TW400325B - Process for the preparation of pyrrolidinone compound herbicides and their intermediates - Google Patents

Description

第85105811號 中文説明書修五、發明説明（： |儂(《6尤1〇月)充 ‘86.; ιΑ7 B7 •u I-.. 經濟部中央橾準局貝工消费合作社印装 三。甲基我α〇9克）處理並再攪拌3小_。然後使其冷卻至 o*C ’並以草si氣（0·63克）和Ν，Ν_二甲替甲酿胺克） 逐滴處理。於(TC攪拌30分鐘之後，於2〇β(：攪拌2小時， 此混合物於低壓下蒸發β將殘渣溶解於二氣甲烷（25毫升） 中並於授拌的情況下，先後以吡啶（236克）、心二甲基胺 基吡啶（0.06克）和2-胺基-4_三氟甲基吡啶（〇89克）處理。 使此混合物於室溫下靜置一夜，以二氣甲烷稀釋，以鹽酸 (2 Μ)和溱清洗，濾經疏酸錢加以乾燥，並於減低的壓力下 蒸發。殘渣以二氯甲烷-乙醇（9 9 :1)作爲沖提液於矽膠上 層析，得到標題化合物（1· 克，熔點8 3 _ 8 5 )。nmr (CDC13) ： d 1.35 (9H, s); 2.5 (2H, m); 3.25 (2H, t); 5.0 (1H, bs); 5.3 (1H, dd); 7.3 (1H, dd); 7.45 (1H, d); 8.55 (1H, bs); 8.8 (1H，bs) 0 MS : M+473。 ：±_U_製備3-第三-丁基胺基甲醯氧基_1(4_三氟甲基吡啶 -2 -基）吡琳咯烷_ 2 -酮 氫化鈉（0.090克，於礦油中的55%懸浮液）分批加入2_第 三-丁基胺基甲醯氧基-4-碘-N(4-三氣甲基吡啶_2_基）丁 醯胺（0.97克，如前述步驟2所述而製得者）的無水四氫呋喃 (1〇毫升）攪拌溶液中。再攪拌15分鐘之後，將混合物倒入 水中並以乙酸乙酯萃取。苹出物以溴清洗，濾經硫酸鎂加 以乾燥，並於減低的壓力下蒸發。殘渣以三氯甲烷-乙醇 (4 9 : 1)作爲沖提液於梦膠上層析，得到化合物丨（〇 45克 ’熔點 115.5-116.5Ό)。NMR(CDC13) : d 1.35 (9H, s); 2.15 (1H, m); 2.7 (1H, m); 3.9 (1H, m); 4.25 (1H, m); 4.9 -25- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )以規格（210x 297公釐） m 1^— _ ί ^-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) *tr k 五、發明説明（ A7 B7 本發明係關於吡咯烷酮化合物之製法。特別地，本發明 係關於可作爲合成如除草劑之類的農化品之中間產物之用 的化合物之製法。 WO-A-9413652 和 UK patent application N〇9501158 皆描述 除草劑，.並含括通式I的化合物：

f諳先閲讀背面之注意事項再填寫本頁〕 等 經濟部中央標準扃貝工消費合作社印装 其中， Z 是 0、S 或NR4 ; 每個R4和R5分別是氫或烷基； η是0或1 ; Υ是0、S 或NR6 ; R6 是Η、OH、CHO、烴基、 -CHCrCio烴基），.其中的每一者都可被高至兩個選自 OR16、COR16、COOR16、OCOR16、CN、鹵素、 S(0)PR16NR16R17 ' N〇2 ' nr16C〇r17 > NR16CONR17R18、CONR16R17或雜環的取代基所取代 « 9 R16、R17和R18分別是氫、CrC6烴基或CVC6鹵烴基 p是0、1或2 ; 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） -訂· .丨冰_

A7 B7 第85105811Ϊ 中文説明書d 五、發明説明（ 藉由與實例1所述之類似的程序，13_胺基吡啶（〇47克） 添入3 -第二.丁基胺基甲酸基四氫呋喃_2_酮（1〇克）等中 ’得到含有約20莫耳％2_第三-丁基胺基甲酸基·4_碘\(吡 啶-3·基）丁醯胺的粗產物（3 1克）。所欲產物在此混合物中 顯然不穩定，此混合物於矽膠上層析。產物本身的 NMR(CDC13) ： d 1.38 (9H, s); 2.46 (2H, m); 3.25 (2H, t); 5.12 (1H, bs); 5.25 (1H, dd); 7.29 (1H, m); 8.17 (1H, dd); 8.36 (1H，dd); 8·58 (1H，d)。此粗製物質的鹼催化環化反應 ，以二氣甲虎·乙醇（19 : 1)作爲沖提液在矽膠上多次層析 之後得到化合物8(0.18克，熔點J29-.13ΓC)。NMR(CDC13) :1.35 (9H, s); 2.12 (1H, m); 2.77 (1H, m); 3.86 (2H, m); 4.90 (1H, bs); 5.36 (1H, t); 7.33 (1H, dd); 8.28 (1H, m); 8.44 (1H，dd); 8.76 (1H，d)。MS : M+277。 ίΜ±製備化合物9 : 3 -第三-丁基胺基甲酸基-1(吡啶- 3-基）吡啶烷-2-酮Ν氧化物 π比淀（0.090克，於實例3中所述者製得）的二氣甲烷（10毫 升）溶液以間-氣過苯酸（012克，55%)處理。使其於室溫 下靜置一夜之後，此混合物以二氣甲烷稀釋，以碳酸氫鈉 水溶液和溴清洗。殘渣以二氣甲烷-乙醇（19 : 1)作爲沖提 液在矽膠上層析，得到化舍物9(0.070克，熔點224-2259(：) 。NMR(CDC13) : (Μ.35 (9Η，s); 2.17 (1Η，mj; 2.75 (1Η，m); 3.72 (2H, m); 4.92 (1H, bs); 5.34 (1H, t); 7.27 (1H, dd); 7.85 (1H，d); 8.05 (1H，dd); 8.63 (1H，t)。MS : M+293。 -29- 本紙張尺度適用中國囷家標準（CNS)八4規格（210x297公釐） -¾衣------IT------ f* - ii, (請先M讀背面之注意事項再填寫本育)

經濟部中央標準局貝工消费合作社印I B7 五、發明説明（2 ) 或者， 當Y是NR6，Z是NR4或η是〇時’ R6及Z的取代基或Ri 可合併形成以- Qi-Q2 -或示的橋，其中， Q1、Q2 和 Q3 分別代表cr12r13、=(：r12、c〇、nri4、 =N、〇或S ; R12和R13分別代表氫、C^-C^烷基、OH或鹵素； R14代表氫或^-^烷基； R1是氫或基或具3至8個環原子的雜環基圏，其 中的每一者都可視情況所須地被鹵素（即’氣、溴、氟或碘) 、羥基、S02NRaRb(其中，Ra*Rb分別是 基）、siRc3(其中，mCl_C4烷基或苯基）、氰基、硝基 、胺基、一·和二烷基胺基（其中的烷基具1或6或更多個碟 原子）、醯胺基、cvc6烷氧基、Ci-C6鹵烷氧基、CVC6 烷基硫代、（^-(：6烷基亞硫醯基、Ci-h烷基磺醯基、幾 基、羧醯胺基（與基困中的N原子相接者可能是氫或視情況 所須之經取代的低碳烴類）、其烷氧基具1至6或更多個碳 原子的烷氧羰基或芳基（如：苯基）所取代； R2和R3分別是氫或Crh烷基； 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 A是芳族或雜芳族環系統，它可視情況所須地被一或多種 取代基所取代，其取代基選自：_素或Ci-Cio烴基、-CMCrCio 烴基）、-SiCVC】。烴基）、-SC^CrCio 烴基） 或SO^Ci-Cio烴基）、氰基、硝基、SCN、SiRc3(其中的 每個Rc分別是CrC*烷基或苯基）、COR7、CR7NOR8、 NHOH、ONR7R8、SF5、COOR7、S02NR7R8、OR9 或 -5- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 OX 297公釐） 經濟部中央標準局貝工消费合作社印裝 第 85105811 號-…Ί Α7 中文説明書修掉頁⑦餘叫月》，J Β7 丨丨丨 1 — — ' , 1 '卜;’ ：、了 - J—.…五、發明説明（^ ' ，得到相對應的碘-醯胺（0.26克）得到化合物12(〇11克， 溶點 146-149T)。NMR(CDCl3) : d Lm)^Mw84(1L18(1Hm): 5.45 (1H，t); 8.35 (2H，m); 9.76 (1H，d)。MS : M+278。 化合物13 4-胺基-6-嘧啶（0·7ΐ克）加入内酯胺基甲酸酯（1 〇克）等 中，得到相對應的碘-醯胺（0.65克，熔點175_n6.c)。 NMR (CDC13) ： d 1.35 (9H, s); 2.45 (2H> m); 3.2 (2H, t); 5.0 (1H，bs); 5.25 (1H，dd); 8.25(1H，s); 8.65 (1H，s); 8.8 (1H，bs)。MS : MH+441，443。_ 此和質(0.54 克）的鹼催化環 化反應得到化合物13(0·16克，熔點ll7。C)oNMR(CDCl3) ：J 1.35 (9H, s); 2.15 (1H, m); 2.7 (1H, m); 3.8 (1H, m); 4.25 (1H, m); 4.9 (1H, s); 5.4 (1H, t); 8.5 (1H, d); 8.75 (1H, s) ° MS : M+312, 3 14 0 化合物1 4 4-胺基-6 -氣-2 -甲基硫代嘧啶（1.02克）加入内酯胺基甲 酸酯（1.0克）··等中，得到相對應的碘-醯胺（1.08克，熔點 131-132Ό)。NMR (CDC13) : d 1·35 (9H，s); 2.3 (2H，m); 2.55 (3H, s); 3.2 (2H, t); 5.0 (1H, bs); 5.2 (1H, dd); 7.9 (1H, s); 8.7 (1H，bs)。MS : MH+486, 488。此物質（0.88克）的鹼 催化環化反應得到化合物14(0.065克，熔點【'65-167^：)。 NMR (CDC13) : ^ 1-35 (9H, s); 2.1 (1H, m); 2.55 (3H, s); 2.65 (1H, m); 3.8 (1H, m); 4.25 (1H, m); 4.9 (1H, bs); 5.4 (1H，t); 8.1 (1H，s)。MS : MH+359, 361。 -31 - ___ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210/297公釐） ---------袭------1T------m. fttl. 、 (請先W讀背面之注意事項再填寫本頁) 五、發明説明（3 ) NR R 1 1 ,丑其中的環氮原子可以被四級化或氧化，· 或者，基困A的任兩個取代基可併成稠合的5_或6_員、飽 和或部分飽和碳環或雜環，其中，任何碳或四級氮原子可 以被前面所提到之用於A的任何基困所取代，或者，環碳 原子可被氧化； R7和R8分別是氫或Ci-Cio烴基； R9是氫、C〗-C10烴基、sOHCrCio烴基）、CHO、 C°(Ci-C10M^) > COO(C!-C10M^)^CONR7R8 ; R10和R11分別是氫、Cl.C1〇烴基、〇(Ci-Ci〇烴基）、 SOdCrCw烴基）、CHO、CCKCrCio烴基）、 COCKCrCw 烴基）或 CONR7R8 ; 基團A中所提到的烴基可視情況所須地被鹵素（即，氣、溴 、氟或破)、瘦基、S02NRaRb(其中，Ra和Rb分別是η或 Ci-C6烷基）、siRc3(其中，iHCl_c4烷基或苯基）、氰 經濟部中央梯準局員工消費合作社印象 基、硝基、胺基、一-和二烷基胺基（其中的烷基具1至6或 更多個碳原子）、醢胺基、（^-(：6烷氧基、（^-(：6南烷氧基 、CrC6烷基硫代、Ci-C^烷基亞硫醯基、Ci-Cg烷基磺 酿基、羧基、羧醢胺基（與基團中的N原子相接者可能是氫 或低碳烷基，此低碳烷基可視情況所須地經南素取代）；烷 氧基羰基，其中的烷基可具有1至6或更多個碳原子，或芳 基（如：苯基）所取代》 前述所定義之"C^Cw烴基"’無論是指其本身或較大基 團（如，（^-(:⑼烴基氧基）的一部分，意欲將高至1〇個碳 原子的羰基含括於其中。此烴基的次類包括具高至4至高 __-6-_ 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS〉A4規格（2丨OXW7公釐） 一 第85105811號 中文説明書修 ㈣月>! A7 B7 五、發明说明（ 86.10.-1 經濟部中央樣準局貝工消費合作杜印製 醯胺（4.50 克，熔點 113-115°C)。NMR(CDC13) : Θ 2.55 (2H， m); 3.65 (2H，t); 4.8 (1H，dd); 8.08 (1H，d)。MS : MH + 395, 397, 399。此物質（4.27克）的鹼催化環化反應得到3-溴-l(5-三氟甲基'^塞唑-2-基）吡咯烷-2-酮（2.68克，熔點105- l06。C)。N^lR(CDCl3):(ί2·6(lH，m);2·85(lH，m);4·25 (2H，m); 4.7 (1H，dd); 7.8 (1H，s)。MS : M+314, 316。此物 質（1.0克）在四氫呋喃中以甲胺處理，得到3 -甲基胺基-1(5-三氟甲基〃塞唑-2-基）吡洛燒-2-酮（2.04克，溶點108- 109Ό) 〇 NMR(CDC13) : β 2.1 (1H，m); 2.6 (4H，m); 3.7 (1H，t); 4.0 (1H，m); 4.3 (1H，m); 7.8 (1H，s)。MS : M+265 o 此胺的樣品（0.12克）以異來酸弟三-丁醋處理，得到化合 物29(0.07克，熔點186-187。(：）；以3,3-二甲基丁睦氣處理 ’得到化合物30(0.15克，熔點123°C)。化合物29的 NMR(CDC13) = ci 1.35 (9H, s); 2.3 (1H, m); 2.6 (1H, t); 2.9 (3H, s); 3.9 (1H, m); 4.35 (1H, m); 4.45 (1H, m); 5.1 (1H, dd); 7.8 (1H，d)。MS : M+364。化合物 30 的 NMR(CDC13): ^ 1.1 (9H, s); 2.35 (1H, m); 2.6 (1H, m); 3.15 (3H, s); 4.0 (1H，m); 4.35 (1H，m); 4‘85 (1H，bs); 7.8 (1H，d)。MS : M+364。 實例9化合物3 1和3 2之迤備 ' 此標題化合物以與實例7所述之類似的程序製得，但步骤 1中使用5 -胺基- 2,2 -二氟- I，3 -笨並間二氧雜環戊烯。此 時’在引入烷基胺官能基之前，藉由在丙酮中以填化納處 -40- 表紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱請背面之注意事項再填寫本頁) 裝

、1T A7 B7 經濟部中央標隼局貝工消费合作社印裝 五、發明説明（ 至6個碳原子的基圈。所謂的"烴基"意欲含括脂族、脂環 族和芳族及其混合物。因此包括，如：垸基、鏈晞基、鏈 炔基、環丙基、環丙基甲基、環丁基、環戊基和環己基、 金鋼烷基和笨基。前述定義中的"雜環基團"意欲包括芳族 和非方族基團。雜環芳基的例子包括Ρ比咬基、喊咬基、三 嗪基、嘧嗯基、呋喃基、噁唑基、異鳴唑基和，塞唑基，而 非芳族基團的匈子包括上述之部分和完全氫化的物種。 所謂的烷基"是指具1至6個碳原子之完全飽和的 直鏈或帶有支鏈的烴鏈。實例包括甲基、乙基、正丙基、 異丙基、第三-丁基和正己基。•，烷氧基"、"環烷基"、"烷 基硫代"、"烷基磺醯基"、，，烷基亞硫醯基"和"南烷基"亦 據此定義。 所謂的"C 2 - C 6鏈烯基"是指具2至6個碳原子且至少有一 碳-碳雙鍵之直鏈或帶有支鏈的烴類。實例包括乙晞基、2- 丙埽基和2 -己烯基。環烯基、烯氧基和鹵烯基亦據此定義 〇 所謂的"C2-C6鏈块基"是指具2至6個碳原子且至少有一 碳-碳三鍵之直鏈或帶有支鏈的烴類。實例包括乙炔基、2-丙炔基和2 -己炔基《環炔基、炔氧基和鹵块基亦據此定義 上述的次類包括具高至4或高至2個碳原子的烷基、鏈烯 基或鍵块基。 本專利説明書範圍中，所謂的·•芳基"和"芳環系統”是指 環系統，它可能是一-、二-或三環。這樣的環的實例包括 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------政------.訂------^ - - { -(請先閱讀背面之注意Ϋ-項再填寫本頁) 經濟部中央樣準局員工消費合作社印製 第85105811號專利申請案 中文說明書修正頁(88年11月） 五、發明説明（39 ) (1H，dd); 7.73 (1H，d)。MS : M+369。化合物 32 的 NMR(CDC13) ： δ 1.09 (9Η, s); 2.20 (1H, d); 2.33 (2H, d)； 2.44 (1H, m); 2.88 (0.3H, s)； 3.07 (2.7H, s); 3.80 (2H, m)； 5-14 (1H，t); 7.03 (1H，d); 7.12 (1H, dd); 7.71 (1H，d)。此 光谱因分子的旋轉受限而顯得複雜e M s · M十3 6 8。 皇1〇立化合物33(3-第三-丁基胺基甲酸基_1(3_三氟甲 基苯基）吡咯烷-2 -酮）之製備 步Jla製備4_氣羥基-N(3-三氟甲基苯基）丁醯胺 四氯化鈦（11.0毫升，二氯曱燒-中的1〇M溶液）逐滴添加 至3-羥基四氫呋喃-2-酮（1.〇克）和3·三氟甲基苯胺（1 58克） 的無水1，2 -二氯乙烷（2〇毫升）攪拌溶液中。初期的放熱結 束之後，混合物於迴餾情況下加熱5小時，冷卻並與乙二胺 四醋酸溶液劇烈攪拌3 〇分鐘。然後以二氣甲烷萃取數次β 萃出物以鹽酸（2Μ)和溴清洗，濾經硫酸鎂加以乾燥，並於 減低的壓力下洛發。殘渣以二氯甲烷-乙醇（4 9 :丨）作為沖 提液於矽膠上層析，得到標題化合物（〇 63克，熔點981〇〇 C )。：NMR(CDC13) : (5 2.2 (1Η，m); 2·5 (1Η, m); 3.35 (1H, bd); 3.8 (2H, m); 4.5 (1H, m); 7.4 (2H, m); 7.75 (1H, d); 7.9 (1H，s); 8·7 (1H，bs)。亦得到無色膠狀之相對應的二醇 (0.08克）。它也可以作為中間產物。使用他種路易士酸會 得到相同的結果··氯化鋁得到氣二二醇（1 : 4)，氯化錫和四 異丙氧化鈦得到二醇，氣化鋅得到氯_二醇（丨：2 )，溴化鎂 得到溴-二醇（9 : 1 )。 ^ — b製備4_溴_2_羥基- N(3 -三氟甲基苯基）丁醯胺 -42 本紙張尺度適财U ®家標準（CNS ) } (婧先閲讀背面之注意事項^寫本頁) .絮 ίτ 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 ___B7五、發明説明（5 ) 私基、各基、惠基或菲基。環中的氮原子可以是經四級化 或氧化者。 本專利説明書範团中，所謂的"雜芳基"是指含有至少一 個雜原子並包含一個環或二或更多稠合環的芳族環系統。 較佳的情況：單環含有高至4個雜原子，二環系統包含高 至5個雜原子，此雜原子以選自氮、氧和硫爲佳。此基團 的例子包括吱喃基、嘍嗯基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、 1’2,3 -二咕基、1，2,4 -二也基、四吐基、鳴咬基、異嗔峡基、，塞唑基、異嘍唑基、1，2,3-噁二唑基、1，2,4-噁二唑 基、1，3,4-噪二岭基、ι，2,5 -嗔二咕基、l，2,3-p塞二唑基 、：l，2,4-喳二唑基、1，3,4-〇塞二唑基、1，2,5-»塞二唑基、 1，2,3,5-噁三唑基、1，2,3,4-噁三唑基、1，2,3,5-嘍三唑基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、1，2,3-三嗪基、1，2,4-三嗅基、1,3,5-三嗪基、1，2,4,5-四嗪基、苯幷吱 喃基、苯異呋喃基、苯并嘍嗯基、苯異嘍嗯基、吲哚基、 異吲哚基、，5丨唑基、苯幷嘧唑基、苯并異嘧唑基、苯幷鳴 嗅基、苯幷異嗔吐基、苯幷咪哇基、峻*林基、異V!奎,林基、 噌啉基、酞嗪基、哇唑啉基、喳噁啉基、莕啶基、苯幷三 嗪基、嘌呤基、喋啶基和，5丨哚滿基。 本專利説明書範圍中，所謂的"稠合的飽和或部分飽和碳 環或雜環系統"是指非芳族特徵的5 -或6 -員碳環或雜環铜 合成芳族或子雜芳族環系統的稠合環系統》其例子包括苯 幷咪哇基、苯幷噁唑基和苯幷二草醯基困（benz〇di〇x〇iyi) 〇 _________- 8 - 本紙法尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇χ 297公瘦） A7 B7 第85105811號專利申請案 中文說明書修正頁(89年4月） 五、發明説明（43 ) 。NMR(CDC13) : 5 1.34 (9H，s); 2.28 (1H, m); 2.73 (1H， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) m); 4.28 (1H, dt); 4.46 (1H, dt); 4.90 (1H, bs); 5.31 (1H, t) » MS : M+201。也可以用三乙胺或鹽酸代替氟化硼來達到 催化的目的。但是’會形成不同量的重排產物，此必須以 所欲的物質（如：使用己烷·乙酸乙酯（3 :丨）作為沖提液於 沙膠上層析）加以純化。 步-紅製備2_第三-丁基胺基甲酸基-4-碘-Ν(3·三氟曱基 苯基）丁醯胺 經濟部中央標率局貝工消费合作社印装 將3 -第三-丁基胺基甲酸基四氫吱喃· 2 _酮（〇 6 1克，如前 述步驟1所述而製得者）的無水二氣甲烷（3〇毫升）溶液置於 氮氣下，並以鋁箔包住以維持黑暗的狀態。以碘三甲基矽 烷（0.61克）逐滴處理，使其攪拌16小時，以氯曱基矽烷 (0 6 5克）處理並再揽拌5小時’然後使其冷卻至〇艽，並以 N，N -二甲基甲醯胺（0.03克）和草醯氣（〇 38克）逐滴處理。 於0 °C揽拌3 0分鐘之後’於室溫下攪拌一夜，此混合物於 低壓下蒸發。將殘渣溶解於二氣甲烷（2〇毫升）中並於攪拌 且維持低於5°C的情況下，先後以吡啶（1 44克）、3_三氣甲 基冬胺（0 _ 9 8克）處理。已經知道添加4 _二甲胺基咐咬作為 觸媒之用比較有利。使此混合物於室溫下靜置一夜，以過 量鹽酸（2M)處理並以二氣甲烷萃取。萃出物以溴清洗據 經硫酸鎂加以乾燥，於減低的壓力下蒸發。殘渣以己燒乙 酸乙醋（3 : 1 )作為沖提液於矽膠上層析，得到標題化合物 (0.39克，熔點 114-118°C)。NMR (CDC13) : 51.38 (9H s).

2.44 (2H，m); 3.25 (2H, t); 4.94 (1H, bs); 5.24 (1H 46- 本紙伕尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） Α7 Β7 6 五、發明説明（ WO-A-9413652提出各種用以製備此類化合物的合成方法 例如，通式I的化合物可製自通式11化合物： 〇

經濟部中央標準局—工消費合作社印製 其中，A、R2、R3、R4*R5如通式j中所定義者，r2i是 氫、鹵素、OH或OCONHR1，其中的R1如通式I中所定義 者。 雖然此方法適用來製備通式I的化合物，但有時中間產物 的產率不狗高’使得此方法不夠經濟。本發明者針對此問 題提出用於具除草活.性的吡咯浼酮化合物及其中間產物之 製法的改良法^ 本發明的第一個特徵在於提出一種用以製備通式u化合 . 物的方法： 其中’ A、R2、R3、R4·和R5如通式中所定義者，r2^ 氩、南素、OH或0C0NHR1，其中的R1如通式工中所定義 者；此方法包含於鹼性條件下將通式Ιπ的化合物加以環化 _____—— -_____- 9 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 五、發明説明（7 ) A7 B7

經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝 其中，A、R2、R3、r4、r5和r21如通式I和^中所定義 者’ R2 5是如鹵素原子之類的離去基。 R21是-OCONHR1時，反應中所製得的通式II化合_物是其 Y爲0、Z爲N的通式I化合物。但是，R21是H、OH或鹵素 時，須其他步驟才能製得式I化合物.。 如所提出者，此環化反應可於鹼性瘢光下進行，此鹼性 條件可由強絵（如：檢金屬氫化物、垸氧化物或氫氧化物） 年提供。已經知道氫化鈉和甲氧化鈉或乙氧化鈉特別適用 於此目的。 此反應可於任何適當的溶劑中實施。但此溶劑的選擇主 要將視所用的狯而定。因此，當此鹼是鹼金屬氫化物時， 此溶劑可以是有機溶劑，.如：四氩呋喃（T H F )，當此鹼是 » 烷氧化物時.，所用的溶劑以相對應的醇爲佳。· 雖然R 2 5可以是任何離去基，但以氣、溴和碘特別適用 〇 k ' 1121是_素原子時，通式ΠΙ化合物可製自通式IV化合物 與式V化合物之反應 . -10 - - . ZI1N (請先聞讀背vk之注意Ϋ-項再填寫本頁) 丁 5- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210XM7公釐） A7 B7 五、發明説明（8 )

其中，R2、R3、R4、R5和R25如前面所定義者，R21和 R2 2是鹵素（不一定要是相同的鹵素） 請 先 閲 讀 背 面、 之 注

I

A-NH 2

V 養 裝 其中的A如通式I中所定義者。此反應可於驗（如：三乙胺） 和有機溶劑（如：乙醚或四氫呋喃（THF)之類的醚）存在的 情況下進行。反應溫度通常由約〇。至約1 〇〇 °C，更常是常 溫。通式IV化合物已爲習知，或者可製自ikuta等人，j Med. Chem” 30, 1995 (1987)。通式V化合物亦爲習知，或 者可根據網於此技藝之人士已知的·方法製得。 其R21是OH的通式III化合物可製自通式iv化合物與前 面所定義的通式V化合物‘之反應：

其中，R2、R3、R4和R5如前面所定義者。此反應於化學 1 丁 經濟部中央榡準局貝工消費合作社印製 11 - A7 B7 五、發明説明（9 ) 劑（如：三溴化硼、三氣化鋁、四氣化錫或四氣化鈦）存在 的情況下進行，此反應可於有機溶劑（如：二氣甲烷或二氯 乙烷）中進行。通式iv化合物容易取得，或者可製自此技 藝中習知的方法。 其R21是OCONHR1的通式I11化合物可藉由與通式VII化 合物之反應 R1-N = C = 〇

VII (其中，R1如通式I所定義者）而製自其R21是OH的通式III 化合物。此反應爲本發明另一特徵’下文中會有更詳細的 討論。 或者，其R21是OCONHR1的通式III化合物可製自通式 VIII化合物·· 〇

VIII 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 • . 其中，尺1，1^、1^、114和115如前面所定義者。首先，通 式VIII化合物在溶劑（如：二氣甲燒）中之溶液先後以三甲 基甲碎燒基破和乙二酿氣於同一反應器中處理。然後將通 式V化合物加入反應混合物务溶劑（如：二氯甲烷）中之溶 液中，並於龄（如：吡啶）及視情況所須而使用的肛心…二 12- 表紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（2I0X297公釐） ---1.--^---- ------1T------^---------------- (請先閱讀背16'之注意r項再填寫本頁) _ 五、發明説明（ 10 A7 B7 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 甲基胺基吡啶（DMAP)存在的情況下，得到其R2l是 OCONHR1且R23是I之通式ΙΠ的化合物。 通式VIII化合物可藉由與前述通式VII化合物之反應而 製自通式VI化合物。此反應亦爲本發明的另一特徵並將詳 述於下文中。 本發明者發現：在某些情況下，替代法可用以製備其 R21是OH的通式II化合物。此與前述之通式vi化合物與通 式V化合物之間的反應類似，但所用的反應條件有助於直 接得到通式II化合物。 因此，本發明的第二個特徵是提出一種前述之其尺^是 OH的式II化合物之製法，此方法包含使通式v化合物與前 述通式VI化合物（其中的尺2、R3以氫爲佳，R4*R5是氫） 反應。此反應可於無溶劑存在、溫度約1〇〇〇至3〇〇。（以約 15(Τ爲佳）的情況下進行。此反應是一個新穎的反應，爲 本發明的另一特徵。 在Α是苯基或經取代的苯基時，此反應的進行特別順利 〇 如所述者，其R21是OCONHR1的式Π化合物事實上是通 式1化合物。但其R21是OH或画素的通式II化合物可藉適 當的方法轉化成通式〗的化合物。 因此，本發明的第三個特徵是提出一種用以製備前述通 式I化合物的方法，此方法包含根據本發明的第一個特徵來 製備式II化合物，必要時，將通式丨丨化合物轉化成通式“匕 合物6 請 先 閱 讀 背 面‘ 之 注 存 貪 装 订

A7 B7 五、發明説明（ 11 將通式II化合物轉化成通式I化合物的方法的例子述於 WO-A-9413652 和 UK patent application No 9501158，但 < 使用任何方法。 舉例言之，藉由與通式VII、IX、X或XI化合物反應’ 可將其R21是OH的通式II化合物轉化成通式I化合物： 、又‘ R-N=C=0 Ο

R. 、CI R，cr 'Cl " r'r^n · Cl IX · X VII XI 〈锖先開讀背面之注意事項再填寫本寅) <装· 其中，R1如前述通式I中所定義者；分別得到其γ是〇、n 是0、Z是Ο、Z是NH和Z是NR4之通式I的化合物。 類似地，通式II化合物可與通式XII化合物反應：

0R XII 其中，R1如通式I所定義者。此得到其Y和Z都是〇的通式I 化合物。 這些反應可於有機溶劑（如：二氣甲烷）中進行。與通式 VII的異氰酸酯進行之反應爲本發明另一特徵，下文中會 有更詳細的討論β 其R21是OH的通式II化合物可以轉化成通式χΠΙ化合物 14- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4规格（210Χ297公釐） 訂 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 五、發明説明（12 ) 〇

其中，R2和W如通式〖所定義者，.R2〇是溴、氣、甲烷磺 酸基或甲苯磺酸基。其R20是甲烷或甲苯磺酸基的化合物 可^得自與甲烷磺醢氣或甲苯磺醢氣之反應，但有時，其 R20是氣的化合物特別可得自與甲烷磺醯氣之反應。此反 應可於溫度爲0。至3〇。(：（通常约5»C)、有鹼（如：三乙胺） 存在的情況下於有機溶劑（如：二氣甲烷）中實施。其r2〇 是氣的通式可製自以亞硫醯氣處理其RZ1是0H的式XIIHt p物的程序。此反應可於溶劑（如：烴、以氣化烴爲佳）中 於中等提高·6¾溫度（如：5(TC至li(TC)下進行。其r2〇是溴 的式XIII化合物可舉自&i，2-二溴四氣乙烷和三苯基膦對 其是OH的II化合物造行之處理程序？此反應可於溶劑 (如：醚）中進行。所用的反應溫度以常溫（約253〇β(：)爲 佳。 通式XIII化合物可藉由與氨或式NH2R6的胺之反應而轉 化成相對應的通式XIV化合物： 〇

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 ο X 297公奢） —.------裝------訂------银 1 - - (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

A7 ___B7_ 五、發明説明（13 ) 其中，R2、R3和R6如通式I所定義者。此反應的實施溫度 爲〇°C至80eC，以0*C至50eC爲佳》此反應的起始溫度通 常是〇°C，繼而於大部分的反應物被轉化成產物之後，使 其溫熱至室溫。通常，此反應發生於有機溶劑（特別如是乙 醚或四氮呋喃（THF)之類的溶劑）中。 藉由於前面所述之用以將通式II化合物轉化成通式I化合 物的條件下，k通式IX、X、VII或XI化合物之反應，可 將其Y是NR6的通式XIV化合物轉化成通式I化合物。 也能將其R21是南素的通式II化合物轉化成前面所定義之 其R6是Η的通式XIV化合物，所用的方式是：藉由與鹼金 屬疊氮物（如：鈉疊氮）反應而得到相對應的疊氮化合物， 繼而藉已知的任何方法（I :於鹼性溶劑中使用1，3·丙二硫 醇）將疊氮物加以還原，以得到通式XIV化合物。可藉前述 方法將通式XIV化合物轉化成通式I化合物。 可將其R21是画素（特別是溴）的通式II化合物轉化成通式 .XV化合物： 〇 所用的方式是：先與通式XVI的硫代酸反應 0 .

HS人R，XVI -16- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4現格（210X297公釐） ------>-----裝-------訂------線 to ygl\ fc (請先閲讀背面之注意，事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（14 A7 B7 其中’ R1如通式I所定義者；得到.其γ是S、η是0的通式I 化合物；繼而與於質子溶劑（如：甲烷）中與氨反應。第二 個步驟的實施溫度爲-1(TC至i〇eC，通常約〇eC。藉由與前 述之R21是0Η的化合物和通式XIV化合物中所述之通式ΙΧ 、X、VII或XI化合物反應，可將通式χν化合物轉化成通 式I化合物。 藉由適當的氱化反應或溴化反應，可將其r21是氫的通 式II化合物轉化成其R21·是氣或溴的通式π化合物^所用冬 特別的鹵化方法將視族A的本質而定，但，例如，澳化反 應可藉由與溴於三溴化磷存在的情況下進行，或者 >，與 溴丁二醯胺於鹵化溶劑中進行。此反應·通常於約7〇«c至 150°C的溫度下進行，且這些情況通常須使用高沸點溶劑（ 如：氣苯）。也可使用惰性氣氛（如：氮氣）β然後可藉由前 述方式將通式II的南素衍生物轉化成通式I化合物。 也可以將其R21是氫的通式II化合物轉化成其r2i是〇Η 的通式Π化合物.，所用的方法是：藉由與強給（如： LiN(Si(CH3)3)2或LiN(CH(CH3)2)2)反應，然後與具有活性 氧的化合物，如：式XVII化合物，反應

ArSO, 經濟部中央標準局貝工消費合作社印装

N—O

Ar· XVII. 其中，例如，Ar是對-甲苯基，Ar’是苯基。此反應適當地 於溶劑（如：THF)中於約100°C至30°C的溫度下實施，反 -17- 本紙掁尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（2‘丨〇><297公釐） 五、發明説明（15 ) A7 B7 應的實施溫度以約-80°C至〇eC爲佳。同樣地，所得之通式 II的羥基化合物可藉由前述方法之一而轉化成通式【化合物 。通式 XVII 化合物可製自 j. 〇rg Chem·，53, 2087 (1988)所 述者。 通式I化合物也可被轉化成其他的通式I化合物。舉例言 之，其Y是NR6，z是NR4而尺4和尺6形成橋的通式〗橋型化 合物可得自各备合成方法》 其橋以Qi-ChO)·表示的化合物可合成自其z是NH、 Y是N-Q 1(:( = 0)-1^(其中的L是離去基，如：甲氧基、乙 氧基、氣）而Q1如前面所定義者的通式I化合物。.此反應以 於有強鹼（如：氫化鈉）存在的情況下適當地於溶劑（如： THF)中進行爲佳。通常，反應溫度範圍赛〇»Cj^〇«c，以 室溫爲佳。或者，它們可藉由與通式XX的咪唑啉二嗣反 應而合成自其R21是離去基（如：I或Br)的通式π化合物 R' .0

ΗΝγΝ-^ Ο XX 請 先 Μ 項 再f 填（ 窝 本 頁 裝 訂 經濟部中央梯準局員工消費合作社印裝 其中，每個R12和Rl3分別戎表氫或Ci-Cj烷基》此反應於 有機溶刺（如：N，N-二甲替甲醯胺或四氩吱喃）中、於強給 (如：氫化鈉）存在的情況下進行。 其橋以-C( = 0)-C( = 0)-或-C( = 0)-Q2-C-( = 0)-表示的 化合物可藉由與式LC( = 〇)-C( = 〇)L或lc( = o)-q2-c- -18 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印犁 A7 B7 五、發明説明（16 ) ( = 〇)L(其中的Q2和L如前面所定義者）的化合物之反應而 合成自其Y和Z都是NH的通式ί化合物。此反應於有機溶劑 (如：甲苯）中、於30 °C至120C的溫度下進行。通常，此 反應於常溫至約8 0°C進行。 其橋以-HC = CH-表示的通式Ϊ化合物可合成自其Z是NH ，Y!NCH2CHL2(其中的L是前面所定義的離去基）的通 式I化合物。▲反應可於溶劑（如：THF)中於酸性條件下（ 此可由無機酸水溶液（如：捶酸）提供）實施。反應溫度可由 5 °C至5 0°C，但多於室溫下進行。 其橋以-HC = CH-表示的通式I化合物可轉化成其橋以 CH2CH2表示的通式I化合物’所用的方式如：於纪或始觸 媒上進行氫化反應。催化性氫化反應可於溶劑（如：乙酸乙 酯）中進行。此反應通常於可被接受的速率於室溫、於1至 5巴的壓力下進行。 其橋以- C( = 0)CH2 -表示的化合物可藉由與CHO-CHO 之反應而合成自其Y和Z都是NH的通式I化合物。此反應於 酸性條件（此可由催化量的對-甲苯磺酸（例如）提供）下進行 。適當的反應溶劑的例子爲甲苯，此反應以於Dean和Stark 條件下於約80°C至120°C (基本上是ll〇eC)的溫度下進行爲 佳。類似的反應條件可用以合成其橋以- CH2-〇CH2表示 的通式I化合物。但是，此時，最好是以多聚甲膝代替 CHO-CHO。嫻於此技藝之人士熟知用以合成他種橋化合 物的特別反應。 前述的多種合成慣例包含化合物與式VII的異氰酸酿之 _____-19- 本紙張尺度適财關家標1^ ( CNS ) A4规格（21GX 297公瘦) ~ ---- --^--^----> <裝------訂------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 17 五、發明説明（ 反應。WO-A-9413652描述類似的反應，該反應於有機溶劑 中、胺存在的情況下實施。但是，本發明者提出使基質與 異氰酸酯反應的改良法。‘ 因此，本發明的第四個特徵是提出一種下列通式之一的 化合物之製法：

OCONHR 〇

II (R2l=OCONHR') III (R2,=OCONHR')

ο A

NR CONHR

XVIII Ο 0 R2-

OCONHR1 R5 R3 ^

VIII ο

經濟部中央標準局貝工消費合作杜印袋 其中’ Rl、R2、R3、R4、R5、r^r25如前面所定義者 ;此方法包含在酸（特別是路易士酸，如：三氣、化爛鍵）存 在的情況下，使下列通式之一的化合物：

OH II (R2l=OH) 〇

III (R2l=OH) ο

-20- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4规格（210X297公釐） A7 B7 五、發明説明（18 )

NHR0

XIV

XV 其.中’ R1.、R2—、R_3、r4、R.5、r6和r25如前面所定義者 ;分別與通式VII的異氰酸酯反應： 請 先 閲 背 面· 之 注 I 項 再< 裝 R1-N = C = 0

VII 其中，R1如通式I中所定義者。 催化量的路易士酸足以確保此反應之進行令人滿意。以 酸（如：三氟化硼醚）代替前述方法中所用的鹼，會使得此 方法的產率大幅提高。 此反應以於溶劑（如：氣仿、二氣甲烷或甲苯）中、於約〇 C至5〇C(以室溫爲佳）下進行爲佳。. 現將參考下列實例對本發明作更詳細之説明。與實例相 對參的化合物1至32(參照表I)列於表ϊ中。 訂 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 -21 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規格（210X 297公釐〉 五'、發明説明（19 )

A B 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 表I 化合物 A Y Z R1 1 4-三氟甲基吡啶-2-基 0 NH C(Me)3 2 2-三氟甲基吡啶-4-基 0 NH C(Me)3 3 2-氣说咬-4-基 0 NH C(Me)3 4 4-氣峨咬-2-基 0 NH C(Me)3 5 2-蛾吡啶-4-基 0 NH C(Me)3 6 4,6-雙三氟·甲基吡啶-2-基 0 NH C(Me)3 7 6-氣-4-三氟甲基p比咬-2-基 0 NH C(Me)3 8 吡啶-3-基 0 NH C(Me)3 9 吡啶-3-基N-氧化物 0 NH C(Me)3 10 4-三氟曱基嘧啶-2-基 0 NH C(Me)3 11 喊咬-5-基 0 NH C(Me)3 12 〃比。秦-2-基 0 NH C(Me)3 13 6-氣喊淀-4·基 0 NH C(Me)3 14 6-氣-2-曱基-硫代响症_4_基 0 NH C(Me)3 15 6(2,2-二氟乙氧基)嘧啶-4-基 0 NH C(Me)3 16 6(2,2,2_三氟乙氧基)嘧啶-4-基 0 NH C(Me)3 17 6-二氟曱氧基嘧啶-4-基 0 NH C(Me)3 18 6-二氟甲氧基-2-甲氧基嘧啶-4-基 0 NH C(Me)3 19 6-三氟甲基嘧咬-4-基 0 NH C(Me)3 20 5-溴嘧唑-2-基 0 NH C(Me)3 21 5-三氟甲基-嘧唑-2-基 0 NH C(Me)3 -22- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） ----------，裝------訂------球 . - { ' (請先閏讀背面之注意事項再填寫本頁)

A 五、發明説明（2〇 ) 22 5-破喳唑-2-基 0 NH C(Me)3 23 5-氣唼唑2-基 0 NH C(Me)3 24 3-三氟曱基-異噁唑-5-基 0 NH C(Me)3 25 4_二氣甲基-鳴峻-2-基 0 NH C(Me)3 2 26 i，2-二氟-1，3-苯並間二氧雜環 戊缔-5-基 0 NH C(Me)3 27 4-二氣甲基-2-p比岐-2-基 nch3 NH C(Me)3 28 4-三氟甲基-2-吡啶-2-基 nch3 m CH2 C(Me)3 29 5-三氟甲基塞唑-2-基 nch3 NH C(Me)3 30 5-三氟申基-p塞唑-2-基 nch3 爾 CH2 C(Me)3 31 2,2-二氟-1,3-苯並間二氧雜環 戊稀-5-基 nch3 NH C_3 32 2,2-二氟-1，3-苯並間二氧雜環 戊烯-5-基 nch3 - CH2 C(Me)3 33 3-三氟甲基苯基 0 NH C(Me)3 34 3-三氟甲基苯基 0 鋒 p比洛-2-基 35 3-三氟甲氧基苯基 0 NH C(Me)3 36 3-三氟曱氧基苯基 0 NH C(Me)3 37 3-氣·4·氣苯基 0 NH C(Me)3 38 3-二氟曱基苯基 0 NH C(Me)3 ------------，裝-- //a% (請先閲讀背面之注意Ϋ-項再填寫本頁) 訂 .丨沭 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實例1以化合物1爲3 -烴基-胺基甲醯氧基吡咯烷酮的例子 :3-第三-丁基胺基甲醯氧基-1(4-三氟甲基吡啶-2-基）吡 咯烷-2 -酮 步驟1製備3 -第三-丁基胺基甲醯氧基-四氫呋喃-2-酮 -23- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 五、發明説明（21 於維持低於1 0。0的溫度下，三氟化硼二乙醚（1.38克）以 長達15分鐘的時間逐滴加至3-羥基四氫呋喃-2-酮（10.0克） 和第三-丁基異氛酸酯（9.7克）於二氣甲烷（300毫升）的攪拌 溶液中。此混合物再於室溫攪拌4小時，以溴和足量的碳 酸氫鈉水溶液處理，使水相維持鹼性，然後以二氯甲烷萃 取數次。萃出物以溴清洗，濾經硫酸鎂加以乾燥，並於減 低的壓力下蒸發以得到標題化合物（18.5克，熔點104-106 。〇）。NMR(CDCI3):汐 1.34 (9H，s); 2.28 (1H，m); 2.73 (1H， m); 4.28 (1H，dt); 4.46 (1H，dt); 4·90 (1H，bs); 5.31 (1H，t)。 MS : M+201。 此加成反應亦寸使用三乙胺或氣化氫氣體代替三氟化硼 來達到催化的目的。但會形成不同量的重排產物，必須對 所欲的物質進行純化處理，如：使用己烷-乙酸乙酯（3 : ” 作爲沖提液於矽膠上層析《在此化合物的後續製備中（如實 例2至9和12所述者），製得相對應的化合物，已經知道此 步驟不須添加氣三甲基矽烷。 這些製備可完全根據所述者，但無須添加氯三甲基珍垸 免#2製備2-第三-丁基胺基甲醯氧基-4-碘-N(4-三氟甲 基〃比咬-2 -基）丁殖胺 將3 -第三·丁基胺基甲醯氧基_四氫呋喃_2_酮（1〇克，如 前述步驟1所述而製得者）在無水二氣甲烷（25毫升）的攪拌 溶液置於氮氣下，並以鋁箔包住以維持黑暗的狀態。以碘 二甲基矽坑（1.0克）逐滴處理，使其於室溫靜置一夜，以礎 請 先 閲 背 面V 之 注 意 事_ 項 再， 裝 訂 經濟部中央梯準局IK工消費合作社印製 -24 第85105811號 中文説明書修五、發明説明（： |儂(《6尤1〇月)充 ‘86.; ιΑ7 B7 •u I-.. 經濟部中央橾準局貝工消费合作社印装 三。甲基我α〇9克）處理並再攪拌3小_。然後使其冷卻至 o*C ’並以草si氣（0·63克）和Ν，Ν_二甲替甲酿胺克） 逐滴處理。於(TC攪拌30分鐘之後，於2〇β(：攪拌2小時， 此混合物於低壓下蒸發β將殘渣溶解於二氣甲烷（25毫升） 中並於授拌的情況下，先後以吡啶（236克）、心二甲基胺 基吡啶（0.06克）和2-胺基-4_三氟甲基吡啶（〇89克）處理。 使此混合物於室溫下靜置一夜，以二氣甲烷稀釋，以鹽酸 (2 Μ)和溱清洗，濾經疏酸錢加以乾燥，並於減低的壓力下 蒸發。殘渣以二氯甲烷-乙醇（9 9 :1)作爲沖提液於矽膠上 層析，得到標題化合物（1· 克，熔點8 3 _ 8 5 )。nmr (CDC13) ： d 1.35 (9H, s); 2.5 (2H, m); 3.25 (2H, t); 5.0 (1H, bs); 5.3 (1H, dd); 7.3 (1H, dd); 7.45 (1H, d); 8.55 (1H, bs); 8.8 (1H，bs) 0 MS : M+473。 ：±_U_製備3-第三-丁基胺基甲醯氧基_1(4_三氟甲基吡啶 -2 -基）吡琳咯烷_ 2 -酮 氫化鈉（0.090克，於礦油中的55%懸浮液）分批加入2_第 三-丁基胺基甲醯氧基-4-碘-N(4-三氣甲基吡啶_2_基）丁 醯胺（0.97克，如前述步驟2所述而製得者）的無水四氫呋喃 (1〇毫升）攪拌溶液中。再攪拌15分鐘之後，將混合物倒入 水中並以乙酸乙酯萃取。苹出物以溴清洗，濾經硫酸鎂加 以乾燥，並於減低的壓力下蒸發。殘渣以三氯甲烷-乙醇 (4 9 : 1)作爲沖提液於梦膠上層析，得到化合物丨（〇 45克 ’熔點 115.5-116.5Ό)。NMR(CDC13) : d 1.35 (9H, s); 2.15 (1H, m); 2.7 (1H, m); 3.9 (1H, m); 4.25 (1H, m); 4.9 -25- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )以規格（210x 297公釐） m 1^— _ ί ^-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) *tr k 經濟部中央揉準局員工消費合作社印製 A7 _____B7 五、發明説明（23 ) (1H, bs)； 5.45 (1H, t); 7.3 (1H, dd); 8.55 (1H, d); 8.75 (1H, s) 。MS : MH+346。 實例2化合物2至7之製備 以與實例1所述者類似的程序，經由開環碘-醯胺，將適 當的雜環胺轉化成吡咯烷酮胺基甲酸酯。 化合物2 4-胺基-2-三氟甲基p比淀（1.20克）加入3 -第三-丁基-胺基 曱酸基-四氫咬喃-2-酮（1.50克）和相對量的他種物劑/溶 劑中，得到2·第三-丁基胺基曱酸基_4·蛾-N(2-三氟甲基 比啶-4 -基）丁醯胺（1.15克’被初時的内酯所污染）^產物本身的 NMR(CDC13) : 1.39 (9H，s); 2.41 (2H，m); 3.26 (2H, m); 5.03 (1H, bs); 5.21 (1H, m); 7.67 (1H, dd); 7.83 (1H, d); 8.58 (1H, d); 8.93 (1H, bs)。使用氫化鈉於四氫呋喃中 進行此粗產物之環化反應，得到化合物2(0.20克，熔點101-104eC)。NMR(CDC13) : cM.35 (9H，s); 2.20 (1H，m); 2.77(1H, m); 3.82 (1H, m); 3.93 (1H, dt); 4.90 (1H, s); 5.40(1H，t); 7.86 (1H, dd); 8.03 (1H，d); 8_69 (1H, d) » MS : M+345。 化合物3 4-胺基-2-三氣吡啶（0.32克）加入3-第三-丁基-胺基甲酸 基-四氫呋喃-2-酮（0.50克）..等中，得到2-第三-丁基胺基 甲酸基-4-碘-N(2-氣吡啶-4-基）丁醢胺（0 65克，熔點65_ 67eC)。NMR(CDC13) : ^ 1-35 (9Η, s); 2.4 (2H, m); 3.25 (2H, m); 5.05 (1H, bs); 5.2 (1H, t); 7.3 (1H, dd); 7.55 (1H, d); -26- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 xl97公釐） 五、發明説明（24 A7 B7 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 8·2 (1H，d); 8.9 (1H, bs)。MS : MH+440, 442 » 此物質（0.58 克）的驗催化環化反應形成化合物3(0.18克’熔點152-154 eC )。NMR(CDC13):在 1.35 (9H，s); 2.15 (1H，m); 2.75 (1H， m); 3.75 (2H, m); 4.9 (1H, bs); 5.4 (1H, t); 7.65 (2H, m); 8·35 (1H, m)。MS : MH+312, 314。 化合物4 4-胺基-4-氣吡啶（0.40克）加入内酯胺基甲酸酯（0.63克）.· 等中，得到2-第三-丁基胺基甲酸基-4-碘-N(4-氣吡啶-2-基）丁醢胺（0.215 克，熔點 39-42°C)。NMR(CDC13):忒 1.35 (9H, s); 2.47 (2H, m); 3.22 (2H, t); 4.98 (1H, bs); 5.24 (1H, dd); 7.10 (1H, dd); 8.18 (1H, d); 8.32 (1H, d); 8.62 (1H, bs)。MS : M+439, 441 »此物質（0.17克）的鹼催化環化反應 形成化合物 4(0.055 克，熔點 133-135Ό)。NMR(CDC13): ^ 1.37 (9H, s); 2.09 (1H, m); 2.68 (1H, m); 3.85 (1H, m); 4.23 (1H, dt); 4.90 (1H, bs); 5.42 (1H, t); 7.09 (1H, dd); 8.26 (1H, d); 8.52 (1H，d) » MS : M+311, 313 » 化合物5 4-胺基-2-碘吡啶（0.90克）加入内酯胺基甲酸酯（1.0克）.· 等中，得到相對應的碘-醯胺（0.26克，熔點76-77eC)。 NMR(CDC13) ： 1.3 (9H, s); 2.35 (2H, m); 3.25 (2H, m); 5.15 (1H, t); 5.2 (1H, bs); 7.4 (1H, dd); 7.8 (1H, d)； 8.15 (1H, d); 9.15 (1H，bs)。MS : MH+532 » 此物質（0.22克）的鹼催化 環化反應形成化合物5(0.14克，熔點69-70°C)。NMR (CDC13) ： ά 1.35 (9Η, s); 2.15 (1H, m); 2.7 (1H, m); 3.8 (2H, -27 本紙張尺度適用中國囷家標準（CNS〉A4規格（210X297公釐） 許 先 閱 背 面· 之 注 意 事· 項 再ί 填（< 本衣 頁 订 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 A7 __B7_五、發明説明（25 ) m); 5.0 (1H, bs); 5.35 (1H, t); 7.7 (1H, dd); 8.0 (1H, d); 8.3 (1H，d) 0 MS : MH+404。 化合物6 2-胺基-4,6-雙三氟甲基吡啶（1.72克）加入内酯胺基甲酸 酯（1.50克）..等中，得到相對應的碘-醯胺（0.94克，熔點 127-13Γ(： )。NMR(CDC13) : «ί 1.39 (9H，s); 2.46 (2H，m); 3.24 (2H, t); 5.03 (1H, bs); 5.26 (1H, dd); 7.64 (1H, d); 8.74 (1H，d); 8.86 (1H，bs)。MS : M+541。此物質（0.15克）的鹼 催化環化反應形成化合物6(0.098克，熔點123-126°(：)。 NMR (CDC13) : ί 1.37 (9Η, s); 2.15 (1H, m); 2.72 (1H, m); 3.92 (1H, m); 4.33 (1H, dt); 4.90 (1H, bs); 5.48 (1H, t)； 7.63 (1H，s); 8.99 (1H，s)。MS : MH+414。 化合物7 2 -胺基-6 -氣-4-三氟甲基t»比淀（1.08克）加入内醋胺基甲 酸酯（1.0克）·.等中，得到相對應的碘-醢胺（1.14克，熔點 115-116T)。NMR(CDC13):《1·35 (9H，s); 2.5 (2H，m); 3.2 (2H, t); 5.0 (1H, bs); 5.25 (1H, dd); 7.35 (1H, s); 8.45 (1H，s); 8.7 (1H，bs)。MS : MH+508, 510。此物質（0.50克） 的鹼催化環化反應形成化合物7(0.21克，熔點149-151°(：) 。NMR (CDC13) : d 1.35 (9H，s); 2.1 (1H，m); 2.7 (1H，m); 3.85 (1H，m); 4.25 (1H，m); 4.9 (1H，bs); 5.45 (1H，t); 7.3 (1H，s); 8.7 (1H，s) 〇 MS : MH+379, 381。 實例3製備化合物8 : 3-第三-丁基胺基甲酸基-1(吡啶-3-基）峨咬燒-2 -辆 -28- -----------¾------1T------^ ( · (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）

A7 B7 第85105811Ϊ 中文説明書d 五、發明説明（ 藉由與實例1所述之類似的程序，13_胺基吡啶（〇47克） 添入3 -第二.丁基胺基甲酸基四氫呋喃_2_酮（1〇克）等中 ’得到含有約20莫耳％2_第三-丁基胺基甲酸基·4_碘\(吡 啶-3·基）丁醯胺的粗產物（3 1克）。所欲產物在此混合物中 顯然不穩定，此混合物於矽膠上層析。產物本身的 NMR(CDC13) ： d 1.38 (9H, s); 2.46 (2H, m); 3.25 (2H, t); 5.12 (1H, bs); 5.25 (1H, dd); 7.29 (1H, m); 8.17 (1H, dd); 8.36 (1H，dd); 8·58 (1H，d)。此粗製物質的鹼催化環化反應 ，以二氣甲虎·乙醇（19 : 1)作爲沖提液在矽膠上多次層析 之後得到化合物8(0.18克，熔點J29-.13ΓC)。NMR(CDC13) :1.35 (9H, s); 2.12 (1H, m); 2.77 (1H, m); 3.86 (2H, m); 4.90 (1H, bs); 5.36 (1H, t); 7.33 (1H, dd); 8.28 (1H, m); 8.44 (1H，dd); 8.76 (1H，d)。MS : M+277。 ίΜ±製備化合物9 : 3 -第三-丁基胺基甲酸基-1(吡啶- 3-基）吡啶烷-2-酮Ν氧化物 π比淀（0.090克，於實例3中所述者製得）的二氣甲烷（10毫 升）溶液以間-氣過苯酸（012克，55%)處理。使其於室溫 下靜置一夜之後，此混合物以二氣甲烷稀釋，以碳酸氫鈉 水溶液和溴清洗。殘渣以二氣甲烷-乙醇（19 : 1)作爲沖提 液在矽膠上層析，得到化舍物9(0.070克，熔點224-2259(：) 。NMR(CDC13) : (Μ.35 (9Η，s); 2.17 (1Η，mj; 2.75 (1Η，m); 3.72 (2H, m); 4.92 (1H, bs); 5.34 (1H, t); 7.27 (1H, dd); 7.85 (1H，d); 8.05 (1H，dd); 8.63 (1H，t)。MS : M+293。 -29- 本紙張尺度適用中國囷家標準（CNS)八4規格（210x297公釐） -¾衣------IT------ f* - ii, (請先M讀背面之注意事項再填寫本育)

經濟部中央標準局貝工消费合作社印I 五、發明説明（27 ) A7 B7 經濟部中央樣準局貝工消費合作社印聚 實例5化合物10至19之製備 以與實例1所述者類似的程序，經由開環碘-醯胺，將適 當的雜環胺轉化成吡咯烷酮胺基甲酸酯。 化合物1 0 2-胺基-4-三氟甲基喊咬（0.41克）加入内醋胺基甲酸醋 (0.5克）.·等中，得到相對應的碘-醢胺（0.16克，被初始的 内酯胺基甲酸_所污染）。產物本身的NMR(CDC13) : 1.3 (9H, s); 2.3 (2H, m); 3.3 (2H, t); 4.9 (1H, bs); 5.3 (1H, t); 7.4 (1H，d); 8.95 (1H，d); 8.8 (1H, bs)。此物質的鹼催化環 化反應得到化合物1 0(0.018克，熔點l〇〇-l〇rc ) » NMR (CDC13) : ^ 1·35 (9Η, s); 2.1 (1H, m); 2.7 (1H, m); 3.9 (1H, m); 4.3 (1H, m); 4.9 (1H, bs); 5.4 (1H, t); 7.4 (1H, d); 9.0 (1H，d) » MS : MH+347。 化合物1 1 5-胺基嘧啶（0.52克）加入内酯胺基甲酸酯（1.0克）·.等中 ，得到相對應的碘-醯胺（0.38克，熔點77-79°C)。NMR (CDC13) ： δ 1.35 (9Η, s); 2.4 (2H, m); 3.25 (2H, m); 5.05 (1H，bs); 5.25 (1H，dd); 8.65 (1H，bs); 9.0 (3H, s)。MS : MH+407 〇此物質（0.34克）的鹼催化環化反應得到化合物 ll(0.17克，熔點171-173°C)。NMR(CDCl3):£yl.35(9H， s); 2.2 (1H, m); 2.8 (1H, m); 3.85 (2H, m); 5.0 (1H, bs); 5.4 (1H，t); 9.05 (1H, s); 9.15 (2H，s)。MS : MH+279。 化合物1 2 2-胺基吡嗪（0.71克）加入内酯胺基甲酸酯（1.50克）·.等中 30 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 請 先 閲 背 面- 之 注 2 案裝 頁 訂 經濟部中央標準局貝工消费合作社印裝 第 85105811 號-…Ί Α7 中文説明書修掉頁⑦餘叫月》，J Β7 丨丨丨 1 — — ' , 1 '卜;’ ：、了 - J—.…五、發明説明（^ ' ，得到相對應的碘-醯胺（0.26克）得到化合物12(〇11克， 溶點 146-149T)。NMR(CDCl3) : d Lm)^Mw84(1L18(1Hm): 5.45 (1H，t); 8.35 (2H，m); 9.76 (1H，d)。MS : M+278。 化合物13 4-胺基-6-嘧啶（0·7ΐ克）加入内酯胺基甲酸酯（1 〇克）等 中，得到相對應的碘-醯胺（0.65克，熔點175_n6.c)。 NMR (CDC13) ： d 1.35 (9H, s); 2.45 (2H> m); 3.2 (2H, t); 5.0 (1H，bs); 5.25 (1H，dd); 8.25(1H，s); 8.65 (1H，s); 8.8 (1H，bs)。MS : MH+441，443。_ 此和質(0.54 克）的鹼催化環 化反應得到化合物13(0·16克，熔點ll7。C)oNMR(CDCl3) ：J 1.35 (9H, s); 2.15 (1H, m); 2.7 (1H, m); 3.8 (1H, m); 4.25 (1H, m); 4.9 (1H, s); 5.4 (1H, t); 8.5 (1H, d); 8.75 (1H, s) ° MS : M+312, 3 14 0 化合物1 4 4-胺基-6 -氣-2 -甲基硫代嘧啶（1.02克）加入内酯胺基甲 酸酯（1.0克）··等中，得到相對應的碘-醯胺（1.08克，熔點 131-132Ό)。NMR (CDC13) : d 1·35 (9H，s); 2.3 (2H，m); 2.55 (3H, s); 3.2 (2H, t); 5.0 (1H, bs); 5.2 (1H, dd); 7.9 (1H, s); 8.7 (1H，bs)。MS : MH+486, 488。此物質（0.88克）的鹼 催化環化反應得到化合物14(0.065克，熔點【'65-167^：)。 NMR (CDC13) : ^ 1-35 (9H, s); 2.1 (1H, m); 2.55 (3H, s); 2.65 (1H, m); 3.8 (1H, m); 4.25 (1H, m); 4.9 (1H, bs); 5.4 (1H，t); 8.1 (1H，s)。MS : MH+359, 361。 -31 - ___ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210/297公釐） ---------袭------1T------m. fttl. 、 (請先W讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 _____B7 五、發明説明（29 ) 化合物1 5 以2,2 -二氟乙氧化鈉在四氫呋喃中對4_胺基_6_氣嘧啶 (2.50克）進行處理，得到4-胺基-6_(2,2-二氟乙氧基）嘧啶 (0.86克’熔點12*7°C)。此反應產物（0.91克）加入内酯胺基 甲酸酯（1.0克）..等中’得到相對應的碘-醯胺（128克，熔 點 42-44°C)。NMR (CDC13):汐 1.35 (9H，s); 2.5 (2H，m); 3.2 (2H, t); 4.6 (2H, dt); 5.0 (1H, bs); 5.2 (1H, dd); 6.1 (1H, tt); 7.65(1H, s); 8.5 (1H，s); 8.7 (1H, bs)。MS : MH+487 » 此 物質（1.09克）的鹼催化環化反應得到化合物i5(〇43克，熔 點49-5 1。(：）以]^(〔0(：13):(?1.3(9^5);2.1(111，111); 2.7 (1H, m); 3.8 (1H, m); 4.25 (1H, m); 4.6 (2H, dt); 4.9 (1H, bs); 5.4 (1H，t); 6.1 (1H, tt); 7.9 (1H，s); 8.6 (1H，s)。MS : MH+359。 化合物1 6 以2,2,2-三氟乙氧化鈉在n,N-二甲替甲醯胺中對4-胺基 -6-氣嘧啶（1·0克）進行處理，得到4-胺基-6-(2,2,2-三氟 乙氧基）嘧啶（0.61克，熔點113。(：）。此反應產物（0.59克）加 入内酯胺基甲酸酯（0.58克）.·等中，得到相對應的碘-醯胺 (0·55 克，熔點 46-47eC)。NMR (CDC13):忒 1.4 (9H，s); 2.5 (2H, m); 3.2 (2H, t); 4.8 (2H, m); 4.95 (1H, bs); 5.2 (1H, dd); 7.7 (1H, s); 8.5 (1H, s); 8.65 (1H, bs)。MS : MH+504。此物 質（0.44克）的鹼催化環化反應得到化合物16(0.21克，熔點 100-l〇rC)。NMR (CDC13) ·· (ί 1·3 (9H，s); 2.1 (1H，m); 2.7 (1H, m); 3.8 (1H, m); 4.25 (1H, m); 4.8 (2H, q); 4.9 (1H, bs); -32- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 2S»7公釐） 經濟部中央梂準局員工消費合作社印装 A7 ____B7 五、發明説明（30 ) 5.4 (1H，t); 7.9 (1H，s); 8.6 (1H，s)。MS : MH+377。 化合物17 在氫氧化鈉存在的情況下，將氣二氟甲烷通入4-胺基-6-羥基嘧啶（0.5克）的二噁烷水溶液中，得到4-胺基-6-二氟 甲氧基嘧啶（0.Π克，熔點152-154。(：）。此反應產物（0.94克） 加入内酯胺基甲酸酯（1.06克）·.等中，得到相對應的碘-醢 胺（1.01克，淡黃色膠）。NMR (CDC13) : J 1.4 (9Η，s); 2.5 (2H, m); 3.2 (2H, t); 5.0 (1H, bs); 5.25 (1H, dd); 7.48 (1H, t); 7‘75(1H, s); 8·5 (1H, s); 8_75 (1H，bs)。MS : MH+473。此物 質（0·80克）的鹼催化環化反應得到化合物17(0.23克，熔點 140-1411)。NMR (CDC13) : d 1.3 (9Η，s); 2.1 (1Η，m); 2.7 (1H, m); 3.8 (1H, m); 4.3 (1H, m); 4.9 (1H, bs); 5.4 (1H, t); 7.5 (1H，t); 8·0 (1H，s); 9.6 (1H，s)。MS : MH+345。 化合物1 8 在氫氧化鈉存在的情況下，將氣二氟甲烷通入4-胺基-6-羥基-2-甲氧基嘧啶（4.0克）之7(TC的二噁烷水溶液中，得 到4-胺基-6-二氟甲氧基-2-甲氧基嘧啶（1.73克，熔點112-113°C)。此反應產物（0.84克）加入内酯胺基甲酸酯（0.80克 )·.等中，得到相對應的碘-醯胺（0.33克，熔點54-55°C) » NMR (CDC13) ： ά 1.35 (9Η, s); 2.4 (2H, m); 3.2 (2H, t); 3.95 (3H, s); 4.95 (1H, bs); 5.2 (1H, dd); 7.4 (1H, s); 7.45(1H, t); 8.6 (1H, s)。MS : M+502。此物質（0.29 克）的鹼 催化環化反應得到化合物18(0.12克，熔點107-108°C)。 NMR (CDC13) ： δ 1.35 (9Η, s); 2.1 (1H, m); 2.7 (1H, m)； _-33-_____ 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4规格（210X297公釐） ---..------d------iT------^ , .{ ' (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 31 五、發明説明（） 3.8 (1H, m); 4.0 (3H, s); 4.25 (1H, m); 4.95 (1H, bs); 5.4 (1H, t); 7.45 (1H, t); 7.6 (1H，s) « MS : MH+375。 化合物19 4-胺基-6-氣-6-三氟甲基嘧啶（ι·〇6克）加入内酯胺基甲 酸酯（1·〇克）..等中，得到相對應的碘·醯胺（0.76克，熔點 169-171°C ) » NMR (DMSO-d6) : 1·3 (9Η，s); 2.4 (2Η，m); 3.3 (2H, t); 5.15 (1H, dd); 6.1 (1H, bs); 8.55 (1H, s); 9.0 (1H, s); 10·9 (1H，bs)。MS : MH+475。此物質（0.60克）的鹼催化 環化反應得到化合物19(0.21克，熔點137°C)。 實例6化合物20至26之製備 以與實例1所述者類似的程序，經由開環碘-醯胺，將適 當的雜環胺轉化成吡咯烷酮胺基曱酸酯。 化合物2 0 2-胺基-5-溴嘍唑（0.45克）加入内酯胺基甲酸酯（0.50克）.. 等中，得到相對應的碘代醯胺（0.45克，熔點5 9 - 6 1 °C ) » NMR (CDC13) ： S 1.3 (9H, s); 2.5 (2H, m); 3.2 (2H, t); 4.9 (1H，bs); 5.3 (1H，dd); 7,4 (1H，s); 10.0 (1H, vbs)。MS : MH+490, 492。此钞質（0.40克）的狯催化環化反應得到化合 物2 0(0.14克，熔點193_194。C)。NMR(CDCl3):ίM.35 (9H, s); 2.2 (1H, m); 2.8 (1H, m); 3.9 (1H, m); 4.2 (1H, m); 4.9 (1H，bs); 5.5 (1H, t); 7.4 (1H, s)。MS : M十 361，363 » 化合物21 於120°C以四氟化硫和氟化氫對2-胺基嘍唑5-羧酸（8.20 克）進行處理，得到2-胺基-5-三氟甲氧基，塞唑（5.57克的氣 -34- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ----·-----疼-- /ΙΛ' (請先閲讀背如之注•項再填寫本頁) -丨線 經濟部中央榇準局員工消费合作社印装 A7 B7五、發明説明（32 ) 化氫鹽處理而得）。自氯化氫鹽釋出的此無水給（0.42克）與 碳酸氩鈉溶液加入内酯胺基甲酸酯（〇·5〇克等中，得到相 對應的换-醢胺（0.52克，溶點50-52*C)。NMR (CDC13): ά 1.3 (9Η, s); 2.5 (2H, m); 3.25 (2H, t); 4.95 (1H, bs); 5.3 (1H, dd); 7.85 (1H, s); 10.6 (1H, bs) » MS : MH+480。此物 質（0.45克）的鹼催化環化反應得到化合物2l(〇.13克，熔點 189-190°C) » NMR (CDC13) ： ί 1.35 (9Η, s); 2.25 (1H, m); 2.8 (1H, m); 4.0 (1H, m); 4.3 (1H, m); 4.9 (1H, bs); 5.5 (1H, t); 7.8 (1H, m)。MS : MH+352。 化合物2 2 2-胺基-5-碘嘧唑（1.30克，氣化氫鹽形式）加入内酯胺基 甲酸酯（1.0克）·.等中，得到相對應的碘-醯胺（0.29克，熔 點 50_6(TC )。NMR (CDC13) : ά 1.32 (9Η, s); 2.45 (2H, m); 3.22 (2H，t); 4.85 (1H, bs); 5.30 (1H, dd); 7.56 (1H，s)。MS :MH+538。此物質（0.22克）的鹼催化環化反應得到化合物 22(0.14克，熔點 199-201*C)»NMR(CDCl3):cyl.34(9H， s); 2.20 (1H, m); 2.77 (1H, m); 3.93 (1H, m); 4.24 (1H, dt); 4.87 (1H，bs); 5.48 (1H, t); 7.53 (1H，s)。MS : M+409。 化合物23 2-胺基-5-氣嘧唑（0·85克，氣化氫鹽形式）加入内酯胺基 曱酸酯（1.0克）·.等中，得到相對應的碘·醯胺（0.50克，熔 點 119-122°C)。NMR (CDC13) : β 1.34 (9Η，s); 2.46 (2Η， m); 3·22 (2Η，t); 4.90 (1Η，bs); 5.32 (1Η，dd); 7·34 (1Η，s)。 此物質（0.39克）的蛤催化環化反應得到化合物23 (0.19克， ___ -35-__ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2丨0><297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝. 訂 經濟部中央橾隼局貝工消費合作社印策 ____ B7____五、發明説明（33 ) 熔點 191-192。〇。NMR (CDC13) : β 1.35 (9H，s); 2.20 (1H, m); 2.77 (1H, m); 3.92 (1H, m); 4.24 (1H, dt); 4.87 (1H, bs); 5.48 (1H，t); 7.32 (1H，s)。MS : M+317, 319。 化合物24 5-胺基-3-三氟甲基異噁唑（0.76克）加入内酯胺基甲酸酯 (1.0克）..等中，得到相對應的碘-醯胺（0.91克，熔點1〇〇- 102°C)。NMR (CDC13) : d 1.35 (9H，s); 2.4 (2H，m); 3.25 (2H，m); 5.05 (1H，bs); 5.3 (1H，dd); 6.65 (1H，s)。MS : MH+464 »此物質（0.79克）的鹼催化環化反應得到化合物 24(0.19克，熔點 181-182eC)。NMR (CDC13):占 1.3 (9H， s); 2.2 (1H, m); 2.8 (1H, m); 3.9 (1H, m); 4.15 (1H, m); 4.9 (1H, bs); 5·4 (1H，t); 6.8 (1H, s) 〇 MS : M十 335。 化合物25 2·胺基-4_三氟曱基噁唑（0,80克）加入内酯胺基甲酸酯 (2.0克）..等中，得到相對應的碘-醯胺（0.30克，褐色油）。 NMR (CDC13) : ^ 1.32 (9H, s); 2.40 (2H, m); 3.22 (2H, m); 5.0 (1H, s); 5.27 (1H, t); 7.79 (1H，s); 9.30 (1H，s)。MS : M+463 »此物質（0.20克）的鹼催化環化反應得到化合物 25(0.095克，熔點150·15ΓC)»NMR(CDCl3):<yl.32(9H， s); 2.21 (1H, m); 2.72 (1H, m); 3.90 (1H, m); 4.13 (1H, m); 4.48 (1H, bs); 5.35 (1H, t); 7.83 (1H，s)。 化合物2 65 -胺基-2，2 -二先二LJ_ -笨並間二氧雄環戍烯(D,79克）加 入内酯胺基甲酸酯（1·〇克）.·等中，得到相對應的碘-醯胺___-36-_ _本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210x297公瘦） ~ A7 B7 五、發明説明（34 請 先 閱 讀 背 面《 之 注 t 事一 項 ί装 頁 (0·53克，熔點 135-135°C)。NMR (CDC13) : β 1.37 (9H, s); 2.43 (2H, m); 3.25 (2H, t); 4.94 (1H, bs); 5.20 (1H, dd); 6.99 (2H, m); 7.58 (1H, dd); 8.32 (1H，bs)。MS : M+484。此物質 (0.47克）的狯催化環化反應得到化合物26(0.20克，熔點 147-148Ό)。NMR (CDC13) : 1·34 (9H, s); 2.08 (1H，m); 2.74 (1H, m); 3.80 (2H, m); 4.90 (1H, bs); 5.35 (1H, t); 7.05 (1H，d); 7.14 (1H，dd); 7.71 (1H, d)。MS : M+356。 實例7以化合物27和28作爲3 (N (烴基胺基甲醯基）烷胺基 -和3 (N(烷醯基）吡咯烷酮的例子 化合物27 : 3(N(第三-丁基胺基甲醯基）曱胺基）-1(4-三氟 甲基-吡啶-2 -基）吡咯烷-2 -酮 訂 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝 步驟1製備2,4_二溴-N(4-三氟甲基吡啶-2-基）丁醯胺 於溫度維持低於5eC的情況下，2 -胺基-4 -三氟甲基吡啶 (5.00克）和三乙胺（3.43克）的無水四氫吱喃（50毫升）溶液 以長達10分鐘的時間逐滴加至2,4 -二溴丁醯氣（9.51克）的 無水四氣吱喃（50毫升）溶液中，使此混合物於室溫下挽掉 一夜，以鹽酸（1M)稀釋並以乙酸乙酯萃取。萃出物以漢清 洗慮經硫酸镁加以乾燥，並於減低的壓力下蒸發。殘潰 以己烷-乙酸乙酯（5 : 1)作爲沖提液於矽膠上層析，得到 標題化合物（10.09克，黃色膠狀），其純度足以用於下面的 步驟2。再度層析過的物質之NMR(CDC13) : 2.57 (m，m). 2.74 (1H, m); 3.62 (2H, m); 4.71 (1H, dd); 7.33 (1H, dd); 8.49 (3H, d+s); 8.84 (1H，bs)。MS : M+388。 童製備3-溴-1(4-三氟甲基吡啶_2-基）吡咯烷_2_酮 -37- Α7 Β7 經濟部中央標準局貝工消費合作杜印製 五、發明説明（35 ) 氫化鈉（0.82克，於礦油中的55-65%懸浮液）分批加入基 質（7.28克’如前述步驟1所述而製得者）的無水四氩吱喃 (150毫升）攪拌溶液中。此混合物攪拌1小時，小心地以水 稀釋並以乙酸乙酯萃取。萃出物以溴清洗，濾經硫酸鎂加 以乾燥’並於減低的壓力下蒸發。殘j查以己燒-乙酸乙醋（7 :1)作爲沖提液於矽膠上層析，得到標題化合物（3 9〇克， 炫點 43-47eC)。NMR(CDC13) : β 2·48 (1H，m); 2.74 (1H， m); 4.21 (2H，m); 4.66 (1H，dd); 7.32 (1H, dd); 8.56 (1H，d); 8.74 (1H，s)。MS : M+308, 310。免蟬3製備3_甲基胺基-1(4-三氟甲基吡啶-2-基）吡咯烷 酮 將甲胺氣體通入基質（2.15克，如前述步驟2所述而製得 者）的無水四氫呋喃（1〇〇毫升）攪拌溶液中達1小時。此混 合物以水稀釋，並以乙酸乙酯萃取。萃出物以溴清洗，以 硫酸鎂加以乾燥’並於減低的壓力下蒸發。殘渣以二氣甲 燒-乙醇（19 : 1)作爲沖提液於矽膠上層析，得到標題化合 物（1.30克’熔點 79-81°C )。NMR(CDC13) : 1.96 (1H，m); 2.50 (1H, m); 2.56 (3H, s); 3.61 (1H, dd); 3.86 (1H, m); 4.24 (1H，m); 7.26 (1H，dd); 8.51 (1H，d); 8.74 (1H，d) » MS :M+259。 Ιϋ製備3-(N(第三-丁基胺基甲醯基）甲基胺基）-1(4· 二氟甲基ρ比咬-2-基）ρ比洛燒_2-_ 基質（〇·30克’如前述步驟3所述而製得者）的二氣甲烷 (20毫升）攪拌溶液先後以三乙胺（〇12克）和第三-丁基異氰 -38- ••尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） {請先閱讀背*-之注意r項再填寫本頁) A7 B7 五、發明説明（36 ) H I- 1.— J-i —.1 a^i nf < * ./—Λ (請先閲讀背面之注意ί·項再填寫本艽) 酸酯（0.115克）處理。使殘渣攪拌1小時，以二氣甲烷稀釋 並以水和溴清洗。萃出物濾經硫酸鎂加以乾燥，並於減低 的壓力下蒸發。殘渣以己烷-乙酸乙酯（1 : 1)作爲沖提液 於矽膠上層析，得到化合物27(0.28克，熔點152-155°C)。 NMR(CDC13) ： δ 1.38 (9Η, s); 2.13 (1H, m); 2.45 (1H, m); 2.85 (3H, s); 3.81 (1H, m); 4.30 (1H, m); 4.44 (1H, bs); 5.29 (1H，dd); 7.26 (1H，dd); 8·53 (1H，d); 8.78 (1H.，s)。MS : M+358。 化合物28 : 3((N(3,3-二甲基丁斑基）甲基胺基三氟 甲基吡啶-2 -基）吡咯烷-2 -酮 .-球 3 -甲基胺基-1(4 -三氟曱基吡啶-2-基）ι»比洛垸·2 -明（0.30 克，如前述實例7步驟3所述而製得者）的二氣甲烷（20毫升） 攪拌溶液先後以三乙胺（0.13克）和3,3-二甲基丁醯氣（0J6 克）處理。1小時之後，混合物以二氣甲烷稀釋，以水和溴 清洗，遽經硫酸鎂加以乾燥，並於減低的壓·力下蒸發。殘 渣以己烷-乙酸乙酯（1 : 1)作爲沖提液於矽膠上層析，得 到化合物 28(0.31克，熔點 47_53°C )。NMH(CDC13) : ί 1·31 (9Η, s); 2.31 (4H, m+s); 3.09 (3H, s); 3.88 (1H, ra); 經濟部中央橾準局員工消費合作社印裝 4.32 (1H, m); 5.22 (1H, t); 7.26 (1H, dd); 8.52 (1H, d); 8.7S (1H, s) » MS : M+357。 實例8化合物29和30之製備 以標題化合物以與實例7所述之類似的程序製得，但步驟 1中使用2-胺基-5-三氟甲基嘧唑（以實例6所述者製得）。 此胺（2·17克）形成2,4 -二澳- N(5 -三氟甲基p塞峻-2-基）丁 -39- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 第85105811號 中文説明書修 ㈣月>! A7 B7 五、發明说明（ 86.10.-1 經濟部中央樣準局貝工消費合作杜印製 醯胺（4.50 克，熔點 113-115°C)。NMR(CDC13) : Θ 2.55 (2H， m); 3.65 (2H，t); 4.8 (1H，dd); 8.08 (1H，d)。MS : MH + 395, 397, 399。此物質（4.27克）的鹼催化環化反應得到3-溴-l(5-三氟甲基'^塞唑-2-基）吡咯烷-2-酮（2.68克，熔點105- l06。C)。N^lR(CDCl3):(ί2·6(lH，m);2·85(lH，m);4·25 (2H，m); 4.7 (1H，dd); 7.8 (1H，s)。MS : M+314, 316。此物 質（1.0克）在四氫呋喃中以甲胺處理，得到3 -甲基胺基-1(5-三氟甲基〃塞唑-2-基）吡洛燒-2-酮（2.04克，溶點108- 109Ό) 〇 NMR(CDC13) : β 2.1 (1H，m); 2.6 (4H，m); 3.7 (1H，t); 4.0 (1H，m); 4.3 (1H，m); 7.8 (1H，s)。MS : M+265 o 此胺的樣品（0.12克）以異來酸弟三-丁醋處理，得到化合 物29(0.07克，熔點186-187。(：）；以3,3-二甲基丁睦氣處理 ’得到化合物30(0.15克，熔點123°C)。化合物29的 NMR(CDC13) = ci 1.35 (9H, s); 2.3 (1H, m); 2.6 (1H, t); 2.9 (3H, s); 3.9 (1H, m); 4.35 (1H, m); 4.45 (1H, m); 5.1 (1H, dd); 7.8 (1H，d)。MS : M+364。化合物 30 的 NMR(CDC13): ^ 1.1 (9H, s); 2.35 (1H, m); 2.6 (1H, m); 3.15 (3H, s); 4.0 (1H，m); 4.35 (1H，m); 4‘85 (1H，bs); 7.8 (1H，d)。MS : M+364。 實例9化合物3 1和3 2之迤備 ' 此標題化合物以與實例7所述之類似的程序製得，但步骤 1中使用5 -胺基- 2,2 -二氟- I，3 -笨並間二氧雜環戊烯。此 時’在引入烷基胺官能基之前，藉由在丙酮中以填化納處 -40- 表紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱請背面之注意事項再填寫本頁) 裝

、1T 五 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 、發明説明（38 ) 理而將中間產物溴5比咬（和氯污染物）轉化成相對應的填化 物。有時可獲致更高產率。 此胺基苯並間二氧雜環戊烯（2.00克）形成二溴丁醢胺 (2.46 克）。NMR(CDC13) : 2.56 (1H，m); 2.76 (1H, m); 3.63 (2H, m); 4.69 (1H, dd); 7.04 (2H, s); 7.60 (1H, t); 8.0 (1H，bs)(此物質可能被各種量的2-氣同系物所污染）。此物 質（2.46克）的瘙催化環化反應得到3 -溴吡咯烷酮（1 _66克） 。NMR(CDC13):忒 2.51 (1H，m); 2.76 (1H，m); 3.81 (1H， dt); 4.04 (1H, m); 4.59 (1H, dd); 7.06 (1H, d); 7.17 (1H, dd); 7.68 (1H，d) » MS : M+319, 321(此物質可被各種量的3-氣 同系物所污染）。此溴化物（1.66克）以碘化鈉於丙酮中處理 ，得到碘吡咯烷酮（1.82克，熔點71-74°C) » NMR(CDC13) ：ά 2.39 (1Η, m); 2.62 (1H, m); 3.71 (1H, dt); 3.92 (1H, m); 4·72 (1H，dd); 7.05 (1H，d); 7.16 (1H，dd); 7.67 (1H，d)。MS :M+367。此物質（1.0克）以含水甲胺於四氫吱喃中進行進 一步處理，得到3-甲基胺基吡咯烷酮（0.74克，熔點65-69 Ό)。NMR(CDC13) : 1.98 (1H，m); 2.49 (1H，m); 2.53 (3H， s); 2.81 (1H, d); 3.53 (1H, dd); 3.77 (2H, m); 7.03 (1H, d); 7.12 (1H，dd); 7.68 (1H，d)。MS : M + 270。此胺的樣品 (0.20克）以異氣酸第三-丁酯處理，得到化合物3 1(0.22克 ，熔點155-157。〇 ;以3,3-二甲基丁醯氣處理，得到化合 物 32(0.16 克，熔點 111-112°C)。化合物 31 的 NMR(CDC13) ：ά 1.37 (9Η, s); 2.13 (1H, m); 2.47 (1H, m); 2.84 (3H, s); 3.75 (2H, m); 4.44 (1H, bs); 5.17 (1H, dd); 7.04 (1H, d); 7.12 -41 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 請 先 閲 之 注

I 裝 訂 經濟部中央樣準局員工消費合作社印製 第85105811號專利申請案 中文說明書修正頁(88年11月） 五、發明説明（39 ) (1H，dd); 7.73 (1H，d)。MS : M+369。化合物 32 的 NMR(CDC13) ： δ 1.09 (9Η, s); 2.20 (1H, d); 2.33 (2H, d)； 2.44 (1H, m); 2.88 (0.3H, s)； 3.07 (2.7H, s); 3.80 (2H, m)； 5-14 (1H，t); 7.03 (1H，d); 7.12 (1H, dd); 7.71 (1H，d)。此 光谱因分子的旋轉受限而顯得複雜e M s · M十3 6 8。 皇1〇立化合物33(3-第三-丁基胺基甲酸基_1(3_三氟甲 基苯基）吡咯烷-2 -酮）之製備 步Jla製備4_氣羥基-N(3-三氟甲基苯基）丁醯胺 四氯化鈦（11.0毫升，二氯曱燒-中的1〇M溶液）逐滴添加 至3-羥基四氫呋喃-2-酮（1.〇克）和3·三氟甲基苯胺（1 58克） 的無水1，2 -二氯乙烷（2〇毫升）攪拌溶液中。初期的放熱結 束之後，混合物於迴餾情況下加熱5小時，冷卻並與乙二胺 四醋酸溶液劇烈攪拌3 〇分鐘。然後以二氣甲烷萃取數次β 萃出物以鹽酸（2Μ)和溴清洗，濾經硫酸鎂加以乾燥，並於 減低的壓力下洛發。殘渣以二氯甲烷-乙醇（4 9 :丨）作為沖 提液於矽膠上層析，得到標題化合物（〇 63克，熔點981〇〇 C )。：NMR(CDC13) : (5 2.2 (1Η，m); 2·5 (1Η, m); 3.35 (1H, bd); 3.8 (2H, m); 4.5 (1H, m); 7.4 (2H, m); 7.75 (1H, d); 7.9 (1H，s); 8·7 (1H，bs)。亦得到無色膠狀之相對應的二醇 (0.08克）。它也可以作為中間產物。使用他種路易士酸會 得到相同的結果··氯化鋁得到氣二二醇（1 : 4)，氯化錫和四 異丙氧化鈦得到二醇，氣化鋅得到氯_二醇（丨：2 )，溴化鎂 得到溴-二醇（9 : 1 )。 ^ — b製備4_溴_2_羥基- N(3 -三氟甲基苯基）丁醯胺 -42 本紙張尺度適财U ®家標準（CNS ) } (婧先閲讀背面之注意事項^寫本頁) .絮 ίτ A7 B7 經濟部中央標準局貝工消費合作社印褽 五、發明説明（4G) 三溴化硼（11.0毫升，於二氣甲烷中的10M溶液）逐滴加 至3-羥基四氫呋喃-2-酮（1_〇克）和3_三氟甲基苯基苯胺 (1.58克）的1,2-二氣乙烷（20毫升）攪拌溶液中。此混合物 於室溫下挽拌一夜’倒入水中並以二氣曱烷萃取。萃出物 以鹽酸（2M)和溴清洗，濾經硫酸鎂加以乾燥，並於減低的 壓力下蒸發。殘;査以二氣甲坑-乙醇（49 : 1)作爲沖提液於 碎膠上層析’得到標題化合物（〇·74克，緣點67-69 *C)。 NMR (CDC13) *· 3 2.3 (1H, m); 2.6 (1H, m); 3.5 (1H, bs); 3.6 (2H, dd); 4.5 (1H, dd); 7.4 (2H, m); 7.7 (1H, d); 7.9 (1H, s); 8.7 (1H，bs)。MS : M + 325, 327。 ±Μλ製備3-羥基-1(3-三氟甲基苯基）吡咯烷-2_酮 溫度維持於5 *C的情況下，將氫化鈉（〇 016克，於礦油中 之60%懸浮液）分批加入基質（〇_ 1〇克’如前述步螺1所述而 製得者）的無水四氫呋喃（10毫升）攪拌溶液中。此混合物 攪拌15分鐘，以水稀釋並以二氣甲烷萃取。萃出物以漠清 洗’遽經硫酸鎂加以乾燥，並於減低的壓力下蒸發。得到 標題化合物（0.08克）。NMR (CDC13) : 2.1 (1H，m); 2.6 (1H, m); 3.4 (1H, bs); 3.75 (2H, m); 4.5 (1H, t); 7.4 (2H, m); 7.8 (2H，m)。此物質與下面所述之實例1 3步驟i的替代法 所製得者相同。 上述步驟1 b製得的溴化醇可以類似的方式利用。 步驟3製備3-第三-丁基胺基甲酸基-1(3-三氟甲基苯基） 吡咯烷· 2 -酮 基本上如W094/13652實例8 0所述者，使用異氰酸第三-__ - 43 - -*裝------訂------球 . ,{ ' (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X297公釐〉 經濟部中央榡準局貝工消費合作社印裝 B7___ 五、發明説明丨41 ) 丁酯（0.016克）和三乙胺（0.021毫升）在二氣甲烷中對醇 (0.055克，根據上述步驟2中製得）進行處理，製得此物質（ 目前爲固體，熔點115-117 °C)»此胺基甲醯化反應亦可藉 三氟化硼醚加以催化而提高產率。 實例1 1 另一用以製備化合物33 : 3 -第三-丁基胺基甲酸 基-Ν(3·三氟甲基苯基）吡咯烷-2-酮的方法 步驟la 製備2 -第三-丁基胺基曱酸基-4-氣-1(3-三氟曱 基苯基）丁醢胺 將異氰酸第三·丁酯（0.093克）和三乙胺（0.095克）先後加 至4-氣-2-羥基-Ν(3·三氟甲基苯基）丁醯胺（0.24克，依前 述實例10步驟la的程序製得）的攪拌溶液中。一天之後， 添加另一份異氰酸第三-丁酿和三乙胺；經過20小時之後 ，此混合物於減低的壓力下蒸發，殘渣於減低的壓力下層 析，得到標題化合物（0.13克，溶點115· 116°C)。 NMR(CDC13) ： <y 1.4 (9H, s); 2.4 (2H, m); 3.65 (1H, t); 5.0 (1H, bs); 5.35 (1H, t); 7.35 (2H, m); 7.7 (1H, d); 7.8 (1H, s); 8,6 (1H，bs)。MS : MH+381, 383。 fM 1 b 製備4 -溴-2-第三-丁基胺基甲酸*_N(3_三氟甲 基苯基）丁醢胺 以類似前述步裸la的程序，使用異氰酸第三-丁醋和三乙 胺在二氯甲烷中對4 -溴-2-羥基- N(3 -三氟甲基苯基）丁醯 胺（0.52克，根據實例10的步祿lb中製得）進行處理，製得 標題化合物（0.03 克，熔點 107-109eC)。NMR(CDC13) : β 1.4 (9Η, s); 2.4 (2Η, m); 3.6 (2H, t); 5.1 (1H, bs); 5.3 (1H, t); ____ - 44 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ' 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（42) 7.3 (2H, m); 7.6 (1, d); 7.8 (1H, bs); 8.8 (1H, bs) 〇 MS ： M+424, 426。延長反應時間，主要產物是驗催化環化反應 產物（0.16克’溶點114-116 C) ’此產物與上述實例步驟 3及下面的實例1 1步驟2所述的物質相同。 1M1.製備3·第三-丁基胺基甲酸基-1(3-三氟甲基苯基） 吡咯烷-2 -酮 _ · 氫化鈉（0.0023克，於礦油中的6 0 %懸浮液）加入氣-胺基 甲酸酯（0.020克，如上述實例1 1步驟1 a中所述的方法製得） 的四氫呋喃（2毫升）攪拌溶液中。2小時之後，此混合物以 水稀釋並以二氣甲烷萃取。萃出物以溴清洗，濾經硫酸鎂 加以乾燥，並於減低的壓力下蒸發，得到標題產物（〇〇1克 ’熔點114-117*C) ’此物質與上述實例1〇步驟3所得者相同 。以與實例1 1步驟1 b類似的程序製得相關的溴胺基曱酸酯 之撿催化環化產物。 ίΜ 1 2.另一用以製備化合物33 · 3 -第三-丁基胺基甲酸 基- Ν(3 -三氟甲基苯基）吡洛燒_2_酮的方法 ±Μ±製備3-第三-丁基胺基甲酸基四氫呋喃-2-酮 於溫度維持於10 °C的情況下，三氟化硼醚（1·38克）以長 達15分鐘的時間逐滴加至3_羥基四氫呋喃-2-酮（1〇.〇克） 和異氛酸第三-丁酯（9.7克）的無水二氯甲烷（300毫升）攪拌 溶液中。此混合物於室溫攪拌1小時，以溴和足量的碳酸 氫納水溶液處理，使得含水相維持鹼性，然後以二氯甲烷 萃取數次。萃出物以溴清洗，濾經硫酸鎂加以乾燥，於減 低的壓力下蒸發，得到標題化合物（18 5克，熔點1〇4·1〇61) -----45-____ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2Ι〇χ297公釐） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) -装. 訂 A7 B7 第85105811號專利申請案 中文說明書修正頁(89年4月） 五、發明説明（43 ) 。NMR(CDC13) : 5 1.34 (9H，s); 2.28 (1H, m); 2.73 (1H， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) m); 4.28 (1H, dt); 4.46 (1H, dt); 4.90 (1H, bs); 5.31 (1H, t) » MS : M+201。也可以用三乙胺或鹽酸代替氟化硼來達到 催化的目的。但是’會形成不同量的重排產物，此必須以 所欲的物質（如：使用己烷·乙酸乙酯（3 :丨）作為沖提液於 沙膠上層析）加以純化。 步-紅製備2_第三-丁基胺基甲酸基-4-碘-Ν(3·三氟曱基 苯基）丁醯胺 經濟部中央標率局貝工消费合作社印装 將3 -第三-丁基胺基甲酸基四氫吱喃· 2 _酮（〇 6 1克，如前 述步驟1所述而製得者）的無水二氣甲烷（3〇毫升）溶液置於 氮氣下，並以鋁箔包住以維持黑暗的狀態。以碘三甲基矽 烷（0.61克）逐滴處理，使其攪拌16小時，以氯曱基矽烷 (0 6 5克）處理並再揽拌5小時’然後使其冷卻至〇艽，並以 N，N -二甲基甲醯胺（0.03克）和草醯氣（〇 38克）逐滴處理。 於0 °C揽拌3 0分鐘之後’於室溫下攪拌一夜，此混合物於 低壓下蒸發。將殘渣溶解於二氣甲烷（2〇毫升）中並於攪拌 且維持低於5°C的情況下，先後以吡啶（1 44克）、3_三氣甲 基冬胺（0 _ 9 8克）處理。已經知道添加4 _二甲胺基咐咬作為 觸媒之用比較有利。使此混合物於室溫下靜置一夜，以過 量鹽酸（2M)處理並以二氣甲烷萃取。萃出物以溴清洗據 經硫酸鎂加以乾燥，於減低的壓力下蒸發。殘渣以己燒乙 酸乙醋（3 : 1 )作為沖提液於矽膠上層析，得到標題化合物 (0.39克，熔點 114-118°C)。NMR (CDC13) : 51.38 (9H s).

2.44 (2H，m); 3.25 (2H, t); 4.94 (1H, bs); 5.24 (1H 46- 本紙伕尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 ____B7 _ 五、發明説明（44 ) 7.37 (1H, d); 7.44 (1H, t); 7.72 (1H, d); 7.82 (1H, bs); 8.37 (1H，bs)。MS : MH+473 » 步驟3製備3-第三·丁基胺基曱酸基-1(3-三氟曱基苯基) 吡咯烷-2 -酮 以實例1 0的步驟3使用氫化鈉處理碘-胺基甲酸酯（如前 述步驟2所製得者），而得到碘-胺基甲酸酯之環化產物。 實例1 3 製備化合物34 : 3-(2-吡咯基羰氧基）-1-(3-三 氟甲基）苯基吡咯烷-2-酮 步骤1 3-羥基-1-(3-三氟甲基）苯基吡咯烷酮之製備（實例 10步驟1和2的變通法） i) 1-(3-三氟甲基）苯基-2-吡咯烷酮-3-羧酸 6,6-二甲基-5,7-二氧雜螺[2,5]-4,8 -二嗣（依 Organic Syntheses, 60, 66-68所述者製得）（8.00克）於3 -三氟甲基苯 胺（8.05克）中之懸浮液於室溫下攪拌24小時。此混合物經 過濾後以氯仿清洗。合併的濾液以2 Μ鹽酸、溪清洗後加以 乾燥（MgS〇4)。溶劑於低壓下蒸發，留下棕色固趙，此固 體以氣仿/己烷再結晶，得到白色晶狀固體產物，4 1〇克 ，熔點135-136°C(分解溫度）。 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝 1 Η -NMR(CDCl3 ) : <5^ 2.47-2.67 (2H, m); 3.70 (1H t)· 3.92-4.01 (2H，m); 7.00(寬峰）；7.45-7.60 (2H，m); 7.81-7.90 (2H，m)。 ii) 1-(3-三氟甲基）苯基-2-吡啶烷酮 传自（i)的1-(3-二氟甲基）木基-2-p比咬燒明_3_幾酸 13.60克）加熱至其炫點’持績加熱直到不再冒泡爲止（約5 〇 ___-47- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格(2丨0X 297公釐）~~--- 經濟部中央標準局貞工消費合作社印袋 A7 ________B7 五、發明説明（45 ) 分鐘）。冷卻此熔解物，溶解於乙醚中，以脱色炭處理。將 炭濾除，於減低的壓力下將溶劑移除，留下固體殘渣。此 殘渣以己烷再結晶，得到無色針狀產物，產量2 20克，熔 點 67-6 8*C。 ^-NMRCCDC^) ： S 2.19 (2H, quin); 2.62 (2H, t); 3.89 (2H, t); 7.35-7.53 (2H, m); 7.81-7.93 (2H, m)。 MS : m/e 299(M+) iii) 3-羥基-1-(3-三氟甲基）苯基_2_吡咯烷酮 於氮氣壓下，將1-(3 -三氟甲基）苯基_2_吡咯烷-酮（以前 面的實例7步驟1和2方式製得）（1.10克）的無水四氫呋喃（5 笔升）攪拌溶液冷卻至-70 eC，將六甲基二梦疊氮錄的己燒 溶液（1.0M，4.9毫升）逐滴加入其中。然後以N -甲苯續醯_ 3-苯氧基氧雜氮丙淀（以 Journal of Organic Chemistry， (1988)，红，2087製得）（2,00克）的無水四氫p夫喃（5毫升）溶 液處理所得的淡黃色懸浮液。將所得的淡黃色溶液溫熱至 室溫’然後以水急速冷卻，使用2 Μ鹽酸酸化至pH 5。此 混合物以兩份乙醚萃取，合併的萃出物以水清洗後加以乾 燥（MgS04)。溶劑於低壓下蒸發，留下油狀物。以乙酸乙 酯/己烷混合物作爲沖提液，以矽膠層析法加以純化，得 到透明膠狀的標題化合物（0.26克）。 1H-NMR(CDC13) ： ά 1.62 (1Η, broad s); 2.12 (1H, m); 2.63 (1H, m); 3.72-3.90 (2H, m); 4.51 (1H, m); 7.39-7.58 (2H, m); 7.77-8.02 (2H, m)。 MS ： m/e 245(M+) ____ -48- 本纸張尺度適用t國國家揉準（CNS ) A4規格（21 〇 X 297公釐） 五、發明説明（46 ) A7 B7 經濟部中央梂準局員工消費合作社印製 tMll.另一製備3-羥基-1-(3 ·三氟甲基）苯基_2_吡啶 燒辆的方法 «-經基-《-丁内酯（2.04克）和3-三氟甲基苯胺（2 74毫升） 在沒有溶劑的情況下一面挽拌一面加熱至1〇〇。0。4小時之 後’溫度提高至15(TC (油浴溫度）並再攪拌2〇小時。冷卻 之後，以二氯曱燒（5毫升）吸收暗紅色液體並用於矽膠加歷 管柱。以乙酸乙酯和己燒之混合物（乙酸乙酯含量爲4〇_ 60%)沖提，得到標題化合物，其爲淡橘色的晶狀固體 (2.42 克）。 其物理數據與步驟1製得的物質相同。 f驟2 2-吡咯羧酸氣之製備 將草磁氣（0.48毫升）加至溫度爲室溫之2_吡咯羧酸（〇 45 克）的氣仿（10毫升）懸浮液中。2小時之後，不再冒泡，溶 劑於眞空下蒸發，得到固體。與己烷混合，留下粗製的晶 狀醢基氣，它可直接使用。 皇3-(2-吡咯基羰氧基三氟甲基）苯基_2_吡咯 烷酮之製備 將得自步驟2的2-吡咯羧酸氣（〇_25克）與得自步驟1的3-經基-1-(3-三氟甲基）苯基_2-吡啶烷酮（0.38克）一起溶解 於二氣甲烷（10毫升）中。添加三乙胺（0.26毫升）。此溶液 變成紅橘色，使其於室溫下攪拌一夜。以二氣甲烷（1〇〇毫 升）稀釋之後’此溶液以兩份50毫升的碳酸氫鈉飽和水溶 液及溴（50毫升）清洗，乾燥（Na2s〇4)並蒸發。殘渣以矽 膠管柱進行加壓層析以達到純化的目的，所用的沖提液是 49- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公整） (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝. 訂 -丨球 B7 五、發明説明（47 ) 乙酸乙酯和己烷的混合物（乙酸乙酯含量爲3 0 % )，得到淡 黃色油，對其進行結晶處理。由乙酸乙酯/己烷再結晶得 到純淨的標題化合物（〇·21克），其爲無色晶體，熔點爲 127·5·128Ό » iH-NMI^CDCh) : 3 2.30 (1H，m); 2.81 (1H， m); 3.94 (2H, m)； 5.68 (1H, t); 6.30 (1H, m); 7.04 (1H, m); 7·45 (1H，d); 7.53 (1H，t); 7.94 (1H，d);重疊 7.95 (1H, s); 9.20 (1H，brs)。 實例1 4 3 -第三·丁基胺基甲醯氧基-1(2-氰基-5-三氟甲 基苯基）吡咯烷-2-酮之製備 步驟1 2-第三-丁基胺基甲醯氧基-4·碘·Ν(2-氰基-5-三氟 甲基苯基）丁醯胺之製備 3-第三-丁基胺基甲醯氧基四氫呋喃-2-酮（0.1克）的二氣 甲烷（4毫升）溶液過篩去除輕質物之後以三甲基甲矽基碘 (0.1克）處理。使此混合物靜置一夜，然後冷卻至〇°C。先 後添加吡啶（0.236克）和催化量的4 -甲基胺基吡啶^此混合 物靜置一夜之後，倒入稀鹽酸中。此混合物以二氣甲烷萃 取，萃出物以溴清洗後乾燥（硫酸鎂）及蒸發。殘渣再度溶 解並使用1 : 1的乙酸乙酯和己烷混合物作爲沖提液而通過 矽膠管柱，得到標題的碘化合物（0.089克）。 堂蜾·2 3_第三-丁基胺基曱醯氧基-1(2-氰基-5-三氟甲基 苯基）吡咯烷-2-酮之製備 將步驟1的產物溶解於四氫呋喃（10毫升）中並冷卻至〇。〇 。添加氫化鈉（0.008克，於油中之5 5%分散液），使混合物 溫熱至室溫。此混合物以水稀釋，並以乙酸乙酯萃取。萃 _____ -50-_ 本紙張尺度適财關家標準（CNS ) A4· ( 21QX297公瘦） A7 ____________B7 五、發明説明（48 ) 出物以硫酸鎂加以乾燥並蒸發。殘渣以乙酸乙酯-己烷之混 合物作爲沖提液於矽膠管柱上層析。被沖提出的第一種化 合物是2 -氰基-5·三氟甲基苯胺）；其後爲移動速率較慢的 標題化合物（0.025克）。 ίΜΙΣ 1(3-溴-4-氟苯基）3(Ν (第三-丁基胺基曱醯基） 乙基胺基吡咯烷-2-酮之製備 竟iL 1(3-溴-4-氟苯基）3-羥基吡咯烷-2-酮之製備 3 -溴-4-氟苯胺（20克）和3 -羥基-2-酮基四氫呋喃（8.9克） 混合並加熱至150。(：達6 4小時。使此混合物冷卻並以二氣 甲烷（200毫升）稀釋。添加氫氧化鈉溶液（1〇n，37毫升） ’使此混合物靜置1小時β將固體濾除，以二氣甲烷清洗 ’並懸浮於更多的二氣甲烷（200毫升）中。此混合物以濃鹽 酸加以酸化並攪拌1小時。分離出有機層，以水清洗三次 ，乾躁（硫酸镁）並加以濃縮，得到淡椋色固禮（25 4克）， 此固體爲標題化合物《其NMR光譜與此構造相符。 免释2· 1_(3_溴-4-氟苯基）3 -曱續醯氧基峨洛燒-2 -酮之製 備 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 將如步骤1中所述的方式所製得的峨哈燒_2_嗣（4.5克）溶 解於二氣甲烷（50毫升）中並冷卻至0*>C。於混合物溫度維 持不超過2°C的情況下，先後以長達3〇分鐘的時間逐滴添 加三乙胺（2.8毫升），甲磺醯氣（1.39毫升）的二氣曱烷（15 毫升）溶液。磺醯氣完全加入之後，使混合物溫熱至室溫並 攪拌5小時。然後使其於室溫下靜置2天並以二氣甲烷稀釋 。然舉'，經稀釋的反應混合物以水清洗三次，乾燥（硫酸鎂） -51 - 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2丨0 X 2们公廣） ______B7 五、發明説明（49 ) ’濃縮得到黑褐色固體。使用乙酸和己燒（2 : 1)之混合物 作爲沖提液，於矽膠管柱上層析，得到白色粉末狀的磺酸 基化合物（6克）。其NMR光譜與預期產物相符。 童棵3 -溪-4-氟苯基）3 -乙基胺基Ϊ»比洛炫·_2 -嗣之製備 將碘化鈉（1.1克）、乙胺（1.92毫升）加入步驟2製得的乙 基胺基化合物（2.6克）的四氫吱喃（60毫升）中。此溶液挽拌 2小時，然後#置一夜。然後將反應混合物倒入水中，以 乙酸乙酯萃取三次。萃出物合併後以水清洗兩次，以溴清 洗一次’乾燥（硫酸鎂），濃縮得到黑褐色油。使用三乙胺 和乙酸乙酯（1 : 9 )之混合物作爲沖提液，於矽膠管柱上層 析’得到黃色固體狀的標題化合物。其NMR光譜與預期產 物相符》 免舉4 i-C3-溴-4-氟苯基）3-(Ν(第三-丁基胺基甲醯基）乙 基胺基.**比哈燒-2 -嗣之製備 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 在步驟3製得的乙基胺基化合物（0.31克）的二氣甲烷（8毫 升）溶液中添加異氰酸第三丁酯，混合物攪拌90分鐘，靜 置一夜。濃縮此反應混合物，得到黃色油。此黃色油以乙 醚（3毫升）吸收，添加己烷，得到白色固體狀的標題化合物 ，其熔點爲118.2至119.4°C。其NMR、IR和質譜與定出的 結構相符。 ίΜ·1 6·丨（3-溴_4·氟苯基Ρ(3,3-二甲基丁醯胺基）吡咯 烷-2-酮之製靖 三乙胺（0.28毫升）、3,3-二甲基丁醯氯（0.46毫升）先後 加至1(3 -溴-4-氟苯基)3 -乙基胺基吡咯烷-2-酮（0.5克，依 -52- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X：297公釐) ： ~~~ A7 B7 五、發明説明（50 ) 實例15步棵3製得）的二氣甲烷溶液中。此混合物於室溫下 攪拌3小時，然後靜置一夜。然後將它倒至水中，混合物 以一氣甲燒萃取’萃取物以硫酸鎂加以乾燥並蒸發，得到 黃色油。將它溶解於乙醚中，以乙醚爲沖提液，使其通過 矽膠管柱。每25毫升收集一次。合併第3至第8份，蒸發後 得到透明油狀的標題化合物。此產物的NMR、IR和質譜 與定出的結構相符。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) <裝·

.1T 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 -53- 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）

Claims (1)

1. 第85105811號專利申請案 A8 中文申請專利範圍修正本(89年4月）§ 申讀4·、利範I 衣1

   種氣備通式II化合物的方法：

   (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁 其中， R1 *(：〗-(：!.〇烷基； R 、R3、r4和r5分別是氫或Ci_c4燒基； A是苯基、1，3_苯並間二氧雜環戊缔基或含1或2個N、 S、〇原子之不飽和5或6員環，可視情況所需地被一或 二種取代基所取代，其取代基選自：_素、Crc1()烷基 、氰基、硝基、自Cl_c：1()烷氧基或烷硫基所取 代’且其中的環氮原子可以被氧化； 基團A中所提到的烴基可視情況所須地被鹵素（即，氣、 經濟部中央標準局員工消費合作社印褽 /臭、氟或破）、經基、S〇2NRaRb(其中，Ra和Rb分別是 H*ci-C6烷基）、氰基、硝基、胺基、一-和二烷基胺基 (其中的燒基具1至6或更多個碳原子）、醯胺基、Cl_c6 燒氧基、cvc6鹵烷氧基' C「C6烷基硫代、Cl-C6烷 基亞硫酿基' C^C6烷基磺醯基、羧基、羧醯胺基（與基 團中的N原子相接者可能是氫或視情況所須之經取代的 低竣煙類）、其烷氧基具1至6或更多個碳原子的烷氧羰 基或芳基（如：苯基）所取代； R21是氣' 鹵素、〇H，或OCONHR1，其中，Ri如前面 所定義者； 桃珉从邋用肀囷國家標準（CNs ) Α4 2ι〇χ297公釐） 第85105811號專利申請案 A8 中文申請專利範圍修正本(89年4月）§ 申讀4·、利範I 衣1

   種氣備通式II化合物的方法：

   (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁 其中， R1 *(：〗-(：!.〇烷基； R 、R3、r4和r5分別是氫或Ci_c4燒基； A是苯基、1，3_苯並間二氧雜環戊缔基或含1或2個N、 S、〇原子之不飽和5或6員環，可視情況所需地被一或 二種取代基所取代，其取代基選自：_素、Crc1()烷基 、氰基、硝基、自Cl_c：1()烷氧基或烷硫基所取 代’且其中的環氮原子可以被氧化； 基團A中所提到的烴基可視情況所須地被鹵素（即，氣、 經濟部中央標準局員工消費合作社印褽 /臭、氟或破）、經基、S〇2NRaRb(其中，Ra和Rb分別是 H*ci-C6烷基）、氰基、硝基、胺基、一-和二烷基胺基 (其中的燒基具1至6或更多個碳原子）、醯胺基、Cl_c6 燒氧基、cvc6鹵烷氧基' C「C6烷基硫代、Cl-C6烷 基亞硫酿基' C^C6烷基磺醯基、羧基、羧醯胺基（與基 團中的N原子相接者可能是氫或視情況所須之經取代的 低竣煙類）、其烷氧基具1至6或更多個碳原子的烷氧羰 基或芳基（如：苯基）所取代； R21是氣' 鹵素、〇H，或OCONHR1，其中，Ri如前面 所定義者； 桃珉从邋用肀囷國家標準（CNs ) Α4 2ι〇χ297公釐）

   申請專利範圍 此万法之特徵為其包含於鹼性條件下，將通式III的化合 物加以環化： A、 •NH R 0 25 R'

   • R2’ -R5 R" 111 其中，A、R2、R3、R4、r5和R21如通式Η中所定義者 ’ R是離去基，如：画素原子，龄性條件為驗，係由 鹼金屬氫化物、烷氧化物或氫氧化物之類的強鹼提供。 2.根據申請專利範圍第η之方法，其中，通式ιπ化合物 的R2丨是0Η ’其可於化學劑(如三溴化硼、三氣化銘、 四氯化錫或四氯化鈦）存在的情況下，製自通式以化合 物與前面所定義的通式V化合物之於有機溶劑（如〔二i 甲烷或二氯乙烷）中進行之反應： 請 閱 面 之 注 I 衣 訂 經濟部中央梯準局爲工消費合作社印製 0

   其中，R2、R3 ' R4和R5如申請專利範園第i項中所定義 者， A-NH 2 -2 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4说格（210X297公釐） V 申請專利範圍 A8 B8 C8 D8 其中的A如申請專利範圍第1項中所定義者。 3.根據申請專利範圍第1項之方法，其中，通式111化合物 的 R21 是 OCONHR1，可 1)藉由與通式VII化合物之反應而製自其R2!是〇H的 通式111化合物 VII 其中’ R1如申請專利範圍第i項中所定義者；或者 ii)藉由先後以三甲基甲矽烷基蛾和乙二醯氣於同. 應器中處理，繼而將通式V化合物： a-nh2 V (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁 、1T 經濟部中央揉準局員工消費合作社印製 其中的A如申請專利範圍第丨項中所定義者，加入反力 混合物於溶劑（如：二氯甲烷）中之溶液中，並於鹼㈠ :p比症）及视情況所須而使用的二甲基胺基吡^ (DMAP)存在的情況下製自通式V111化合物

   VIII 3- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） A8 B8 C8 08 申請專利範圍 其中，R1、R2、R3、R^R5如申請專利範圍第β 中所定義者。 4. 一種製備申請專利範圍第1項所界定之式π化合物之方法 ’其中R21為0Η，該方法包含將如上定義之式ν化合物 與如上定義之式VI化合物反應，其中…和汉3較佳為氮 ，及R4和R5為氫，該方法較佳於無溶劑下和較佳於升高 溫度下進行。 、 5. 根據申請專利範圍第丨項之方法，其進一步包括將通式 11化合物轉化成通式I化合物： (請先《讀背面之注f項再填寫本頁>

   ZR R R ，1T 經濟部中央橾準局貝工消费合作社印裝 其中A、Ri、R2、r3、r>r5如申請專利範園第ι項中 對式II所定義者； Z 是NR4 ; η是0或1 ; Υ是Ο或NR6 ; R6 是烷基》 6.根據申請專利範圍第5項之方法，其中，其R2丨是〇H的 通式π化合物藉由與通式VII、IX、x、Xhlxn化合物 反應而被轉化成通式I化合物 -4- 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4洗格（210X297公釐） 400325 —----- 申請專利範固 A8 B8 C8 D8 0fA Cl fOo ο Cl κ X R’一 N=C=〇vn Λ. r'r\'- ，C| XI 〇 OH1 ΧΠ 其中，R1和R4如前申請專利範圍第1項通式II中所定義 者；分別得到其Y是〇且η是〇、Z是Ο、Z是NH和z是 NR4和Ζ是〇之通式I的化合物。 7·根據申請專利範圍第5項之方法，其中， 0藉由於鹼（如：三乙胺）存在的情況下，與適當的氯化 劑、漠化劑、甲磺醯氣或甲苯磺醯氣反應而將其r21是 〇 Η的通式I j化合物轉化成通式X j化合物： f精先st»背面之注#^¾再嗔寫本頁) C •訂 0 Α- •Ν

   R2 經濟部中央橾準局負工消費合作社印製 其中，A、R2、R3、R4和R5如申請專利範圍第i項通式 Π所定義者，及R2〇是溴、氣、甲烷磺酸基或甲苯磺酸 基， ii)藉由與氨或式NH2R6的胺反應’而將通式χιπ化合 物轉化成通式XIV化合物： -5- 本紙張尺度適用中國國家梂準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 400325 ------申請專利範固 A8 B8 C8 D8 〇

   其中，A、f、r3、r4、r5*r6如申請專利範圍第1項 通式I所定義者，及 111)藉由與通式IX、X、VII或XI化合物反應而將通式 xiv化合物轉化成其γ是nr6的通式I化合物。 8. 一種製備式II化合物（R21為OCONHR1)的方法， Ο

   R3 R4 I In .^1 u n n n I 氏| I I I I I 丁 (¾ i (請先w讀背面之注f項再填寫本頁) II 其中，A ' Rl、R2、R3、R4*R5如申請專利範圍第丄項 所定義者；此方法包含在酸存在的情況下，使式U化合 物（R21 為 OH): Ο OH 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝

   其中A、R2、R3、R4和R5如申請專利範圍第1項所定義 ，與通式VII的異氰酸酯化合物反應： 6 - 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS)A4規格（2丨0x297公釐） 400325申請專利範固 R1-N = c = 0 VII 其中，Rl如通式I中所定義者β 9· 一種製備式111化合物（R21為OCONHR1)的方法 Ο

   其中’ A:R1、R2、R3 ' R4、R〜R25如申請專利範圍 第1項所定義者；此方法包含在酸存在的情況下，使式 III化合物（R2丨為OH): Ο NH R25、 A、

   III OH -R5 、R4 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) *1T 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 VII 其中A、r2、r3 ' r4 ' R5和R25如申請專利範圍第1項 所定義’與通式VII的異氰酸酯化合物反應： Rl-N = C = 〇 其中’R1如通式I中所定義者 本紙張尺度剌tsis家料（CNS ) Α4胁（2丨0X297公釐)-一---- 400325 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 10· 一種製備式VIII化合物之方法， 0

   ' ^ ^ 和如申請專利範圍第i "丨 疋義者；此方法包含在酸存在的情況下，使式VI化合物

   其中R2、R3、R4和R5如申請專利範圍第1項所定義 通式VII的異氰酸酯化合物反應： 、 與 m ^^^1 fn —^1 - 丨ί'水丨丨 C请先間该背^之法意事項v^r 本頁) *1T R1 -N = C = 〇 VII 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 其中’R1如通式I中所定義者。 11. 一種製備式X V111化合物之方法 -8 - 40032^'_______ 、申請專利範圍 A8 B8 C8 D8 0

   ，中，A、Rl、R2、r3、r4、r5*r6* 申請專利範圍 第1員所疋義者；此方法包含在酸存在的情況下，使式 XIV化合物： 0

   ，中A、R2、R3、r4、r5*r6如中請年利範圍第1項所 疋義’與通式VII的異氰酸酯化合物反應： R1 -N = C = 0 VII (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 其中’ R1如通式I中所定義者。 12·根f申請專利範圍第8、9、1〇或U項之方法’其中的 酸是路易士酸，如三氟化硼醚。 ， 13.根據申請專利範圍第丨2項之方法，其 為催化量。 所存在的酸量 • 9 - 本紙法尺度逋用中國國家榡準（CNS )八4規/格（210X297公釐