KR102035048B1 - 에틴일 유도체 - Google Patents

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KR102035048B1
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안토니오 리치
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제적으로 허용되는 산 부가 염에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure 112017125530019-pct00021

상기 식에서,
R1은 수소 또는 F이고;
n은 1 또는 2이다.
놀랍게도, 화학식 I의 화합물이 불안증 및 통증, 우울증, 취약-X 증후군, 자폐 스펙트럼 장애, 파킨슨병 및 위-식도 역류병(GERD)의 치료에 사용될 수 있는 대사형 글루타메이트 수용체 길항제(음성 알로스테릭 조절제)임이 밝혀졌다.

Description

에틴일 유도체
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산 부가 염에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure 112017125530019-pct00001
상기 식에서,
R1은 수소 또는 F이고;
n은 1 또는 2이다.
바람직한 화합물은 (R1)n이 수소, 3-플루오로, 4-플루오로 또는 2,5-다이플루오로인 화합물이다.
놀랍게도, 화학식 I의 화합물이 대사형 글루타메이트 수용체(mGluR) 길항제(NAM, 즉 음성 알로스테릭 조절제)임이 밝혀졌다. 유사한 주 코어를 갖는 화합물은 포괄적으로 mGluR5의 양성 알로스테릭 조절제(PAM)로 기술되어 있다. 놀랍게도, mGluR5 PAM 대신 매우 잠재성 있는 mGluR5 길항제가 수득되었고, PAM에 비해 완전히 반대되는 약리학을 갖는 것으로 밝혀졌다.
mGluR5 PAM은 고정된 농도의 글루타메이트의 존재 하에 수용체 활성(Ca2 + 가동화)을 증가시키는 반면, 알로스테릭 길항제(NAM)은 수용체 활성화를 감소시킨다. 화학식 I의 화합물은 가치있는 치료적 특성을 가짐으로써 차별화된다. 이는 불안증 및 통증, 우울증, 취약-X 증후군, 자폐 스펙트럼 장애, 파킨슨병, 및 위-식도 역류병(GERD)의 치료에 사용될 수 있다.
중추신경계(CNS)에서, 자극의 전달은 뉴런에 의해 보내지는 신경전달물질과 신경수용체의 상호작용에 의해 일어난다.
글루타메이트는 뇌에서의 주된 흥분성 신경전달물질이고 CNS의 다양한 기능에 있어서 독특한 역할을 한다. 글루타메이트-의존성 자극 수용체는 2개의 주요 군으로 구분된다. 제1의 주요 군, 즉 이온성 수용체는 리간드-조절된 이온 채널을 형성한다. mGluR은 제2 주요 군에 속하고, 또한 G-단백질 커플링된 수용체 집단에 속한다.
현재, 이러한 mGluR의 8개의 상이한 구성원이 공지되어 있고, 이 중 일부는 심지어 하위-유형을 갖는다. 이러한 8개의 수용체는, 이의 서열 상동성, 신호전달 기전 및 작용제 선택성에 따라, 3개의 하위-군으로 하위-구분될 수 있다.
mGluR1 및 mGluR5는 군 I에 속하고, mGluR2 및 mGluR3은 군 II에 속하고, mGluR4, mGluR6, mGluR7 및 mGluR8은 군 III에 속한다.
군 I에 속하는 mGluR의 NAM은 급성 및/또는 만성 신경계 장애, 예컨대 파킨슨병, 취약-X 증후군, 자폐성 장애, 인지 장애 및 기억력 결핍, 및 만성 및 급성 통증 및 GERD의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다.
이와 관련된 다른 치료가능한 징후는 우회술 또는 이식에 의해 야기되는 제한된 뇌 기능, 뇌에 대한 빈약한 혈류 공급, 척추손상, 두부손상, 임신에 의해 야기되는 저산소증, 심장 마비 및 저혈당증이다. 추가로 치료가능한 징후는 빈혈, 헌팅턴 무도병, 근위축성 축색 경화증(ALS), 에이즈(AIDS)에 의해 야기되는 치매, 안구손상, 망막증, 특발성 파킨슨병 또는 약인성 파킨슨병, 및 글루타메이트-결핍성 기능을 야기하는 병태, 예컨대 근육 경련, 경풍, 편두통, 요실금, 니코틴 중독, 아편 중독, 불안증, 구토, 운동 장애 및 우울증이다.
전적으로 또는 부분적으로 mGluR5에 의해 매개되는 장애는, 예를 들어, 신경계의 급성, 외상성 및 만성 퇴행성 진행, 예컨대 알츠하이머병, 노인성 치매, 파킨슨병, 헌팅턴 무도병, ALS 및 다발성 경화증, 정신 질환, 예컨대 조현병 및 불안증, 우울증, 통증 및 약물 의존증이다(문헌[Expert Opin . Ther . Patents (2002), 12, (12)] 참조).
선택성 mGluR5 길항제는 mGluR5 활성화의 감소가 필요한 장애, 예컨대 불안증 및 통증, 우울증, 취약-X 증후군, 자폐 스펙트럼 장애, 파킨슨병, 및 GERD의 치료에 특히 유용하다.
본 발명은 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 약제학적 활성 물질로서 전술된 화합물, 및 이의 제조를 목적으로 한다. 또한, 본 발명은 본 발명에 따른 화합물을 기제로 하는 약제, 이의 제조, 및 불안증 및 통증, 우울증, 취약-X 증후군, 자폐 스펙트럼 장애, 파킨슨병, 및 GERD의 통제 또는 예방에서 상기 화합물의 용도, 및 상응하는 약제의 제조를 목적으로 한다.
본 발명의 화합물은 mGluR5의 PAM으로서 참조 1(WO 2011128279)에 포괄적으로 기술되어 있다. 가장 유사한 예시 화합물은 5- 또는 6-원 고리와 연관된다. 놀랍게도, 4원 고리의 보다 작은 고리 크기를 갖고, 2환 고리의 절대 입체화학(1R, 5S)을 갖는 화합물이 매우 잠재성 있는 mGluR5 길항제임이 발견되었고, 이는 참조 1에 PAM에 대하여 기술된 바와 전적으로 반대되는 약리학을 갖는다.
본 발명의 하나의 양태는 화학식 I의 화합물, 예를 들어 하기와 같다:
(1S,5R)-2-메틸-4-(5-(페닐에틴일)피리딘-2-일)-2,4-다이아자바이사이클로[3.2.0]헵탄-3-온;
(1R,5S)-2-(5-((4-플루오로페닐)에틴일)피리딘-2-일)-4-메틸-2,4-다이아자바이사이클로[3.2.0]헵탄-3-온;
(1R,5S)-2-(5-((3-플루오로페닐)에틴일)피리딘-2-일)-4-메틸-2,4-다이아자바이사이클로[3.2.0]헵탄-3-온; 또는
(1R,5S)-2-(5-((2,5-다이플루오로페닐)에틴일)피리딘-2-일)-4-메틸-2,4-다이아자바이사이클로[3.2.0]헵탄-3-온.
PAM과 NAM 간의 주요 차이점을 도 1에서 볼 수 있다. mGluR5 PAM은 고정된 농도의 글루타메이트의 존재 하에 증가된 수용체 활성(Ca2 + 가동화)을 야기하는 반면, NAM은 수용체 활성화의 감소를 야기한다. 도 1에서, 수용체에 대한 친화도는 PAM에 대하여 약 10-7 M이고 NAM에 대하여 10-7 내지 10-8 M이다. 이러한 값은 또한 방사리간드(MPEP)를 이동시키는 결합 분석을 사용하여 측정될 수 있고, 이에 관하여는 분석에 대하여 기술된 바를 참고한다.
도 1은 mGluR5 PAM 및 mGluR5 NAM의 비교를 도시한 것이다.
화합물에 의해 다뤄질 수 있는 징후는 동일하지 않다. mGluR5 NAM은 과도한 수용체 활성의 감소가 필요한 징후, 예컨대 불안증, 통증, 취약-X 증후군, 자폐 스펙트럼 장애, 및 GERD에 유익하다. 반면, mGluR5 PAM은 감소된 수용체 활성의 정상화가 필요한 징후, 예컨대 정신병, 간질, 조현병, 알츠하이머병, 및 관련 인지 장애, 및 결절성 경화증에 유용하다.
이러한 차이는, 예를 들어 불안증 동물 모델, 예컨대 랫 보겔 갈등 흡음 시험(rat Vogel conflict drinking test)에서 실제적으로 나타날 수 있는데, 실시예 1의 화합물은 불안 완화 활성을 0.1 ㎎/㎏의 최소 효과 투여량에서 나타내는 반면, mGluR5 PAM은 상기 동물 모델에서 활성을 나타내지 않을 것으로 예상된다(도 2 참고).
도 2는 실시예 2의 화합물의 랫 보겔 갈등 흡음 시험에서의 활성을 도시한 것이다.
생물학적 시험 및 데이터
세포 내 Ca 2 + 가동화 시험
단일클론 HEK-293 세포주를 인간 mGluR5를 생성하여 mGluR5 PAM과 작용하도록 cDNA 인코딩에 의해 안정하게 형질감염시키고, 낮은 수용체 발현 수준 및 낮은 구성 수용체 활성을 갖는 세포주를 선택하여 작용제에 따른 PAM 활성이 차이를 보이도록 하였다. 세포를 표준 절차(문헌[Freshney, 2000] 참조)에 따라, 1 mM 글루타민으로 보충된 고농도 글루코스, 가열-비활성화된 태아 소의 혈청(10%(부피/부피)), 페니실린/스트렙토마이신, 하이그로마이신(50 ㎍/㎖) 및 블라스티시딘(15 ㎍/㎖)을 갖는 듈벡코 조절된 이글 매질(Dulbecco's Modified Eagle Medium)에서 배양하였다(모든 세포 배양 시약 및 항생제는 스위스 바젤 소재 인비트로젠(Invitrogen)으로부터 입수됨).
실험 약 24시간 전에, 5x104 세포/웰을 폴리-D-라이신 코팅된, 흑색/투명-하부의 96-웰 플레이트에 파종하였다. 세포를 부하 완충액(loading buffer)(1xHBSS, 20 mM HEPES) 중 플루오-4에이엠(Fluo-4AM)(2.5 μM)으로 부하하고 부하 완충액으로 5회 세척하였다. 세포를 기능성 약물 검사 시스템 7000(Functional Drug Screening System 7000; 프랑스 파리 소재의 하마마츠(Hamamatsu))으로 옮기고, 37℃에서 시험 화합물의 11 반-로그 연속 희석액을 첨가하고, 세포를 10 내지 30분 동안 인큐베이팅하면서 형광을 온-라인으로 기록하였다. 상기 인큐베이션 단계 후, 작용제 L-글루타메이트를 EC20에 상응하는 농도(전형적으로 약 80 μM)로 세포에 첨가하면서 온-라인으로 기록하였고, 세포 반응의 일일 변화를 설명하기 위해 글루타메이트의 EC20을 각각의 실험 직전 글루타메이트의 전체 투여량-반응 곡선을 기록함으로써 측정하였다.
반응을 기저(즉, L-글루타메이트의 첨가가 없는 형광)를 제외한 형광에서의 피크 증가로서 측정하고, L-글루타메이트의 농도를 포화시킴으로써 얻어지는 최소 자극 효과로 정규화하였다. 그래프를 레벤부르크 마쿼트(Levenburg Marquardt) 알고리즘을 사용하여 데이터를 반복적으로 도시하는 곡선 맞춤 프로그램인 엑스엘핏(XLfit)을 사용하여 최소 자극(%)에 의해 도시하였다. 사용된 1-자리 경쟁 분석 등식은 하기 수학식 1과 같다:
[수학식 1]
y = A + ((B-A)/(1+((x/C)D)))
상기 식에서,
y는 최대 자극 효과(%)이고;
A는 y의 최소치이고;
B는 y의 최대치이고;
C는 EC50이고;
x는 log10(경쟁 화합물의 농도)이고;
D는 곡선의 기울기(힐 계수(Hill Coefficient))이다.
상기 곡선으로부터, EC50(최대 자극의 절반이 성취되는 농도), 힐 계수, 및 L-글루타메이트의 농도를 포화시킴으로써 얻어지는 최대 자극 효과(%)의 최대 반응을 계산하였다.
PAM 시험 화합물을 사용한 예비-인큐베이션 동안(즉, EC20 농도의 L-글루타메이트 적용 전) 얻어진 양성 신호는 작용제 활성의 지표이고, 그러한 신호의 부재는 작용제 활성의 결여를 시사한다. EC20 농도의 L-글루타메이트의 첨가 후 관찰되는 신호의 저하는 시험 화합물의 억제성 활성의 지표이다.
하기 표 1은 100 nM 이하의 EC50 값을 갖는 실시예 화합물에 대하여 상응하는 결과를 나타낸 것이다(참조 1은 WO 2011128279임).
실시예 mGlu5 PAM EC 50[ nM] 효능[ % ]
참조 1의 실시예 106 30 42
참조 1의 실시예 109 18 37
실시예 1 비활성
실시예 2 비활성
실시예 3 비활성
실시예 4 비활성
MPEP 결합 분석
결합 실험을 위해, 인간 mGluR5를 인코딩하는 cDNA를 EBNA 세포 내로 문헌[Schlaeger and Christensen, Cytotechnology 15:1-13 (1998)]에 의해 기술된 절차를 사용하여 일시적으로 형질감염시켰다. 세포막 균질물을 -80℃에서 분석일까지 저장하고, 이를 15 mM 트리스-HCl, 120 mM NaCl, 100 mM KCl, 25 mM CaCl2, 25 mM MgCl2 결합 완충액에서 pH 7.4로 20 ㎍ 단백질/웰의 최종 시험 농도까지 해빙하고 재현탁하고 균질화하였다.
12 [3H]MPEP 농도(0.04 내지 100 nM)로 상기 세포막(200 ㎕의 총 부피)에 4℃에서 1시간 동안 첨가함으로써 포화 등온선을 측정하였다. [3H]MPEP(2 nM)의 고정된 농도, 및 11 농도(0.3 내지 10,000 nM)를 사용하여 평가된 시험 화합물의 IC50 값을 사용하여 경쟁 실험을 수행하였다. 인큐베이션을 4℃에서 1시간 수행하였다.
인큐베이션 종료 시, 세포막을 유니필터(unifilter; 세척 완충액 중 0.1% PEI에서 예비-인큐베이팅된 GF/C 필터와 결합된 96-웰 백색 미세플레이트, 미국 코네티컷주 메리덴 소재 패커드 바이오사이언스(Packard BioScience)) 상에서 필터메이트 96 하베스터(Filtermate 96 harvester)에 의해 여과하고 50 mM 트리스-HCl, pH 7.4 냉 완충액으로 3회 세척하였다. 비특이성 결합을 10 μM MPEP의 존재 하에 측정하였다. 미세신트 40(microscint 40; 스위스 취리히 소재 패커드 에스에이(Packard S.A.))(45 ㎕)을 첨가하고 20분 동안 진탕한 후, 필터 상의 방사능을 패커트 탑(Packard Top)-계수 미세플레이트 섬광 계수기 상에서 급랭 보정을 사용하여 3분 동안 계수하였다.
하기 표 2는 20 nM 이하의 EC50 값을 갖는 실시예 화합물에 대하여 상응하는 결과를 나타낸 것이다.
실시예 mGlu5 - MPEP 결합 EC 50 (nM)
참조 1의 실시예 106 8
참조 1의 실시예 109 12
실시예 1 9
실시예 2 5
실시예 3 4
실시예 4 3
본 발명의 화합물과 참조 1의 실시예 106 및 109에 기술되어 있는 가장 유사한 화합물을 비교하였다.
하기 표 3에서 볼 수 있는 바와 같이, 본 발명의 화합물은 구조적으로 유사한 종래 기술의 화합물에 비교하여 명백히 상이한 프로파일을 나타내고, 이는 NAM 활성을 나타내는 화합물이 필요할 때 장점이 된다.
Figure 112017125530019-pct00002
화학식 I의 화합물은 하기 주어진 방법에 의해, 실시예에 주어진 방법에 의해, 또는 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다. 개개의 반응 단계에 대한 적절한 반응 조건은 당업자에게 공지되어 있다. 반응 순서는 반응식으로 나타낸 바에 제한되지 않되 출발 물질 및 이의 개별적인 반응성에 따라, 반응 순서가 자유롭게 변경될 수 있다. 출발 물질은 상업적으로 이용가능하거나 하기 주어진 방법과 유사한 방법에 의해, 설명 또는 실시예에 인용된 참조에 기술되어 있는 방법에 의해, 또는 당분야에 공지되어 있는 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염은 당분야에 공지되어 있는 방법에 의해, 예를 들어 하기 기술되는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다:
하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 적합한 아릴-아세틸렌과 반응시켜 절대 입체화학을 갖는 하기 화학식 I에 나타낸 거울상이성질체적으로 순수한 형태로 화학식 I의 화합물을 형성하거나, 라세미 형태의 화학식 II의 화합물을 사용한 후 화학식 I의 화합물의 키랄 분리에 의해 광학적으로 순수한 거울상이성질체를 수득하는 단계; 및
필요에 따라, 수득된 화합물을 약제학적으로 허용되는 산 부가 염으로 전환하는 단계:
[화학식 II]
Figure 112017125530019-pct00003
[화학식 III]
Figure 112017125530019-pct00004
[화학식 I]
Figure 112017125530019-pct00005
상기 식에서,
X는 브롬 또는 요오드로부터 선택되는 할로겐 원자이고;
치환기 R1은 상기 기술된 바와 같다.
화학식 I의 화합물의 제조는 하기 반응식 1 내지 3 및 실시예 1 내지 4에서 더욱 상세히 기술된다.
반응식 1
Figure 112017125530019-pct00006
화학식 IIa의 화합물의 합성이 반응식 1에 기술된다. 화학식 IIa의 할로-피리딘 화합물은 적절한 2-할로겐화된 피리딘, 예컨대 2-브로모-5-요오도-피리딘과 화학식 5의 적절하게 치환된 환 요소(urea)의 팔라듐 촉매된 반응에 의해 수득될 수 있다. 브롬 또는 요오드를 위치 5에서 갖는 2-클로로-피리딘 또는 2-플루오로-피리딘과 화학식 5의 2환 요소의 반응은 또한 화학식 IIa의 화합물을 염기성 조건, 예컨대 NaH/THF 또는 세슘 카보네이트/DMF를 사용하는 방향족 친핵성 치환 반응에 의해 형성할 수 있다. 화학식 5의 화합물은 문헌[Gorrea & al., Tetrahedron asymmetry, 21, 339(2010)]에 의해 기술되는 바와 유사한 절차를 사용하여 수득될 수 있는 화학식 1의 적절하게 보호된 2-아미노-1-카복실산으로부터 출발하여 수득될 수 있다. 화학식 1의 산성 작용기는 아실아자이드 중간 생성물을 거쳐 상응하는 이소시아네이트 2로 전환(커티우스(Curtius) 재배열)된 후 환화되어 2환 요소 화합물 3을 형성한다. 3의 유리 NH 기는 표준 절차에 따라 메틸화되어 화합물 4를 형성한 후 탈보호되어 환 요소 5를 생성한다. 또한, 광학적으로 순수한 중간 생성물 2 내지 5를 광학적으로 순수한 보호된 화학식 1의 산으로부터 출발하거나, 합성의 임의의 단계에서 당업자에게 공지되어 있는 절차를 사용하여 라세미 혼합물을 분리함으로써 수득할 수 있다.
반응식 2
Figure 112017125530019-pct00007
상기 반응식에서, R1은 (R1)n으로 치환된 페닐을 의미한다.
화학식 IIa의 화합물(X는 Br 또는 I임)은 적합한 화학식 III(W는 수소 또는 제-자리 절단가능한 보호성 기, 예컨대 트라이알킬실릴- 또는 아릴다이알킬실릴-기, 바람직하게는 수소 또는 트라이메틸실릴임)의 아릴-아세틸렌과 팔라듐 촉매된 커플링 조건 하에 반응(소노가시라(Sonogashira) 반응)하여 화학식 Ia의 화합물을 형성할 수 있고, 이때 치환기 R1은 전술된 바와 같다. 다르게는, 화학식 IIa의 화합물과 트라이메틸실릴 아세틸렌을 반응시켜 화학식 Ia의 화합물을 수득한 후(여기서 R1은 트라이메틸실릴임), 적절한 아릴 브로마이드 또는 아릴 요오다이드와 제2 소노가시라 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득할 수 있다(반응식에 나타내지 않음).
아미노산 유도체 1이 라세미 형태인 경우, 거울상이성질체는 화학식 I의 화합물의 합성 동안 임의의 주어진 단계에서 당업자에게 공지되어 있는 절차를 사용하여 분리될 수 있다.
또한, 반응 순서를 역으로 하여 화학식 I의 화합물을 생성할 수 있다(반응식 3). 이러한 경우, 아릴아세틸렌 유도체 III과 다이할로-피리딘 간의 소노가시라 반응이 먼저 수행되어 하기 반응식 3의 화학식 6의 아릴아세틸렌-피리딘 화합물이 수득된 후 2환 요소 1과 축합되어 화학식 I의 화합물이 수득된다.
반응식 3
Figure 112017125530019-pct00008
상기 반응식에서, R1은 (R1)n으로 치환된 페닐을 의미한다.
화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 기지의 방법 그 자체에 따라, 및 화합물이 염으로 전환되는 성질을 고려함으로써 용이하게 제조될 수 있다. 무기 또는 유기 산, 예컨대 염소산, 브롬화 수소산, 황산, 질산, 인산 또는 시트르산, 포름산, 푸마르산, 말레산, 아세트산, 숙신산, 타르타르산, 메탄 설폰산, p-톨루엔 설폰산 등은 화학식 I의 염기성 화합물의 약제학적으로 허용되는 염의 형성에 적합하다. 알칼리 금속 또는 알칼리토 금속, 예컨대 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등을 함유하는 화합물, 염기성 아민 또는 염기성 아미노산이 산성 화합물의 약제학적으로 허용되는 염의 형성에 적합하다.
화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염은 이미 전술된 바와 같이 mGluR 길항제이고, mGluR5 매개된 장애, 예컨대 급성 및/또는 만성 신경계 장애, 인지 장애 및 기억력 결핍, 및 급성 및 만성 통증의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다. 치료가능한 신경계 장애는, 예를 들어 간질, 조현병, 불안증, 신경계의 급성, 외상성 또는 만성 퇴행성 진행, 예컨대 알츠하이머병, 노인성 치매, 헌팅턴 무도명, ALS, 다발성 경화증, AIDS에 의해 야기되는 치매, 안구손상, 망막증, 특발성 파킨슨병 또는 약인성 파킨슨병, 및 글루타메이트-결핍성 기능을 야기하는 병태, 예컨대 근육 경련, 경풍, 편두통, 요실금, 니코틴 중독, 정신병, 아편 중독, 불안증, 구토, 운동 장애 또는 우울증이다. 다른 치료가능한 징후는 우회술 또는 이식에 의해 야기되는 제한된 뇌 기능, 뇌에 대한 빈약한 혈류 공급, 척수손상, 두부손상, 임신에 의해 야기되는 저산소증, 심장 마비 및 저혈당증이다.
화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염은 진통제로서 특히 유용하다. 치료가능한 종류의 통증은 염증성 통증, 예컨대 관절염 및 류마티스성 질환, 혈관염, 신경성 통증, 예컨대 3차 신경통 또는 헤르페스성 신경통, 당뇨성 신경통, 작열통, 통각과민증, 극심한 만성 통증, 수술 후 통증 및 다양한 병태, 예컨대 암, 협심증, 신산통 또는 담석산통, 월경, 편두통 및 통풍과 연관된 통증이다.
화합물의 약리학적 활성은 하기 방법을 사용하여 시험되었다.
랫의 mGluR5를 인코딩하는 cDNA를 문헌[E.-J. Schlaeger and K. Christensen, Cytotechnology 1998, 15, 1-13]에 의해 기술되어 있는 절차를 사용하여 EBNA 세포를 일시적으로 형질감염시켰다. 세포를 플루오 3-에이엠(Fluo 3-AM)(플루카(FLUKA)로부터 입수가능, 0.5 μM 최종 농도)을 사용하여 37℃에서 1시간 동안 인큐베이팅한 후 분석 완충액(행크 염(Hank's salt) 및 20 mM HEPES로 보충된 DMEM)으로 4회 세척한 후 mGluR5 형질감염된 EBNA 세포에 대하여 [Ca2 +]i 측정을 수행하였다. [Ca2+]i 측정을 형광분석 이미징 플레이트 판독기(Fluorometric imaging plate reader(FLIPR); 미국 캘리포니아주 라 졸라 소재의 몰레큘라 디바이스 코포레이션(Molecular Devices Corporation))를 사용하여 수행하였다. 화합물이 길항제인지 여부를 판단할 때, 이를 작용제로서 10 μM 글루타메이트에 대하여 시험하였다.
IC50을 산출하는 4-매개변수 로그 등식, 및 반복 비-선형 곡선 맞춤 소프트웨어인 오리진(Origin; 미국 매사추세츠주 노스앰프톤 소재 마이크로칼 소프트웨어 인코포레이티드(Microcal Software Inc.))을 사용하는 힐 계수에 의해 억제(길항제) 곡선을 맞추었다.
시험된 화합물의 Ki 값을 산출하였다. Ki 값은 하기 수학식 2로 정의된다:
[수학식 2]
Figure 112017125530019-pct00009
상기 식에서, IC50 값은 화합물의 효과가 50% 길항화되는 시험된 화합물의 농도(μM)이다. [L]은 농도이고 EC50 값은 약 50%의 자극을 일으키는 화합물의 농도(μM)이다.
본 발명의 화합물은 mGluR5 길항제이다. 전술된 시험에서 측정된 화학식 I의 화합물의 활성은 100 μM 미만의 Ki의 범위에 있다.
화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염은, 예를 들어 약제학적 제제의 형태로, 약제로서 사용될 수 있다. 약제학적 제제는 경구로, 예를 들어 정제, 코팅 정제, 당제, 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유화액 또는 현탁액의 형태로 투여될 수 있다. 그러나, 투여는 또한 직장으로, 예를 들어 좌제의 형태로, 또는 비경구로, 예를 들어 주사 용액의 형태로 투여될 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약제학적 제제의 제조를 위해 약제학적으로 불활성인 무기 또는 유기 담체를 사용하여 가공될 수 있다. 락토스, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 이의 염 등이, 예를 들어 정제, 코팅 정제, 당제 및 경질 젤라틴 캡슐을 위한 담체로 사용될 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐에 적합한 담체는, 예를 들어 식물성 오일, 왁스, 지방, 반-고체 폴리올 및 액체 폴리올 등이되, 활성 물질의 성질에 따라 연질 젤라틴 캡슐의 경우에 담체가 통상적으로 필요하지 않을 수 있다. 용액 및 시럽의 제조에 적합한 담체는, 예를 들어, 물, 폴리올, 수크로스, 전화 당, 글루코스 등이다. 보조제, 예컨대 알콜, 폴리올, 글리세롤, 식물성 오일 등이 화학식 I의 화합물의 수용성 염의 주사 수용액에 사용될 수 있으나, 일반적으로 반드시 필요한 것은 아니다. 좌제에 적합한 담체는, 예를 들어 천연 오일 또는 경화 오일, 왁스, 지방, 반-고체 또는 액체 폴리올 등이다.
또한, 약제학적 제제는 보존제, 용해제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 향미제, 삼투압 조절을 위한 염, 완충액, 차폐제 또는 항산화제를 함유할 수 있다. 이는 또한 여전히 다른 치료적으로 가치있는 물칠을 함유할 수 있다.
전술된 바와 같이, 본 발명은 또한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 치료적 불활성 부형제를 함유하는 약제를 목적으로 하고, 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 필요에 따라 하나 이상의 다른 치료적으로 가치있는 물질을 생약 투여량 형태로 하나 이상의 치료적 불활성 담체와 함께 포함하는 상기 약제의 제조 방법에 관한 것이다.
투여량은 광범위한 한계치 내에서 달라질 수 있고, 물론 각각의 특정 경우에서 개별적인 요구조건에 맞게 조정될 수 있다. 일반적으로, 경구 또는 비경구 투여를 위한 효과 투여량은 0.01 내지 10 ㎎/㎏/일이고, 전술된 징후 모두에 바람직하게는 0.1 내지 5 ㎎/㎏/일이다. 따라서, 70 ㎏ 체중의 성인에 대한 일일 투여량은 0.7 내지 700 ㎎/일, 바람직하게는 7 내지 350 ㎎/일이다.
하기 실시예는 본 발명을 추가로 설명하기 위해 제공된다.
실시예 1
(-)-( 1S,5R )-2- 메틸 -4-(5-( 페닐에틴일 )피리딘-2-일)-2,4- 다이아자바이사이클 로[3.2.0]헵탄-3-온
Figure 112017125530019-pct00010
단계 1: ( rac )-( 1SR,2RS )-2-(나프탈렌-2- 일메톡시카보닐아미노 ) 사이클로부탄 카복실산 메틸 에스터
1,2-다이클로로에탄(160 ㎖) 중 (rac)-(cis)-(1RS,2SR)-사이클로부탄-1,2-다이카복실산 모노메틸 에스터(CAS: 31420-52-7)(10.8 g, 68.3 m㏖) 및 N-메틸모르폴린(7.6 g, 8.26 ㎖, 75.1 m㏖)의 잘 교반된 용액에 다이페닐포스포릴 아자이드(20.7 g, 16.2 ㎖, 75.1 m㏖)를 적가하였다. 10분 동안 실온에서 교반한 후, 반응 생성물을 60℃까지 가온하였다. 2-나프틸메틸 알콜(10.8 g, 68.3 m㏖) 및 구리(I)클로라이드(68 ㎎, 0.68 m㏖)를 첨가하고 반응 생성물을 60℃에서 16시간 동안 재차 교반하였다. 반응 생성물을 진공에서 농축하고, 연갈색 오일성 잔류물(51 g)을 다이클로로메탄(15 ㎖)으로 희석하고 플래시 크로마토그래피(실리카겔(SiO2, 650g), 에틸 아세테이트/헵탄 20:80)로 정제하여 반응하지 않은 나프틸메탄올을 함유하는 불순한 물질(16.8 g)을 수득하였다. 이 물질을 재정제(아미노페이즈(Aminophase), 헵탄 중 0% 내지 35%의 에틸 아세테이트 구배)하여 표제 화합물(11.1 g, 52%)을 백색 결정질 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 314.2 (M+H+).
단계 2: ( rac )-( 1SR,2RS )-2-(나프탈렌-2- 일메톡시카보닐아미노 ) 사이클로부탄카복실산
다이옥산(20 ㎖) 중 (rac)-(1SR,2RS)-2-(나프탈렌-2-일메톡시카보닐아미노)사이클로부탄카복실산 메틸 에스터(실시예 1, 단계 1)(4.2 g, 13.4 m㏖)의 잘 교반된 용액에 물(70 ㎖)을 첨가하였다. 용액을 5℃까지 냉각시키고 0.5 M 나트륨 하이드록사이드 용액(53.6 ㎖, 26.8 m㏖)을 5분에 걸쳐 적가하였다. 5℃에서 1시간 동안 교반한 후, 반응 생성물을 격렬하게 교반하면서 실온까지 가온하였다. 이어서, 투명한 용액을 5℃까지 냉각하고, 염산 용액(약 13 ㎖, 2 N)을 첨가함으로써 pH를 2.5로 조절하였다. 반응 생성물을 에틸 아세테이트로 후처리하였다. 건조, 여과 및 진공에서 농축 후, 표제 화합물(3.87 g, 97%)을 백색 결정질 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 300.2 (M+H+).
단계 3: ( rac )-( 1RS,5SR )-3-옥소-2,4- 다이아자 - 바이사이클로[3.2.0]헵탄 -2-카복실산 나프탈렌-2-일메틸 에스터
다이클로로메탄(34 ㎖) 중 (rac)-(1SR,2RS)-2-(나프탈렌-2-일메톡시카보닐아미노)사이클로부탄카복실산(실시예 1, 단계 2)(2.34 g, 7.82 m㏖) 및 N-메틸모르폴린(0.79 g, 0.86 ㎖, 7.82 m㏖)의 용액을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 이어서, 다이페닐인산 아자이드(2.15 g, 1.69 ㎖, 7.82 mmo)를 실온에서 적가하고, 무색 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였고, 그 동안 용액이 연황색으로 변하였다. 이어서, 용액을 50℃까지 가온하고, 6시간 동안 교반하고 냉각시켰다. 다이클로로메탄/물로 후처리 후, 합친 유기 상을 증발건조시켜 황색 고체를 수득하고, 이를 에틸 아세테이트/헵탄으로부터 재결정화하였다. 표제 화합물(1.86g, 80%)을 백색 결정질 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 297.3 (M+H+).
단계 4: ( rac )-( 1RS,5SR )-4- 메틸 -3-옥소-2,4- 다이아자 - 바이사이클로[3.2.0] 헵탄-2-카복실산 나프탈렌-2-일메틸 에스터
DMF(11 ㎖) 중 (rac)-(1RS,5SR)-3-옥소-2,4-다이아자-바이사이클로[3.2.0]헵탄-2-카복실산 나프탈렌-2-일메틸 에스터(실시예 1, 단계 3)(1.13 g, 3.81 m㏖)의 용액에 미네랄 오일(0.198 g, 4.96 m㏖) 중 나트륨 하이드라이드의 60% 현탁액을 첨가하였다. 상기 현탁액을 실온에서 35분 동안 교반(기체 방출)한 후, 요오도메탄(0.81 g, 0.36 ㎖, 5.72 m㏖)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 암모늄 클로라이드 포화 용액(3 ㎖)을 첨가함으로써 급랭시키고 진공에서 농축한 후, 잔류물을 에틸 아세테이트/물로 후처리하였다. 합친 유기 상을 건조시키고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(실리카겔(50 g), 헵탄 중 에틸 아세테이트 20 내지 100% 구배로 용리)로 정제하여 무색 오일(0.98 g, 82%)을 수득하였다. MS: m/e = 311.2 (M+H+).
단계 5: ( rac )-( 1SR,5RS )-2- 메틸 -2,4- 다이아자 - 바이사이클로[3.2.0]헵탄 -3-온
메탄올(15 ㎖) 중 (rac)-(1RS,5SR)-4-메틸-3-옥소-2,4-다이아자-바이사이클로[3.2.0]헵탄-2-카복실산 나프탈렌-2-일메틸 에스터(실시예 1, 단계 4)(0.97 g, 3.13 m㏖)의 용액을 10% Pd/C(0.333 g, 0.313 m㏖) 상에서 48시간 동안 수소화시켰다. 용액을 아르곤으로 퍼징하고, 촉매를 여과하여 제거하고 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여과물을 진공에서 농축하였다. 여과물을 플래시 크로마토그래피(실리카겔(20 g), 헵탄 중 에틸 아세테이트 50 내지 100% 구배로 용리)로 정제하여 표제 화합물(0.375 g, 95%)을 백색 결정질 고체로서 수득하였고, 이를 추가의 특징규명 없이 다음 단계에 바로 사용하였다.
단계 6: ( rac )-( 1RS,5SR )-2-(5- 요오도 -피리딘-2-일)-4- 메틸 -2,4- 다이아자 - 바이사이클로[3.2.0]헵탄 -3-온
DMF(10 ㎖) 중 (rac)-(1SR,5RS)-2-메틸-2,4-다이아자-바이사이클로[3.2.0]헵탄-3-온(실시예 1, 단계 5)(375 ㎎, 2.97 m㏖) 및 2-플루오로-요오도피리딘(683 ㎎, 3.06 m㏖)의 용액에 미네랄 오일(155 ㎎, 3.86 m㏖) 중 나트륨 하이드라이드의 60% 현탁액을 첨가하였다. 반응 생성물을 실온에서 밤새 교반하였다. 암모늄 클로라이드 포화 용액(3 ㎖)을 첨가하여 급랭시키고 진공에서 농축하여 DMF를 제거한 후, 잔류물을 에틸 아세테이트/물로 후처리하였다. 건조시키고 진공에서 농축한 후, 잔류물을 플래시 크로마토그래피(SiO2, 20g, 헵탄 중 에틸 아세테이트 0 내지 65% 구배)로 정제하였다. 표제 화합물(549 ㎎, 56%)을 백색 결정질 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 330.1 (M+H+).
단계 7: ( rac )-(+/-)-( 1SR,5RS )-2- 메틸 -4-(5-( 페닐에틴일 )피리딘-2-일)-2,4-다이아자바이사이클로[3.2.0]헵탄-3-온
마이크로파 관(5 ㎖)에 DMF(1.5 ㎖) 중 (rac)-(1RS,5SR)-2-(5-요오도-피리딘-2-일)-4-메틸-2,4-다이아자-바이사이클로[3.2.0]헵탄-3-온(실시예 1, 단계 6)(110 ㎎, 0.33 m㏖)을 용해시켰다. 아르곤을 상기 용액을 통해 발포하였다. 에틴일벤젠(73 ㎕, 68 ㎎, 0.67 m㏖), 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(14 ㎎, 2 μ㏖), 구리(I) 요오다이드(1.9 ㎎, 10.0 m㏖), 트라이페닐포스핀(1.8 ㎎, 7.7 m㏖) 및 107 ㎕의 트라이에틸아민(101 ㎎, 140 ㎕, 1.0 m㏖)을 첨가하였다. 암갈색 용액을 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 에틸 아세테이트/물로 후처리하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 20 g, 헵탄 중 EtOAc 0 내지 50% 구배)로 정제하여 표제 화합물(95 ㎎, 94%)을 연갈색 결정질 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 304.2 (M+H+).
단계 8: (-)-( 1S,5R )-2- 메틸 -4-(5-( 페닐에틴일 )피리딘-2-일)-2,4- 다이아자바 이사이클로[3.2.0]헵탄-3-온 및 (+)-( 1R,5S )-2- 메틸 -4-(5-( 페닐에틴일 )피리딘-2-일)-2,4-다이아자바이사이클로[3.2.0]헵탄-3-온
(rac)-(+/-)-(1SR,5RS)-2-메틸-4-(5-(페닐에틴일)피리딘-2-일)-2,4-다이아자바이사이클로[3.2.0]헵탄-3-온(실시예 1, 단계 7)(95 ㎎)의 라세미 혼합물을 키랄 HPLC(키랄팩 에이디(등록상표: Chiralpak AD), 5 cm x 50 cm, 20 mM; 40% 이소프로판올/헵탄, 35 ㎖/분, 18 바)로 분리하였다. 피크 검출을 UV-검출기 및 광학 회전 검출기(ORD)를 사용하여 실현하였고, 여기서 하나의 피크는 음성 신호((-)-거울상이성질체)를 갖고, 나머지 하나의 피크는 양성 신호((+)-거울상이성질체)를 가졌다. (-)-거울상이성질체, (-)-(1S,5R)-2-메틸-4-(5-(페닐에틴일)피리딘-2-일)-2,4-다이아자바이사이클로[3.2.0]헵탄-3-온(39 ㎎)을 연황색 결정질 고체로서 수득하였다(MS: m/e = 304.1 (M+H+)). (+)-거울상이성질체, (-)-(1R,5S)-2-메틸-4-(5-(페닐에틴일)피리딘-2-일)-2,4-다이아자바이사이클로[3.2.0]헵탄-3-온(40 ㎎)을 연황색 고체로서 수득하였다(MS: m/e = 304.1 (M+H+)).
실시예 2
(-)-( 1R,5S )-2-[5-(3- 플루오로 - 페닐에틴일 )-피리딘-2-일]-4- 메틸 -2,4- 다이아 자바이사이클로[3.2.0]헵탄-3-온
Figure 112017125530019-pct00011
표제 화합물을 실시예 1, 단계 7의 방법에 따라 (rac)-(1RS,5SR)-2-(5-요오도-피리딘-2-일)-4-메틸-2,4-다이아자-바이사이클로[3.2.0]헵탄-3-온(실시예 1, 단계 6)(110 ㎎) 및 1-에틴일-3-플루오로벤젠으로부터 출발하여 라세미 물질 ((+/-)-(1R,5S)-2-[5-(3-플루오로-페닐에틴일)-피리딘-2-일]-4-메틸-2,4-다이아자바이사이클로[3.2.0]헵탄-3-온(107 ㎎, 96%)을 연황색 결정질 고체로 수득한 후(MS: m/e = 322.3), 이를 실시예 1, 단계 8에 기술한 바와 유사한 분리 조건을 사용하는 키랄 HPLC를 사용하여 거울상이성질체적으로 순수한 거울상이성질체 (-)-(1R,5S)-2-[5-(4-플루오로-페닐에틴일)-피리딘-2-일]-4-메틸-2,4-다이아자바이사이클로[3.2.0]헵탄-3-온을 연황색 고체(MS: m/e = 322.3 (M+H+))로서, 이의 거울상이성질체 (+)-(1S,5R)-2-[5-(3-플루오로-페닐에틴일)-피리딘-2-일]-4-메틸-2,4-다이아자바이사이클로[3.2.0]헵탄-3-온을 연황색 고체(MS: m/e = 322.3 (M+H+))로서 수득함으로써 제조하였다.
실시예 3
(-)-( 1R,5S )-2-[5-(4- 플루오로 - 페닐에틴일 )-피리딘-2-일]-4- 메틸 -2,4- 다이아 자바이사이클로[3.2.0]헵탄-3-온
Figure 112017125530019-pct00012
표제 화합물을 실시예 1, 단계 7의 방법에 따라 (rac)-(1RS,5SR)-2-(5-요오도-피리딘-2-일)-4-메틸-2,4-다이아자-바이사이클로[3.2.0]헵탄-3-온(실시예 1, 단계 6) 및 1-에틴일-4-플루오로벤젠으로부터 출발하여 라세미 물질 ((+/-)-(1R,5S)-2-[5-(4-플루오로-페닐에틴일)-피리딘-2-일]-4-메틸-2,4-다이아자바이사이클로[3.2.0]헵탄-3-온(104 ㎎, 97%)을 연황색 결정질 고체로 수득한 후(MS: m/e = 322.3), 이를 실시예 1, 단계 8에 기술한 바와 유사한 분리 조건을 사용하는 키랄 HPLC를 사용하여 거울상이성질체적으로 순수한 거울상이성질체 (-)-(1R,5S)-2-[5-(4-플루오로-페닐에틴일)-피리딘-2-일]-4-메틸-2,4-다이아자바이사이클로[3.2.0]헵탄-3-온을 연황색 고체(MS: m/e = 322.3 (M+H+))로서, 이의 거울상이성질체 (+)-(1S,5R)-2-[5-(4-플루오로-페닐에틴일)-피리딘-2-일]-4-메틸-2,4-다이아자바이사이클로[3.2.0]헵탄-3-온을 연황색 고체(MS: m/e = 322.3 (M+H+))로서 수득함으로써 제조하였다.
실시예 4
(-)-( 1R,5S )-2-[5-(2,5- 다이플루오로 - 페닐에틴일 )-피리딘-2-일]-4- 메틸 -2,4-다이아자바이사이클로[3.2.0]헵탄-3-온
Figure 112017125530019-pct00013
표제 화합물을 실시예 1, 단계 7의 방법에 따라 (rac)-(1RS,5SR)-2-(5-요오도-피리딘-2-일)-4-메틸-2,4-다이아자-바이사이클로[3.2.0]헵탄-3-온(실시예 1, 단계 6) 및 1-에틴일-1,4-다이플루오로벤젠으로부터 출발하여 라세미 물질 ((+/-)-(1R,5S)-2-[5-(2,5-다이플루오로-페닐에틴일)-피리딘-2-일]-4-메틸-2,4-다이아자바이사이클로[3.2.0]헵탄-3-온(110 ㎎, 97%)을 연황색 결정질 고체로 수득한 후(MS: m/e = 340.1), 이를 실시예 1, 단계 8에 기술한 바와 유사한 분리 조건을 사용하는 키랄 HPLC를 사용하여 거울상이성질체적으로 순수한 거울상이성질체 (-)-(1R,5S)-2-[5-(2,5-다이플루오로-페닐에틴일)-피리딘-2-일]-4-메틸-2,4-다이아자바이사이클로[3.2.0]헵탄-3-온을 연황색 고체(MS: m/e = 340.1 (M+H+))로서, 이의 거울상이성질체 (+)-(1S,5R)-2-[5-(2,5-다이플루오로-페닐에틴일)-피리딘-2-일]-4-메틸-2,4-다이아자바이사이클로[3.2.0]헵탄-3-온을 연황색 고체(MS: m/e = 340.1 (M+H+))로서 수득함으로써 제조하였다.
약제학적 조성믈의 제조
실시예 I
하기 조성의 정제를 통상적인 방법으로 제조하였다.
Figure 112017125530019-pct00014
실시예 II
하기 조성의 정제를 통상적인 방법으로 제조하였다.
Figure 112017125530019-pct00015
실시예 III
하기 조성의 캡슐을 제조하였다.
Figure 112017125530019-pct00016
적합한 입자 크기를 갖는 활성 성분, 결정질 락토스 및 미세결정질 셀룰로스를 서로 균질하게 혼합하고 체질한 후, 활석 및 마그네슘 스테아레이트를 혼합하였다. 최종 혼합물을 적합한 크기의 경질 젤라틴 캡슐에 충전하였다.

Claims (10)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산 부가 염:
    [화학식 I]
    Figure 112017125530356-pct00024

    상기 식에서,
    R1은 수소 또는 F이고;
    n은 1 또는 2이다.
  2. 제1항에 있어서,
    (1S,5R)-2-메틸-4-(5-(페닐에틴일)피리딘-2-일)-2,4-다이아자바이사이클로[3.2.0]헵탄-3-온;
    (1R,5S)-2-(5-((4-플루오로페닐)에틴일)피리딘-2-일)-4-메틸-2,4-다이아자바이사이클로[3.2.0]헵탄-3-온;
    (1R,5S)-2-(5-((3-플루오로페닐)에틴일)피리딘-2-일)-4-메틸-2,4-다이아자바이사이클로[3.2.0]헵탄-3-온; 또는
    (1R,5S)-2-(5-((2,5-다이플루오로페닐)에틴일)피리딘-2-일)-4-메틸-2,4-다이아자바이사이클로[3.2.0]헵탄-3-온
    인 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    치료적 활성 물질로서 사용되는 화합물.
  4. 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 적합한 아릴-아세틸렌과 반응시켜 절대 입체화학을 갖는 하기 화학식 I에 나타낸 거울상이성질체적으로 순수한 형태로 화학식 I의 화합물을 형성하거나, 라세미 형태의 화학식 II의 화합물을 사용한 후 화학식 I의 화합물의 키랄 분리에 의해 광학적으로 순수한 거울상이성질체를 수득하는 단계; 및
    필요에 따라, 수득된 화합물을 약제학적으로 허용되는 산 부가 염으로 전환하는 단계
    를 포함하는, 제1항 또는 제2항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법:
    [화학식 II]
    Figure 112019042597540-pct00025

    [화학식 III]
    Figure 112019042597540-pct00028

    [화학식 I]
    Figure 112019042597540-pct00027

    상기 식에서,
    X는 브롬 또는 요오드로부터 선택되는 할로겐 원자이고;
    R1은 수소 또는 F이고;
    W는 수소, 또는 트라이알킬실릴- 또는 아릴다이알킬실릴-기이고;
    n은 1 또는 2이다.
  5. 제1항 또는 제2항에 따른 화합물 및 치료적 불활성 담체를 포함하는, 불안증, 통증, 우울증, 파킨슨병 또는 위-식도 역류병(GERD)의 치료를 위한 약제학적 조성물.
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    불안증, 통증, 우울증, 파킨슨병 또는 GERD의 치료에 사용되는 화합물.
  9. (-)-(1R,5S)-2-메틸-4-(5-(페닐에틴일)피리딘-2-일)-2,4-다이아자바이사이클로 [3.2.0]헵탄-3-온;
    (+)-(1S,5R)-2-[5-(3-플루오로-페닐에틴일)-피리딘-2-일]-4-메틸-2,4-다이아자바이사이클로[3.2.0]헵탄-3-온;
    (+)-(1S,5R)-2-[5-(4-플루오로-페닐에틴일)-피리딘-2-일]-4-메틸-2,4-다이아자바이사이클로[3.2.0]헵탄-3-온; 또는
    (+)-(1S,5R)-2-[5-(2,5-다이플루오로-페닐-에틴일)-피리딘-2-일]-4-메틸-2,4-다이아자바이사이클로[3.2.0]헵탄-3-온
    인 화합물.

  10. 삭제
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