RU2712633C1 - Этинильные производные - Google Patents

Этинильные производные Download PDF

Info

Publication number
RU2712633C1
RU2712633C1 RU2017144620A RU2017144620A RU2712633C1 RU 2712633 C1 RU2712633 C1 RU 2712633C1 RU 2017144620 A RU2017144620 A RU 2017144620A RU 2017144620 A RU2017144620 A RU 2017144620A RU 2712633 C1 RU2712633 C1 RU 2712633C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
mglur5
mediated
methyl
heptan
pyridin
Prior art date
Application number
RU2017144620A
Other languages
English (en)
Inventor
Георг ЕШКЕ
Лотар ЛИНДЕМАНН
Антонио РИЧЧИ
Эрик ВИЕЙРА
Original Assignee
Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг filed Critical Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг
Application granted granted Critical
Publication of RU2712633C1 publication Critical patent/RU2712633C1/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C11/00—Aliphatic unsaturated hydrocarbons
    • C07C11/22—Aliphatic unsaturated hydrocarbons containing carbon-to-carbon triple bonds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4166—1,3-Diazoles having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. phenytoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Abstract

Изобретение относится к этинильным производным формулы I, где R1 представляет собой атом водорода или F; n равно 1 или 2. Изобретение также относится к фармацевтической композиции, обладающей активностью отрицательного аллостерического модулятора mGluR5, на основе указанных соединений. Технический результат – получены новые соединения и фармацевтическая композиция на их основе, которые могут найти применение в медицине для лечения тревоги и боли, депрессии, болезни Паркинсона и гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (GERD). 7 н. и 2 з.п. ф-лы, 2 ил., 4 пр.

Description

Настоящее изобретение относится к этинильным производным формулы I,
Figure 00000001
I
где
R1 представляет собой атом водорода или F;
n равно 1 или 2;
или к их фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты. Предпочтительными соединениями являются соединения, где (R1)n представляет собой атом водорода, 3-фтор, 4-фтор или 2,5-дифтор.
В настоящее время неожиданно обнаружено, что соединения общей формулы I являются антагонистами метаботропных глутаматных рецепторов (NAM означает отрицательные аллостерические модуляторы).
Соединения с аналогичным основным ядром в целом были описаны как положительные аллостерические модуляторы метаботропного глутаматного рецептора, подтипа 5 (mGluR5). Неожиданно обнаружено, что вместо mGluR5-положительных аллостерических модуляторов были получены высокоэффективные антагонисты рецепторов mGluR5, которые характеризуются совершенно противоположным фармакологическим действием по сравнению с положительными аллостерическими модуляторами.
Действие mGluR5-положительного аллостерического модулятора (PAM) приводит к возрастанию активности рецепторов (в отношении мобилизации Ca2+) в присутствии глутамата в фиксированной концентрации, в то время как действие аллостерического антагониста (отрицательного аллостерического модулятора, NAM) приводит к снижению активации рецепторов.
Соединения формулы I отличаются полезными терапевтическими свойствами. Они могут быть использованы в лечении тревоги и боли, депрессии, синдрома ломкой X-хромосомы, расстройств аутистического спектра, болезни Паркинсона и гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (GERD).
В центральной нервной системе (ЦНС) передача сигналов осуществляется путем взаимодействия нейромедиатора, высвобождающегося из нейрона, с нейрорецептором.
Глутамат является главным возбуждающим нейромедиатором в головном мозге и играет уникальную роль в целом ряде процессов в центральной нервной системе (ЦНС). Глутамат-зависимые рецепторы, участвующие в передаче сигналов, подразделяют на две основные группы. Первую основную группу, а именно группу ионотропных рецепторов, образуют лиганд-зависимые ионные каналы. Метаботропные глутаматные рецепторы (mGluR) принадлежат ко второй основной группе и, кроме того, принадлежат семейству G-белок-связанных рецепторов.
В настоящее время известны восемь разных представителей этих mGluR, и некоторые из них еще разделены на подтипы. На основании гомологии их последовательностей, механизмов передачи сигналов и селективности в отношении агонистов эти восемь типов рецепторов могут быть подразделены на три подгруппы:
mGluR1 и mGluR5 принадлежат к группе I, mGluR2 и mGluR3 принадлежат к группе II, а mGluR4, mGluR6, mGluR7 и mGluR8 принадлежат к группе III.
Отрицательные аллостерические модуляторы метаботропных глутаматных рецепторов, принадлежащих к первой группе, могут быть использованы для лечения или предупреждения острых и/или хронических неврологических расстройств, таких как болезнь Паркинсона, синдром ломкой X-хромосомы, расстройства аутистического спектра, когнитивные расстройства и нарушения памяти, а также хроническая и острая боль и гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (GERD).
Другие показания, которые можно лечить при этом, представляют собой ограниченную функцию головного мозга, вызванную операциями шунтирования или использованием трансплантатов, недостаточным кровоснабжением головного мозга, травмами спинного мозга, травмами головы, гипоксией по причине беременности, остановкой сердца и гипогликемией. Кроме этого, показаниями, поддающимися лечению, являются ишемия, хорея Гентингтона, амиотрофический боковой склероз (ALS), деменция, вызванная синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИД), травмы глаз, ретинопатия, идиопатический паркинсонизм или паркинсонизм, вызванный лекарственными средствами, а также состояния, которые приводят к функциям, ассоциируемым с глутаматной недостаточностью, таким, например, как мышечные спазмы, судороги, мигрень, недержание мочи, никотиновая зависимость, опиатная зависимость, тревога, рвота, дискинезия и депрессии.
Расстройствами, которые полностью или частично опосредованы mGluR5, являются, например острые, травматические и хронические дегенеративные процессы нервной системы, такие как болезнь Альцгеймера, сенильная деменция, болезнь Паркинсона, хорея Гентингтона, амиотрофический боковой склероз и рассеянный склероз, психические заболевания, такие как шизофрения и тревога, депрессия, боль и лекарственная зависимость (Expert Opin. Ther. Patents, (2002), 12, (12)).
Селективные антагонисты mGluR5 особенно полезны для лечения расстройств, при которых желательным является снижение активации рецепторов mGluR5, таких как тревога и боль, депрессия, синдром ломкой X-хромосомы, расстройства аутистического спектра, болезнь Паркинсона и гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (GERD).
Предметами настоящего изобретения являются соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли, указанные выше соединения как фармацевтически активные вещества и их получение. Следующими предметами данного изобретения являются лекарственные средства на основе соединения по изобретению и их изготовление, а также применение этих соединений для регулирования или предупреждения расстройств, опосредованных рецепторами mGluR5 (NAM), таких как тревога и боль, депрессия, синдром ломкой X-хромосомы, расстройства аутистического спектра, болезнь Паркинсона и гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (GERD), и, соответственно, для изготовления соответствующих лекарственных средств.
Соединения по настоящему изобретению в целом были описаны в ссылке 1 (WO 2011128279) в качестве положительных аллостерических модуляторов рецептора mGluR5. В большинстве подобных соединений, приведенных в качестве примеров, имеется связь с 5- или 6-членным кольцом. Неожиданно было обнаружено, что соединения, имеющие кольцо более мелкого размера, 4-членное кольцо, и абсолютную стереохимическую конфигурацию бициклического кольца (1R,5S), являются высокоэффективными антагонистами mGluR5, которые характеризуются совершенно противоположным фармакологическим действием по сравнению с описанным в WO 2011128279 для положительных аллостерических модуляторов.
Одним из воплощений настоящего изобретения являются соединения формулы I, например, следующие:
(1S,5R)-2-метил-4-(5-(фенилэтинил)пиридин-2-ил)-2,4-диазабицикло[3.2.0]гептан-3-он,
(1R,5S)-2-(5-((4-фторфенил)этинил)пиридин-2-ил)-4-метил-2,4-диазабицикло[3.2.0]гептан-3-он,
(1R,5S)-2-(5-((3-фторфенил)этинил)пиридин-2-ил)-4-метил-2,4-диазабицикло[3.2.0]гептан-3-он или
(1R,5S)-2-(5-((2,5-дифторфенил)этинил)пиридин-2-ил)-4-метил-2,4-диазабицикло[3.2.0]гептан-3-он.
Основное различие между положительными и отрицательными аллостерическими модуляторами можно видеть на Фиг. 1. Действие mGluR5-положительного аллостерического модулятора (PAM) приводит к возрастанию активности рецепторов (в отношении мобилизации Ca2+) в присутствии глутамата в фиксированной концентрации, в то время как действие аллостерического антагониста (отрицательного аллостерического модулятора, NAM) приводит к снижению активации рецепторов. Аффинность к рецептору, как показано на Фиг. 1, составляет приблизительно 10-7 М в случае PAM и от 10-7 М до 10-8 М в случае NAM. Эти значения также могут быть измерены с использованием анализа связывания с вытеснением радиоактивного лиганда (MPEP (2-метил-6-(фенилэтил)-пиридин)), см. описание анализа.
Фиг. 1. Сравнение mGluR5-положительного аллостерического модулятора (PAM) и антагониста mGluR5 (отрицательного аллостерического модулятора, обозначенного NAM).
Показания, на которые могут быть нацелены данные соединения, не являются одними и теми же. mGluR5-NAM считаются полезными в случае показаний, при которых желательным является снижение чрезмерно большой активности рецепторов, таких как тревога, боль, синдром ломкой хромосомы, расстройства аутистического спектра и гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь. С другой стороны, mGluR5-PAM полезны в случае показаний, при которых желательной является нормализация сниженной активности рецепторов, как например, в случае психоза, эпилепсии, шизофрении, болезни Альцгеймера и ассоциированных когнитивных расстройств, а также туберозного склероза.
Это различие может быть продемонстрировано на практике, например, в животной модели тревоги, такой как питьевой конфликтный тест Фогеля на крысах, согласно которому соединение из примера 1 показывает анксиолитическую активность в минимальной эффективной дозе 0,1 мг/кг, в то время как ожидается, что mGluR-PAM не проявляют активности в этой животной модели (см. Фиг. 2).
Фиг. 2. Активность соединения из “примера 2” согласно питьевому конфликтному тесту Фогеля на крысах.
Биологические анализы и данные
Анализ мобилизации внутриклеточного Ca2+
Создавали линию моноклональных клеток HEK-293 (почки эмбриона человека), стабильно трансфицированную кДНК, кодирующей mGlu5a рецептор человека; для работы с mGluR5-положительными аллостерическими модуляторами (PAM) отбирали клеточную линию с низкими уровнями экспрессии рецепторов и с низкой активностью конститутивных рецепторов, чтобы иметь возможность различать агонистическую активность и активность PAM. Клетки культивировали согласно стандартным протоколам (Freshney, 2000) в модифицированной Дульбекко среде Игла с высоким содержанием глюкозы, дополненной 1 мМ глутамином, 10% (об./об.) инактивированной нагреванием телячьей сыворотки, пенициллином/стрептомицином, гигромицином (50 мкг/мл) и бластицидином (15 мкг/мл) (все реагенты для культивирования клеток и антибиотики из Invitrogen, Basel, Switzerland).
Примерно за 24 ч до начала эксперимента проводили посев с плотностью 5×104 клеток/лунка в покрытые поли-D-лизином 96-луночные черные планшеты с прозрачным дном. Клетки нагружали, используя 2,5 мкМ Fluo-4AM в загрузочном буфере (1×HBSS (сбалансированный солевой раствор Хенкса), 20 мМ HEPES (N-2-гидроксиэтил-пиперазин-N-2-этансульфоновая кислота)), в течение 1 ч при 37°C и промывали пять раз загрузочным буфером. Клетки переносили в систему функционального скрининга лекарственных средств 7000 (Hamamatsu, Paris, France), добавляли 11 полулогарифмических серийных разведений тестируемого соединения при 37°C и клетки инкубировали в течение 10-30 мин с онлайн-регистрацией флуоресценции. По окончании этой стадии преинкубации к клеткам добавляли агонист L-глутамат в концентрации, соответствующей EC20 (обычно около 80 мкМ), с онлайн-регистрацией флуоресценции; чтобы учесть суточные колебания в восприимчивости клеток, значение EC20 (эффективная концентрация, вызывающая эффект величиной 20%) для глутамата определяли непосредственно перед каждым экспериментом посредством записи полной кривой зависимости ответа от дозы глутамата.
Ответы измеряли в виде увеличения пиков флуоресценции за вычетом базовой линии (т.е. флуоресценции без добавления L-глутамата), отнесенного к максимальному стимулирующему эффекту, полученному при использовании насыщающих концентраций L-глутамата. Строили графики для % максимального стимулирующего эффекта, используя XLfit, программу аппроксимации кривых по точкам, которая итерационно строит графики по данным с помощью алгоритма Левенберга-Марквардта. Применяли следующее уравнение анализа конкуренции для одного сайта: y = A + ((B-A)/(1+((x/C)D))), где y обозначает % максимального стимулирующего эффекта, A обозначает минимальное значение y, B обозначает максимальное значение y, C обозначает EC50, x обозначает log10 концентрации конкурирующего соединения, а D обозначает наклон кривой (коэффициент Хилла). На основании этих кривых рассчитывали EC50 (концентрацию, при которой достигалась половина максимальной стимуляции), коэффициент Хилла, а также максимальный ответ в % от максимального стимулирующего эффекта, полученного при использовании насыщающих концентраций L-глутамата.
Положительные сигналы, полученные в процессе предварительной инкубации с PAM тестируемыми соединениями (т.е. до внесения L-глутамата в концентрации, равной EC20), указывали на наличие агонистической активности, отсутствие таких сигналов являлось демонстрацией отсутствия агонистических активностей. Ослабление сигнала, наблюдаемое после добавления L-глутамата в концентрации, равной EC20, указывало на наличие ингибирующей активности у тестируемого соединения.
В списке соединений из приведенных ниже примеров показаны соответствующие результаты для соединений, среди которых все имеют значения EC50 меньше или равные 100 нМ.
WO2011128279 соответствует ссылке 1.
Пример EC50 [нМ],
PAM mGlu5		 Эффективность
[%]
Ссылка 1; пр. 106 30 42
Ссылка 1; пр. 109 18 37
Пр. 1 нет активности
Пр. 2 нет активности
Пр. 3 нет активности
Пр. 4 нет активности
Анализ связывания MPEP
Для проведения экспериментов по связыванию клетки EBNA (стабильно экспрессирующие ядерный антиген вируса Эпштейна-Барр) подвергали временной трансфекции кДНК, кодирующей mGlu5a рецептор человека, используя методику, описанную Schlaeger и Christensen (Cytotechnology, 15: 1-13 (1998)). Гомогенаты клеточных мембран хранили при -80°C до дня проведения анализа, после чего их размораживали, ресуспендировали и политронизировали в содержащем 15 мМ трис-HCl, 120 мМ NaCl, 100 мМ KCl, 25 мМ CaCl2, 25 мМ MgCl2 буфере для связывания при pH 7,4 до конечной концентрации в анализе, равной 20 мкг белка/лунка.
Изотермы насыщения получали путем добавления двенадцати концентраций [3H]MPEP (0,04-100 нМ) к этим мембранам (в общем объеме 200 мкл) в течение 1 ч при 4°C. Эксперименты по конкуренции проводили при фиксированной концентрации [3H]MPEP (2 нМ) и значения IC50 (концентрация, вызывающая половину от максимального ингибирования) для тестируемых соединений оценивали, используя 11 концентраций (0,3-10000 нМ). Процедуры инкубации проводили в течение 1 ч при 4°C.
По окончании инкубирования мембраны фильтровали на унифильтре (96-луночный белый микропланшет с прикрепленным GF/C-фильтром, предварительно инкубированным в течение 1 ч в содержащем 0,1% PEI (полиэтиленимин) буфере для промывки, Packard BioScience, Meriden, CT) с использованием харвестера Filtermate 96 (Packard BioScience) и промывали 3 раза холодным 50 мМ трис-HCl-буфером, pH 7,4. Неспецифическое связывание измеряли в присутствии 10 мкМ MPEP. Радиоактивность на фильтре подсчитывали (3 мин) с помощью сцинтилляционного счетчика для микропланшетов Top-count от Packard с коррекцией гашения после добавления 45 мкл сцинтилляционной жидкости микросцинт 40 (Canberra Packard S.A., Zürich, Switzerland) и встряхивания в течение 20 мин.
В списке соединений из приведенных ниже примеров показаны соответствующие результаты для соединений, среди которых все имеют значения EC50 меньше или равные 20 нМ.
Пример Связывание MPEP с mGlu5,
EC50 (нМ)
Ссылка 1; пр. 106 8
Ссылка 1; пр. 109 12
1 9
2 5
3 4
4 3
Сравнение соединений по изобретению с наиболее схожими соединениями, описанными в WO 2011128279 в примерах 106 и 109.
Как можно видеть в приведенной ниже таблице, соединения по изобретению четко демонстрируют другой профиль по сравнению со структурно похожими соединениями предшествующего уровня техники, что имеет преимущество тогда, когда желательны соединения, демонстрирующие NAM активность.
Пр. Структура EC50 (нМ),
анализ
PAM mGlu5 		Ki (нМ),
связывание с MPEP		 Профиль
активности
Ссылка 1,
пр. 106
Figure 00000002
 30 8 PAM
Ссылка 1,
пр. 109
Figure 00000003
 18 37 PAM
1
Figure 00000004
 нет активности 9 NAM
2
Figure 00000005
 нет активности 5 NAM
3
Figure 00000006
 нет активности 4 NAM
4
Figure 00000007
 нет активности 3 NAM
Соединения формулы I могут быть получены приведенными ниже способами, способами, приведенными в разделе Примеры или аналогичными способами. Соответствующие реакционные условия для отдельных стадий реакции известны специалисту в данной области техники. Последовательность реакций не ограничивается последовательностью, показанной на схемах, однако в зависимости от исходных веществ и соответствующей им реакционной способности последовательность стадий реакции можно менять по своему усмотрению. Исходные вещества либо имеются в продаже, либо могут быть получены способами, аналогичными способам, приведенным ниже, способами, описанными в ссылках, приведенных в описании или в разделе Примеры или способами, известными в данной области техники.
Соединения формулы I по настоящему изобретению и их фармацевтически приемлемые соли могут быть получены способами, известными в данной области техники, например, с использованием варианта способа, описанного ниже, при этом данный способ включает:
приведение во взаимодействие соединения формулы II,
Figure 00000008
II
где X представляет собой атом галогена, выбранный из атома брома или йода,
с подходящим арилацетиленом формулы III
Figure 00000009
III
с получением соединения формулы I,
Figure 00000001
I
при этом заместитель R1 описан выше, в энантиомерно чистой форме с абсолютной стереохимической конфигурацией, изображенной в формуле I, или посредством использования соединения формулы II в рацемической форме с последующим хиральным разделением соединения формулы I с получением оптически чистого энантиомера; и
при желании, превращение полученных соединений в фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты.
Получение соединений формулы I описано более подробно далее на схемах 1-3 и в примерах 1-4.
Схема 1

R = tBu, Bn, 2-нафтилметил

Cs2CO3, xantphos

Pd2(dba)3, толуол

(Y = Cl, Br, I)

или NaH, THF

(Y = F, Cl)

Удаление защиты

Основание

Курциуса

перегруппировка
Figure 00000010
Синтез соединений формулы IIa описан на схеме 1. Галоген-пиридин, соединение формулы IIa, может быть получен в результате палладий-катализируемого взаимодействия соответствующего дигалогенированного пиридина, такого как 2-бром-5-иод-пиридин, с соответствующим образом замещенной циклической мочевиной формулы 5 (схема 1). В результате взаимодействия 2-хлор- или 2-фторпиридина, имеющего в положении 5 атом брома или йода, с бициклической мочевиной формулы 5 также может образовываться соединение формулы IIa посредством реакции нуклеофильного замещения для ароматических соединений с использованием щелочных условий, таких как, например, NaH/THF (тетрагидрофуран) или карбонат цезия/DMF (диметилформамид). Соединение формулы 5 может быть получено, исходя из соответствующим образом защищенной 2-амино-1-карбоновой кислоты формулы 1, которая может быть получена с использованием методик, аналогичных описанным в Gorrea & al., Tetrahedron asymmetry, 21, 339 (2010). Соединение 1 с функциональной группой кислоты превращают, посредством образования промежуточного ацилазида, в соответствующий изоцианат 2 (перегруппировка Курциуса), который затем циклизуется с образованием бициклической мочевины - соединения 3. Свободную группу NH соединения 3 можно подвергнуть метилированию в соответствии со стандартными методиками для образования соединения 4, в котором затем удаляют защиту с получением циклической мочевины 5. Также существует возможность получения оптически чистых промежуточных соединений 2-5 исходя из оптически чистой защищенной кислоты формулы 1 или посредством разделения рацемической смеси на любой стадии синтеза с использованием методик, известных специалистам в данной области техники.
Схема 2
Figure 00000011
,
причем R1 на этой схеме означает фенил, замещенный группой (R1)n.
Соединение формулы IIa (X представляет собой Br, I) может взаимодействовать с подходящим арилацетиленом формулы III (где W представляет собой либо атом водорода, либо отщепляемую in situ защитную группу, такую как триалкилсилильная или арилдиалкилсилильная группа, предпочтительно атом водорода или триметилсилил) в условиях палладий-катализируемого сочетания (реакция Соногашира) с образованием соединения формулы Ia, при этом заместитель R1 описан выше. Другая возможность заключается во взаимодействии соединения IIa с триметилсилилацетиленом с получением соединения формулы Ia, где R1 представляет собой триметилсилил, и затем в проведении второй реакции Соногашира с соответствующим арилбромидом или арилиодидом с получением соединения формулы I (схема не показана).
В том случае, когда аминокислотное производное 1 находится в рацемической форме, энантиомеры могут быть разделены на любой заданной стадии в процессе синтеза соединений формулы I с использованием методик, известных специалистам в данной области техники.
Также существует возможность изменения порядка выполнения последовательности реакций, приводящих к получению соединений формулы I (схема 3). В этом случае сначала проводят реакцию Соногашира между арилацетиленовым производным III и дигалогенпиридином, получая арилацетиленпиридин - соединение формулы 6, а затем проводят реакцию конденсации с бициклической мочевиной 1, получая соединения формулы I.
Схема 3

Основание

Реакция Соногашира
Figure 00000012
,
причем R1 на этой схеме означает фенил, замещенный группой (R1)n.
Фармацевтически приемлемые соли соединений формулы I могут быть легко получены в соответствии по существу с известными методами и с учетом природы преобразуемого в соль соединения. Неорганические или органические кислоты, такие как, например, соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота или лимонная кислота, муравьиная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, уксусная кислота, янтарная кислота, винная кислота, метансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота и тому подобное, подходят для образования фармацевтически приемлемых солей основных соединений формулы I. Соединения, которые содержат ионы щелочных металлов или щелочноземельных металлов, например, натрия, калия, кальция, магния или тому подобного, основные амины или основные аминокислоты, подходят для образования фармацевтически приемлемых солей кислотных соединений.
Соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли представляют собой, как уже упомянуто выше, антагонисты метаботропных глутаматных рецепторов и могут быть использованы для лечения или предупреждения расстройств, опосредованных рецепторами mGluR5, таких как острые и/или хронические неврологические расстройства, когнитивные расстройства и нарушения памяти, а также острая и хроническая боль. Поддающимися лечению неврологическими расстройствами являются, например, эпилепсия, шизофрения, тревога, острые, травматические или хронические дегенеративные процессы нервной системы, такие как болезнь Альцгеймера, сенильная деменция, хорея Гентингтона, ALS, рассеянный склероз, деменция, вызванная СПИДом, травмы глаз, ретинопатия, идиопатический паркинсонизм или паркинсонизм, вызванный лекарственными средствами, а также состояния, которые приводят к функциям, ассоциируемым с глутаматной недостаточностью, таким, например, как мышечные спазмы, судороги, мигрень, недержание мочи, никотиновая зависимость, психоз, опиатная зависимость, тревога, рвота, дискинезия и депрессия. Другие поддающиеся лечению показания представляют собой ограниченную функцию головного мозга, вызванную операциями шунтирования или использованием трансплантатов, недостаточным кровоснабжением головного мозга, травмами спинного мозга, травмами головы, гипоксией по причине беременности, остановкой сердца и гипогликемией.
Соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли особенно полезны в качестве аналгетиков. Поддающиеся лечению виды боли включают воспалительную боль, как например, при артрите и ревматоидном заболевании, васкулите, невропатическую боль, такую как невралгия тройничного нерва или герпетическая невралгия, боль при диабетической нейропатии, каузалгию, гипералгезию, тяжелую хроническую боль, послеоперационную боль и боль, ассоциированную с различными состояниями типа рака, стенокардии, почечной или желчной колики, менструации, мигрени и подагры.
Фармакологическую активность соединений тестировали, используя следующий метод.
Клетки EBNA подвергали временной трансфекции кДНК, кодирующей mGlu5a рецептор крысы, используя методику, описанную E.-J. Schlaeger и K. Christensen (Cytotechnology, 1998, 15: 1-13). Измерения внутриклеточного Ca2+ ([Ca2+]i) проводили в mGlu5a-трансфицированных EBNA клетках после инкубации этих клеток с красителем Fluo 3-AM (полученным от FLUKA; в конечной концентрации 0,5 мкМ) в течение 1 часа при 37°C, затем промывали 4 раза буфером для анализа (DMEM (модифицированная Дульбекко среда Игла), дополненным солью Хенкса и 20 мМ HEPES. Измерения [Ca2+]i проводили с использованием планшетного ридера для визуализации флуориметрическим методом (FLIPR; Molecular Devices Corporation, La Jolla, CA, USA). При оценке антагонистического действия соединений их тестировали, используя в качестве агониста 10 мкМ глутамат.
Аппроксимацию кривых ингибирования (антагонистического действия) проводили с помощью четырехпараметрического логистического уравнения, получая значения IC50 и коэффициента Хилла с использованием программного обеспечения для итеративной нелинейной аппроксимации кривых Origin (Microcal Software Inc., Northampton, MA, USA).
Приведены значения Ki для тестируемых соединений. Значение Ki определяют по следующей формуле:
Figure 00000013
,
в которой значения IC50 означают такие концентрации тестируемых соединений в мкМ, которые приводят к 50%-ной антагонизации действия соединений. [L] означает концентрацию, а значение EC50 означает концентрацию соединений в мкМ, которая приводит к стимуляции примерно на 50%.
Соединения по настоящему изобретению представляют собой антагонисты рецепторов mGluR5a. Активности соединений формулы I, как измерено в описанном выше анализе, находятся в диапазоне Ki меньше 100 мкМ.
Соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли могут быть использованы в качестве лекарственных средств, например, в форме фармацевтических препаратов. Эти фармацевтические препараты можно вводить перорально, например, в форме таблеток, таблеток, покрытых оболочкой, драже, твердых и мягких желатиновых капсул, растворов, эмульсий или суспензий. Однако эффективным также может быть их ректальное введение, например, в форме суппозиториев, или парентеральное, например, в форме растворов для инъекций.
В процессе приготовления фармацевтических препаратов соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли можно обрабатывать совместо с фармацевтически инертными неорганическими или органическими носителями. Например, в качестве таких носителей для таблеток, таблеток, покрытых оболочкой, драже и твердых желатиновых капсул можно использовать лактозу, кукурузный крахмал или его производные, тальк, стеариновую кислоту или ее соли и тому подобное. Подходящими носителями для мягких желатиновых капсул являются, например растительные масла, воски, жиры, полутвердые и жидкие полиолы и тому подобное; в случае мягких желатиновых капсул никаких носителей обычно не требуется, однако это зависит от природы активного вещества. Подходящими носителями для приготовления растворов и сиропов являются, например вода, полиолы, сахароза, инвертированный сахар, глюкоза и тому подобное. В случае водных растворов для инъекций водорастворимых солей соединений формулы I могут быть использованы такие адъюванты, как спирты, полиолы, глицерин, растительные масла и тому подобное, однако, как правило, в этом нет необходимости. Подходящими носителями для суппозиториев являются, например, природные или отвержденные жиры, воски, жиры, полужидкие или жидкие полиолы и тому подобное.
Помимо этого фармацевтические препараты могут содержать консерванты, солюбилизаторы, стабилизаторы, увлажняющие агенты, эмульгаторы, подсластители, красители, корригенты, соли для изменения осмотического давления, буферы, маскирующие агенты или антиоксиданты. Они также могут содержать другие дополнительные терапевтически полезные вещества.
Как упомято ранее, лекарственные средства, содержащие соединение формулы I или его фармацевтически приемлемые соли и терапевтически инертный эксципиент, также представляют собой предмет настоящего изобретения, равно как и способ приготовления таких лекарственных средств, который включает внесение одного или более чем одного соединения формулы I или одной или более чем одной их фармацевтически приемлемой соли и, при желании, одного или более чем одного другого терапевтически полезного вещества в лекарственную форму в виде галенова препарата вместе с одним или более чем одним терапевтически инертным носителем.
Дозировка может варьировать в широких пределах и, несомненно, в каждом конкретном случае должна быть подобрана с учетом индивидуальных потребностей. В общем случае эффективная дозировка для перорального или парентерального введения составляет 0,01-10 мг/кг/сутки, при этом для всех описанных показаний дозировка 0,1-5 мг/кг/сутки является предпочтительной. Суточная дозировка для взрослого человека массой 70 кг соответственно лежит в диапазоне 0,7-700 мг в сутки, предпочтительно от 7 до 350 мг в сутки.
Следующие далее примеры приведены для дальнейшего пояснения изобретения.
Пример 1
(-)-(1S,5R)-2-Метил-4-(5-(фенилэтинил)пиридин-2-ил)-2,4-диазабицикло[3.2.0]гептан-3-он
Figure 00000014
Стадия 1. (рац)-(1SR,2RS)-2-(Нафталин-2-илметоксикарбониламино)циклобутанкарбоновой кислоты метиловый эфир
К хорошо перемешанному раствору (рац)-(цис)-(1RS,2SR)-циклобутан-1,2-дикарбоновой кислоты монометилового эфира (CAS (Химическая реферативная служба): 31420-52-7) (10,8 г; 68,3 ммоль) и N-метилморфолина (7,6 г; 8,26 мл; 75,1 ммоль) в 160 мл 1,2-дихлорэтана по каплям добавляли дифенилфосфорилазид (20,7 г; 16,2 мл; 75,1 ммоль). После перемешивания в течение 10 мин при комнатной температуре реакционную смесь нагревали до 60°C. Добавляли 2-нафтилметиловый спирт (10,8 г; 68,3 ммоль) и хлорид меди(I) (68 мг; 0,68 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение еще 16 ч при 60°C. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, светло-коричневый маслянистый остаток (51 г) разбавляли в 15 мл дихлорметана и очищали флэш-хроматографией на силикагеле (SiO2 (650 г); этилацетат/гептан, 20:80), получая 16,8 г неочищенного вещества, содержащего непрореагировавший нафтилметанол. Вещество повторно очищали (аминофаза, градиент 0%→35% этилацетата в гептане), получая 11,1 г (52%) указанного в заголовке соединения в виде белого кристаллического вещества; MS: m/e = 314,2 (M+H+).
Стадия 2. (рац)-(1SR,2RS)-2-(Нафталин-2-илметоксикарбониламино)циклобутанкарбоновая кислота
К хорошо перемешанному раствору (рац)-(1SR,2RS)-2-(нафталин-2-илметоксикарбониламино)циклобутанкарбоновой кислоты метилового эфира (пример 1, стадия 1) (4,2 г; 13,4 ммоль) в 20 мл диоксана добавляли воду (70 мл). Раствор охлаждали до 5°C и по каплям в течение 5 мин добавляли 53,6 мл (26,8 ммоль) 0,5 М раствора гидроксида натрия. После перемешивания в течение 1 ч при 5°C реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры при интенсивном перемешивании. Затем прозрачный раствор охлаждали до 5°C и значение pH подводили до 2,5 путем добавления приблизительно 13 мл 2 н. раствора соляной кислоты. Реакционную смесь обрабатывали этилацетатом. После сушки, фильтрования и концентрирования в вакууме получали 3,87 г (97%) указанного в заголовке соединения в виде кристаллического белого твердого вещества; MS: m/e = 300,2 (M+H+).
Стадия 3. (рац)-(1RS,5SR)-3-Оксо-2,4-диаза-бицикло[3.2.0]гептан-2-карбоновой кислоты нафталин-2-илметиловый эфир
Раствор (рац)-(1SR,2RS)-2-(нафталин-2-илметоксикарбониламино)циклобутанкарбоновой кислоты (пример 1, стадия 2) (2,34 г; 7,82 ммоль) и N-метилморфолина (0,79 г; 0,86 мл; 7,82 ммоль) в 34 мл дихлорэтана перемешивали при кт в течение 10 мин. Затем по каплям при комнатной температуре добавляли азид дифенилфосфорной кислоты (2,15 г; 1,69 мл; 7,82 ммоль) и бесцветный раствор перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре, за это время раствор приобретал светло-желтую окраску. Далее раствор нагревали до 50°C, перемешивали в течение 6 ч и оставляли охлаждаться. После обработки смесью дихлорметан/вода объединенные органические фазы упаривали досуха, получая желтое твердое вещество, которое перекристаллизовывали из смеси этилацетат/гептан. Указанное в заголовке соединение (1,86 г; 80%) получали в виде белого кристаллического вещества; MS: m/e = 297,3 (M+H+).
Стадия 4. (рац)-(1RS,5SR)-4-Метил-3-оксо-2,4-диаза-бицикло[3.2.0]гептан-2-карбоновой кислоты нафталин-2-илметиловый эфир
К раствору (рац)-(1RS,5SR)-3-оксо-2,4-диаза-бицикло[3.2.0]гептан-2-карбоновой кислоты нафталин-2-илметилового эфира (пример 1, стадия 3) (1,13 г; 3,81 ммоль) в 11 мл DMF добавляли 60%-ную суспензию гидрида натрия в минеральном масле (0,198 г; 4,96 ммоль). Суспензию перемешивали в течение 35 минут при комнатной температуре (с выделением газа), затем добавляли иодметан (0,81 г; 0,36 мл; 5,72 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После гашения путем добавления 3 мл насыщ. раствора хлорида аммония и концентрирования в вакууме остаток обрабатывали смесью этилацетат/вода. Объединенные органические фазы сушили и концентрировали в вакууме. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле (50 г) с элюированием градиентом 20→100% этилацетата в гептане, получая 0,98 г (82%) бесцветного масла; MS: m/e = 311,2 (M+H+).
Стадия 5. (рац)-(1SR,5RS)-2-Метил-2,4-диаза-бицикло[3.2.0]гептан-3-он
Раствор (рац)-(1RS,5SR)-4-метил-3-оксо-2,4-диаза-бицикло[3.2.0]гептан-2-карбоновой кислоты нафталин-2-илметилового эфира (пример 1, стадия 4) (0,97 г; 3,13 ммоль) в 15 мл метанола гидрировали в течение 48 ч над 10%-ным Pd/C (0,333 г; 0,313 ммоль). Раствор продували аргоном, катализатор отфильтровывали и промывали этилацетатом. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле (20 г) с элюированием градиентом 50→100% этилацетата в гептане, получая 0,375 г (95%) указанного в заголовке соединения в виде кристаллического белого твердого вещества, которое использовали непосредственно на следующей стадии без дополнительного определения характеристик.
Стадия 6. (рац)-(1RS,5SR)-2-(5-Иод-пиридин-2-ил)-4-метил-2,4-диаза-бицикло[3.2.0]гептан-3-он
К раствору (рац)-(1SR,5RS)-2-метил-2,4-диаза-бицикло[3.2.0]гептан-3-она (пример 1, стадия 5) (375 мг; 2,97 ммоль) и 2-фтор-5-иодпиридина (683 мг; 3,06 ммоль) в DMF (10 мл) добавляли 60%-ную суспензию гидрида натрия в минеральном масле (155 мг; 3,86 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После гашения путем добавления 3 мл насыщ. раствора хлорида аммония и концентрирования в вакууме с целью удаления DMF остаток обрабатывали смесью этилацетат/вода. После сушки и концентрирования в вакууме остаток очищали флэш-хроматографией (SiO2, 20 г), используя градиент 0%→65% этилацетата в гептане. Указанное в заголовке соединение (549 мг; 56%) получают в виде кристаллического белого твердого вещества; MS: m/e = 330,1 (M+H+).
Стадия 7. (рац)-(+/-)-(1SR,5RS)-2-Метил-4-(5-(фенилэтинил)пиридин-2-ил)-2,4-диазабицикло[3.2.0]гептан-3-он
В пробирке для микроволнового реактора емкостью 5 мл растворяли 110 мг (0,33 ммоль) (рац)-(1RS,5SR)-2-(5-иод-пиридин-2-ил)-4-метил-2,4-диаза-бицикло[3.2.0]гептан-3-она (пример 1, стадия 6) в 1,5 мл DMF. Через раствор барботировали аргон. Добавляли этинилбензол (73 мкл; 68 мг; 0,67 ммоль), хлорид бис(трифенилфосфин)палладия(II) (14 мг; 20 мкмоль), иодид меди(I) (1,9 мг; 10,0 мкмоль), трифенилфосфин (1,8 мг; 7,7 мкмоль) и 107 мкл триэтиламина (101 мг; 140 мкл; 1,0 ммоль). Темно-коричневый раствор перемешивали в течение 3 ч при 60°C. Реакционную смесь обрабатывали смесью этилацетат/вода, сушили и концентрировали в вакууме. Остаток очищали флэш-хроматографией (силикагель, 20 г; градиент 0%→50% EtOAc в гептане), получая 95 мг (94%) указанного в заголовке соединения в виде светло-коричневого кристаллического вещества; MS: m/e = 304,2 (M+H+).
Стадия 8. (-)-(1S,5R)-2-Метил-4-(5-(фенилэтинил)пиридин-2-ил)-2,4-диазабицикло[3.2.0]гептан-3-он и (+)-(1R,5S)-2-метил-4-(5-(фенилэтинил)пиридин-2-ил)-2,4-диазабицикло[3.2.0]гептан-3-он
Рацемическую смесь (рац)-(+/-)-(1SR,5RS)-2-метил-4-(5-(фенилэтинил)пиридин-2-ил)-2,4-диазабицикло[3.2.0]гептан-3-она (пример 1, стадия 7) (95 мг) разделяли хиральной высокоэффективной жидкостной хроматографией (HPLC): (Chiralpak AD® - 5 см x 50 см, 20 мкМ; 40% изопропанола/гептан, 35 мл/мин, 18 бар (1800 кПа)). Детекцию пиков осуществляли, используя ультрафиолетовый (УФ) детектор, а также детектор для измерения оптического вращения (ORD), при этом один пик имеет отрицательный сигнал ((-)-энантиомер), а другой пик имеет положительный сигнал ((+)-энантиомер). (-)-Энантиомер, (-)-(1S,5R)-2-метил-4-(5-(фенилэтинил)пиридин-2-ил)-2,4-диазабицикло[3.2.0]гептан-3-он (39 мг) получали в виде кристаллического светло-желтого твердого вещества; MS: m/e = 304,1 (M+H+). (+)-Энантиомер, (-)-(1R,5S)-2-метил-4-(5-(фенилэтинил)пиридин-2-ил)-2,4-диазабицикло[3.2.0]гептан-3-он (40 мг) получали в виде светло-желтого твердого вещества; MS: m/e = 304,1 (M+H+).
Пример 2
(-)-(1R,5S)-2-[5-(3-Фтор-фенилэтинил)-пиридин-2-ил]-4-метил-2,4-диазабицикло[3.2.0]гептан-3-он
Figure 00000015
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с общим способом из примера 1, стадии 7, исходя из (рац)-(1RS,5SR)-2-(5-иод-пиридин-2-ил)-4-метил-2,4-диаза-бицикло[3.2.0]гептан-3-она (пример 1, стадия 6) (110 мг) и
1-этинил-3-фторбензола, получая 107 мг (96%) рацемического вещества ((+/-)-(1R,5S)-2-[5-(3-фтор-фенилэтинил)-пиридин-2-ил]-4-метил-2,4-диазабицикло[3.2.0]гептан-3-она) в виде светло-желтого кристаллического вещества, MS: m/e = 322,3 (M+H+), которое затем разделяли хиральной HPLC с использованием условий разделения, аналогичных описанным в примере 1 на стадии 8, получая энантиомерно чистые энантиомеры: (-)-(1R,5S)-2-[5-(3-фтор-фенилэтинил)-пиридин-2-ил]-4-метил-2,4-диазабицикло[3.2.0]гептан-3-он в виде светло-желтого твердого вещества; MS: m/e = 322,3 (M+H+); и его энантиомер (+)-(1S,5R)-2-[5-(3-фтор-фенилэтинил)-пиридин-2-ил]-4-метил-2,4-диазабицикло[3.2.0]гептан-3-он в виде светло-желтого твердого вещества; MS: m/e = 322,3 (M+H+).
Пример 3
(-)-(1R,5S)-2-[5-(4-Фтор-фенилэтинил)-пиридин-2-ил]-4-метил-2,4-диазабицикло[3.2.0]гептан-3-он
Figure 00000016
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с общим способом из примера 1, стадии 7, исходя из (рац)-(1RS,5SR)-2-(5-иод-пиридин-2-ил)-4-метил-2,4-диаза-бицикло[3.2.0]гептан-3-она (пример 1, стадия 6) (110 мг) и
1-этинил-4-фторбензола, получая 104 мг (97%) рацемического вещества ((+/-)-(рац)-(1SR,5RS)-2-[5-(4-фтор-фенилэтинил)-пиридин-2-ил]-4-метил-2,4-диазабицикло[3.2.0]гептан-3-она) в виде светло-желтого кристаллического вещества, MS: m/e = 322,3 (M+H+), которое затем разделяли хиральной HPLC с использованием условий разделения, аналогичных описанным в примере 1 на стадии 8, получая энантиомерно чистые энантиомеры: (-)-(1R,5S)-2-[5-(4-фтор-фенилэтинил)-пиридин-2-ил]-4-метил-2,4-диазабицикло[3.2.0]гептан-3-он в виде светло-желтого твердого вещества; MS: m/e = 322,3 (M+H+); и его энантиомер (+)-(1S,5R)-2-[5-(4-фтор-фенилэтинил)-пиридин-2-ил]-4-метил-2,4-диазабицикло[3.2.0]гептан-3-он в виде светло-желтого твердого вещества; MS: m/e = 322,3 (M+H+).
Пример 4
(-)-(1R,5S)-2-[5-(2,5-Дифтор-фенилэтинил)-пиридин-2-ил]-4-метил-2,4-диазабицикло[3.2.0]гептан-3-он
Figure 00000017
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с общим способом из примера 1, стадии 7, исходя из (рац)-(1RS,5SR)-2-(5-иод-пиридин-2-ил)-4-метил-2,4-диаза-бицикло[3.2.0]гептан-3-она (пример 1, стадия 6) (110 мг) и
2-этинил-1,4-дифторбензола, получая 110 мг (97%) рацемического вещества ((+/-)-(рац)-(1SR,5RS)-2-[5-(2,5-дифтор-фенилэтинил)-пиридин-2-ил]-4-метил-2,4-диазабицикло[3.2.0]гептан-3-она) в виде светло-желтого кристаллического вещества, MS: m/e = 340,1 (M+H+), которое затем разделяли хиральной HPLC с использованием условий разделения, аналогичных описанным в примере 1 на стадии 8, получая энантиомерно чистые энантиомеры: (-)-(1R,5S)-2-[5-(2,5-дифтор-фенил-этинил)-пиридин-2-ил]-4-метил-2,4-диазабицикло[3.2.0]гептан-3-он в виде светло-желтого твердого вещества; MS: m/e = 340,1 (M+H+); и его энантиомер (+)-(1S,5R)-2-[5-(2,5-дифтор-фенил-этинил)-пиридин-2-ил]-4-метил-2,4-диазабицикло[3.2.0]гептан-3-он в виде светло-желтого твердого вещества; MS: m/e = 340,1 (M+H+).
Приготовление фармацевтических композиций
Пример I
Таблетки следующего состава готовят традиционным способом:
мг/таблетка
Активный ингредиент 100
Порошкообразная лактоза 95
Белый кукурузный крахмал 35
Поливинилпирролидон 8
Na-карбоксиметилкрахмал 10
Стеарат магния 2
Масса таблетки 250
Пример II
Таблетки следующего состава готовят традиционным способом:
мг/таблетка
Активный ингредиент 200
Порошкообразная лактоза 100
Белый кукурузный крахмал 64
Поливинилпирролидон 12
Na-карбоксиметилкрахмал 20
Стеарат магния 4
Масса таблетки 400
Пример III
Готовят капсулы следующего состава:
мг/капсула
Активный ингредиент 50
Кристаллическая лактоза 60
Микрокристаллическая целлюлоза 34
Тальк 5
Стеарат магния 1
Масса содержимого капсулы 150
Активный ингредиент, имеющий подходящий размер частиц, кристаллическую лактозу и микрокристаллическую целлюлозу гомогенно смешивают друг с другом, просеивают и после этого перемешивают с тальком и стеаратом магния. Конечной смесью заполняют твердые желатиновые капсулы подходящего размера

Claims (20)

1. Соединение формулы I
Figure 00000018
I,
где R1 представляет собой атом водорода или F;
n равно 1 или 2.
2. Соединение, выбранное из
(1S,5R)-2-метил-4-(5-(фенилэтинил)пиридин-2-ил)-2,4- диазабицикло[3.2.0]гептан-3-она,
(1R,5S)-2-(5-((4-фторфенил)этинил)пиридин-2-ил)-4-метил-2,4- диазабицикло[3.2.0]гептан-3-она,
(1R,5S)-2-(5-((3-фторфенил)этинил)пиридин-2-ил)-4-метил-2,4- диазабицикло[3.2.0]гептан-3-она или
(1R,5S)-2-(5-((2,5-дифторфенил)этинил)пиридин-2-ил)-4-метил-2,4- диазабицикло[3.2.0]гептан-3-она.
3. Соединение, выбранное из
(-)-(1R,5S)-2-метил-4-(5-(фенилэтинил)пиридин-2-ил)-2,4- диазабицикло[3.2.0]гептан-3-она,
(+)-(1S,5R)-2-[5-(3-фторфенилэтинил)пиридин-2-ил]-4-метил-2,4- диазабицикло[3.2.0]гептан-3-она,
(+)-(1S,5R)-2-[5-(4-фторфенилэтинил)пиридин-2-ил]-4-метил-2,4- диазабицикло[3.2.0]гептан-3-она,
(+)-(1S,5R)-2-[5-(2,5-дифторфенилэтинил)пиридин-2-ил]-4-метил-2,4- диазабицикло[3.2.0]гептан-3-она.
4. Соединение по любому из пп. 1-3 для применения в качестве отрицательного аллостерического модулятора mGluR5.
5. Фармацевтическая композиция, обладающая активностью отрицательного аллостерического модулятора mGluR5, содержащая эффективное количество соединения по любому из пп. 1-3 и терапевтически активный носитель.
6. Применение соединения по любому из пп. 1-3 для лечения опосредованных mGluR5 тревоги и боли, опосредованной mGluR5 депрессии, опосредованной mGluR5 болезни Паркинсона и опосредованной mGluR5 гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (GERD).
7. Применение соединения по любому из пп. 1-3 для изготовления лекарственного средства для лечения опосредованных mGluR5 тревоги и боли, опосредованной mGluR5 депрессии, опосредованной mGluR5 болезни Паркинсона и опосредованной mGluR5 гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (GERD).
8. Соединение по любому из пп. 1-3 для применения в лечении опосредованных mGluR5 тревоги и боли, опосредованной mGluR5 депрессии, опосредованной mGluR5 болезни Паркинсона и опосредованной mGluR5 гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (GERD).
9. Способ лечения опосредованных mGluR5 тревоги и боли, опосредованной mGluR5 депрессии, опосредованной mGluR5 болезни Паркинсона и опосредованной mGluR5 гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (GERD), включающий введение эффективного количества соединения по любому из пп. 1-3.
RU2017144620A 2015-06-03 2016-05-31 Этинильные производные RU2712633C1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP15170401 2015-06-03
EP15170401.2 2015-06-03
PCT/EP2016/062202 WO2016193234A1 (en) 2015-06-03 2016-05-31 Ethynyl derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2712633C1 true RU2712633C1 (ru) 2020-01-30

Family

ID=53276789

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2017144620A RU2712633C1 (ru) 2015-06-03 2016-05-31 Этинильные производные

Country Status (31)

Country Link
US (2) US11059766B2 (ru)
EP (1) EP3303316B1 (ru)
JP (1) JP6603334B2 (ru)
KR (1) KR102035048B1 (ru)
CN (1) CN107849006B (ru)
AR (1) AR104842A1 (ru)
AU (1) AU2016273751B2 (ru)
BR (1) BR112017023894A2 (ru)
CA (1) CA2985301A1 (ru)
CL (1) CL2017002969A1 (ru)
CO (1) CO2017012260A2 (ru)
CR (1) CR20170536A (ru)
DK (1) DK3303316T3 (ru)
ES (1) ES2786673T3 (ru)
HK (1) HK1249096A1 (ru)
HR (1) HRP20200638T1 (ru)
HU (1) HUE048867T2 (ru)
IL (1) IL255367B (ru)
LT (1) LT3303316T (ru)
MA (1) MA42508B1 (ru)
MX (1) MX2017015043A (ru)
PE (1) PE20180358A1 (ru)
PH (1) PH12017502128A1 (ru)
PL (1) PL3303316T3 (ru)
PT (1) PT3303316T (ru)
RS (1) RS60199B1 (ru)
RU (1) RU2712633C1 (ru)
SI (1) SI3303316T1 (ru)
TW (1) TWI589571B (ru)
UA (1) UA120309C2 (ru)
WO (1) WO2016193234A1 (ru)

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002062323A2 (en) * 2001-02-07 2002-08-15 Novartis Ag Use of mglur5 antagonists for the treatment of pruritic conditions
WO2007035823A2 (en) * 2005-09-20 2007-03-29 Molecular Neuroimaging, Llc Partial mglur5 antagonists and methods of use thereof
EA013013B1 (ru) * 2002-10-31 2010-02-26 Бёрингер Ингельхайм Фарма Гмбх Унд Ко. Кг Новые алкиновые соединения, обладающие антагонистическим в отношении мсн действием, и содержащие эти соединения лекарственные средства
WO2011128279A1 (en) * 2010-04-13 2011-10-20 F. Hoffmann-La Roche Ag Arylethynyl derivatives
WO2014026880A1 (en) * 2012-08-13 2014-02-20 F. Hoffmann-La Roche Ag Arylethynyl pyrimidines

Family Cites Families (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3549655A (en) * 1967-12-21 1970-12-22 Dow Chemical Co N-(substituted phenyl) cyclobutanedicarboximides
FI90869C (fi) 1986-11-14 1994-04-11 Tanabe Seiyaku Co Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisten imidatsolidinonijohdannaisten valmistamiseksi
JP3213780B2 (ja) 1993-12-21 2001-10-02 キヤノン株式会社 光学活性化合物、これを含有する液晶組成物、該液晶組成物を用いた液晶素子並びにこれらを用いた表示方法、表示装置
GB9510744D0 (en) 1995-05-26 1995-07-19 Zeneca Ltd Chemical process
JPH09151179A (ja) 1995-11-30 1997-06-10 Canon Inc 光学活性化合物、これを含む液晶組成物、それを有する液晶素子、それらを用いた液晶装置及び表示方法
ID29095A (id) 1998-10-02 2001-07-26 Novartis Ag Cs Antagonis mglur5 untuk pengobatan rasa sakit dan kegelisahan
CA2383524C (en) 1999-08-31 2010-09-28 Merck & Co., Inc. Thiazolyl alkynyl compounds and methods of use thereof
ATE312100T1 (de) 1999-09-28 2005-12-15 Eisai Co Ltd Chinuclidin-verbindungen und medikamente die diese als aktive wirkstoffe enthalten
AU2000269030A1 (en) 2000-08-11 2002-02-25 Monsanto Technology Llc Broad-spectrum delta-endotoxins
US6410728B1 (en) 2000-08-31 2002-06-25 Abbott Laboratories Oxazolidinone chemotherapeutic agents
ATE366248T1 (de) 2001-03-27 2007-07-15 Eisai R&D Man Co Ltd N-aryl-substituiertes cyclisches aminderivat und medizin, die dieses als wirkstoff enthält
JP2005500260A (ja) 2001-04-02 2005-01-06 ブラウン ユニバーシティ リサーチ ファウンデイション ｍＧｌｕＲ５アンタゴニストの組成物および使用方法
CA2503245A1 (en) 2002-10-24 2004-05-06 Merck & Co., Inc. Alkyne derivatives as tracers for metabotropic glutamate receptor binding
GB0325956D0 (en) 2003-11-06 2003-12-10 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds
ATE445399T1 (de) 2004-03-22 2009-10-15 Lilly Co Eli Pyridyl-derivate und ihre verwendung als mglu5- rezeptorantagonisten
JPWO2005108370A1 (ja) 2004-04-16 2008-03-21 味の素株式会社 ベンゼン化合物
EP2380889B1 (en) 2004-10-07 2013-06-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Thiazolyl MGLUR5 antagonists and methods for their use
EP1809620B1 (en) 2004-11-04 2010-12-29 Addex Pharma SA Novel tetrazole derivatives as positive allosteric modulators of metabotropic glutamate receptors
GB0510139D0 (en) 2005-05-18 2005-06-22 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds B1
GB0514296D0 (en) 2005-07-12 2005-08-17 Novartis Ag Organic compounds
JP2009504719A (ja) 2005-08-19 2009-02-05 アストラゼネカ アクチボラグ 結核症の治療のためのピラゾロン誘導体
US8853392B2 (en) 2007-06-03 2014-10-07 Vanderbilt University Benzamide mGluR5 positive allosteric modulators and methods of making and using same
WO2008151184A1 (en) 2007-06-03 2008-12-11 Vanderbilt University Benzamide mglur5 positive allosteric modulators and methods of making and using same
US8034806B2 (en) 2007-11-02 2011-10-11 Vanderbilt University Bicyclic mGluR5 positive allosteric modulators and methods of making and using same
US20110015235A1 (en) 2008-02-05 2011-01-20 Neurosearch A/S Novel phenylethynyl derivatives of 8-aza-bicyclo[3.2.1]octane and their use as monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitors
WO2010063487A1 (en) 2008-12-05 2010-06-10 Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa Pyrazolopyrimidines, a process for their preparation and their use as medicine
TW201116532A (en) 2009-08-05 2011-05-16 Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa Metabotropic glutamate receptor modulators
US8389536B2 (en) 2009-10-27 2013-03-05 Hoffmann-La Roche Inc. Positive allosteric modulators (PAM)
US8586581B2 (en) 2009-12-17 2013-11-19 Hoffmann-La Roche Inc Ethynyl compounds useful for treatment of CNS disorders
SG186107A1 (en) 2010-07-09 2013-01-30 Recordati Ireland Ltd Novel spiroheterocyclic compounds as mglu5 antagonists
JPWO2012015024A1 (ja) 2010-07-29 2013-09-12 大正製薬株式会社 エチニル−ピラゾール誘導体
US8691821B2 (en) 2010-11-11 2014-04-08 Bristol-Myers Squibb Company Oxazolidinones as modulators of mGluR5
US8772300B2 (en) 2011-04-19 2014-07-08 Hoffmann-La Roche Inc. Phenyl or pyridinyl-ethynyl derivatives
HUE025031T2 (en) 2011-04-26 2016-02-29 Hoffmann La Roche Ethinyl derivatives as positive allosteric modulators of MGLUR5
EP2702050B1 (en) 2011-04-26 2016-05-18 F.Hoffmann-La Roche Ag Pyrazolidin-3-one derivatives
US20130123254A1 (en) 2011-09-30 2013-05-16 Barbara Biemans Pharmaceutically acceptable mglur5 positive allosteric modulators and their methods of identification
UA110995C2 (uk) 2011-10-07 2016-03-10 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Етинільні похідні як модулятори метаботропного глутаматного рецептора
UA110862C2 (uk) 2011-10-07 2016-02-25 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Похідні етинілу як алостеричні модулятори метаботропного рецептора глутамату mglur 5
SI2875000T1 (sl) 2012-07-17 2017-01-31 F.Hoffmann-La Roche Ag Ariletinilni derivati
EA025482B1 (ru) * 2012-09-27 2016-12-30 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Производные арилэтинила
KR101684816B1 (ko) * 2012-10-18 2016-12-20 에프. 호프만-라 로슈 아게 mGluR5 수용체 활성의 조절제로서 에틴일 유도체
NZ703537A (en) 2012-10-18 2018-06-29 Hoffmann La Roche Ethynyl derivatives
UA116023C2 (uk) * 2013-07-08 2018-01-25 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Етинільні похідні як антагоністи метаботропного глутаматного рецептора
AU2015222303B2 (en) 2014-02-25 2019-02-28 F. Hoffmann-La Roche Ag Ethynyl derivatives

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002062323A2 (en) * 2001-02-07 2002-08-15 Novartis Ag Use of mglur5 antagonists for the treatment of pruritic conditions
EA013013B1 (ru) * 2002-10-31 2010-02-26 Бёрингер Ингельхайм Фарма Гмбх Унд Ко. Кг Новые алкиновые соединения, обладающие антагонистическим в отношении мсн действием, и содержащие эти соединения лекарственные средства
WO2007035823A2 (en) * 2005-09-20 2007-03-29 Molecular Neuroimaging, Llc Partial mglur5 antagonists and methods of use thereof
WO2011128279A1 (en) * 2010-04-13 2011-10-20 F. Hoffmann-La Roche Ag Arylethynyl derivatives
WO2014026880A1 (en) * 2012-08-13 2014-02-20 F. Hoffmann-La Roche Ag Arylethynyl pyrimidines

Also Published As

Publication number Publication date
PE20180358A1 (es) 2018-02-21
PH12017502128A1 (en) 2018-05-28
WO2016193234A1 (en) 2016-12-08
KR102035048B1 (ko) 2019-10-22
IL255367A0 (en) 2017-12-31
CL2017002969A1 (es) 2018-04-13
US20210300844A1 (en) 2021-09-30
JP6603334B2 (ja) 2019-11-06
CA2985301A1 (en) 2016-12-08
EP3303316A1 (en) 2018-04-11
HUE048867T2 (hu) 2020-08-28
US20180086680A1 (en) 2018-03-29
MX2017015043A (es) 2018-02-26
HRP20200638T1 (hr) 2020-07-10
AR104842A1 (es) 2017-08-16
US11059766B2 (en) 2021-07-13
PT3303316T (pt) 2020-04-27
EP3303316B1 (en) 2020-01-29
LT3303316T (lt) 2020-05-11
IL255367B (en) 2021-02-28
MA42508B1 (fr) 2020-05-29
RS60199B1 (sr) 2020-06-30
AU2016273751A1 (en) 2017-11-16
DK3303316T3 (da) 2020-04-27
TWI589571B (zh) 2017-07-01
TW201708204A (zh) 2017-03-01
CN107849006A (zh) 2018-03-27
JP2018517695A (ja) 2018-07-05
AU2016273751B2 (en) 2020-04-02
CN107849006B (zh) 2020-11-13
CO2017012260A2 (es) 2018-03-28
KR20180004821A (ko) 2018-01-12
SI3303316T1 (sl) 2020-07-31
BR112017023894A2 (pt) 2018-07-17
HK1249096A1 (zh) 2018-10-26
UA120309C2 (uk) 2019-11-11
PL3303316T3 (pl) 2020-06-29
CR20170536A (es) 2018-02-01
ES2786673T3 (es) 2020-10-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7337951B2 (ja) 癌を治療するための窒素含有芳香族ヘテロ環アミド誘導体
AU2018252172A1 (en) Selective HDAC6 inhibitors
KR101684816B1 (ko) mGluR5 수용체 활성의 조절제로서 에틴일 유도체
JP6263542B2 (ja) Ｍｇｌｕｒ５受容体活性のモジュレーターとしてのエチニル誘導体
EA023146B1 (ru) Производные пиразолидин-3-она
RU2345074C2 (ru) Производные имидазола, способ их получения и их применение, лекарственное средство
RU2712633C1 (ru) Этинильные производные
CA2926443A1 (en) Heteroaryl linked quinolinyl modulators of ror.gamma.t
JP5989253B2 (ja) ｍＧｌｕＲ５受容体活性のモジュレータとしてのエチニル誘導体
JP5974179B2 (ja) アリールエチニル誘導体
JP6089104B2 (ja) アリールエチニル誘導体
EA025482B1 (ru) Производные арилэтинила
EP3597640A1 (en) Novel benzimidazolone compound and pharmaceutical use thereof