EA023146B1 - Производные пиразолидин-3-она - Google Patents

Производные пиразолидин-3-она Download PDF

Info

Publication number
EA023146B1
EA023146B1 EA201391538A EA201391538A EA023146B1 EA 023146 B1 EA023146 B1 EA 023146B1 EA 201391538 A EA201391538 A EA 201391538A EA 201391538 A EA201391538 A EA 201391538A EA 023146 B1 EA023146 B1 EA 023146B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
pyrazolidin
pyridin
fluorophenylethynyl
compound
dimethylpyrazolidin
Prior art date
Application number
EA201391538A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201391538A1 (ru
Inventor
Георг Ешке
Синиз Жолидон
Лотар Линдеманн
Антонио Риччи
Даниэль Рюхер
Хайнц Штадлер
Эрик Виейра
Original Assignee
Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=45998366&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA023146(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг filed Critical Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг
Publication of EA201391538A1 publication Critical patent/EA201391538A1/ru
Publication of EA023146B1 publication Critical patent/EA023146B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Abstract

Изобретение относится к этинильным производным формулы I, где X представляет собой N или СН; G представляет собой N или СН; при условии, что максимально один из X или G может представлять собой азот; Rпредставляет собой фенил или пиридил, которые возможно замещены атомом галогена, низшим алкилом или низшим алкокси; Rпредставляет собой водород, низший алкил или вместе с Rможет образовывать С-С-циклоалкил; R/R/R/Rнезависимо друг от друга представляют собой водород, низший алкил или CF; или к фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты, к рацемической смеси или к ее соответствующему энантиомеру и/или их оптическому изомеру и/или стереоизомеру. Теперь неожиданно было обнаружено, что соединения общей формулы I представляют собой положительные аллостерические модуляторы (РАМ) метаботропного глутаматного рецептора, подтипа 5 (mGluR5).

Description

Изобретение относится к этинильным производным формулы I
О представляет собой N или СН;
при условии, что максимально один из X или О может представлять собой азот;
К1 представляет собой фенил или пиридил, которые возможно замещены атомом галогена, низшим алкилом или низшим алкокси;
К2 представляет собой водород, низший алкил или вместе с К4 может образовывать С3-С6циклоалкил;
К3/К3/К4/К4 независимо друг от друга представляют собой водород, низший алкил или СР3;
или к фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты, к рацемической смеси или к ее соответствующему энантиомеру и/или их оптическому изомеру и/или стереоизомеру.
Теперь неожиданно было обнаружено, что соединения общей формулы I являются положительными аллостерическими модуляторами (РАМ) метаботропного глутаматного рецептора, подтипа 5 (тО1иК5).
В центральной нервной системе (ЦНС) передача сигналов осуществляется путем взаимодействия нейромедиатора, высвобождающегося из нейрона, с нейрорецептором.
Г лутамат является главным возбуждающим нейромедиатором в головном мозге и играет уникальную роль в целом ряде процессов в центральной нервной системе (ЦНС). Глутаматзависимые рецепторы, участвующие в передаче сигналов, подразделяют на две основные группы. Первую основную группу, а именно группу ионотропных рецепторов, образуют лигандзависимые ионные каналы. Метаботропные глутаматные рецепторы (тО1иК, от те1аЬо1тор1с д1и!ата!е тесер1от8) принадлежат ко второй основной группе и, кроме того, принадлежат семейству О-белок-связанных рецепторов.
В настоящее время известно восемь разных типов этих тО1иК, и некоторые из них еще разделены на подтипы. На основании гомологии их последовательностей, механизмов передачи сигналов и селективности к агонистам эти восемь типов рецепторов могут быть подразделены на три подгруппы: тО1иК1 и тО1иК5 принадлежат к группе I, тО1иК2 и тО1иК3 принадлежат к группе II и тО1иК4, тО1иК6, тО1иК7 и тО1иК8 принадлежат к группе III.
Лиганды метаботропных глутаматных рецепторов, принадлежащих к первой группе, могут быть использованы для лечения или предупреждения острых и/или хронических неврологических расстройств, таких как психоз, эпилепсия, шизофрения, болезнь Альцгеймера, когнитивные расстройства и нарушения памяти, а также хроническая и острая боль.
Другие показания, которые можно лечить при этом, представляют собой ограниченную функцию головного мозга, вызванную операциями шунтирования или использованием трансплантатов, недостаточным кровоснабжением головного мозга, травмами спинного мозга, травмами головы, гипоксией по причине беременности, остановкой сердца и гипогликемией. Также показаниями, поддающимися лечению, являются ишемия, хорея Гентингтона, боковой амиотрофический склероз (АЬ8), деменция, вызванная СПИДом, травмы глаз, ретинопатия, идиопатический паркинсонизм или паркинсонизм, вызванный лекарственными средствами, а также состояния, которые приводят к функциям, ассоциируемым с глутаматной недостаточностью, таким, например, как мышечные спазмы, судороги, мигрень, недержание мочи, никотиновая зависимость, опиатная зависимость, тревога, рвота, дискинезия и депрессии.
Расстройствами, которые полностью или частично опосредованы тО1иК5, являются, например, острые, травматические и хронические дегенеративные процессы нервной системы, такие как болезнь Альцгеймера, сенильная деменция, болезнь Паркинсона, хорея Гентингтона, боковой амиотрофический склероз и множественный склероз, психиатрические заболевания, такие как шизофрения и тревога, депрессия, боль и наркотическая зависимость (Ехрей Ορίη. ТЬег. Ра1ей8 (2002), 12, (12)).
Новая возможность для разработки селективных модуляторов лежит в идентификации соединений, которые действуют через аллостерический механизм, модулируя данный рецептор посредством связывания с сайтом, отличающимся от высококонсервативного ортостерического сайта связывания. Положительные аллостерические модуляторы тО1иК недавно предстали в качестве новых фармакологических структур, обещающих эту привлекательную альтернативу. Положительные аллостерические модуляторы описаны, например в №0 2008/151184, №О 2006/048771, №О 2006/129199 и №0 2005/044797 и в Мо1еси1аг РЬаттасо1оду, 40, 333-336, 1991; ТЬе 1оита1 о! РЬагтасо1оду апБ Ехрептеп1а1 ТЬетареийск, Уо1. 313, № 1, 199-206, 2005.
Положительными аллостерическими модуляторами являются соединения, которые сами непосредственно не активируют рецепторы, но заметно усиливают стимулированные агонистами ответы, повышают активность и до максимальной степени эффективность. Связывание этих соединений повышает
- 1 023146 аффинность агониста глутаматраспознающего сайта к внеклеточному Ν-концевому сайту связывания его рецептора. Таким образом, положительное аллостерическое модулирование представляет собой привлекательный механизм усиления активации соответствующих физиологических рецепторов. Существует дефицит селективных положительных аллостерических модуляторов рецептора тС1иР5. Растворимость в воде традиционных модуляторов рецептора тО1иР5 обычно не соответствует требованиям, и они демонстрируют слабую пероральную биодоступность. Таким образом, сохраняется потребность в соединениях, которые преодолевают эти недостатки и которые представляют собой эффективные селективные положительные аллостерические модуляторы рецептора тО1иР5.
Соединения формулы I отличаются полезными терапевтическими свойствами. Они могут быть использованы в лечении или предупреждении расстройств, связанных с положительными аллостерическими модуляторами рецептора тС1иР5.
Наиболее предпочтительными показаниями для лечения соединениями, представляющими собой положительные аллостерические модуляторы, являются шизофрения и расстройство познавательной способности.
Настоящее изобретение относится к соединениям формулы I и их фармацевтически приемлемым солям, к указанным соединениям как фармацевтически активным веществам, к способам их получения, а также к применению в лечении или предупреждении расстройств, связанных с положительными аллостерическими модуляторами рецептора тС1иР5, таких как шизофрения, туберозный склероз и расстройство познавательной способности, и к фармацевтическим композициям, содержащим соединения формулы I.
Следующие далее определения общих терминов, использованных в описании настоящего изобретения, применяются независимо от того, встречаются ли рассматриваемые термины по отдельности или в комбинации.
Использованный в данном описании термин низший алкил означает насыщенную, т.е. алифатическую углеводородную группу, в том числе прямую или разветвленную углеродную цепь из 1-4 атомов углерода. Примерами для алкила являются метил, этил, н-пропил и изопропил.
Термин алкокси означает группу -О-Р' где Р' представляет собой низший алкил, который определен выше.
Термин галоген означает фторо, хлоро, бромо или иодо.
Термин фармацевтически приемлемая соль или фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты охватывает соли с неорганическими и органическими кислотами, такими как соляная кислота, азотная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, лимонная кислота, муравьиная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, уксусная кислота, янтарная кислота, винная кислота, метансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота и им подобные.
Одним из воплощений изобретения являются соединения формулы ΙΑ
где Р1 представляет собой фенил или пиридил, которые возможно замещены атомом галогена, низшим алкилом или низшим алкокси;
Р2 представляет собой водород, низший алкил или вместе с Р4 может образовывать С3-С6циклоалкил;
Р3/Р3/Р4/Р4 независимо друг от друга представляют собой водород, низший алкил или СР3;
или фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты, рацемическая смесь или ее соответствующий энантиомер и/или их оптический изомер и/или стереоизомер, например, следующие соединения:
5,5-диметил-2-(5-фенилэтинилпиридин-2-ил)пиразолидин-3-он, (Р8)-5-изопропил-2-(5-фенилэтинилпиридин-2-ил)пиразолидин-3-он,
1,5,5 -триметил-2-(5 -фенилэтинилпиридин-2 -ил)пиразолидин-3 -он,
1,5,5 -триметил-2-(5 -м-толилэтинилпиридин-2 -ил) -пиразолидин-3 -он,
2-[5-(3-фторфенилэтинил)пиридин-2-ил]-5,5-диметилпиразолидин-3-он,
2-[5-(3-фторфенилэтинил)пиридин-2-ил]-1,5,5-триметилпиразолидин-3-он,
2-[5-(3-хлорфенилэтинил)пиридин-2-ил]-1,5,5-триметилпиразолидин-3-он,
2-[5-(4-фторфенилэтинил)пиридин-2-ил]-5,5-диметилпиразолидин-3-он, (Р8)-1 -(5-фенилэтинилпиридин-2-ил)тетрагидропирроло [ 1,2-Ь]пиразол-2-он,
2-[5-(2-хлорпиридин-4-илэтинил)пиридин-2-ил]-1,5,5-триметилпиразолидин-3-он,
2-[5-(2,5-дифторфенилэтинил)пиридин-2-ил]-5,5-диметилпиразолидин-3-он,
-этил-5,5 -диметил-2-(5 -фенилэтинилпиридин-2-ил)пиразолидин-3 -он, 1-этил-2-[5-(4-фторфенилэтинил)пиридин-2-ил]-5,5-диметилпиразолидин-3-он,
- 2 023146 (К§)-1-этил-5-изопропил-2-(5-фенилэтинилпиридин-2-ил)пиразолидин-3-он или (К§)-5-метил-2-(5-фенилэтинилпиридин-2-ил)-5-трифторметилпиразолидин-3-он. Одним из следующих воплощений изобретения являются соединения формулы ΙΒ
где К1 представляет собой фенил или пиридил, которые возможно замещены атомом галогена, низшим алкилом или низшим алкокси;
К2 представляет собой водород, низший алкил или может образовывать вместе с К4 С3-С6циклоалкил;
К3/К3/К4/К4 независимо друг от друга представляют собой водород, низший алкил или СР3;
или фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты, рацемическая смесь или ее соответствующий энантиомер и/или их оптический изомер и/или стереоизомер, например следующие соединения:
5.5- диметил-2-(5-фенилэтинилпиримидин-2-ил)пиразолидин-3-он, (К§)-1 -(5-фенилэтинилпиримидин-2-ил)тетрагидропирроло [ 1,2-Ь]пиразол-2-он, (К§)-1-[5-(3 -фторфенилэтинил)пиримидин-2-ил]тетрагидропирроло [ 1,2-Ь]пиразол-2-он, (К§)-1-[5-(4-фторфенилэтинил)пиримидин-2-ил]тетрагидропирроло[1,2-Ь]пиразол-2-он,
1.5.5- триметил-2-(5-фенилэтинилпиримидин-2-ил)пиразолидин-3-он, 2-[5-(3-фторфенилэтинил)пиримидин-2-ил]-1,5,5-триметилпиразолидин-3-он, 2-[5-(4-фторфенилэтинил)пиримидин-2-ил]-1,5,5-триметилпиразолидин-3-он или 2-[5-(2,5-дифторфенилэтинил)пиримидин-2-ил]-1,5,5-триметилпиразолидин-3-он.
Одним из следующих воплощений изобретения являются соединения формулы 1С
О представляет собой N или СН;
при условии, что максимально один из X или О может представлять собой азот;
К1 представляет собой фенил или пиридил, которые возможно замещены атомом галогена, низшим алкилом или низшим алкокси;
К2 представляет собой водород, низший алкил или вместе с К4 может образовывать С3-С6циклоалкил;
К3/К3/К4/К4 независимо друг от друга представляют собой водород, низший алкил или СР3;
или фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты, рацемическая смесь или ее соответствующий энантиомер и/или их оптический изомер и/или стереоизомер, например следующее соединение:
2-[6-(2,5-дифторфенилэтинил)пиридазин-3-ил]-5,5-диметилпиразолидин-3-он.
Одним из следующих воплощений изобретения являются этинильные производные формулы II
где X представляет собой N или С-К5, где К5 представляет собой водород, метил или галоген;
О и А независимо представляют собой N или СН;
при условии, что максимально один из X, О или А может представлять собой азот;
К1 представляет собой фенил или гетероарил, которые возможно замещены атомом галогена, низшим алкилом или низшим алкокси;
К2 представляет собой водород, низший алкил или вместе с К4 может образовывать С3-С6циклоалкил;
К3/К3/К4/К4 независимо друг от друга представляют собой водород, низший алкил, СН2-низший алкокси;
или фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты, рацемическая смесь или ее соответствующий энантиомер и/или их оптический изомер и/или стереоизомер.
Получение соединений формулы I по настоящему изобретению может быть осуществлено путем последовательного или конвергентного синтезов. Пути синтеза соединений по изобретению показаны на
- 3 023146 следующей далее схеме 1. Знания, необходимые для проведения данной реакции и очистки полученных продуктов, известны специалистам в данной области. Заместители и индексы, использованные в следующем далее описании способов, имеют значение, приведенное в данном описании ранее.
Соединения формулы I могут быть получены приведенными ниже способами, способами, приведенными в примерах, или аналогичными способами. Соответствующие реакционные условия для отдельных стадий реакции известны специалисту в данной области. Последовательность реакций не ограничивается последовательностью, показанной на схемах, однако в зависимости от исходных веществ и соответствующей им реакционной способности последовательность стадий реакции можно менять по своему усмотрению. Исходные вещества либо имеются в продаже, либо могут быть получены способами, аналогичными способам, приведенным ниже, способами, описанными в ссылках, приведенных в описании или в разделе примеры, или способами, известными в данной области техники.
Соединения формулы I по настоящему изобретению и их фармацевтически приемлемые соли могут быть получены способами, известными в данной области, например с использованием вариантов способа, описанных ниже, причем способ включает:
а) приведение во взаимодействие соединения формулы
с соединением формулы
где заместители описываются выше, или
Ь) приведение во взаимодействие соединения формулы
с образованием соединения формулы
где заместители описываются выше, или
с) приведение во взаимодействие соединения формулы
где X' представляет собой Вг, I, Ρ, I, с соединением формулы
с получением соединения формулы
- 4 023146
где заместители описываются выше, или при желании, превращение полученных соединении в фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты.
Получение соединений формулы I описано более подробно далее на схемах 1-4 и в примерах 1-24.
Соединение этинилпиридина или этинилпиримидина формулы 1-1 может быть получено, например, посредством взаимодействия соответствующей α-β-ненасыщенной кислоты 1 с бензотриазолом 2 в присутствии хлорирующего агента, такого как §ОС12, в растворителе типа дихлорметана с получением соответствующего бензотриазоламида 3. После взаимодействия бензотриазоламида 3 с гетероциклическим 5иод- или 5-бром-2-гидразиносодержащим производным 4 в присутствии основания, такого как триэтиламин, в растворителе типа ТНР, получают соответствующие производные пиразолидин-3-она 5. В результате осуществления сочетания по Соногаширу производных пиразолидин-3-она 5 с соответствующим образом замещенным арилацетиленом 6 получают желаемые этинильные соединения общей формулы 1-1 (схема 1).
Схема 2
Соединение этинилпиридина или этинилпиримидина формулы 1-2 может быть получено, например, посредством взаимодействия этинильного соединения общей формулы 1-1 с соответствующим замещенным алкилирующим агентом в присутствии основания, такого как К2СО3, в растворителе типа ацетонитрила (АСЫ), с образованием желаемых этинильных соединений общей формулы 1-2 (схема 2).
Схема 3
Этинильное соединение формулы I также может быть получено посредством замещения соответствующего парадигалогенозамещенного гетероциклического производного 7, такого как 2-бром-5иодпиридин, 5-иод-2-фторпиридин, 5-иод-2-бромпиримидин, 2-хлор-5-иодпиридазин или 2-бром-5иодпиразин или им подобные, и соответствующего пиразолидин-3-она 8 в присутствии основания, такого как карбонат цезия (X = С1, Р), или с использованием условий катализируемого сочетания палладием (X = Вг, I) с соответствующими лигандами, такими как ксантфос и Рй2(йЬа)3, в растворителе типа толуола с получением соответствующих производных 2-гетероарилпиразолидин-3-она 9. В результате осуществ- 5 023146 ления сочетания по Соногаширу соединения 9 с соответствующим образом замещенным арилацетиленом 6 образуются желаемые этинильные соединения общей формулы I (схема 3).
Вообще говоря, в некоторых случаях последовательность стадий, используемых для синтеза соединений формулы 1-1, 1-2 или I, также может быть модифицирована, например, за первым осуществлением сочетания Соногашира с образованием соответствующим образом замещенного арил- или гетероарилэтинильного производного 10 следует взаимодействие с пиразолидин-3-оном 8 с использованием методик, аналогичных описанным на схемах 1-3 (схема 4).
Схема 4
А '
I
Биологический анализ и данные
Анализ мобилизации внутриклеточного Са2'.
Была создана линия моноклональных клеток НЕК-293, стабильно трансфицированная с использованием кДНК, кодирующей рецептор тС1и5а человека; для работы с тО1иК5-положительными аллостерическими модуляторами (РАМ) отбирали клеточную линию с низкими уровнями экспрессии рецепторов и с низкой активностью конститутивных рецепторов, чтобы иметь возможность различать агонистическую активность и активность РАМ. Клетки культивировали согласно стандартным протоколам (РгезЬиеу, 2000) в модифицированной Дульбекко среде Игла с высоким содержанием глюкозы, дополненной 1 мМ глутамином, 10% (об./об.) инактивированной нагреванием телячьей сыворотки, пенициллином/стрептомицином, гигромицином (50 мкг/мл) и бластицидином (15 мкг/мл) (все реагенты для культивирования клеток и антибиотики из 1пуЬгодеи, Вазе1, 5>\\Чхег1апб).
Примерно за 24 ч до начала эксперимента производили посев с плотностью 5х104 клеток/лунка в покрытые поли-Э-лизином 96-луночные черные планшеты с прозрачным дном. Клетки нагружали, используя 2,5 мкМ Р1ио-4АМ в загрузочном буфере (1хНВ§§, 20 мМ НЕРЕ8), в течение 1 ч при 37°С и промывали пять раз загрузочным буфером. Клетки переносили в систему функционального скрининга лекарственных средств 7000 (Натата18и, Рапе, Ргаиее), добавляли 11 полулогарифмических серийных разведений тестируемого соединения при 37°С и клетки инкубировали в течение 10-30 мин с онлайнрегистрацией флуоресценции. По окончании этой стадии преинкубации к клеткам добавляли агонист Ьглутамат в концентрации, соответствующей ЕС20 (обычно около 80 мкМ), с онлайн-регистрацией флуоресценции; для того чтобы учесть суточные колебания в отвечаемости клеток, величину ЕС20 для глутамата определяли непосредственно перед каждым экспериментом посредством записи полной кривой зависимости ответа от дозы глутамата.
Ответы измеряли в виде увеличения пиков флуоресценции за вычетом базовой линии (т.е. флуоресценции без добавления Ь-глутамата), отнесенного к максимальному стимулирующему эффекту, полученному при использовании насыщающих концентраций Ь-глутамата. Строили графики для % максимального стимулирующего эффекта, используя ХБГП. программу аппроксимации кривых по точкам, которая итерационно строит графики по данным с помощью алгоритма Левенберга-Марквардта. Применяли следующее уравнение анализа конкуренции для одного сайта у=А+((В-А)/(1+((х/С)О))), где у обозначает % максимального стимулирующего эффекта, А обозначает минимальное значение у, В обозначает максимальное значение у, С обозначает ЕС50. х обозначает 1од10 концентрации конкурирующего соединения, а Ό обозначает наклон кривой (коэффициент Хилла). Из этих кривых рассчитывали ЕС50 (концентрацию, при которой достигалась половина максимальной стимуляции), коэффициент Хилла, а также максимальный ответ в % от максимального стимулирующего эффекта, полученного при использовании насыщающих концентраций Ь-глутамата.
Положительные сигналы, полученные в процессе предварительной инкубации с РАМ тестируемыми соединениями (т.е. до внесения Ь-глутамата в концентрации, равной ЕС20), указывали на наличие агонистической активности, отсутствие таких сигналов являлось демонстрацией отсутствия агонистической активности. Ослабление сигнала, наблюдаемое после добавления Ь-глутамата в концентрации, равной ЕС20, указывало на наличие ингибирующей активности у тестируемого соединения.
В приведенной ниже таблице показаны полученные соединения 1-24 со своими соответствующими данными (ЕС50 в нМ).
Соединения из примеров 18, 20-22 протестированы в отношении рецептора тС1иК5 с использованием следующего метода.
- 6 023146
Для проведения экспериментов по связыванию клетки ΕΒΝΑ подвергали временной трансфекции кДНК, кодирующей рецептор тС1и5а человека, используя методику, описанную Шлягером и Кристенсеном (§сЬ1аедег аий СНгкЮщсп. Су1о1есЬио1оду, 15: 1-13 (1998)). Гомогенаты клеточных мембран хранили при -80°С до дня проведения анализа, после чего их оттаивали и ресуспендировали и политронизировали в содержащем 15 мМ Трис-НС1, 120 мМ №С1, 100 мМ КС1, 25 мМ СаС12, 25 мМ М§С12 буфере для связывания при рН 7,4 до получения конечной концентрации в анализе, равной 20 мкг белка/лунка.
Изотермы насыщения получали путем добавления двенадцати концентраций [3Н]МРЕР (0,04-100 нМ) к этим мембранам (в общем объеме 200 мкл) в течение 1 ч при 4°С. Эксперименты по конкуренции проводили при фиксированной концентрации [3Н]МРЕР (2 нМ) и величины 1С50 для тестируемых соединений определяли по 11 концентрациям (0,3-10000 нМ). Инкубацию проводили в течение 1 ч при 4°С.
По окончании инкубации мембраны отфильтровывали на унифильтре (96-луночный белый микропланшет с прикрепленным СР/С-фильтром, предварительно инкубированным в течение 1 ч в содержащем 0,1% ΡΕΙ буфере для промывки, Раскагй ВюЗаеисе, Меййеи, СТ) с использованием харвестера Рт11егта1е 96 (Раскагй ВюЗшеисе) и промывали 3 раза холодным 50 мМ Трис-НС1-буфером, рН 7,4. Неспецифическое связывание измеряли в присутствии 10 мкМ МРЕР. Радиоактивность на фильтре подсчитывали (3 мин) с помощью сцинтилляционного счетчика для микропланшетов Раскагй Тор-соии! с коррекцией гашения после добавления 45 мкл сцинтилляционной жидкости микросцинт 40 (СаиЬегга Раскагй δ.Α., ΖϋΓΚΚ 5>\уЦ/ег1апй) и встряхивания в течение 20 мин.
Для функциональных анализов проводили измерения [Са2+]1, как описано ранее Портером и др. (Ройег е1 а1., Вг. 1. РЬагтасо1. 128: 13-20 (1999)), в клетках НЕК-293 с рекомбинантными рецепторами тС1и5а человека. Эти клетки нагружали красителем, используя Р1ио 4-АМ (получен от РЬИКА, конечная концентрация 0,2 мкМ). Измерения |Са2'|| проводили с использованием планшетного ридера для визуализации флуориметрическим методом (РЬ1РК, Мо1еси1аг Иеуюек Согрогайоп, Ьа Эо11а, СА, И8А). Оценку антагонистического действия проводили после предварительной 5-минутной инкубации с тестируемыми соединениями, за которой следовало добавление субмаксимального количества агониста.
Аппроксимацию кривых ингибирования (антагонистического действия) проводили с помощью четырехпараметрического логистического уравнения, получая 1С50 и коэффициент Хилла при использовании программного обеспечения для итеративной нелинейной аппроксимации кривых (Хсе1 ΓίΙ).
Для экспериментов по связыванию приведены величины Κί для тестируемых соединений. Величины Κί определяют по следующей формуле:
в которой величины 1С50 означают концентрации тестируемых соединений, которые приводят к 50%-ному ингибированию конкурирующего радиоактивного лиганда ([3Н]МРЕР). Ь означает концентрацию радиоактивного лиганда, использованную в эксперименте по связыванию, и величина Кй для радиоактивного лиганда определяется эмпирически для каждой партии приготовленных мембран.
Список соединений из примеров
Пр. Структура Название ЕСм(нМ), РАМ Л1(л1и5 Эфф. (%)
1 5,5-Диметил-2-(5- фенилэтинил-пиридин-2-ил)- пиразолидин-3-он 7 60
2 (КЗ)-5-Изопропил-2-(5- фенилэтинил-пиридин-2-ил)- пиразолидин-3-он 24 73
3 1,5,5-Триметил-2*(5фенилэтинил-пиридин-2-ил)- п иразол ид ин-3· он 30 96
4 °П< 1,5,5-Триметил-2-(5-м- толилзтинил-пиридин-2-ил)- пиразолидин-3-он 72 72
- 7 023146
5 °Υν Ρ 2-[5-(3-Фтор-фенилэтинил)- пиридин-2 ил]-5,5-диметил- пиразолидин-3-он 13 31
6 Ύ-ν Ρ 2-[5-(3-Фтор-фенилэтинил)пиридин-2-ил]-1,5,5- триметил-пиразолидин-3-он 36 109
7 °Ό< С1 2-[5-(3-Хпор-фенилэтинил)- пиридин-2-ил]-1,5,5- триметил-пиразолидин-3-он 90 55
8 °νν 2-[5-{4-Фтор-фенилэтинил)- пиридин-2-ил]-5,5-диметил- пиразолидин-3-он 13 38
9 Ύν (•ΝγΝ-ΐΛ σ^· 5,5-Диметил-2-(5- фенилэтинил-пиримидин-2- ил)-пиразолидин-3-он 46 39
10 (НЗ)-1-(5-Фенилэтинил- пиридин-2-ил)-тетра гидропирроло! 1 ,2-Ь]пиразол-2-он 35 73
11 χγδ СГ {Н5)-1-(5-Фенилэтинил- пиримидин-2-ил)-тетрагидро- пирроло[1,2-Ь]лиразол-2-он 60 55
12 як ’τΧ (Ηδ)-1-[5-{3-Φτορ- фенилэтинил)-пиримидин-2- ил]-тетрагидро-пирроло[1,2- Ь]пиразол-2-он 22 59
13 (НЗ)-1-[5-(4-Фтор- фенилэтинил)-пиримидин-2- ил]-таграгидро-пирроло(1,2- Ь]пиразол-2-он 41 58
14 °χν /ν'Γ >1 -Ν ‘ Сг 1,5,5-Триметил-2-(5- фенилэтинил-пиримидин-2- и л )-п и разо л ид и н -3-он 33 66
15 υ-ν^Ά ргт Ν 2-[5-(3-Фтор-фенилэтанил)- пиримидин-2-ил]-1,5,5- триметил-пиразол цдин-3-он 34 61
16 °Υφ< ίΤν Ρ4υ 2-15-(4-Фтор-фен илэтин и л) - пирими дин-2- ил]-1,5,5- триметил-пиразолидин-З-он 56 69
17 Ρ 2-(5-(2,5-Дифтор- фенилэтинил)-пиримидин-2- ил]-1,5,5-триметил- пиразолидин-3-он 35 47
- 8 023146
18 2- (5-(2-Хпор-пиридин-4илэтинил) -пи ри д ин- 2- ил]- 1,5,5-триметил-пиразолидин- 3- он тО1иР5 человека Κί [нМ]= 103 нМ
19 °У\- 2-(6-(2,5-Дифтор- фенилэтинил)-пиридазин-3- ил]-5,5- диметилпиразол идин-3-он 86 86
20 Р 2-(5-(2,5-Дифтор- фенилэтинил)-пиридин-2-ил]- 5,5-диметил-пиразолидин-З- он тС1иА5 человека ΚΪ [нМ] = 69,7 нМ ρΚί = 7,157
21 Ύν О'° 1 -Этил-5,5-диметил-2-(5- фенилэтинил-лиридин-2-ил)- пиразолидин-3-он тЭ1иП5 человека Κί [нМ] = 53,5 нМ ρΚί = 7,272
22 Ύν 1 -Этил-2-(5-(4-фтор- фенипэтинил)-пиридин-2-ил]- 5,5-диметил-пиразолидин-З- он тО1лП5 человека Κί [нМ] = 54,3 нМ ρΚί = 7,266
23 (Р5)-1 -Этил-5-изопропил-2- (5-фенилэтинил-пиридин-2- ил)-пиразолидин-3-он 106 46
24 °νγ<ρ (В5)-5-Метил-2-(5- фенилэтинил-пиридин-2-ил)- 5 -трифто рмети л- пиразолидин-3-ок 71 92
Соединения формулы (I) и фармацевтически приемлемые соли могут быть использованы в качестве лекарственных средств, например, в форме фармацевтических препаратов. Эти фармацевтические препараты можно вводить перорально, например, в форме таблеток, таблеток, покрытых оболочкой, драже, твердых и мягких желатиновых капсул, растворов, эмульсий или суспензий. Однако эффективным также может быть их ректальное введение, например, в форме суппозиториев, или парентерально, например, в форме растворов для инъекций.
Для изготовления фармацевтических препаратов соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли можно обрабатывать, используя фармацевтически инертные неорганические или органические носители. Например, в качестве таких носителей для таблеток, таблеток, покрытых оболочкой, драже и твердых желатиновых капсул можно использовать лактозу, кукурузный крахмал или его производные, тальк, стеариновую кислоту или ее соли и им подобное. Подходящими носителями для мягких желатиновых капсул являются, например, растительные масла, воски, жиры, полутвердые и жидкие полиолы и им подобное; в случае мягких желатиновых капсул никаких носителей обычно не требуется, однако это зависит от природы активного вещества. Подходящими носителями для изготовления растворов и сиропов являются, например, вода, полиолы, сахароза, инвертированный сахар, глюкоза и им подобное. Для водных растворов для инъекций водорастворимых солей соединений формулы (I) могут быть использованы такие адъюванты, как спирты, полиолы, глицерин, растительные масла и им подобное, однако, как правило, в этом нет необходимости. Подходящими носителями для суппозиториев являются, например природные или отвержденные жиры, воски, жиры, полужидкие или жидкие полиолы и им подобное.
Помимо этого фармацевтические препараты могут содержать консерванты, солюбилизаторы, стабилизаторы, увлажняющие агенты, эмульгаторы, подсластители, красители, корригенты, соли для изменения осмотического давления, буферы, маскирующие агенты или антиоксиданты. Они также могут содержать другие дополнительные терапевтически полезные вещества.
Как упомято ранее, лекарственные средства, содержащие соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемые соли и терапевтически инертный эксципиент, также представляют собой пред- 9 023146 мет настоящего изобретения, равно как и способ изготовления таких лекарственных средств, который включает внесение одного или более чем одного соединения формулы I или одной или более чем одной их фармацевтически приемлемой соли и, при желании, одного или более чем одного другого терапевтически полезного вещества в лекарственную форму в виде галенова препарата вместе с одним или более чем одним терапевтически инертным носителем.
Как еще упоминалось ранее, применение соединений формулы (I) для изготовления лекарственных средств, полезных в предупреждении и/или лечении перечисленных выше заболеваний, также представляет собой предмет настоящего изобретения.
Дозировка может варьировать в широких пределах и, несомненно, в каждом конкретном случае должна быть подобрана с учетом индивидуальных потребностей. В общем случае эффективная дозировка для перорального или парентерального введения составляет 0,01-20 мг/кг/сутки, причем для всех описанных показаний дозировка 0,1-10 мг/кг/сутки является предпочтительной. Суточная дозировка для взрослого человека массой 70 кг соответственно лежит в диапазоне 0,7-1400 мг в сутки, предпочтительно от 7 до 700 мг в сутки.
Изготовление фармацевтических композиций, содержащих соединения по изобретению
Пример А. Таблетки следующего состава готовили традиционным способом мг/габлетка
Активный ингредиент 100
Порошкообразная лактоза 95
Белый кукурузный крахмал 35
Поливинилпирролидон 3
Ыа-карбоксиметилкрахмал 10
Стеарат магния 2
Масса таблетки 250
Экспериментальный раздел.
Пример 1. 5,5-Диметил-2-(5-фенилэтинилпиридин-2-ил)пиразолидин-3-он
Стадия 1. 1-Бензотриазол-1-ил-3-метил-бут-2-ен-1-он
1Н-Бензотриазол (2,14 г; 18,0 ммоль; 4 экв.) растворяли в дихлорметане (25 мл) и добавляли тионилхлорид (330 мкл; 4,5 ммоль; 1 экв.) при комнатной температуре. Добавляли 3-метил-бут-2-еновую кислоту [СА8 541-47-9] (450 мг; 4,5 ммоль) и смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Суспензию фильтровали и фильтрат один раз экстрагировали 2н. раствором ΝαΟΗ и дважды дихлорметаном. Органические экстракты объединяли, сушили над сульфатом натрия и упаривали досуха. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией на колонке силикагеля, элюируя градиентом этилацетат:циклогексан (от 0:100 до 50:50). Желаемый 1-бензотриазол-1-ил-3-метил-бут-2-ен-1-он (810 мг; выход 90%) получали в виде светло-желтого твердого вещества, М8: т/е = 202,1 (М+Н+).
Стадия 2. 2-(5-Бромпиридин-2-ил)-5,5-диметилпиразолидин-3-он
1-Бензотриазол-1-ил-3-метил-бут-2-ен-1-он (пример 1, стадия 1) (400 мг; 2,0 ммоль), (5-бромпиридин-2-ил)гидразин (410 мг; 2,2 ммоль; 1,1 экв.) и Εΐ3Ν (1,95 мл; 14,0 ммоль; 7 экв.) растворяли вместе в ΤΗΡ (2 мл) и перемешивали в течение 90 мин при температуре дефлегмации. Реакционную смесь охлаждали и экстрагировали насыщенным раствором №-ьСО3, и два раза этилацетатом. Органические экстракты экстрагировали рассолом, сушили над сульфатом натрия и упаривали досуха. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией на колонке силикагеля, элюируя градиентом этилацетат:циклогексан от 0:100 до 50:50. Желаемый 2-(5-бромпиридин-2-ил)-5,5-диметилпиразолидин-3-он (230 мг; выход 43%) получали в виде желтого масла, М8: т/е = 270,2/272,2 (М+Н+).
Стадия 3. 5,5-Диметил-2-(5-фенилэтинилпиридин-2-ил)пиразолидин-3-он
- 10 023146
Дихлорид бис-(трифенилфосфин)палладия(11) (27 мг; 39 мкмоль; 0,05 экв.) растворяли в 2 мл ТНР. При комнатной температуре добавляли 2-(5-бромпиридин-2-ил)-5,5-диметилпиразолидин-3-он (пример 1, стадия 2) (210 мг; 770 мкмоль) и фенилацетилен (130 мг; 1,24 ммоль; 1,6 экв.). Добавляли триэтиламин (325 мкл; 2,33 ммоль; 3 экв.), трифенилфосфин (6 мг; 23,3 мкмоль; 0,03 экв.) и иодид меди(1) (4 мг; 23,3 мкмоль; 0,03 экв.) и смесь перемешивали в течение 16 ч при 65°С. Реакционную смесь охлаждали и экстрагировали насыщенным раствором ЫаНСО3 и два раза небольшим объемом дихлорметана. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией, непосредственно нанося слои в дихлорметане на колонку силикагеля, элюируя градиентом этилацетат:гептан от 0:100 до 100:0. Желаемый 5,5-диметил-2-(5фенилэтинил-пиридин-2-ил)-пиразолидин-3-он (102 мг; выход 45%) получали в виде белого твердого вещества, Μδ: т/е = 292,1 (М+Н').
Пример 2. (К§)-5-Изопропил-2-(5-фенилэтинилпиридин-2-ил)пиразолидин-3 -он
Стадия 1. (Е/2)-1-Бензотриазол-1-ил-4-метил-пент-2-ен-1-он
Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветной жидкости, Μδ: т/е = 215 (М+Н+), используя химические реакции, аналогичные описанным в примере 1, стадия 1, из 4-метилпент-2-еновой кислоты [СА§ 10321-71-8] и 1Н-бензотриазола.
Стадия 2. (К§)-2-(5-Бромпиридин-2-ил)-5-изопропилпиразолидин-3-он
Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтого масла, Μδ: т/е = 284,0/286,0 (М+Н+), используя химические реакции, аналогичные описанным в примере 1, стадия 2, из (Ε/Ζ)-1бензотриазол-1-ил-4-метилпент-2-ен-1-она (пример 2, стадия 1) и (5-бромпиридин-2-ил)гидразина.
Стадия 3. (КБ)-5-Изопропил-2-(5-фенилэтинилпиридин-2-ил)-пиразолидин-3-он
Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтого масла, Μδ: т/е = 306,1 (М+Н+), используя химические реакции, аналогичные описанным в примере 1, стадия 3, из (Κδ)-2-(5бромпиридин-2-ил)-5-изопропилпиразолидин-3-она (пример 2, стадия 2) и фенилацетилена.
Пример 3. 1,5,5-Триметил-2-(5-фенилэтинил-пиридин-2-ил)пиразолидин-3-он
5,5-Диметил-2-(5-фенилэтинилпиридин-2-ил)пиразолидин-3-он (35 мг; 120 мкмоль) (пример 1, стадия 4) растворяли в АСЫ (2 мл). Добавляли К2СО3 (33 мг; 240 мкмоль; 2 экв.) и иодметан (22 мг; 156 мкмоль; 1,3 экв.) и смесь перемешивали в течение 16 ч при 80°С. Реакционную смесь упаривали, экстрагировали водой и два раза этилацетатом. Органические слои экстрагировали рассолом, сушили с использованием сульфата натрия и упаривали досуха. Неочищенный продукт очищали обращенно-фазовой колоночной хроматографией. Желаемый 1,5,5-триметил-2-(5-фенилэтинил-пиридин-2-ил)-пиразолидин-3он (18 мг; выход 49%) получали в виде бесцветного масла, Μδ: т/е = 306,2 (М+Н+).
- 11 023146
Пример 4. 1,5,5-Триметил-2-(5-м-толилэтинилпиридин-2-ил)пиразолидин-3-он
Стадия 1. 5,5-Диметил-2-(5-м-толилэтинилпиридин-2-ил)пиразолидин-3-он
Указанное в заголовке соединение получали в виде коричневого масла, Μδ: т/е = 306,2 (М+Н+), используя химические реакции, аналогичные описанным в примере 1, стадия 3, из 2-(5-бромпиридин-2ил)-5,5-диметилпиразолидин-3-она (пример 1, стадия 2) и м-толилацетилена.
Стадия 2. 1,5,5-Триметил-2-(5 -м-толилэтинилпиридин-2 -ил)пиразолидин-3 -он
Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества, Μδ: т/е = 320,2 (М+Н+), используя химические реакции, аналогичные описанным в примере 3, из 5,5-диметил-2-(5-мтолилэтинилпиридин-2-ил)пиразолидин-3-она (пример 4, стадия 1).
Пример 5. 2-[5-(3-Фторфенилэтинил)пиридин-2-ил]-5,5-диметилпиразолидин-3-он
Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтого твердого вещества, Μδ: т/е =
310,2 (М+Н+), используя химические реакции, аналогичные описанным в примере 1, стадия 3, из 2-(5бромпиридин-2-ил)-5,5-диметилпиразолидин-3-она (пример 1, стадия 2) и 1-этинил-3-фторбензола.
Пример 6. 2-[5-(3 -Фторфенилэтинил)пиридин-2-ил] -1,5,5 -триметилпиразолидин-3 -он
Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла, Μδ: т/е = 324,2 (М+Н+), используя химические реакции, аналогичные описанным в примере 3, из 2-[5-(3-фторфенилэтинил) пиридин-2-ил]-5,5-диметилпиразолидин-3-она (пример 5).
Пример 7. 2-[5-(3 -Хлорфенилэтинил)пиридин-2-ил] -1,5,5-триметилпиразолидин-3 -он
Стадия 1. 2-[5-(3-Хлорфенилэтинил)пиридин-2-ил]-5,5-диметилпиразолидин-3-он
Указанное в заголовке соединение получали в виде желтого твердого вещества, Μδ: т/е = 326,1/328,1 (М+Н+), используя химические реакции, аналогичные описанным в примере 1, стадия 3, из 2(5-бромпиридин-2-ил)-5,5-диметилпиразолидин-3-она (пример 1, стадия 2) и 1-этинил-3-хлорбензола.
Стадия 2. 2-[5-(3 -Хлорфенилэтинил)пиридин-2-ил] -1,5,5 -триметилпиразолидин-3 -он
Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества, Μδ: т/е = 340,1/342,1 (М+Н+), используя химические реакции, аналогичные описанным в примере 3, из 2-[5-(3хлорфенилэтинил)пиридин-2-ил]-5,5-диметилпиразолидин-3-она (пример 7, стадия 1).
Пример 8. 2-[5-(4-Фторфенилэтинил)пиридин-2-ил]-5,5-диметилпиразолидин-3-он
Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества, Μδ: т/е = 310,1 (М+Н+), используя химические реакции, аналогичные описанным в примере 1, стадия 3, из 2-(5бромпиридин-2-ил)-5,5-диметилпиразолидин-3-она (пример 1, стадия 2) и 1-этинил-4-фторбензола.
Пример 9. 5,5-Диметил-2-(5-фенилэтинилпиримидин-2-ил)пиразолидин-3-он
Стадия 1. 2-(5-Бромпиримидин-2-ил)-5,5-диметилпиразолидин-3-он
Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтого твердого вещества, Μδ: т/е = 271,2/273,1 (М+Н+), используя химические реакции, аналогичные описанным в примере 1, стадия 2, из 1бензотриазол-1-ил-3-метилбут-2-ен-1-она (пример 1, стадия 1) и (5-бромпиримидин-2-ил)гидразина.
Стадия 2. 5,5-Диметил-2-(5-фенилэтинилпиримидин-2-ил)пиразолидин-3-он
Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-серого твердого вещества, Μδ: т/е =
293,2 (М+Н+), используя химические реакции, аналогичные описанным в примере 1, стадия 3, из 2-(5бромпиримидин-2-ил)-5,5-диметилпиразолидин-3-она (пример 9, стадия 1) и фенилацетилена.
Пример 10. (КБ)-1-(5-Фенилэтинилпиридин-2-ил)-тетрагидропирроло[1,2-Ъ]пиразол-2-он
Стадия 1. 2-Бром-5-фенилэтинилпиридин
Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества, Μδ: т/е = 258/260 (М+Н+), используя химические реакции, аналогичные описанным в примере 1, стадия 3, из 2-бром-5иодпиридина и фенилацетилена.
Стадия 2. (КБ)-1-(5-Фенилэтинилпиридин-2-ил)-тетрагидропирроло[1,2-Ъ]пиразол-2-он
- 13 023146
2-Бром-5-фенилэтинилпиридин (150 мг; 0,58 ммоль) (пример 10, стадия 1) растворяли в толуоле (2 мл) и добавляли (КБ)-тетрагидропирроло[1,2-Ь]пиразол-2-он [САБ 1159091-93-6] (73 мг; 0,58 ммоль; 1,0 экв.), карбонат цезия (280 мг; 0,87 ммоль; 1,5 экв.), ксантфос [САБ 161265-03-8] (14 мг; 0,02 ммоль; 0,04 экв.) и Рй2(йЬа)3 (11 мг; 0,01 ммоль; 0,02 экв.) в атмосфере азота. Смесь перемешивали в течение 3 ч при 100°С. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией, непосредственно нанося смесь в толуоле на колонку силикагеля и элюируя градиентом этилацетатхептан от 0:100 до 100:0. Желаемый (КБ)-1-(5фенилэтинилпиридин-2-ил)тетрагидропирроло[1,2-Ь]пиразол-2-он (17 мг; выход 9%) получали в виде светло-коричневого твердого вещества, МБ: т/е = 304,1 (М+Н+).
Пример 11. (КБ)-1-(5-Фенилэтинилпиримидин-2-ил)тетрагидропирроло[1,2-Ь]пиразол-2-он
Стадия 1. 2-Бром-5-фенилэтинилпиримидин
Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества, МБ: т/е = 259,0/261,0 (М+Н+), используя химические реакции, аналогичные описанным в примере 1, стадия 3, из 2бром-5-иодпиримидина (САБ 905856-70-4) и фенилацетилена.
Стадия 2. (КБ)-1-(5-Фенилэтинилпиримидин-2-ил)тетрагидропирроло[1,2-Ь]пиразол-2-он
Указанное в заголовке соединение получали в виде коричневого твердого вещества, МБ: т/е =
305,1 (М+Н+), используя химические реакции, аналогичные описанным в примере 10, стадия 2, из 2бром-5-фенилэтинилпиримидина (пример 11, стадия 1) и (КБ)-тетрагидропирроло[1,2-Ь]пиразол-2-она (САБ 1159091-93-6).
Пример 12. (КБ)-1-[5-(3-Фторфенилэтинил)пиримидин-2-ил]тетрагидропирроло[1,2-Ь]пиразол-2-он
Стадия 1. (КБ)-1 -(5-Бромпиримидин-2-ил)тетрагидропирроло [ 1,2-Ь]пиразол-2-он
Указанное в заголовке соединение получали в виде желтого твердого вещества, МБ: т/е = 283,0/285,0 (М+Н+), используя химические реакции, аналогичные описанным в примере 10, стадия 2, из 2-иод-5-бромпиримидина и (КБ)-тетрагидропирроло[1,2-Ь]пиразол-2-она (САБ 1159091-93-6).
Стадия 2. (КБ)-1-[5-(3 -Фторфенилэтинил)пиримидин-2 -ил]тетрагидропирроло [1,2-Ь] пиразол-2-он
Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтого твердого вещества, МБ: т/е =
323,1 (М+Н+), используя химические реакции, аналогичные описанным в примере 1, стадия 3, из (КБ)-1(5-бромпиримидин-2-ил)тетрагидропирроло[1,2-Ь]пиразол-2-она (пример 12, стадия 1) и 3фторфенилацетилена.
- 14 023146
Пример 13. (К§)-1-[5-(4-Фторфенилэтинил)пиримидин-2-ил]тетрагидропирроло [ 1,2-Ь]пиразол-2-он
Указанное в заголовке соединение получали в виде желтого твердого вещества, М§: т/е = 323,1 (М+Н+), используя химические реакции, аналогичные описанным в примере 1, стадия 3, из (К§)-1-(5бромпиримидин-2-ил)тетрагидропирроло[1,2-Ь]пиразол-2-она (пример 12, стадия 1) и 4фторфенилацетилена.
Пример 14. 1,5,5-Триметил-2-(5-фенилэтинилпиримидин-2-ил)пиразолидин-3-он
Указанное в заголовке соединение получали в виде коричневого твердого вещества, М§: т/е =
307,2 (М+Н+), используя химические реакции, аналогичные описанным в примере 3, из 5,5-диметил-2-(5фенилэтинилпиримидин-2-ил)пиразолидин-3-она (пример 9, стадия 2) и иодметана.
Пример 15. 2-[5-(3 -Фторфенилэтинил)пиримидин-2-ил] -1,5,5 -триметилпиразолидин-3 -он
Стадия 1. 5,5-Диметил-3-оксопиразолидин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир
Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества, М§: т/е = 215,2 (М+Н+), используя химические реакции, аналогичные описанным в литературе (ТейаЬебгоп, 66 (2010), радек 8992-9008), из 5,5-диметилпиразолидин-3-она (СА§ 24572-33-6).
Стадия 2. 2-(5-Бромпиримидин-2-ил)-5,5-диметил-3-оксопиразолидин-1-карбоновой кислоты третбутиловый эфир
Указанное в заголовке соединение получали в виде желтого твердого вещества, М§: т/е = 371,1/373,0 (М+Н+), используя химические реакции, аналогичные описанным в примере 10, стадия 2, из 2-иод-5-бромпиримидина и 5,5-диметил-3-оксопиразолидин-1-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (пример 15, стадия 1).
Стадия 3. 2-[5-(3 -Фторфенилэтинил)пиримидин-2-ил] -5,5 -диметил-3 -оксопиразолидин-1 карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир
Указанное в заголовке соединение получали в виде коричневого твердого вещества, М§: т/е =
411,2 (М+Н+), используя химические реакции, аналогичные описанным в примере 1, стадия 3, из 2-(5бромпиримидин-2-ил)-5,5-диметил-3-оксопиразолидин-1-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (пример 15, стадия 2) и 3-фторфенилацетилена.
Стадия 4. 2-[5-(3-Фторфенилэтинил)пиримидин-2-ил]-5,5-диметилпиразолидин-3-он
- 15 023146
2-[5-(3-Фторфенилэтинил)пиримидин-2-ил]-5,5-диметил-3-оксопиразолидин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир (118 мг; 0,29 ммоль) (пример 15, стадия 3) растворяли в дихлорметане (2 мл), добавляли ТРА (0,55 мл; 7,2 ммоль; 25 экв.) при комнатной температуре и перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь экстрагировали насыщенным раствором №-ьСО3, и небольшим количеством дихлорметана. Органический экстракт загружали непосредственно на колонку силикагеля. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией на колонке силикагеля, элюируя градиентом этилацетатгептан от 0:100 до 100:0. Желаемый 2-[5-(3-фторфенилэтинил)пиримидин-2-ил]-5,5-диметилпиразолидин-3-он (61 мг; выход 69%) получали в виде светло-желтого твердого вещества, Μδ: т/е = 311,2 (М+Н+).
Стадия 5. 2-[5-(3 -Фторфенилэтинил)пиримидин-2-ил] -1,5,5 -триметилпиразолидин-3 -он
Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-коричневого 5 твердого вещества, Μδ: т/е = 325,3 (М+Н+), используя химические реакции, аналогичные описанным в примере 3, из 2-[5-(3фторфенилэтинил)пиримидин-2-ил]-5,5-диметилпиразолидин-3-она (пример 15, стадия 4) и иодметана.
Пример 16. 2-[5-(4-Фторфенилэтинил)пиримидин-2-ил]-1,5,5-триметилпиразолидин-3-он
Стадия 1. 2-[5-(4-Фторфенилэтинил)пиримидин-2-ил]-5,5-диметил-3-оксопиразолидин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир
Указанное в заголовке соединение получали в виде оранжевого твердого вещества, Μδ: т/е = 411,2 (М+Н+), используя химические реакции, аналогичные описанным в примере 1, стадия 3, из 2-(5бромпиримидин-2-ил)-5,5-диметил-3-оксопиразолидин-1-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (пример 15, стадия 2) и 4-фторфенилацетилен.
Стадия 2. 2-[5 -(4-Фторфенилэтинил)пиримидин-2-ил] -5,5 -диметилпиразолидин-3 -он
Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтого твердого вещества, Μδ: т/е =
311,2 (М+Н+), используя химические реакции, аналогичные описанным в примере 15, стадия 4, из 2-[5(4-фторфенилэтинил)пиримидин-2-ил] -5,5 -диметил-3 -оксопиразолидин-1 -карбоновой кислоты третбутилового эфира (пример 16, стадия 1).
Стадия 3. 2-[5 -(4-Фторфенилэтинил)пиримидин-2-ил] -1,5,5 -триметилпиразолидин-3 -он
Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтого твердого вещества, Μδ: т/е =
325,3 (М+Н+), используя химические реакции, аналогичные описанным в примере 3, из 2-[5-(4фторфенилэтинил)пиримидин-2-ил]-5,5-диметилпиразолидин-3-она (пример 16, стадия 2) и иодметана.
- 16 023146
Пример 17. 2-[5-(2,5 -Дифторфенилэтинил)пиримидин-2 -ил] -1,5,5 -триметилпиразолидин-3 -он
Стадия 1.2-(5-Бромпиримидин-2-ил)-5,5-диметилпиразолидин-3-он
Указанное в заголовке соединение получали в виде желтого твердого вещества, Μδ: т/е = 271,1/273,1 (М+Н+), используя химические реакции, аналогичные описанным в примере 10, стадия 2, из 2-иод-5-бромпиримидина и 5,5-диметилпиразолидин-3-она (СА8 24572-33-6).
Стадия 2. 2-(5-Бромпиримидин-2-ил)-1,5,5-триметилпиразолидин-3-он
Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтого твердого вещества, Μδ: т/е = 285,0/286,9 (М+Н+), используя химические реакции, аналогичные описанным в примере 3, из 2-(5-бромпиримидин-2-ил)-5,5-диметилпиразолидин-3-она (пример 17, стадия 1) и иодметана.
Стадия 3. 2-[5-(2,5 -Дифторфенилэтинил)пиримидин-2-ил] -1,5,5-триметилпиразолидин-3 -он
Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества, Μδ: т/е = 343,3 (М+Н+), используя химические реакции, аналогичные описанным в примере 1, стадия 3, из 2-(5бромпиримидин-2-ил)-1,5,5-триметилпиразолидин-3-она (пример 17, стадия 2) и 2,5дифторфенилацетилена (ί',Άδ 956386-38-2).
Пример 18. 2-[5-(2-Хлорпиридин-4-илэтинил)пиридин-2-ил]-1,5,5-триметилпиразолидин-3-он
Стадия 1. 2-Бром-5-фенилэтинилпиримидин
Указанное в заголовке соединение, желтое твердое вещество, Μδ: т/е = 293,2/295,2 (М+Н+), может быть получено с использованием химических реакций, аналогичных описанным в примере 1, стадия 3, из 2-бром-5-иодпиридина и 2-хлор-4-этинил-пиридина (ί',Άδ 945717-09-9).
Стадия 2. 2-(5 -(2-Хлорпиридин-4 -илэтинил)пиридин-2 -ил] -5,5 -диметилпиразолидин-3 -он
Указанное в заголовке соединение получали в виде желтого твердого вещества, Μδ: т/е = 327,4/329,4 (М+Н+), используя химические реакции, аналогичные описанным в примере 10, стадия 2, из 2-бром-5-фенилэтинилпиримидина (пример 18, стадия 1) и 5,5-диметилпиразолидин-3-она (ί',Άδ 2457233-6).
Стадия 3. 2-[5 -(2-Хлорпиридин-4 -илэтинил)пиридин-2 -ил] -1,5,5-триметилпиразолидин-3 -он
- 17 023146
Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества, М8: т/е = 341,4/343,3 (М+Н+), используя химические реакции, аналогичные описанным в примере 3, из 2-[5-(2хлор-пиридин-4-илэтинил)-пиридин-2-ил]-5,5-диметилпиразолидин-3-она (пример 18, стадия 2) и иодметана.
Пример 19. 2-[6-(2,5-Дифторфенилэтинил)пиридазин-3-ил]-5,5-диметилпиразолидин-3-он
Стадия 1.2-(6 -Хлорпиридазин-3 -ил)-5,5 -диметилпиразолидин-3 -о н
Указанное в заголовке соединение получали в виде желтого масла, М8: т/е = 227,1/229,3 (М+Н+), используя химические реакции, аналогичные описанным в примере 1, стадия 2, из 1-бензотриазол-1-ил3-метилбут-2-ен-1-она (пример 1, стадия 1) и (6-хлорпиридазин-3-ил)гидразина (СА8 17284-97-8).
Стадия 2. 2-[6-(2,5 -Дифторфенилэтинил)пиридазин-3 -ил] -5,5-диметилпиразолидин-3 -он
Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтого твердого вещества, М8: т/е =
329,2 (М+Н+), используя химические реакции, аналогичные описанным в примере 1, стадия 3, из 2-(6хлорпиридазин-3-ил)-5,5-диметилпиразолидин-3-она (пример 19, стадия 1) и 2,5-дифторфенилацетилена (СА8 956386-38-2).
Пример 20. 2-[5-(2,5-Дифторфенилэтинил)пиридин-2-ил]-5,5-диметилпиразолидин-3-он
Указанное в заголовке соединение, коричневое масло, М8: т/е = 328,1 (М+Н+), может быть получено с использованием химических реакций, аналогичных описанным в примере 1, стадия 3, из 2-(5бромпиридин-2-ил)-5,5-диметилпиразолидин-3-она (пример 1, стадия 2) и 2,5-дифторфенилацетилена (СА8 956386-38-2).
Пример 21. 1-Этил-5,5-диметил-2-(5-фенилэтинилпиридин-2-ил)пиразолидин-3-он
Указанное в заголовке соединение получали в виде желтого масла, М8: т/е = 320,4 (М+Н+), используя химические реакции, аналогичные описанным в примере 10, стадия 2, из 2-бром-5-фенилэтинилпиридина (пример 10, стадия 1) и 1-этил-5,5-диметилпиразолидин-3-она (СА8 26485-97-2).
Пример 22. 1-Этил-2-[5-(4-фторфенилэтинил)пиридин-2-ил]-5,5-диметилпиразолидин-3-он
- 18 023146
ЛЧ, .Ν',
Стадия 1. 1-Этил-2-(5-иодпиридин-2-ил)-5,5-диметилпиразолидин-3-он
2-Фтор-5-иодпиридин (200 мг; 0,90 ммоль) растворяли в толуоле (1 мл) и в атмосфере азота добавляли 1-этил-5,5-диметилпиразолидин-3-он [ΟΆδ 26485-97-2] (128 мг; 0,90 ммоль; 1,0 экв.) и карбонат цезия (440 мг; 1,35 ммоль; 1,5 экв.). Смесь перемешивали в течение 4 ч при 100°С. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией, непосредственно нанося смесь в толуоле на колонку силикагеля и элюируя градиентом этилацетаттептан от 0:100 до 50:50. Желаемый 1-этил-2-(5-иодпиридин-2-ил)-5,5диметилпиразолидин-3-он (88 мг; выход 28%) получали в виде желтого масла, Μδ: т/е = 346,3 (М+Н+).
Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества, Μδ: т/е = 338,4 (М+Н+), используя химические реакции, аналогичные описанным в примере 1, стадия 3, из 1-этил-2-(5иодпиридин-2-ил)-5,5-диметилпиразолидин-3-она (пример 22, стадия 1) и 4-фторфенилацетилена.
Пример 23. (Κδ)-1 -Этил-5-изопропил-2-(5 -фенилэтинилпиридин-2-ил)-пиразолидин-3 -он
Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтого масла, Μδ: т/е = 334,4 (М+Н ), используя химические реакции, аналогичные описанным в примере 10, стадия 2, из 2-бром-5фенилэтинилпиридина (пример 10, стадия 1) и (К5)-1-этил-5-изопропилпиразолидин-3-она (ί','Λδ 1185083-91-3).
Пример 24. (Κδ)-5 -Метил-2-(5 -фенилэтинилпиридин-2 -ил)-5 -трифторметилпиразолидин-3 -он
Стадия 1. (КБ)-5-Метил-5-трифторметилпиразолидин-3-он
Ν-κΛ Ρ
4,4,4-Трифтор-3-метил-бут-2-еновой кислоты этиловый эфир (ί,’Λδ 24490-03-7) (300 мг; 1,65ммоль) растворяли в этаноле (3мл), добавляли гидразина моногидрат (64%-ный в этаноле; 0,13 мл; 1,73 моль; 1,05 экв.) при комнатной температуре и перемешивали в герметично закрытой пробирке в течение 16 ч при 80°С. Реакционную смесь упаривали досуха. Желаемый (К5)-5-метил-5-трифторметилпиразолидин3-он (280 мг; колич.) получали в виде белого твердого вещества, Μδ: т/е = 169,2 (М+Н+).
Стадия 1. (КБ)-5-Метил-2-(5-фенилэтинилпиридин-2-ил)-5-трифторметилпиразолидин-3 -он
Указанное в заголовке соединение получали в виде желтого масла, Μδ: т/е = 346,4 (М+Н+), используя химические реакции, аналогичные описанным в примере 10, стадия 2, из 2-бром-5-фенилэтинилпиридина (пример 10, стадия 1) и (К5)-5-метил-5-трифторметилпиразолидин-3-она (пример 24, стадия 1).

Claims (12)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы где X представляет собой N или СН;
    О представляет собой N или СН;
    при условии, что только один из X или О может представлять собой азот;
    К1 представляет собой фенил или пиридил, которые возможно замещены атомом галогена или Цалкилом;
    К2 представляет собой водород, С1-2алкил или может образовывать вместе с К4 С3-С5-циклоалкил; К3/К3/К4/К4 независимо друг от друга представляют собой водород, С!-3алкил или СР3.
    где К1 представляет собой фенил или пиридил, которые возможно замещены атомом галогена или Цалкилом;
    К2 представляет собой водород, С1-2алкил или может образовывать вместе с К4 С3-С5-циклоалкил; К3/К3/К4/К4 независимо друг от друга представляют собой водород, С!-3алкил или СР3.
    3. Соединение формулы ΣΑ по любому из пп.1, 2, представляющее собой 5,5-диметил-2-(5-фенилэтинилпиридин-2-ил)пиразолидин-3-он, (К8)-5-изопропил-2-(5-фенилэтинилпиридин-2-ил)пиразолидин-3-он,
    1,5,5 -триметил-2-(5 -фенилэтинилпиридин-2 -ил)пиразолидин-3 -он,
    1,5,5 -триметил-2-(5 -м-толилэтинилпиридин-2 -ил)пиразолидин-3 -он,
  2. 2-[5-(
  3. 3-фторфенилэтинил)пиридин-2-ил]-5,5-диметилпиразолидин-3-он,
    2-[5-(3-фторфенилэтинил)пиридин-2-ил]-1,5,5-триметилпиразолидин-3-он,
    2-[5-(3-хлорфенилэтинил)пиридин-2-ил]-1,5,5-триметилпиразолидин-3-он,
    2-[5-(4-фторфенилэтинил)пиридин-2-ил]-5,5-диметилпиразолидин-3-он, (К8)-1 -(5-фенилэтинилпиридин-2-ил)тетрагидропирроло [ 1,2-Ь]пиразол-2-он,
    2-[5-(2-хлорпиридин-4-илэтинил)пиридин-2-ил]-1,5,5-триметилпиразолидин-3-он,
    2-[5-(2,5-дифторфенилэтинил)пиридин-2-ил]-5,5-диметилпиразолидин-3-он,
    1 -этил-5,5 -диметил-2-(5 -фенилэтинилпиридин-2-ил)пиразолидин-3 -он, 1-этил-2-[5-(4-фторфенилэтинил)пиридин-2-ил]-5,5-диметилпиразолидин-3-он, (К8)-1-этил-5-изопропил-2-(5-фенилэтинилпиридин-2-ил)пиразолидин-3-он или (К8)-5-метил-2-(5-фенилэтинилпиридин-2-ил)-5-трифторметил-пиразолидин-3-он.
  4. 4. Соединение формулы ГВ по п.1 где К1 представляет собой фенил, которые возможно замещены атомом галогена или Цалкилом; К2 представляет собой водород, С1алкил или может образовывать вместе с К4 С3-С5-циклоалкил; К3/К3/К4/К4 независимо друг от друга представляют собой водород или С/алкил.
  5. 5. Соединение формулы ΣΒ по любому из пп.1 и 4, представляющее собой
    5.5- диметил-2-(5-фенилэтинилпиримидин-2-ил)пиразолидин-3-он, (К8)-1 -(5-фенилэтинилпиримидин-2-ил)тетрагидропирроло [ 1,2-Ь]пиразол-2-он, (К8)-1-[5-(3 -фторфенилэтинил)пиримидин-2-ил]тетрагидропирроло [ 1,2-Ь]пиразол-2-он, (К8)-1-[5-(4-фторфенилэтинил)пиримидин-2-ил]тетрагидропирроло[1,2-Ь]пиразол-2-он,
    1.5.5- триметил-2-(5-фенилэтинилпиримидин-2-ил)пиразолидин-3-он,
    2-[5-(3-фторфенилэтинил)пиримидин-2-ил]-1,5,5-триметилпиразолидин-3-он,
    2-[5-(4-фторфенилэтинил)пиримидин-2-ил]-1,5,5-триметилпиразолидин-3-он или
    2-[5-(2,5-дифторфенилэтинил)пиримидин-2-ил]-1,5,5-триметилпиразолидин-3-он.
    - 20 023146
  6. 6. Соединение формулы ГС по п.1 где К1 представляет собой фенил, замещенный атомом галогена;
    К2 представляет собой водород;
    К3/К3/К4/К4 независимо друг от друга представляют собой водород или С/алкил.
  7. 7. Соединение формулы ГС по любому из пп.1 и 6, представляющее собой 2-[6-(2,5-дифторфенилэтинил)пиридазин-3-ил]-5,5-диметилпиразолидин-3-он.
  8. 8. Применение соединения по любому из пп.1-7 в качестве положительного аллостерического модулятора тО1иК5.
  9. 9. Фармацевтическая композиция для положительного аллостерического модулирования тО1иК5, содержащая соединение по любому из пп.1-7 и терапевтически активный носитель.
  10. 10. Применение соединения по любому из пп.1-7 для лечения шизофрении или когнитивных заболеваний.
  11. 11. Применение соединения по любому из пп.1-7 для изготовления лекарственного средства для лечения шизофрении или когнитивных заболеваний.
  12. 12. Способ лечения шизофрении или когнитивных заболеваний, включающий введение эффективного количества соединения, которое определено в любом из пп.1-7.
EA201391538A 2011-04-26 2012-04-23 Производные пиразолидин-3-она EA023146B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP11163708 2011-04-26
PCT/EP2012/057336 WO2012146552A1 (en) 2011-04-26 2012-04-23 Pyrazolidin-3-one derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201391538A1 EA201391538A1 (ru) 2014-04-30
EA023146B1 true EA023146B1 (ru) 2016-04-29

Family

ID=45998366

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201391538A EA023146B1 (ru) 2011-04-26 2012-04-23 Производные пиразолидин-3-она

Country Status (24)

Country Link
US (1) US8648088B2 (ru)
EP (1) EP2702050B1 (ru)
JP (1) JP5753626B2 (ru)
KR (1) KR101576343B1 (ru)
CN (1) CN103492374B (ru)
AR (1) AR086037A1 (ru)
CA (1) CA2829171C (ru)
CL (1) CL2013003068A1 (ru)
CO (1) CO6801735A2 (ru)
CR (1) CR20130476A (ru)
EA (1) EA023146B1 (ru)
EC (1) ECSP13012990A (ru)
ES (1) ES2580333T3 (ru)
HK (1) HK1191329A1 (ru)
IL (1) IL229005A (ru)
MA (1) MA35134B1 (ru)
MX (1) MX2013011107A (ru)
MY (1) MY165141A (ru)
PE (1) PE20141168A1 (ru)
SG (1) SG194095A1 (ru)
TW (1) TWI434840B (ru)
UA (1) UA113625C2 (ru)
WO (1) WO2012146552A1 (ru)
ZA (1) ZA201307404B (ru)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA110862C2 (uk) * 2011-10-07 2016-02-25 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Похідні етинілу як алостеричні модулятори метаботропного рецептора глутамату mglur 5
UA113223C2 (xx) * 2012-08-13 2016-12-26 Арилетинілпіримідини
UA116023C2 (uk) 2013-07-08 2018-01-25 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Етинільні похідні як антагоністи метаботропного глутаматного рецептора
CN107849006B (zh) 2015-06-03 2020-11-13 豪夫迈·罗氏有限公司 乙炔基衍生物
AR105556A1 (es) * 2015-08-03 2017-10-18 Hoffmann La Roche Derivados de etinilo

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20090042855A1 (en) * 2007-06-03 2009-02-12 Conn P Jeffrey BENZAMIDE mGluR5 POSITIVE ALLOSTERIC MODULATORS AND METHODS OF MAKING AND USING SAME

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0325956D0 (en) 2003-11-06 2003-12-10 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds
EP2380889B1 (en) * 2004-10-07 2013-06-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Thiazolyl MGLUR5 antagonists and methods for their use
EP1809620B1 (en) 2004-11-04 2010-12-29 Addex Pharma SA Novel tetrazole derivatives as positive allosteric modulators of metabotropic glutamate receptors
GB0510139D0 (en) 2005-05-18 2005-06-22 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds B1
JP2009504719A (ja) * 2005-08-19 2009-02-05 アストラゼネカ アクチボラグ 結核症の治療のためのピラゾロン誘導体
WO2008151184A1 (en) 2007-06-03 2008-12-11 Vanderbilt University Benzamide mglur5 positive allosteric modulators and methods of making and using same

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20090042855A1 (en) * 2007-06-03 2009-02-12 Conn P Jeffrey BENZAMIDE mGluR5 POSITIVE ALLOSTERIC MODULATORS AND METHODS OF MAKING AND USING SAME

Also Published As

Publication number Publication date
ECSP13012990A (es) 2013-11-29
CO6801735A2 (es) 2013-11-29
MX2013011107A (es) 2013-10-17
KR101576343B1 (ko) 2015-12-09
CN103492374B (zh) 2016-06-01
KR20130143141A (ko) 2013-12-30
EA201391538A1 (ru) 2014-04-30
US20120277243A1 (en) 2012-11-01
AU2012247654A1 (en) 2013-09-19
ES2580333T3 (es) 2016-08-23
MA35134B1 (fr) 2014-05-02
EP2702050B1 (en) 2016-05-18
UA113625C2 (xx) 2017-02-27
MY165141A (en) 2018-02-28
CR20130476A (es) 2013-11-11
IL229005A (en) 2016-02-29
IL229005A0 (en) 2013-12-31
CN103492374A (zh) 2014-01-01
US8648088B2 (en) 2014-02-11
WO2012146552A1 (en) 2012-11-01
PE20141168A1 (es) 2014-09-22
JP2014514315A (ja) 2014-06-19
TW201309669A (zh) 2013-03-01
TWI434840B (zh) 2014-04-21
AR086037A1 (es) 2013-11-13
EP2702050A1 (en) 2014-03-05
JP5753626B2 (ja) 2015-07-22
CA2829171C (en) 2019-02-26
CA2829171A1 (en) 2012-11-01
HK1191329A1 (zh) 2014-07-25
SG194095A1 (en) 2013-11-29
CL2013003068A1 (es) 2014-05-09
NZ614883A (en) 2015-09-25
ZA201307404B (en) 2014-06-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2014272774B2 (en) Imidazopyrrolidinone derivatives and their use in the treatment of disease
RU2573560C2 (ru) Производные арилэтинила
KR101749953B1 (ko) α7 양성 알로스테릭 조절제로서의 모르폴리노티아졸
JP5752232B2 (ja) プロテインキナーゼ阻害剤としての置換ピロロトリアジン化合物
JP5957077B2 (ja) タンキラーゼ阻害剤として使用するための４−ピペリジニル化合物
JP7337951B2 (ja) 癌を治療するための窒素含有芳香族ヘテロ環アミド誘導体
RU2553461C2 (ru) Производные этинила
EA024973B1 (ru) ПРОИЗВОДНЫЕ ЭТИНИЛА В КАЧЕСТВЕ АЛЛОСТЕРИЧЕСКИХ МОДУЛЯТОРОВ МЕТАБОТРОПНОГО РЕЦЕПТОРА ГЛУТАМАТА mGluR5
JP2018527412A (ja) Ｐｅｒｋ阻害剤としての１−フェニルピロリジン−２−オン誘導体
EA025667B1 (ru) ПРОИЗВОДНЫЕ ЭТИНИЛА В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ АКТИВНОСТИ РЕЦЕПТОРА mGluR5
MX2013012125A (es) 5-(fenil/piridinil-etinil)-2-piridina/ 2-pirimidina-carboxamidas como moduladores del receptor de glutamato metabotropico del subtipo 5 (mglur5).
EA023146B1 (ru) Производные пиразолидин-3-она
AU2014351413B2 (en) Pyrrolopyrrolone derivatives and their use as BET inhibitors
JP6975511B2 (ja) エチニル誘導体
EA026941B1 (ru) ПРОИЗВОДНЫЕ ЭТИНИЛА В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ АКТИВНОСТИ РЕЦЕПТОРА mGluR5
EA026593B1 (ru) Арилэтиниловые производные
EA025482B1 (ru) Производные арилэтинила
EA025668B1 (ru) Производные этинила в качестве модуляторов активности метаботропного глутаматного рецептора подтипа 5
TW202140499A (zh) 巨環ｒｉｐ２－激酶抑制劑
IL297551B1 (en) Compounds useful for inhibiting RET kinase
AU2018337138B2 (en) 2-substituted pyrazole amino-4-substituted amino-5-pyrimidine formamide compound, composition, and application thereof
AU2012247654B2 (en) Pyrazolidin-3-one derivatives
JP2024511389A (ja) キナーゼ薬剤耐性変異に関連する疾患を治療するための複素環式化合物の使用及び方法
NZ614883B2 (en) Pyrazolidin-3-one derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU