EA026593B1

EA026593B1 - Арилэтиниловые производные

Info

Publication number: EA026593B1
Application number: EA201492274A
Authority: EA
Inventors: Георг Ешке; Лотар Линдеманн; Хайнц Штадлер; Эрик Виейра
Original assignee: Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг
Priority date: 2012-07-17
Filing date: 2013-07-12
Publication date: 2017-04-28
Also published as: US9328090B2; JP6089104B2; IL236362A; ES2600133T3; AU2013292142A1; LT2875000T; US20160039787A1; TW201408655A; EA201492274A1; ZA201408514B; MX2014014950A; WO2014012851A1; NZ701849A; HRP20161691T1; CL2014003160A1; MA20150280A2; KR20150023766A; JP2015527993A; CN104364233A; CY1118205T1

Abstract

Изобретение относится к этинилпроизводным формулы Iгде Rпредставляет собой фенил, который возможно замещен 1-2 атомами галогена, выбранными из фтора или хлора, или к фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли в энантиомерно чистом виде. Было обнаружено, что соединения общей формулы I являются аллостерическими модуляторами метаботропных глутаматных рецепторов подтипа 5 (mGluR5).

Description

Настоящее изобретение относится к этинил производным формулы I

где К¹ представляет собой фенил, который возможно замещен 1-2 атомами галогена, выбранными из фтора или хлора, или к фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли в энантиомерно чистом виде с абсолютной конфигурацией, как показано в формуле I.

Неожиданно было обнаружено, что соединения общей формулы I являются аллостерическими модуляторами метаботропных глутаматных рецепторов подтипа 5 (тО1иК5), которые проявляют улучшенные биохимические, физико-химические и фармакодинамические свойства по сравнению с соединениями, известными из уровня техники.

В центральной нервной системе (ЦНС) передача стимулов происходит в результате взаимодействия нейромедиатора, который посылается нейроном, с нейрорецептором.

Г лутамат является основным возбуждающим нейромедиатором в головном мозге и играет уникальную роль в различных функциях центральной нервной системы (ЦНС). Глутамат-зависимые стимулирующие рецепторы разделены на две основные группы. Первая основная группа, а именно ионотропные рецепторы, образует контролируемые лигандом ионные каналы. Метаботропные рецепторы глутамата (тО1иК) относятся ко второй основной группе и, кроме того, относятся к семейству О-белок сопряженных рецепторов.

В настоящее время известно восемь различных членов этих тО1иК и некоторые из них даже имеют подтипы. По их гомологии последовательностей, механизму передачи сигнала и селективности агонистов, эти восемь рецепторов могут быть подразделены на три подгруппы:

тО1иК1 и тО1иК5 принадлежат к группе I, тО1иК2 и тО1иК3 относятся к группе II, тО1иК4, тО1иК6, тО1иК7 и тО1иК8 и относятся к группе III.

Лиганды метаботропных глутаматных рецепторов, принадлежащих к первой группе могут быть использованы для лечения или профилактики острых и/или хронических неврологических расстройств, таких как психозы, эпилепсия, шизофрения, болезнь Альцгеймера, когнитивные расстройства и нарушения памяти, а также хронической и острой боли.

В связи с этим другими показаниями для лечения являются ограниченная функция мозга, вызванная операциями шунтирования или пересадки, плохое кровоснабжение головного мозга, травмы спинного мозга, травмы головы, гипоксия, вызванная беременностью, остановка сердца и гипогликемия. Также состояниями для лечения являются ишемия, хорея Хантингтона, боковой амиотрофический склероз (АЬ8), туберозный склероз (Т8С), слабоумие, вызванное СПИДом, травмы глаз, ретинопатия, идиопатический паркинсонизм или паркинсонизм, вызванный лекарственными средствами, а также состояния, которые ведут к глутамат-дефицитной функций, такие как, например, мышечные спазмы, судороги, мигрень, недержание мочи, никотиновая зависимость, опиатная зависимость, тревога, рвота, дискинезия и депрессии.

Расстройствами, опосредованными полностью или частично рецепторами тО1иК5, являются, например, острые, травматические и хронические дегенеративные процессы в нервной системе, такие как болезнь Альцгеймера, старческое слабоумие, болезнь Паркинсона, хорея Хантингтона, боковой амиотрофический склероз и рассеянный склероз, психические заболевания, такие как шизофрения и тревога, депрессия, боль и наркотическая зависимость (Ехрей Θρίη. ТЬег. Ра1еи18 (2002), 12 (12)).

Новым направлением для разработки селективных модуляторов является идентификация соединений, которые действуют по аллостерическому механизму, модулируя рецептор путем связывания с сайтом, отличным от высоко консервативного ортостерического сайта связывания. Аллостерические модуляторы рецепторов тО1иК5 появились в последнее время в качестве нового фармацевтического средства, предлагающего эту привлекательную альтернативу. Положительные аллостерические модуляторы были описаны, например, в АО 2008/151184, АО 2006/048771, АО 2006/129199, АО 2005/044797 и, в частности, АО 2011/128279, а также в Мо1еси1аг РЬагтасо1о§у, 40, 333-336, 1991; ТЬе 1оигиа1 оТ РЬагтасо1о§у аиб Ехрептеи1а1 ТЬегареийск, Уо1. 313, Ио. 1, 199-206, 2005; №Ниге. 480 (7375), 63-68, 2012.

Раскрытые в уровне техники модуляторы являются положительными аллостерическими модуляторами. Они представляют собой соединения, которые непосредственно не активируют рецепторы сами по себе, но значительно усиливают стимулированный агонистом ответ, увеличивая силу и максимум эффективности. Связывание этих соединений увеличивает сродство агонистов глутаматных сайтов на их внеклеточном Ν-концевом связывающем сайте. Аллостерическая модуляция является, таким образом, привлекательным механизмом для расширения соответствующей физиологической активации рецептора.

- 1 026593

Существует нехватка избирательных аллостерических модуляторов рецепторов тО1иК5. Обычные модуляторы тО1иК5 рецепторов не обладают безопасностью лекарственного средства, что приводит к большему количеству побочных эффектов лекарственного средства. Таким образом, существует потребность в соединениях, которые бы не обладали этими недостатками и которые были бы эффективными селективными аллостерическими модуляторами тО1иК5 рецепторов. Настоящее изобретение решает эту задачу, как показано далее.

Сравнение соединений по настоящему изобретению и аналогичных соединений, известных из уровня техники.

Структурно похожие соединения, известные из уровня техники, раскрыты в νθ 2011/128279 (= Ссылка 1, Нойтаии-Ьа Коейе) и наиболее близкие по структуре соединения этого патента (примеры 13, 40 и 59) показаны для сравнения.

Сравнение соединений по настоящему изобретению и референсных соединений примеров 13, 40 и 59.

Все соединения настоящего изобретения обладают аналогичной эффективностью по сравнению с референсными соединениями. Кроме того, все они показывают максимальную эффективность значительно ниже 60% по сравнению с наиболее высокими значениями референсных соединений (выше 80%), которая является критерием по отношению к проблемам переносимости положительных аллостерических модуляторов тО1иК5. Соединения с высокими значениями максимальной эффективности выше 60% проявляют тяжелый побочные эффекты, связанные с ЦНС, после перорального приема (конвульсии) в дозах, близких к таким, при которых наблюдается требуемый терапевтический эффект (узкое терапевтическое окно). Соединения с максимальной эффективностью ниже 60% хорошо переносятся при дозах, которые могут в 30-1000 раз выше, чем терапевтическая доза, при этом сохраняя свои требуемые терапевтические эффекты. В общем, соединения настоящего изобретения, таким образом, обладают очевидным преимуществом в отношении безопасности лекарственных средств, благодаря их значениям максимальной эффективности ниже 60%, которая коррелирует с отсутствием неблагоприятных тяжелых побочных эффектов на ЦНС по сравнению со структурно близкими соединениями предшествующего уровня техники.

Список примеров

Пример	Структура	ЕС_ВЛ (нМ) тС1и5 РАМ	Эффект ивность [%]
Ссылка1 Пример 13		37	129
Ссылка1 Пример 40	X. ·ι о 'тГ	15	100
Ссылка1 Пример 59		16	31
1	Я ργϊ к!1 θ	10	45
2	Д^Н γϊ 11 о	10	48
3	Д γϊ °	10	44

- 2 026593

Соединения формулы I отличаются наличием ценных терапевтических свойств. Они могут применяться для лечения или профилактики расстройств, связанных с аллостерическими модуляторами тС1иК5 рецепторов.

Наиболее предпочтительными показаниями для соединений, которые являются аллостерическими модуляторами, являются шизофрения и процессы познания.

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы I и их фармацевтически приемлемым солям, к этим соединениям в качестве фармацевтически активных веществ, к способам их получения, а также к их применению для лечения или профилактики нарушений, ассоциированных с аллостерическими модуляторами тС1иК5 рецепторов, таких как шизофрения и нарушение познавательной способности, а также к фармацевтическим композициям, содержащим соединения формулы I.

Следующие определения общих терминов, использующихся в данном описании, применяются независимо от того, используются ли термины по отдельности или в комбинации.

Как здесь используется, термин галоген означает хлор или фтор.

Термин фармацевтически приемлемая соль или фармацевтически приемлемая кислотноаддитивная соль включает соли с неорганическими и органическими кислотами, такими как соляная кислота, азотная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, лимонная кислота, муравьиная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, уксусная кислота, янтарная кислота, винная кислота, метансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота и т.п.

Одним из воплощений настоящего изобретения являются соединения формулы 1-А

где К¹ представляет собой фенил, который возможно замещен 1-2 атомами фтора, или их фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль, в энантиомерно чистом виде с абсолютной конфигурацией, как показано в формуле I.

Соединения формулы НА являются следующими:

(3аК,6аК)-1-(5-(фенилэтинил)пиридин-2-ил)гексагидроциклопента[Ь]пиррол-2(1Н)-он;

(3аК,6аК)-1-(5-((3-фторфенил)этинил)пиридин-2-ил)гексагидроциклопента[Ь]пиррол-2(1Н)-он;

(3аК,6аК)-1-(5-((4-фторфенил)этинил)пиридин-2-ил)гексагидроциклопента[Ь]пиррол-2(1Н)-он или (3аК,6аК)-1-(5-((2,5-дифторфенил)этинил)пиридин-2-ил)гексагидроциклопента[Ь]пиррол-2(1Н)-он.

Получение соединений формулы I по настоящему изобретению может проводиться последовательным или конвергентным синтезом. Синтезы соединений по изобретению показаны на приведенных ниже схемах 1, 2. Навыки, необходимые для проведения реакций и очистки полученных продуктов, известны специалистам в данной области. Заместители и индексы, используемые в следующем описании методик, имеют значения, указанные здесь ранее.

Соединения формулы I могут быть получены способами, приведенными ниже, способами, приведенными в примерах, или аналогичными способами. Подходящие условия реакции для отдельных стадий реакции известны специалисту в данной области. Последовательность реакций не ограничивается той, которая изображена на схемах, однако, в зависимости от исходных материалов и их реакционной способности, последовательность стадий реакции могут быть свободно изменены. Исходные вещества являются либо коммерчески доступными, либо могут быть получены способами, аналогичными способам, приведенным ниже, способами, описанными в ссылках, приведенных в описании или в примерах, или способами, известными в данной области техники.

Настоящие соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли могут быть получены способами, известными в уровне техники, например, различными вариантами способа, описанного ниже, который включает:

а) взаимодействие соединения формулы II

где X представляет собой атом галогена, выбранный из брома или йода, и где соединение формулы II представляет собой рацемическую смесь или в энантиомерно чистом виде, с подходящим арилацетиленом формулы III

с образованием соединения формулы I

- 3 026593

где заместители такие, как описано выше, или, если необходимо, превращение полученных соединений в фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли; или

Ь) взаимодействие соединения формулы

с соединением формулы

до соединения формулы

где заместители описаны в п.1, или, если необходимо, превращение полученных соединений в фармацевтически приемлемые кислотноаддитивные соли.

Получение соединений формулы I дополнительно более подробно описано на схемах 1 и 2 и в примерах 1-4.

Галопиридиновое соединение формулы II может быть получено с помощью катализируемой основанием реакции подходящего дигалогенированного пиридина, такого как 2-фтор-5-йод-пиридин и подходящей бициклической мочевины формулы 4 (схема 1). Соединение формулы 4 может быть получено с использованием в качестве исходного вещества рацемической кето-кислоты формулы 1 посредством взаимодействия с энантиомерно чистым (К)-фенилаланинолом с образованием оптически чистого трициклического промежуточного соединения 2, где все стереоцентры образуются под полным стереоконтролем с использованием методики из М. Лба & а1., Стееи СЬет. 12, 961 (2010). Трициклическое промежуточное соединение 2 трансформируют в 4 с использованием методики, аналогичной описанной ПиЬиГГе1 & Ьесоиуе в ЕР 1354875 для аналога с 6-членным карбоциклическим кольцом. Соединение 2 обработали эфиратом трехфтористого бора в восстанавливающих условиях с образованием соединения 3 (Νбензилзащитное производное соединения 4), которое подвергли депротекции посредством последовательного хлорирования-удаления с последующим гидролизом образованного енамина с получением энантиомерно чистого бициклического амида 4. Другие методики синтеза, приводящие к рацемическому или энантиомерно чистому 4, также опубликованы (1. Βοίνίη е! а1., Те1гаНебгоп. 51(23), 6517 (1995); 8. Кпарр; А. Ьеуогке, 1. Огд. СЬет. 53(17), 4006 (1988); ПЫЬакШ, е! а1. Те!. Акут. 7(9), 2531 (1996)). Лак- 4 026593 там 4 затем конденсируют с дигалопиридином, таким как 2-фтор-5-йодопиридин, в условиях, катализируемых основанием (ИаН/ДМФ; или С§₂СО₃/толуол) с образованием соединения формулы II, где X представляет собой йод. Взаимодействие лактама 4 с дигалопиридином, таким как 2-йод-5-брромпиридин, с использованием катализируемых палладием условий реакции (Бухвальд) также может давать образование соединения формулы, где X представляет собой бром. Соединение II затем взаимодействует с замещенным подходящим образом арилацетиленовым производным 5 (где С представляет собой или водород или отщепляемую ίη δίΐιι защитную группу, такую как триалкилсилильную или арилдиалкилсилильную группу, предпочтительно водород или триметилсилил) в катализируемых палладием условиях связывания (реакция Соногаширы) с образованием соединения формулы I. В случае, когда используется рацемическое соединение 4, энантиомеры могут быть разделены на любой указанной стадии в процессе синтеза соединения формулы I с использованием методик, известных из уровня техники.

Также возможно поменять последовательность реакций, приводящих к соединениям формулы I (схема 2). В этом случае реакция Соногашира между арилацетиленовым производным 5 и дигалопиридином осуществляется первой с получением арилацетилен-пиридинового соединения формулы 6, которое затем конденсируют с бициклическим лактамом 4 с получением соединений формулы I.

Предпочтительно, соединение формулы I, как описано выше, а также его фармацевтически приемлемую соль применяют для лечения или профилактики психоза, эпилепсии, шизофрении, болезни Альцгеймера, когнитивных расстройств и нарушения памяти, хронической и острой боли, ограниченной функции мозга, вызванной шунтированием или пересадкой, плохого кровоснабжения головного мозга, травмы спинного мозга, травмы головы, гипоксии, вызванной беременностью, остановки сердца и гипогликемии, ишемии, хореи Хантингтона, бокового амиотрофического склероза (АЬ§), слабоумия, вызванного СПИДом, травмы глаз, ретинопатии, идиопатического паркинсонизма или паркинсонизма, вызванного лекарственными средствами, мышечных спазмов, конвульсий, мигрени, недержания мочи, желудочно-кишечные рефлюкс расстройства, повреждения печени или печеночная недостаточность, вызванные препаратами или заболеванием, синдрома Мартина-Белл, синдрома Дауна, аутизма, никотиновой зависимости, опиатной зависимости, тревоги, рвоты, дискинезии, пищевых расстройств, в частности булимии или анорексии, и депрессий, особенно для лечения и профилактики острых и/или хронических неврологических расстройств, тревоги, лечения хронической и острой боли, недержания мочи и ожирения.

Предпочтительными показаниями являются шизофрения и когнитивные расстройства.

Настоящее изобретение также относится к применению соединения формулы I, как описано выше, а также его фармацевтически приемлемой соли для изготовления лекарственного средства, предпочтительно для лечения и профилактики вышеупомянутых заболеваний.

Биологические анализ и данные.

Анализ внутриклеточной мобилизации Са²+.

Получили моноклональную клеточную линию НЕК-293 стабильно трансфицированную сИИА, кодирующей рецепторы тО1и5а человека; для работы с положительными аллостерическими модуляторами (РАМ) тО1и5, отобрали клеточные линии с низким уровнем экспрессии и низкой конститутивной активностью рецепторов для того, чтобы дифференцировать активность агонистов от активности РАМ. Клетки культивировали согласно стандартным протоколам (Ртекйпеу, 2000) в среде Игла, модифицированной по Дульбекко с высоким содержанием глюкозы и добавлением 1 мМ глутамина, 10% (об./об.) инактивированной нагреванием бычьей сыворотки, Пенициллин/Стрептомицин, 50 мкг/мл гигромицина и 15 мкг/мл бластицидина (все реагенты для культивирования клеток и антибиотики были производства Шуйтодеп, Ва§е1, 8\\Цхег1апб).

Приблизительно за 24 ч перед экспериментом, клетки в количестве 5х10⁴ на лунку высаживали в покрытые поли-И-лизином черные 96-луночные планшеты с прозрачным дном. В клетки загружали 2,5 мкМ Р1ио-4АМ в буфере для загрузки (1хНВ88, 20 мМ НЕРЕ8) в течение 1 ч при 37°С и промывали 5 раз буфером для загрузки. Клетки переносили в систему Рипс1юпа1 Итцд §стеешпд §у81ет 7000 (Натата18и, Раг18, Ртапсе) и добавляли 11 разведений тестируемых соединений с шагом 0,5 Ц при 37°С и клетки инкубировали в течение 10-30 мин с онлайн записью флуоресценции. После этой прединкубационной стадии к клеткам добавили агонист Ь-глутамат при концентрации, соответствующей ЕС₂₀ (обычно около 80 мкМ) с онлайн записью флуоресценции; принимая во внимание ежедневную вариабельность в ответной реакции клеток, ЕС20 глутамата определяли непосредственно перед каждым экспериментом посредством записи полной кривой доза-ответ для глутамата.

- 5 026593

Ответы измеряли как пик увеличения флуоресценции минус базальный уровень (т.е. флуоресценция без добавления Ь-глутамата), нормализованный по максимальному стимулирующему эффекту, полученному с насыщающими концентрациями Ь-глутамата. Графики строили в процентах от максимальной стимуляции с использованием ХЬй1, программы, строящей кривые, которая итеративно наносит точки данных с использованием алгоритма Левенберга -Марквардта. Уравнение, описывающее конкуренцию за сайт связывания имело вид у=А+((В-А)/(1+((х/С)О))), где у представляет собой % максимального стимулированного эффекта, А представляет собой минимум у, В представляет собой максимум у, С представляет собой ЕС₅₀, х представляет собой 1од10 концентрации конкурирующего соединения и Ό представляет собой наклон кривой (коэффициент Хилла). Из этих кривых были рассчитаны ЕС₅₀ (концентрация, при которой достигалась половина максимальной стимуляции), коэффициент Хилла, а также максимальный ответ в % от максимального эффекта стимуляции, полученного посредством насыщающих концентраций Ь-глутамата.

Положительные сигналы, полученные в течение преинкубации с РАМ тестовыми соединениями (т.е. до внесения ЕС₂₀ концентрации Ь-глутамата) указывали на агонистическую активность, отсутствие таких сигналов демонстрировало отсутствие агонистической активности. Снижение сигнала, наблюдаемое после внесения ЕС₂₀ концентрации Ь-глутамата, указывало на ингибиторную активность тестируемого соединения.

В списке примеров ниже показаны соответствующие результаты для соединений, которые все обладают значениями ЕС₅₀ меньшими или равными 10 нМ.

Список примеров

Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли могут применяться в качестве лекарственных средств, например в виде фармацевтических препаратов. Фармацевтические препараты могут быть введены перорально, например в виде таблеток, таблеток с покрытием, драже, твердых и мягких желатиновых капсул, растворов, эмульсий или суспензий. Однако введение также может быть осуществлено ректально, например в форме суппозиториев, или парентерально, например в виде растворов для инъекций.

Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли могут быть переработаны с фармацевтически инертными, неорганическими или органическими носителями для получения фармацевтических препаратов. Лактоза, кукурузный крахмал или его производные, тальк, стеариновая кислота или ее соли и т.п. могут быть использованы, например, в качестве таких носителей для таблеток, таблеток с покрытием, драже и твердых желатиновых капсул. Подходящими носителями для мягких желатиновых капсул являются, например, растительные масла, воски, жиры, полутвердые и жидкие полиолы и т.п.; в зависимости от природы активного вещества никаких носителей, однако, обычно не требуется в случае мягких желатиновых капсул. Подходящими носителями для получения растворов и сиропов являются, например, вода, полиолы, сахароза, инвертный сахар, глюкоза и т.п. Адъюванты, такие как спирты, полиолы, глицерин, растительные масла и т.п., могут быть использованы для водных инъекционных растворов на основе водорастворимых солей соединений формулы (I), но, как правило, не являются необходимыми. Подходящими носителями для суппозиториев являются, например, природные или отвержденные масла, воски, жиры, полужидкие или жидкие полиолы и т.п.

Кроме того, фармацевтические препараты могут содержать консерванты, солюбилизаторы, стабилизаторы, смачивающие агенты, эмульгаторы, подсластители, красители, ароматизаторы, соли для изменения осмотического давления, буферы, маскирующие агенты или антиоксиданты. Они также могут содержать другие терапевтически ценные вещества.

Как упоминалось ранее, лекарственные средства, содержащие соединение формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли и терапевтически инертный эксципиент, также являются объектом настоящего изобретения, так же как и способ получения таких лекарственных средств, который включает приведение одного или более соединений формулы I или их фармацевтически приемлемых солей и, при необходимости, одного или более других терапевтически ценных веществ в галенову лекарственную форму вместе с одним или более терапевтически инертным носителем.

Как также упоминалось ранее, применение соединений формулы (I) для получения лекарственных средств для профилактики и/или лечения указанных выше заболеваний также является объектом настоящего изобретения.

Дозировка может варьироваться в широких пределах и, конечно, должна соответствовать индивидуальным требованиям в каждом конкретном случае. В общем, эффективное дозирование для перорального или парентерального введения находится в интервале 0,01-20 мг/кг/день, дозировка

- 6 026593

0,1-10 мг/кг/день является предпочтительной для всех описанных показаний. Суточная доза для взрослого человека весом 70 кг соответственно находится в интервале 0,7-1400 мг в день, предпочтительно между 7 и 700 мг в день.

Получение фармацевтических композиций, содержащих соединения по настоящему изобретению. Таблетки следующего состава были получены обычным способом:

мг/таблетка

Активное вещество	100
Порошкообразная лактоза	95
Белый кукурузный крахмал	35
Поливинилпирролидон	8
№-карбоксиметилцеллюлоза	10
Стеарат магния	2
Вес таблетки	250

Пример 1.

Стадия 1. (1§,5аК)-(К)-3-Фенилгексагидро-1-окса-3а-азациклопента[с]пентален-4-он

Смесь (гас)-2-(2-оксоциклопентил)уксусной кислоты (1030 мг, 7.25 ммоль) и (К)-2-амино-2фенилэтанола (994 мг, 7.25 ммоль) в 20 мл закрытой пробирке нагревали в течение 3 ч при 130°С и дали ей остыть до комнатной температуры. Остаток растворили в 50 мл дихлорметана. Органическую фазу промыли один раз 10 мл 1н. раствора НС1 и один раз 10 мл насыщенного раствора ЫаНСО₃. После высушивания над сульфатом магния и концентрированием под вакуумом получили 1.6 г (91%) практически чистого соединения, указанного в заголовке, в виде светло-коричневого масла, которое сразу использовали на следующей стадии.

М8: т/е = 244.0 (М+Н+).

Стадия 2. (К)-1-((К)-Гидрокси-1-(К)-фенетил)гексагидроциклопента[Ь]пиррол-2-он

В раствор (18,5аК)-(К)-3-фенилгексагидро-1-окса-3а-азациклопента[с]пентален-4-она (1.6 г, 6.58 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавили эфират трехфтористого бора (5.6 г, 5.00 мл, 39.5 ммоль, 6.0 экв.) и триэтилсилан (1.53 г, 2.1 мл, 13.2 ммоль, 2.0 экв.). После перемешивания в течение 20 ч при 50°С реакционной смеси дали нагреться до комнатной температуры и рН довели до 7 посредством добавления раствора 5% ЫаНСО₃. После экстрагирования дихлорметаном, водой, высушивания и концентрирования под вакуумом получили практически чистое соединение, указанной в заголовке, (1.6 г, 99%), в виде светло-коричневого масла, которое сразу использовали на следующей стадии.

М8: т/е = 246.2 (М+Н+).

Стадия 3. (К)-1-((К)-Хлор-1-(К)-фенетил)гексагидроциклопента[Ь]пиррол-2-он к //

В раствор (3аК,6аК.)-1-((К)-2-гидрокси-1-фенилэтил)гексагидроциклопента[Ь]пиррол-2(1Н)-она (1.6 г, 6.52 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавили пиридин (929 мг, 950 мкл, 11.7 ммоль). Раствор затем охладили до 0°С и п-толуолсульфонилхлорид (1.49 г, 7.83 ммоль, 1.2 экв.) добавили по порциям в течение 5-минутного периода. После перемешивания в течение 30 мин при 5°С реакционной смеси дали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение дополнительных 20 мин. После экстракции дихлорметаном/водой, обычной обработки и концентрирования под вакуумом получили 1.59 г неочищенного материала, который затем растворили в 50 мл дихлорметана, к которому добавили при- 7 026593 близительно 15 г силикагеля. После перемешивания в течение 5 мин растворитель эвапорировали. Остаток суспендировали в дихлорметане. Осадки отфильтровали и промыли три раза 20 мл смеси 1:1 дихлорметана и этилацетата. Фильтрат сконцентрировали под вакуумом с получением 1.45 г (84%) практически чистого соединения, указанного в заголовке, в виде светло-коричневого масла, которое сразу использовали на следующей стадии.

М8: т/е = 264.1, 266.2 (М+Н+).

Стадия 4. (3аК,6аК.)-1-(1-Фенилвинил)гексагидроциклопента[Ъ]пиррол-2(1Н)-он

Раствор (К)-1-((К)-хлор-1-(К)-фенетил)гексагидроциклопента[Ъ]пиррол-2-она (1.4 г, 5.31 ммоль) в 20 мл толуола обработали ΌΒυ (1.01 г, 1.00 мл, 6.63 ммоль, 1.25 экв.) Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч, сконцентрировали под вакуумом, экстрагировали этилацетатом/водой, высушили и сконцентрировали под вакуумом с получением 1.19 г (99%) соединения, указанного в заголовке, в виде светло-коричневого масла, которое сразу использовали на следующей стадии.

М8: т/е = 228.3 (М+Н+).

Стадия 5. (-)-(К)-Гексагидроциклопента[Ъ]пиррол-2-он

В раствор (3аК,6аК.)-1-(1-фенилвинил)гексагидроциклопента[Ъ]пиррол-2(1Н)-она (1.2 г, 5.28 ммоль) в 5 мл метанола добавили 4 М раствор НС1 (7.92 мл, 31.7 ммоль, 6.0 экв.) и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. рН реакционной смеси довели до 7 посредством добавления раствора 4 М ΝαΟΗ (приблизительно 8 мл), добавили эфир (20 мл) и водную фазу сделали насыщенной хлоридом натрия и экстрагировали дважды этилацетатом. После высушивания над сульфатом магния и концентрированием под вакуумом, получили 1.0 г светло-желтого масла, содержащего продукт и ацетофенон. После очистки с помощью флэш-хроматографии через силикагель (20 г) с использованием градиента 20-100% этилацетат в гептане, с последующей элюцией 2% МеОН в этилацетате получили 0.66 г (53%) соединения, указанного в заголовке, в виде светло-желтого осадка, данные ΝΜΚ. которого точно совпадали с опубликованными в литературе. Материал сразу использовали на следующей стадии.

Стадия 6. (3аК,6аК.)-1-(5-Йодопиридин-2-ил)гексагидроциклопента[Ъ]пиррол-2(1Н)-он:

В раствор (3аК,6аК.)-гексагидроциклопента[Ъ]пиррол-2(1Н)-она (210мг, 1.68 ммоль) и 2-фтор-5йодопиридина (412 мг, 1.85 ммоль, 1.1 экв.) в толуоле (1.1 мл) добавили Ск₂СО₃ (656 мг, 2.01 ммоль, 1.2 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при 105°С . Остаток растворили в этилацетате, осадок отфильтровали и промыли этилацетатом. Фильтрат сконцентрировали под вакуумом и остаток очистили с помощью флэш-хроматографии (δίΟ₂, 20 г) с использованием градиента 0-60% этилацетат в гептане. Получили соединение, указанное в заголовке (300 мг 55%), в виде бесцветного масла.

М8: т/е = 329.4 (М+Н+).

Стадия 7. (-)-(3аК,6аК.)-1-(5-(Фенилэтинил)пиридин-2-ил)гексагидроциклопента[Ъ]пиррол-2(1Н)-он.

В 10 мл пробирке Ругех растворили (3аК,6аК.)-1-(5-йодопиридин-2-ил)гексагидроциклопента[Ъ]пиррол-2(1Н)-он (107 мг, 326 мкмоль) в 2 мл ТГФ. Через раствор барботировали аргон. Добавили этинилбензол (59.9 мг, 64.5 мкл, 587 мкмоль, 1.8 экв.), триэтиламин (99.0 мг, 136 мкл, 978 мкмоль, 3.0 экв.), бис-(трифенилфосфин)палладия(11) хлорид (13.7 мг, 19.6 мкмоль, 0.06 экв.), трифенилфосфин (1.71 мг, 6.52 мкмоль, 0.02 экв.) и йодид меди(1) (1.86 мг, 9.78 мкмоль, 0.03 экв.). Темнокоричневый раствор перемешивали при 50°С в течение 2 ч. Остаток растворили в этилацетате, осадок отфильтровали и промыли этилацетатом. Фильтрат сконцентрировали под вакуумом и остаток очистили с помощью флэш-хроматографии (δίΟ₂, 20 г) с использованием градиента 0-60% этилацетата в гептане. Получили 95 мг (96%) соединения, указанного в заголовке, в виде вязкого желтого масла.

М8: т/е = 303.2 (М+Н+).

- 8 026593

Пример 2.

(3аК,6аК)-1-(5-((3-Фторфенил)этинил)пиридин-2-ил)гексагидроциклопента[Ь]пиррол-2(1Н)-он

Соединение, указанное в заголовке, получили в соответствии с общим способом примера 1, стадия 7 с использованием (3аК,6аК)-1-(5-йодопиридин-2-ил)гексагидроциклопента[Ь]пиррол-2(1Н)-она (107 мг, 0.326 ммоль) (пример 1, стадия 6) и 1-этинил-3-фторбензола с получением 100 мг (96%) соединения, указанного в заголовке, в виде вязкого желтого масла.

М8: т/е = 321.2 (М+Н+).

Пример 3.

(3аК,6аК)-1-(5-((4-Фторфенил)этинил)пиридин-2-ил)гексагидроциклопента[Ь]пиррол-2(1Н)-он

Соединение, указанное в заголовке, получили в соответствии с общим способом примера 1, стадия 7 с использованием (3аК,6аК)-1-(5-йодопиридин-2-ил)гексагидроциклопента[Ь]пиррол-2(1Н)-она (100 мг, 0.305 ммоль) (пример 1, стадия 6) и 1-этинил-4-фторбензола с получением 75 мг (77%) соединения, указанного в заголовке, в виде вязкого желтого масла.

М8: т/е = 321.2 (М+Н+).

Пример 4.

(3аК,6аК)-1-(5-((2,5-Дифторфенил)этинил)пиридин-2-ил)гексагидроциклопента[Ь]пиррол-2(1Н)-он

Соединение, указанное в заголовке, получили в соответствии с общим способом примера 1, стадия 7 с использованием (3аК,6аК)-1-(5-йодопиридин-2-ил)гексагидроциклопента[Ь]пиррол-2(1Н)-она (140 мг, 0.427 ммоль) (Пример 1, стадия 6) и 1-этинил-2,5-дифторбензола с получением 142 мг (98%) соединения, указанного в заголовке, в виде вязкого светло-коричневого масла.

М8: т/е = 339.5 (М+Н+).

Claims

1. Этинилпроизводные формулы I где К¹ представляет собой фенил, который возможно замещен 1-2 атомами галогена, выбранными из фтора или хлора, или их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли в энантиомерно чистом виде.

2. Соединение по п.1, где атом галогена представляет собой фтор.

3. Соединения формулы I по п.1, где соединения представляют собой (3аК,6аК)-1-(5-(фенилэтинил)пиридин-2-ил)гексагидроциклопента[Ь]пиррол-2(1Н)-он;

4. Фармацевтическая композиция для аллостерической модуляции тО1цК5, содержащая по меньшей мере одно соединение по любому из пп.1-3 или его фармацевтически приемлемую соль.

5. Применение соединения по любому из пп.1-3 в качестве аллостерического модулятора рецептора тО1иК5.

6. Применение соединения по любому из пп.1-3 или его фармацевтически приемлемой соли в качестве лекарственного средства, модулирующего активность рецепторов тО1иК5.

7. Применение соединения по любому из пп.1-3 или его фармацевтически приемлемой соли для изготовления лекарственного средства для лечения или профилактики заболеваний, связанных с аллостерическими модуляторами рецепторов тО1иК5.

8. Применение соединения по пп.1-3 для лечения или профилактики шизофрении, нарушений познавательной деятельности, синдрома Мартина-Белл или аутизма.

9. Способ лечения шизофрении, нарушений познавательной деятельности, синдрома Мартина-Белл или аутизма, который включает введение эффективного количества соединения по любому из пп.1-3.

4^) Евразийская патентная организация, ЕАПВ