KR20150023766A

KR20150023766A - 아릴에틴일 유도체

Info

Publication number: KR20150023766A
Application number: KR1020157001019A
Authority: KR
Inventors: 게오르그 야에슈케; 로타르 린데만; 하인즈 스타들러; 에릭 비아이라
Original assignee: 에프. 호프만-라 로슈 아게
Priority date: 2012-07-17
Filing date: 2013-07-12
Publication date: 2015-03-05
Also published as: TWI473799B; AU2013292142B2; MA20150280A2; MY167810A; US20160039787A1; CN104364233A; JP2015527993A; DK2875000T3; PE20150184A1; CN104364233B; CA2871389C; BR112014029015A2; PT2875000T; HUE030177T2; MX358998B; WO2014012851A1; NZ701849A; IL236362A0; HRP20161691T1; IL236362A

Abstract

본 발명은 순수한 거울상이성질체 형태의 하기 화학식 I의 에틴일 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 산부가 염에 관한 것이다:
[화학식 I]

상기 식에서,
R¹은 불소 또는 염소로부터 선택된 1 내지 2개의 할로겐 원자로 임의적으로 치환된 페닐이다.
화학식 I의 화합물은 대사자극성 글루타메이트 수용체 아류형 5(mGluR5)임이 밝혀졌다.

Description

아릴에틴일 유도체{ARYLETHYNYL DERIVATIVES}

본 발명은 하기 화학식 I에 나타낸 바와 같은 절대 배열을 가지는 순수한 거울상이성질체 형태의 하기 화학식 I의 에틴일 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 산부가 염에 관한 것이다:

[화학식 I]

상기 식에서,

R¹은 불소 또는 염소로부터 선택된 1 내지 2개의 할로겐 원자로 임의적으로 치환된 페닐이다.

놀랍게도, 현재 화학식 I의 화합물은 대사자극성 글루타메이트 수용체 아류형 5(mGluR5)임이 밝혀졌고, 이는 선행 기술의 화합물과 비교하여 유리한 생화학적-, 물리화학적- 및 약동학적- 특성을 나타낸다.

중추 신경계(CNS)에서 자극의 전달은 뉴런에 의해 전달되는 신경전달물질과 신경수용체의 상호 작용에 의해 발생한다.

글루타메이트는 뇌에서 주요 흥분성 신경전달물질이고 다양한 중추 신경계(CNS) 기능에서 고유의 역할을 한다. 글루타메이트-의존 자극 수용체는 2개의 주요 군으로 나누어진다. 이온성 수용체로 명명된 제1주요 군은 리간드-조절된 이온 채널을 형성한다. 대사자극성 글루타메이트 수용체(mGluR)는 제2주요 군에 속하고, 더욱이 G-단백질 커플링된 수용체 부류에 속한다.

현재, 상기 mGluR의 8개의 상이한 구성원이 공지되어 있고, 이들 중 일부는 또한 아류형을 가진다. 이들의 서열 상동성, 신호 전달 메카니즘 및 작용제 선택성에 따라 상기 8개 수용체를 3개의 하위군으로 세분할 수 있다:

mGluR1 및 mGluR5는 군 I에 속하고, mGluR2 및 mGluR3은 군 II에 속하고, mGluR4, mGluR6, mGluR7 및 mGluR8은 군 III에 속한다.

군 I에 속하는 대사자극성 글루타메이트 수용체의 리간드는 급성 및/또는 만성 신경 장애, 예컨대 정신병, 간질, 조현병, 알츠하이머병, 인지 장애 및 기억 결함, 뿐만 아니라 만성 및 급성 통증의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다.

이와 관련하여 다른 치료가능한 적응증은 우회 수술 또는 이식으로 인한 제한된 뇌 기능, 불충분한 뇌 혈액 공급, 척수 손상, 두부 손상, 임신으로 인한 저산소증, 심장 마비 및 저혈당증이다. 또한, 치료가능한 적응증은 국소 빈혈, 헌팅톤 무도병, 근위축성 측삭 경화증(ALS), 결절성 경화증(TSC), AIDS로 인한 치매, 안구 손상, 망막증, 특발성 파킨슨병 또는 약제로 인한 파킨슨병뿐만 아니라 글루타메이트-결핍 기능으로 이어지는 증상, 예컨대 근육 연축, 경련, 편두통, 요실금, 니코틴 중독, 아편 중독, 불안, 구토, 운동장애 및 우울증이다.

mGluR5에 의해 완전히 또는 부분적으로 매개되는 장애는 예를 들어, 신경계의 급성, 외상성 및 만성 퇴행 과정, 예컨대 알츠하이머병, 노인성 치매, 파킨슨병, 헌팅톤 무도병, 근위축성 측삭 경화증 및 다발성 경화증, 정신 질환, 예컨대 조현병 및 불안, 우울증, 통증 및 약물 의존증이다(문헌[Expert Opin. Ther. Patents (2002), 12, (12)]).

선택적인 조절제를 개발하기 위한 신규한 방안은 고도로 보존된 오쏘스테릭 결합 부위와 상이한 부위에 결합하여 수용체를 조절하는 알로스테릭 메카니즘을 통해 작용하는 화합물을 확인하는 것이다. mGluR5의 알로스테릭 조절제는 최근에 이 매력적인 대안을 제공하는 신규한 약학 개체로서 부상하였다. 알로스테릭 조절제는 예를 들어 WO 2008/151184, WO 2006/048771, WO 2006/129199, WO 2005/044797 및 특히 WO 2011/128279, 및 문헌[Molecular Pharmacology, 40, 333 - 336, 1991]; [The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Vol 313, No. 1, 199-206, 2005]; 및 [Nature, 480 (7375),63-68, 2012]에 개시되어 있다.

양성 알로스테릭 조절제가 선행 기술에 개시되어 있다. 이는 스스로 수용체를 직접 활성화시키지 않지만, 작용제-자극된 반응을 현저하게 증가시키고, 효능 및 최대 효험을 증가시키는 화합물이다. 이러한 화합물의 결합은 이의 세포외 N-말단 결합 부위에서 글루타메이트-부위 작용제의 친화력을 증가시킨다. 따라서, 알로스테릭 조절은 적절한 생리학적 수용체 활성화를 강화하기 위한 매력적인 메카니즘이다. mGluR5 수용체에 대한 선택적인 알로스테릭 조절제가 부족하다. 종래의 mGluR5 수용체 조절제는 전형적으로 약물 안전성이 부족하고, 이는 보다 많은 약물의 부작용을 야기한다.

따라서, 이러한 결함을 극복하고 mGluR5 수용체에 대한 선택적인 알로스테릭 조절제를 효과적으로 제공하는 화합물에 대한 요구가 있다. 본 발명은 하기에 나타낸 바와 같이 이러한 문제점을 해결하였다.

본 발명의 화합물과 선행 기술의 유사 화합물의 비교

선행 기술의 구조적으로 유사한 화합물은 WO 2011/128279(= 참조 1, 호프만-라 로슈(Hoffmann-La Roche))에 개시되어 있고, 본원의 구조적으로 가장 유사한 화합물(실시예 13, 40 및 59)은 비교를 위해 나타낸다.

본 발명의 화합물과 참조 화합물 실시예 13, 40 및 59의 비교

참조 화합물과 비교하여 본 발명의 화합물은 모두 비슷한 효력을 가진다. 또한, 이들 모두는 참조 화합물의 매우 높은 값(80 % 초과)과 비교하여 60 % 미만의 효능을 나타내고, 이는 mGluR5 양성 알로스테릭 조절제의 내성 문제에 대해 기준이다. 60 % 초과의 높은 효능 값을 가지는 화합물은 목적하는 치료적 효과가 관찰될 때(낮은 치료 윈도우(therapeutic window))와 가까운 투여량에서 경구 투여 후에 심각한 CNS 관련 부작용(발작)을 나타낸다. 60 % 미만의 효능을 가지는 화합물은 목적하는 치료적 효과를 유지하면서 치료적 투여량보다 30 내지 1000배 높을 수 있는 투여량에서 잘 용인한다. 일반적으로 말하면, 본 발명은 따라서 구조적으로 유사한 선행 기술의 화합물과 비교하여 심각한 CNS 부작용 난점의 없음과 상호연관된 이의 60 % 미만의 효능 값 때문에 확실한 약물 안전성에 대한 장점을 가진다.

실시예 목록

화학식 I의 화합물은 가치있는 치료적 특성을 가짐으로써 구별된다. 이는 mGluR5 수용체에 대한 알로스테릭 조절제와 관련된 장애의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다.

알로스테릭 조절제인 화합물에 대한 가장 바람직한 적응증은 조현병 및 인지 장애이다.

본 발명은 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염, 약학적 활성 물질로서의 화합물, 이의 제조 방법, 뿐만 아니라 mGluR5 수용체에 대한 알로스테릭 조절제와 관련된 장애, 예컨대 조현병 및 인지 장애의 치료 또는 예방에서의 용도, 및 화학식 I의 화합물을 함유하는 약학적 조성물에 관한 것이다.

본원에서 사용된 일반적인 용어의 하기 정의는 해당 용어가 단독으로 나타나든지 조합으로 나타나든지에 관계없이 적용한다.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "할로겐"은 염소 또는 불소를 의미한다.

용어 "약학적으로 허용되는 염" 또는 "약학적으로 허용되는 산부가 염"은 무기산 및 유기산, 예컨대 염산, 질산, 황산, 인산, 시트르산, 포름산, 푸마르산, 말레산, 아세트산, 석신산, 타르타르산, 메탄-설폰산, p-톨루엔설폰산 등을 가지는 염을 포함한다.

본 발명의 한 실시양태는 화학식 I에 나타낸 바와 같은 절대 배열을 가지는 순수한 거울상이성질체 형태의 하기 화학식 I-A의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 산부가 염이다:

[화학식 I-A]

상기 식에서,

R¹은 1 내지 2개의 불소 원자로 임의적으로 치환된 페닐이다.

화학식 I-A의 화합물은 하기와 같다:

(3aR,6aR)-1-(5-(페닐에틴일)피리딘-2-일)헥사하이드로사이클로펜타[b]피롤-2(1H)-온;

(3aR,6aR)-1-(5-((3-플루오로페닐)에틴일)피리딘-2-일)헥사하이드로사이클로펜타[b]피롤-2(1H)-온;

(3aR,6aR)-1-(5-((4-플루오로페닐)에틴일)피리딘-2-일)헥사하이드로사이클로펜타[b]피롤-2(1H)-온; 또는

(3aR,6aR)-1-(5-((2,5-다이플루오로페닐)에틴일)피리딘-2-일)헥사하이드로사이클로펜타[b]피롤-2(1H)-온.

본 발명의 화학식 I의 화합물의 제조는 순차적인 또는 수렴적인 합성 경로로 수행될 수 있다. 본 발명의 화합물의 합성은 하기 반응식 1 및 2에 제시된다. 생성된 생성물의 반응 및 정제를 수행하기 위해 요구되는 기술은 당업자에게 공지되어 있다. 하기 과정을 설명하기 위해 사용된 치환기 및 지수는 본원에서 주어진 의미를 가진다.

화학식 I의 화합물은 하기 제공된 방법으로, 실시예에 제공된 방법으로, 또는 유사한 방법으로 제조될 수 있다. 개별적인 반응 단계에 대한 적절한 반응 조건은 당업자에게 공지되어 있다. 반응 순서는 반응식에 나타낸 것에 제한되지 않지만, 출발 물질 및 이의 각각의 반응성에 따라 반응 단계의 순서는 자유롭게 변할 수 있다. 출발 물질은 시판중이거나 하기 제공된 방법과 유사한 방법으로, 상세한 설명에 또는 실시예에 언급된 참조문헌에 개시된 방법으로, 또는 당분야에 공지된 방법으로 제조될 수 있다.

본 발명의 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염은 당분야에 공지된 방법, 예를 들어 하기에 개시된 방법 변형예에 의해 제조될 수 있고, 이는 하기 단계를 포함한다:

a) 라세미체 혼합물 또는 순수한 거울상이성질체 형태인 하기 화학식 II의 화합물을 적합한 하기 화학식 III의 아릴-아세틸렌과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 형성하는 단계, 및 필요에 따라 수득된 화합물을 약학적으로 허용되는 산부가 염으로 전환하는 단계, 또는

b) 하기 화학식 6의 화합물을 하기 화학식 4의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 형성하는 단계, 및 필요에 따라 수득된 화합물을 약학적으로 허용되는 산부가 염으로 전환하는 단계

[화학식 II]

[화학식 III]

[화학식 I]

[화학식 6]

[화학식 4]

상기 식에서,

X는 브롬 또는 요오드로부터 선택된 할로겐 원자이고,

R¹은 상기에 정의된 바와 같다.

화학식 I의 화합물의 제조는 하기 반응식 1 및 2 및 하기 실시예 1 내지 4에 보다 상세히 추가적으로 개시하였다.

[반응식 1]

화학식 II의 할로-피리딘 화합물은 적절한 이할로겐화된 피리딘, 예컨대 2-플루오로-5-요오도-피리딘 및 화학식 4의 적절한 이환형 우레아의 염기 촉매 반응에 의해 수득될 수 있다(반응식 1). 화학식 4의 화합물은 화학식 1의 라세미체 케토산으로부터 광학적으로 순수한 삼환형 중간체 2를 형성하는 순수한 거울상이성질체 (R)-페닐알라니놀과의 반응에 의해 수득되고, 이때 완전한 입체제어하에 문헌[M. Jida & al., Green Chem. 12, 961(2010)]의 절차를 사용하여 모든 입체중심이 형성된다. 삼환형 중간체 2는 6원 탄소환형 고리 유사체에 대해 EP 1354875(Dubuffet & Lecouve)에 개시된 절차와 유사한 절차를 사용하여 화합물 4로 변형된다. 화합물 2는 환원성 조건하에 보론트라이플루오라이드 에테레이트로 처리되어 화합물 3(화합물 4의 N-벤질-보호된 유도체)을 형성하고, 이는 염소화-제거반응 순서 후에 형성된 에나민의 가수분해를 통해 탈보호되어 순수한 거울상이성질체인 이환형 아미드 4를 수득한다. 또한, 라세미체 또는 순수한 거울상이성질체 화합물 4를 야기하는 다른 합성 절차가 공개되어 있다(문헌[J. Boivin & al., Tetrahedron, 51(23), 6517(1995)]; [S. Knapp; A. Levorse, J.Org.Chem. 53(17) 4006 (1988)]; [Ishibashi, & al. Tet. Asym. 7(9), 2531 (1996)]). 이어서, 락탐 4를 염기 촉매 조건(NaH/DMF 또는 Cs₂CO₃/톨루엔)하에 다이할로피리딘, 예컨대 2-플루오로-5-요오도피리딘과 축합하여 X가 요오드인 화학식 II의 화합물을 형성한다. 팔라듐 촉매 반응 조건(부흐발트(Buchwald))하에 락탐 4와 다이할로-피리딘, 예컨대 2-요오도-5-브로모피리딘의 반응은 X가 브롬인 화학식 II의 화합물을 형성할 수 있다. 이어서, 팔라듐 촉매 커플링 조건(소노가시라(Sonogashira) 반응)하에 화합물 II를 적절하게 치환된 아릴아세틸렌 유도체 5(여기서 Q는 수소 또는 제자리 분할가능한 보호기, 예컨대 트라이알킬실릴- 또는 아릴다이알킬실릴 기, 바람직하게 수소 또는 트라이메틸실릴임)와 반응시켜 화학식 I의 화합물을 형성한다. 라세미체 화합물 4가 사용된 경우, 거울상이성질체는 당업자에게 공지된 절차를 사용하여 화학식 I의 화합물의 합성시 임의의 주어진 단계에서 분리될 수 있다.

또한, 화학식 I의 화합물을 야기하는 반응의 순서를 도치하는 것이 가능하다(반응식 2). 이 경우, 아릴아세틸렌 유도체 5와 다이할로-피리딘의 소노가시라 반응이 먼저 수행되어 화학식 6의 아릴아세틸렌-피리딘 화합물을 형성한 후에, 이환형 락탐 4와 축합하여 화학식 I의 화합물을 수득한다.

[반응식 2]

본원에 개시된 화학식 I의 화합물뿐만 아니라 이의 약학적으로 허용되는 염은 정신병, 간질, 조현병, 알츠하이머병, 인지 장애 및 기억 결함, 뿐만 아니라 만성 및 급성 통증, 우회 수술 또는 이식으로 인한 제한된 뇌 기능, 불충분한 뇌 혈액 공급, 척수 손상, 두부 손상, 임신으로 인한 저산소증, 심장 마비 및 저혈당증, 국소 빈혈, 헌팅톤 무도병, 근위축성 측삭 경화증(ALS), AIDS로 인한 치매, 안구 손상, 망막증, 특발성 파킨슨병 또는 약제로 인한 파킨슨병, 근육 연축, 경련, 편두통, 요실금, 위장 역류 장애, 약물 또는 질병 유도된 간손상 또는 간부전, 취약 X 증후군, 다운 증후군, 자폐증, 니코틴 중독, 아편 중독, 불안, 구토, 운동 장애, 식이 장애, 특히 식욕 이상 항진증 또는 신경성 식욕부진증 및 우울증의 치료 또는 예방, 특히 급성 및/또는 만성 신경 장애, 불안의 치료 및 예방, 만성 및 급성 통증, 요실금 및 비만의 치료에 사용된다.

바람직한 적응증은 조현병 및 인지 장애이다.

또한, 본 발명은 바람직하게 상술된 장애의 치료 및 예방을 위한 약제의 제조를 위한 본원에 개시된 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.

생물학적 분석 및 데이터

세포내 Ca ² ⁺ 가동화 분석

인간 mGlu5a 수용체에 대하여 암호화하는 cDNA로 안정되게 형질감염된 단클론 HEK-293 세포주를 생성하고, mGlu5 양성 알로스테릭 조절제(PAM)와 작업하기 위해, 낮은 수용체 발현 수준 및 낮은 구성적 수용체 활성을 가지는 세포주를 선택하여 작용성 대 PAM 활성의 분화를 허용하였다. 세포를 1 mM 글루타민, 10 %(부피/부피) 열-불활성화된 소 태아 혈청, 페니실린/스트렙토마이신, 50 μg/ml 하이그로마이신 및 15 μg/ml 블라스티시딘이 보충된 고 글루코스를 가지는 DMEM(Dulbecco's Modified Eagle Medium) 중에서 표준 프로토콜(문헌[Freshney, 2000])에 따라 배양하였다(모든 세포 배양 시약 및 항생제는 스위스 바젤 소재의 인비트로젠(Invitrogen)으로부터 입수가능함).

실험 약 24시간 전에, 5 x 10⁴ 세포/웰을 폴리-D-리신 코팅된 흑색/투명한-바닥 96-웰 플레이트에 시딩하였다. 세포를 로딩 완충액(1 x HBSS, 20 mM HEPES) 중에서 1 시간 동안 37 ℃에서 2.5 μM 플루오(Fluo)-4AM으로 로딩하고 로딩 완충액으로 5회 세척하였다. 세포를 기능적 약물 스크리닝 시스템 7000(하마마츠(Hamamatsu), 프랑스 파리 소재)에 옮기고, 37 ℃에서 시험 화합물의 11개의 절반 대수적 연속 희석을 추가하고 세포를 형광의 온라인 기록하에 10 내지 30 분 동안 항온처리하였다. 이러한 전-항온처리 단계 후, 작용제 L-글루타메이트를 형광의 온라인 기록하에 EC₂₀에 상응하는 농도(전형적으로 약 80 μM)로 세포에 첨가하고, 세포의 민감성의 매일 변화를 고려하기 위해 각 실험의 바로 전에 글루타메이트의 EC₂₀을 글루타메이트의 완전 용량-반응 곡선의 기록하에 측정하였다.

반응을 기저를 뺀 형광(즉, L-글루타메이트를 첨가하지 않은 형광)의 피크 증가로서 측정하고, L-글루타메이트의 농도 포화에 의해 수득된 최대 자극 효과로 표준화하였다. 레벤부르그 마르콰르트(Levenburg Marquardt) 알고리즘을 사용하는 데이터를 반복적으로 구상하는 곡선 맞춤 프로그램인 XLfit를 사용하여 최대 자극률(%)로 그래프를 구상하였다. 사용된 단일 부위 경쟁 분석 식은 하기 수학식 1이다:

[수학식 1]

y = A +((B-A)/(1+((x/C)D)))

상기 식에서,

y는 최대 자극 효과율(%)이고, A는 최소 y이고, B는 최대 y이고, C는 EC₅₀이고, x는 경쟁 화합물의 농도의 로그10이고, D는 곡선의 기울기(힐 계수)이다.

상기 곡선으로부터 EC₅₀(최대 자극의 ½ 이 달성된 농도), 힐 계수뿐만 아니라 L-글루타메이트의 농도 포화에 의해 수득된 최대 자극 효과의 최대 반응률(%)을 계산하였다.

PAM 시험 화합물을 사용한 전-항온처리 동안 수득된(즉, L-글루타메이트의 EC₂₀ 농도의 적용 전) 양성 신호는 작용적 활성을 나타내었고, 상기 신호의 부재는 작용적 활성의 결핍을 입증하였다. L-글루타메이트의 EC₂₀ 농도를 첨가한 후 관찰된 신호의 감소는 시험 화합물의 억제 활성을 나타내었다.

하기 실시예의 목록에서 10 nM 이하의 EC₅₀을 가지는 모든 화합물에 상응하는 결과를 나타내었다.

화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염은 약제로서, 예를 들어 약학 제제의 형태로 사용될 수 있다. 약학 제제는 경구로, 예를 들어 정제, 코팅된 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유화액 또는 현탁액의 형태로 투여될 수 있다. 그러나, 직장으로, 예를 들어 좌제의 형태로, 또는 비경구로, 예를 들어 주사 용액의 형태로 투여될 수도 있다.

화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염은 약학 제제의 생성을 위해 약학적으로 불활성, 무기 또는 유기 담체와 함께 가공될 수 있다. 락토스, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 이의 염 등은 예를 들어 정제, 코팅된 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐용 담체로서 사용될 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐용으로 적합한 담체는 예를 들어, 식물성 오일, 왁스, 지방, 반고체 및 액체 폴리올 등이지만, 활성 물질의 특성에 따라 일반적으로 연질 젤라틴 캡슐의 경우에는 담체가 요구되지 않는다. 용액 및 시럽의 제조용으로 적합한 담체는 예를 들어, 물, 폴리올, 수크로스, 전화당, 글루코스 등이다. 알코올, 폴리올, 글리세롤, 식물성 오일 등과 같은 어쥬번트는 화학식 I의 화합물의 수용성 염의 수성 주사 용액으로 사용될 수 있지만, 원칙적으로는 필요하지 않다. 좌제용으로 적합한 담체는 예를 들어, 천연 또는 경화 오일, 왁스, 지방, 반고체 또는 액체 폴리올 등이다.

또한, 약학 제제는 보존제, 용해제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 향미제, 삼투압을 변화시키기 위한 염, 완충제, 마스킹제 또는 산화방지제를 함유할 수 있다. 또한, 약학 제제는 다른 치료적 가치있는 물질도 함유할 수 있다.

상술한 바와 같이, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 치료 불활성 부형제를 함유하는 약제, 및 화학식 I의 하나 이상의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 필요에 따라 하나 이상의 다른 치료 가치있는 물질을 하나 이상의 치료 불활성 담체와 함께 생약 투여량으로 만듦을 포함하는 상기 약제의 제조 방법이 또한 본 발명의 목적이다.

추가로 상술한 바와 같이, 상기에 언급된 질병의 예방 및/또는 치료에 유용한 약제의 제조를 위한 화학식 I의 화합물의 용도가 또한 본 발명의 목적이다.

투여량은 넓은 제한내에서 달라질 수 있고 물론, 각각의 특정 경우에 개별적인 요구조건에 맞춰질 수 있다. 일반적으로, 경구 또는 비경구 투여를 위한 효과적인 투여량은 개시된 모든 적응증에 대하여 0.01 내지 20 mg/kg/일, 바람직하게는 0.1 내지 10 mg/kg/일의 투여량이다. 따라서, 체중 70 kg인 성인에 대한 일일 투여량은 0.7 내지 1400 mg/일, 바람직하게는 7 내지 700 mg/일이다.

본 발명의 화합물을 포함하는 약학적 조성물의 제조

하기 조성의 정제를 종래의 방법으로 제조하였다:

실시예 1

(3aR,6aR)-1-(5-(페닐에틴일)피리딘-2-일)헥사하이드로사이클로펜타[b]피롤-2(1H)-온

단계 1: (1S,5aR)-(R)-3-페닐-헥사하이드로-1-옥사-3a-아자-사이클로펜타[c]펜탈렌-4-온

폐쇄 튜브(20 ml)에서 (rac)-2-(2-옥소사이클로펜틸)아세트산(1030 mg, 7.25 mmol) 및 (R)-2-아미노-2-페닐에탄올(994 mg, 7.25 mmol)의 혼합물을 130 ℃에서 3시간 동안 가열하고 실온으로 냉각하였다. 잔사를 다이클로로메탄(50 ml)에 취하였다. 유기상을 HCl 용액(10 ml, 1 N)으로 1회 및 포화 NaHCO₃ 용액(10 ml)으로 1회 세척하였다. 황산 마그네슘으로 건조하고 진공에서 농축한 후에, 거의 순수한 표제 화합물(1.6 g, 91 %)을 옅은 갈색 오일로 수득하고, 이를 후속 단계에 직접 사용하였다. MS: m/e = 244.0 (M+H⁺).

단계 2: (R)-1-((R)-하이드록시-1-(R)-페네틸)-헥사하이드로-사이클로펜타[b]피롤-2-온

다이클로로메탄(10 ml) 중의 (1S,5aR)-(R)-3-페닐-헥사하이드로-1-옥사-3a-아자-사이클로펜타[c]펜탈렌-4-온(1.6 g, 6.58 mmol)의 용액에 보론 트라이플루오라이드 에테레이트(5.6 g, 5.00 ml, 39.5 mmol, 6.0 당량) 및 트라이에틸실란(1.53 g, 2.1 ml, 13.2 mmol, 2.0 당량)을 첨가하였다. 50 ℃에서 20시간 동안 교반한 후에, 반응 생성물을 실온으로 가온하고, NaHCO₃ 용액(5 %)을 첨가하여 pH를 7로 조절하였다. 다이클로로메탄 및 물로 추출한 후에, 건조하고 진공에서 농축하여, 거의 순수한 표제 화합물(1.6 g, 99 %)을 옅은 갈색 오일로 수득하고, 이를 후속 단계에 직접 사용하였다. MS: m/e = 246.2 (M+H⁺).

단계 3: (R)-1-((R)-클로로-1-(R)-페네틸)-헥사하이드로-사이클로펜타[b]피롤-2-온

다이클로로메탄(10 ml) 중의 (3aR,6aR)-1-((R)-2-하이드록시-1-페닐에틸)헥사하이드로사이클로펜타[b]피롤-2(1H)-온(1.6 g, 6.52 mmol)의 용액에 피리딘(929 mg, 950 μl, 11.7 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 용액을 0 ℃로 냉각하고, p-톨루엔설폰일 클로라이드(1.49 g, 7.83 mmol, 1.2 당량)를 5분 동안 나누어 첨가하였다. 5 ℃에서 30분 동안 교반한 후에, 반응 생성물을 실온으로 가온하고 추가적 20분 동안 교반하였다. 다이클로로메탄/물로 추출하고, 표준 후처리하고 진공에서 농축하여 미가공 물질(1.59 g)을 수득한 후에, 이를 다이클로로메탄(50 ml)에 용해시키고, 여기에 실리카 겔(약 15 g)을 첨가하였다. 5분 동안 교반한 후에, 용매를 증발시켰다. 잔사를 다이클로로메탄에 현탁화하였다. 고체를 여과하고 다이클로로메탄 및 에틸 아세테이트의 혼합물(20 ml, 1:1)로 3회 세척하였다. 여과액을 진공에서 농축하여 거의 순수한 표제 화합물(1.45 g, 84 %)을 옅은 갈색 오일로 수득하고, 이를 후속 단계에 직접 사용하였다. MS: m/e = 264.1, 266.2 (M+H⁺).

단계 4: (3aR,6aR)-1-(1-페닐비닐)헥사하이드로사이클로펜타[b]피롤-2(1H)-온

톨루엔(20 ml) 중의 (R)-1-((R)-클로로-1-(R)-페네틸)-헥사하이드로-사이클로펜타[b]피롤-2-온(1.4 g, 5.31 mmol)의 용액을 DBU(1.01 g, 1.00 ml, 6.63 mmol, 1.25 당량)로 처리하였다. 반응 생성물을 2시간 동안 환류하고 진공에서 농축하고 에틸 아세테이트/물로 추출하고 건조하고 진공에서 농축하여 표제 화합물(1.19 g, 99 %)을 옅은 갈색 오일로 수득하고, 이를 후속 단계에 직접 사용하였다. MS: m/e = 228.3 (M+H⁺).

단계 5: (-)-(R)-헥사하이드로-사이클로펜타[b]피롤-2-온

메탄올(5 ml) 중의 (3aR,6aR)-1-(1-페닐비닐)헥사하이드로사이클로펜타[b]피롤-2(1H)-온(1.2 g, 5.28 mmol)의 용액에 HCl 용액(4 M, 7.92 ml, 31.7 mmol, 6.0 당량)을 첨가하고, 반응 생성물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. NaOH 용액(4 M, 약 8 ml)을 첨가하여 반응의 pH를 7로 조절하고, 에테르(20 ml)를 첨가하고, 수상을 염화 나트륨으로 포화시키고 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 황산 마그네슘으로 건조하고 진공에서 농축한 후에, 생성물 및 아세토페논을 함유하는 옅은 황색 오일(1.0 g)을 수득하였다. 헵탄 중 20 내지 100 % 에틸 아세테이트 구배 후 에틸 아세테이트 중 2 % MeOH 용리를 사용하는 실리카 겔(20 g) 플래쉬 크로마토그래피로 정제한 후에, 표제 화합물(0.66 g, 53 %)을 옅은 황색 고체로 수득하고, 이의 NMR 데이터는 문헌에 보고된 것에 정확하게 부합하였다. 이 물질을 후속 단계에 직접 사용하였다.

단계 6: (3aR,6aR)-1-(5-요오도피리딘-2-일)헥사하이드로사이클로펜타[b]피롤-2(1H)-온

톨루엔(1.1 ml) 중의 (3aR,6aR)-헥사하이드로사이클로펜타[b]피롤-2(1H)-온(210 mg, 1.68 mmol) 및 2-플루오로-5-요오도피리딘(412 mg, 1.85 mmol, 1.1 당량)의 용액에 Cs₂CO₃(656 mg, 2.01 mmol, 1.2 당량)를 첨가하였다. 반응 생성물을 105 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 잔사를 에틸 아세테이트에 취하고, 고체를 여과하고 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여과액을 진공에서 농축하고, 잔사를 헵탄중 0 내지 60 % 에틸 아세테이트 구배를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피(SiO₂, 20 g)로 정제하였다. 표제 화합물(300 mg, 55 %)을 무색 오일로 수득하였다. MS: m/e = 329.4 (M+H⁺).

단계 7: (-)-(3aR,6aR)-1-(5-(페닐에틴일)피리딘-2-일)헥사하이드로사이클로펜타[b]피롤-2(1H)-온

파이렉스 튜브(10 ml)에서 (3aR,6aR)-1-(5-요오도피리딘-2-일)헥사하이드로-사이클로펜타[b]피롤-2(1H)-온(107 mg, 326 μmol)을 THF(2 ml)에 용해시켰다. 아르곤을 용액을 통해 버블링시켰다. 에틴일벤젠(59.9 mg, 64.5 μl, 587 μmol, 1.8 당량), 트라이에틸아민(99.0 mg, 136 μl, 978 μmol, 3.0 당량), 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(13.7 mg, 19.6 μmol, 0.06 당량), 트라이페닐포스핀(1.71 mg, 6.52 μmol, 0.02 당량) 및 구리(I) 요오다이드(1.86 mg, 9.78 μmol, 0.03 당량)를 첨가하였다. 짙은 갈색 용액을 50 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 잔사를 에틸 아세테이트에 취하고, 고체를 여과하고 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여과액을 진공에서 농축하고, 잔사를 헵탄중 0 내지 60 % 에틸 아세테이트 구배를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피(SiO₂, 20 g)로 정제하였다. 표제 화합물(95 mg, 96 %)을 점성의 황색 오일로 수득하였다. MS: m/e = 303.2 (M+H⁺).

실시예 2

(3aR,6aR)-1-(5-((3-플루오로페닐)에틴일)피리딘-2-일)헥사하이드로사이클로펜타[b]피롤-2(1H)-온

(3aR,6aR)-1-(5-요오도피리딘-2-일)헥사하이드로-사이클로펜타[b]피롤-2(1H)-온(107 mg, 0.326 mmol; 실시예 1, 단계 6) 및 1-에틴일-3-플루오로벤젠을 사용하여 실시예 1, 단계 7의 일반적 방법에 따라 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물(100 mg, 96 %)을 점성의 황색 오일로 수득하였다. MS: m/e = 321.2 (M+H⁺).

실시예 3

(3aR,6aR)-1-(5-((4-플루오로페닐)에틴일)피리딘-2-일)헥사하이드로사이클로펜타[b]피롤-2(1H)-온

(3aR,6aR)-1-(5-요오도피리딘-2-일)헥사하이드로-사이클로펜타[b]피롤-2(1H)-온(100 mg, 0.305 mmol; 실시예 1, 단계 6) 및 1-에틴일-4-플루오로벤젠을 사용하여 실시예 1, 단계 7의 일반적 방법에 따라 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물(75 mg, 77 %)을 점성의 황색 오일로 수득하였다. MS: m/e = 321.2 (M+H⁺).

실시예 4

(3aR,6aR)-1-(5-((2,5-다이플루오로페닐)에틴일)피리딘-2-일)헥사하이드로사이클로펜타[b]피롤-2(1H)-온

(3aR,6aR)-1-(5-요오도피리딘-2-일)헥사하이드로-사이클로펜타[b]피롤-2(1H)-온(140 mg, 0.427 mmol; 실시예 1, 단계 6)및 1-에틴일-2,5-다이플루오로벤젠을 사용하여 실시예 1, 단계 7의 일반적 방법에 따라 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물(142 mg, 98 %)을 점성의 옅은 갈색 오일로 수득하였다. MS: m/e = 339.5 (M+H⁺).

Claims

순수한 거울상이성질체 형태의 하기 화학식 I의 에틴일 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 산부가 염:
[화학식 I]

상기 식에서,
R¹은 불소 또는 염소로부터 선택된 1 내지 2개의 할로겐 원자로 임의적으로 치환된 페닐이다.
제1항에 있어서,
순수한 거울상이성질체 형태의 하기 화학식 I-A의 에틴일 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 산부가 염:
[화학식 I-A]

상기 식에서,
R¹은 1 내지 2개의 불소 원자로 임의적으로 치환된 페닐이다.
제1항 또는 제2항에 있어서,
(3aR,6aR)-1-(5-(페닐에틴일)피리딘-2-일)헥사하이드로사이클로펜타[b]피롤-2(1H)-온;
(3aR,6aR)-1-(5-((3-플루오로페닐)에틴일)피리딘-2-일)헥사하이드로사이클로펜타[b]피롤-2(1H)-온;
(3aR,6aR)-1-(5-((4-플루오로페닐)에틴일)피리딘-2-일)헥사하이드로사이클로펜타[b]피롤-2(1H)-온; 또는
(3aR,6aR)-1-(5-((2,5-다이플루오로페닐)에틴일)피리딘-2-일)헥사하이드로사이클로펜타[b]피롤-2(1H)-온
인 화학식 I 또는 I-A의 화합물.
a) 라세미체 혼합물 또는 순수한 거울상이성질체 형태인 하기 화학식 II의 화합물을 적합한 하기 화학식 III의 아릴-아세틸렌과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 형성하는 단계, 및 필요에 따라 수득된 화합물을 약학적으로 허용되는 산부가 염으로 전환하는 단계, 또는
b) 하기 화학식 6의 화합물을 하기 화학식 4의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 형성하는 단계, 및 필요에 따라 수득된 화합물을 약학적으로 허용되는 산부가 염으로 전환하는 단계
를 포함하는 제1항에 개시된 화학식 I의 화합물의 제조 방법:
[화학식 II]

[화학식 III]

[화학식 I]

[화학식 6]

[화학식 4]

상기 식에서,
X는 브롬 또는 요오드로부터 선택된 할로겐 원자이고,
R¹은 제1항에 정의된 바와 같다.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
치료적 활성 물질로서 사용되는 화합물.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 화합물 중 하나 이상 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학적 조성물.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
약제로서 사용하기 위한, 거울상이성질체의 혼합물, 부분입체이성질체 또는 순수한 거울상이성질체 형태인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
mGluR5 수용체의 알로스테릭 조절제와 관련된 질병의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한, 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도.
제8항에 있어서,
조현병, 인지 장애, 취약 X 증후군 또는 자폐증의 치료 또는 예방을 위한, 화합물의 용도.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
조현병, 인지 장애, 취약 X 증후군 또는 자폐증의 치료 또는 예방을 위한 화합물.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 조현병, 인지 장애, 취약 X 증후군 또는 자폐증의 치료 방법.
상기에 개시된 바와 같은 발명.