EA024973B1 - ПРОИЗВОДНЫЕ ЭТИНИЛА В КАЧЕСТВЕ АЛЛОСТЕРИЧЕСКИХ МОДУЛЯТОРОВ МЕТАБОТРОПНОГО РЕЦЕПТОРА ГЛУТАМАТА mGluR5 - Google Patents

ПРОИЗВОДНЫЕ ЭТИНИЛА В КАЧЕСТВЕ АЛЛОСТЕРИЧЕСКИХ МОДУЛЯТОРОВ МЕТАБОТРОПНОГО РЕЦЕПТОРА ГЛУТАМАТА mGluR5 Download PDF

Info

Publication number
EA024973B1
EA024973B1 EA201490722A EA201490722A EA024973B1 EA 024973 B1 EA024973 B1 EA 024973B1 EA 201490722 A EA201490722 A EA 201490722A EA 201490722 A EA201490722 A EA 201490722A EA 024973 B1 EA024973 B1 EA 024973B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
pyridin
formula
hydrogen
alkyl
dimethyl
Prior art date
Application number
EA201490722A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201490722A1 (ru
Inventor
Георг Ешке
Лотар Линдеманн
Антонио Риччи
Даниэль Рюхер
Хайнц Штадлер
Эрик Виейра
Original Assignee
Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг filed Critical Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг
Publication of EA201490722A1 publication Critical patent/EA201490722A1/ru
Publication of EA024973B1 publication Critical patent/EA024973B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к этинильному производному формулы Iгде U представляет собой N или СН, Rпредставляет собой водород; Y представляет собой -N(R)-, -О- или -C(RR)-; где Rпредставляет собой Cалкил, a R/Rпредставляют собой водород; V представляет собой -N(R)- или -C(RR), где Rпредставляет собой водород или Cалкил, a R/Rпредставляют собой водород; Rпредставляет собой фенил или пиридинил, которые, возможно, содержат в качестве заместителя галоген; m равно 0 или 1; если m равно 1, R/Rпредставляют собой водород; n равно 0 или 1; если n равно 1, R/Rпредставляют собой Cалкил; или к фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты, к рацемической смеси или к его соответствующему энантиомеру и/или оптическому изомеру и/или его стереоизомеру. Обнаружили, что соединения общей формулы I являются аллостерическими модуляторами метаботропного глутаматного рецептора 5 подтипа (mGluR5).

Description

Настоящее изобретение относится к этинильному производному формулы I
К8 представляет собой водород;
Υ представляет собой -Ν(Κ4)-, -О- или -С(К5К5')-;
где К4 представляет собой С!-4алкил, а К5/К5 представляют собой водород;
V представляет собой -Ν(Κ6)- или -С(К7К7'), где К6 представляет собой водород или Ц-4алкил, а К7/К7 представляют собой водород;
К1 представляет собой фенил или пиридинил, которые, возможно, содержат в качестве заместителя галоген;
т равно 0 или 1;
если т равно 1, К3/К3' представляют собой водород; η равно 0 или 1; если η равно 1, К2/К2 представляют собой С1-4алкил;
или к фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты, к рацемической смеси или к его соответствующему энантиомеру и/или оптическому изомеру и/или стереоизомеру.
Неожиданно обнаружили, что соединения общей формулы I представляют собой аллостерические модуляторы метаботропного глутаматного рецептора 5 подтипа (тО1иК5).
В центральной нервной системе (ЦНС) передача нервных импульсов осуществляется за счет взаимодействия между нейротрансмиттером, который испускается нейроном, с нейрорецептором.
Г лутамат является основным нейромедиатором возбуждения в головном мозге, и он играет особую роль в различных функциях центральной нервной системы (ЦНС). Рецепторы глутаматзависимых стимулов подразделяются на две основные группы. Рецепторы первой основной группы, собственно, ионотропные рецепторы, формируют контролируемые лигандом ионные каналы. Метаботропные глутаматные рецепторы (тО1иК) относятся ко второй основной группе и, кроме того, они принадлежат к семейству рецепторов, сопряженных с О-белком.
В настоящее время известно восемь различных членов этого семейства тО1иК, и некоторые из них даже имеют подтипы. На основании гомологии их последовательности, механизмов передачи сигнала и селективности агонистов, эти восемь рецепторов можно подразделить на три подгруппы:
тО1иК1 и тО1иК5 относятся к I группе, тО1иК2 и тО1иК3 относятся ко II группе, и тО1иК4, тО1иК6, тО1иК7 и тО1иК8 относятся к III группе.
Лиганды метаботропных глутаматных рецепторов, принадлежащих к первой группе, можно применять для лечения или профилактики острых и/или хронических неврологических расстройств, таких как психоз, эпилепсия, шизофрения, болезнь Альцгеймера, когнитивные расстройства и нарушения памяти, а также хронической и острой боли.
Одним из показаний для лечения в связи с этим является ограниченная функция головного мозга, вызванная операцией с отключением или трансплантацией, плохим кровоснабжением головного мозга, повреждениями спинного мозга, травмами головы, гипоксией при беременности, остановкой сердца и гипогликемией. Другими показаниями к лечению являются ишемия, хорея Гентингтона, амиотрофический боковой склероз (АЬ§), деменция, вызванная СПИДом, глазные травмы, ретинопатия, идиопатический паркинсонизм или медикаментозный паркинсонизм, а также состояния, которые приводят к глутамат-дефицитным функциям, таким как, например, мышечные спазмы, конвульсии, мигрень, недержание мочи, никотиновая зависимость, опиатная зависимость, тревожность, рвота, дискинезия и депрессии.
Расстройства, которые полностью или частично опосредованы тО1иК5, представляют собой, например, острые, травматические и хронические дегенеративные процессы в нервной системе, такие как болезнь Альцгеймера, старческое слабоумие, болезнь Паркинсона, хорея Гентингтона, амиотрофический боковой склероз и множественный склероз, психические заболевания, такие как шизофрения и тревожность, депрессия, боль и наркомания (Ехрей Ορίη. ТЬег. Ра1енШ (2002), 12, (12)).
Новым направлением для разработки селективных модуляторов является поиск соединений, которые действуют по аллостерическому механизму, модулируя рецептор путем связывания с сайтом, отличным от того, который представляет собой высоко консервативный ортостерический сайт связывания. Недавно было обнаружено, что аллостерические модуляторы тО1иК5 представляют собой новые фармацевтические сущности, которые обеспечивают обсуждаемую привлекательную альтернативу. Аллостерические модуляторы были описаны, например, в следующих источниках: АО 2008/151184, АО 2006/048771, АО 2006/129199, АО 2005/04479; а также: Мо1еси1аг РЬаттасо1оду, 40, 333-336, 1991; ТЬе 1онгна1 οί РЬагтасо1оду анП Е.хрептеШа! ТЬегареийск, νο1 313, Νο. 1, 199-206, 2005.
- 1 024973
В последние годы были достигнуты существенные успехи в понимании патофизиологии некоторых заболеваний развития головного мозга, дающие основание предполагать, что синтез белка в синапсах запускается путем активации метаботропных глутаматных рецепторов I группы. Такие расстройства включают синдром ломкой Х-хромосомы, аутизм, идиопатический аутизм, комплекс туберозного склероза, нейрофиброматоз 1 типа или синдром Ретта (Аппи. Ксу. Меб, 2011, 62, 31.1-31.19; №иго8с1епсе 156, 2008, 203-215).
Из предшествующего уровня техники известны позитивные аллостерические модуляторы. Они представляют собой соединения, которые сами непосредственно не активируют рецепторы, но существенно усиливают агонист-стимулированные отклики, повышают действенность и максимальную эффективность. Связывание таких соединений повышает сродство глутамат-сайтовых агонистов к их внеклеточному Ν-концевому сайту связывания. Таким образом, аллостерическая модуляция, представляет собой привлекательный механизм для усиления надлежащей физиологической активации рецептора. Имеется недостаток селективных аллостерических модуляторов для рецептора тО1иК5. Существующие модуляторы рецептора тО1иК5, как правило, не обладают удовлетворительной растворимостью в воде и характеризуются низкой биодоступностью при оральном введении.
Таким образом, сохраняется необходимость в соединениях, которые позволяют преодолеть эти недостатки, и которые с достаточной эффективностью обеспечивают селективное аллостерическое модулирование рецептора тО1иК5.
Соединения формулы I отличаются тем, что они обладают ценными терапевтическими свойствами. Их можно применять при лечении или профилактике расстройств, связанных с аллостерическими модуляторами рецептора тО1иК5.
Наиболее предпочтительными назначениями для этих соединений, которые представляют собой аллостерические модуляторы, являются шизофрения и когнитивные расстройства.
Настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, а также к их фармацевтически приемлемым солям, в случае, когда это применимо, к смесям энантиомеров или диастереомеров, или их энантиомерно или диастереомерно чистым формам, к таким соединениям в качестве фармацевтически активных веществ, к способу их получения, а также к применению для лечения или профилактики расстройств, связанных с аллостерическими модуляторами рецептора тО1иК5, таких как шизофрения, когнитивные расстройства, синдром ломкой Х-хромосомы или аутизм, а также к фармацевтическим композициям, содержащим соединения формулы I.
Нижеследующие определения общих терминов, используемые в настоящем описании, применяются независимо от того, встречается ли обсуждаемый термин отдельно или в сочетании.
В данном тексте термин низший алкил обозначает насыщенную, т.е. алифатическую углеводородную группу, включающую линейную или разветвленную углеродную цепь, состоящую из 1-4 атомов углерода. Примерами алкильной группы являются метил, этил, н-пропил и изопропил.
Термин алкокси обозначает группу -О-К', в которой К' представляет собой низший алкил, определенный выше.
Термин этинил обозначает группу -С^С-.
Термин циклоалкил обозначает насыщенное углеродное кольцо, содержащее от 3 до 6 кольцевых атомов углерода, например циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил.
Термин гетероарил обозначает 5- или 6-членное ароматическое кольцо, содержащее по меньшей мере один Ν, О или δ-гетероатом, например пиридинил, пиримидинил, пиразолил, пиридазинил, имидазолил, триазолил, тиенил или пиразинил.
Термин фармацевтически приемлемая соль или фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты охватывает соли с неорганическими и органическими кислотами, такими как хлороводородная кислота, азотная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, лимонная кислота, муравьиная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, уксусная кислота, янтарная кислота, винная кислота, метансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота и т.п.
Одним из воплощений настоящего изобретения является соединение формулы
где и представляет собой N или СН;
К8 представляет собой водород;
Υ представляет собой СН2, О, -Ν(ΟΗ3)- или -Ν(ΟΗ2ΟΗ3)-,
- 2 024973
V представляет собой СН2, -ΝΗ- или -Ν(0Η3)-;
К1 представляет собой фенил или пиридинил, которые возможно замещены галогеном; т равно 0 или 1;
если т равно 1, К3/К3' представляют собой водород, η равно 1;
К2/К2 представляют собой С1-4алкил;
или фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты, рацемическая смесь или его соответствующий энантиомер и/или оптический изомер и/или его стереоизомер, например следующие соединения:
4.4- диметил-1-(6-фенилэтинилпиридин-3-ил)пирролидин-2-он,
6,6-диметил-3-(6-фенилэтинилпиридин-3-ил)-[1,3]оксазинан-2-он,
3.4.4- триметил-1 -(6-фенилэтинилпиридин-3 -ил)имидазолидин-2-он,
1-[6-(4-фторфенилэтинил)пиридин-3 -ил] -3,4,4-триметилимидазолидин-2-он,
1-[6-(3 -фторфенилэтинил)пиридин-3 -ил] -3,4,4-триметилимидазолидин-2-он,
3.4.4- триметил-1 -(6-пиридин-3 -илэтинилпиридин-3 -ил)имидазолидин-2-он,
1- [6-(3 -фторфенилэтинил)пиридин-3 -ил] -4,4-диметилпирролидин-2-он,
5,5-диметил-2-(6-фенилэтинилпиридин-3-ил)пиразолидин-3-он,
4.4- диметил-1-(6-фенилэтинилпиримидин-3-ил)пирролидин-2-он,
3.4.4- триметил-1-(2-фенилэтинилпиримидин-5-ил)имидазолидин-2-он,
-этил-4,4-диметил-1 -(2-фенилэтинилпиримидин-5-ил)имидазолидин-2-он,
1.5.5- триметил-2-(6-фенилэтинилпиридин-3-ил)пиразолидин-3-он,
2- [6-(3-фторфенилэтинил)пиридин-3-ил]-1,5,5-триметилпиразолидин-3-он,
2-[6-(2,5-дифторфенилэтинил)пиридин-3-ил]-1,5,5-триметилпиразолидин-3-он,
2-[6-(3-фторфенилэтинил)пиридин-3-ил]-5,5-диметилпиразолидин-3-он или
2-[6-(2,5-дифторфенилэтинил)пиридин-3-ил]-5,5-диметилпиразолидин-3-он.
Еще одним воплощением настоящего изобретения является соединение формулы
где и представляет собой N или СН,
К8 представляет собой водород;
Υ представляет собой -Ν(Κ4)-, О или -С(К5К5')-;
где К4 представляет собой С!-4алкил, а К5/К5 представляют собой водород;
К1 представляет собой фенил или пиридинил, которые, возможно, содержат в качестве заместителя галоген;
К2/К2 представляют собой С!-4алкил;
или фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты, рацемическая смесь или его соответствующий энантиомер и/или оптический изомер и/или его стереоизомер.
Примерами соединений формулы ΙΑ являются следующие:
4.4- диметил-1-(6-фенилэтинилпиридин-3-ил)пирролидин-2-он,
3.4.4- триметил-1 -(6-фенилэтинилпиридин-3 -ил)имидазолидин-2-он,
1-[6-(4-фторфенилэтинил)пиридин-3 -ил] -3,4,4-триметилимидазолидин-2-он,
1-[6-(3 -фторфенилэтинил)пиридин-3 -ил] -3,4,4-триметилимидазолидин-2-он,
3.4.4- триметил-1 -(6-пиридин-3 -илэтинилпиридин-3 -ил)имидазолидин-2-он,
1-[6-(3 -фторфенилэтинил)пиридин-3 -ил] -4,4-диметилпирролидин-2-он,
4.4- диметил-1-(6-фенилэтинилпиримидин-3-ил)пирролидин-2-он,
3.4.4- триметил-1-(2-фенилэтинилпиримидин-5-ил)имидазолидин-2-он или 3 -этил-4,4-диметил-1 -(2-фенилэтинилпиримидин-5-ил)имидазолидин-2-он.
Еще одним воплощением настоящего изобретения является соединение формулы
где и представляет собой N или СН, К8 представляет собой водород;
- 3 024973
Υ представляет собой -Ν(Κ4)-, О или -С(К5К5')-;
где К4 представляет собой С1-4алкил, а К5/К5 независимо представляют собой водород;
К1 представляет собой фенил или пиридинил, которые, возможно, содержат в качестве заместителя галоген;
К2/К2 представляют собой С1-4алкил;
или фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты, рацемическая смесь или его соответствующий энантиомер и/или оптический изомер и/или его стереоизомер.
Конкретным примером соединения формулы ΙΒ является следующее:
6,6-диметил-3-(6-фенилэтинилпиридин-3-ил)-[1,3]оксазинан-2-он.
Еще одним воплощением настоящего изобретения является соединение формулы
где и представляет собой N или СН,
К8 представляет собой водород;
Υ представляет собой -Ν(Κ4)-, О или -С(К5К5')-;
где К4 представляет собой С1-4алкил, а К5/К5 представляют собой водород;
К1 представляет собой фенил или пиридинил, которые возможно содержат в качестве заместителя галоген;
К2/К2 представляют собой С1-4алкил;
или фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты, рацемическая смесь или его соответствующий энантиомер и/или оптический изомер и/или его стереоизомер.
Примером соединения формулы 1С является следующее:
5,5-диметил-2-(6-фенилэтинилпиридин-3-ил)пиразолидин-3-он.
Еще одним воплощением настоящего изобретения является соединении формулы
где и представляет собой N или СН,
К8 представляет собой водород;
Υ представляет собой -Ν(Κ4)-, -О- или -С(К5К5')-;
где К4 представляет собой С1-4алкил, а К5/К5 представляют собой водород;
К6 представляет собой водород или С1-4алкил;
К1 представляет собой фенил или пиридинил, которые, возможно, содержат в качестве заместителя галоген;
К2/К2 представляют собой С1-4алкил;
или фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты, рацемическая смесь или его соответствующий энантиомер и/или оптический изомер и/или его стереоизомер.
Примерами соединений формулы Ι-Ό являются
1,5,5-триметил-2-(6-фенилэтинилпиридин-3-ил)пиразолидин-3-он,
2-[6-(3-фторфенилэтинил)пиридин-3-ил]-1,5,5-триметилпиразолидин-3-он,
2-[6-(2,5-дифторфенилэтинил)пиридин-3-ил]-1,5,5-триметилпиразолидин-3-он,
2-[6-(3-фторфенилэтинил)пиридин-3-ил]-5,5-диметилпиразолидин-3-он или
2-[6-(2,5-дифторфенилэтинил)-пиридин-3-ил]-5,5-диметилпиразолидин-3-он.
Получение соединения формулы Ι по настоящему изобретению можно проводить параллельными или сходящимися путями синтеза. Способы синтеза соединений по настоящему изобретению представлены на следующих далее схемах 1 и 2. Навыки, которые требуются для проведения реакций и очистки полученных продуктов, доступны специалистам в данной области техники. Заместители и индексы, использованные в следующем далее описании способов, имеют значение, раскрытое в данном тексте выше.
Соединения формулы Ι можно получать способами, представленными ниже, способами, представленными в примерах, или аналогичными способами. Подходящие условия реакций для конкретных реакционных стадий известны специалисту в данной области техники. Последовательность реакций не ограничена той, которая приведена на схемах, а, наоборот, в зависимости от исходных веществ и их относительной реакционной способности, последовательность реакционных стадий можно легко изменять. Ис- 4 024973 ходные вещества либо имеются в продаже, либо их можно получить способами, аналогичными способам, приведенным ниже, способами, описанными в источниках, на которые даны ссылки в описании или в примерах, или способами, известными в данной области техники.
Настоящие соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли можно получить способами, известными в данной области техники, например с помощью варианта способа, описанного ниже, включающего:
а) введение в реакцию соединения формулы
с подходящим арилацетиленом формулы
с получением соединения формулы
где заместители описаны выше, или Ь) введение в реакцию соединения формулы
с подходящим соединением формулы с получением соединения формулы где заместители описаны выше, и, по желанию, переведение полученных соединений в фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты.
Получение соединений формулы I описано далее более подробно на схемах 1 и 2 и в примерах 1-16.
- 5 024973
Производное этинилпиридина или этинилпиримидина формулы I можно получить, например, сочетанием по Соногашира подходящего 5-бром-2-иодпиридина или пиримидина 1 с подходящим образом замещенным арилацетиленом 2 с получением соответствующих производных 5-бром-2-этинилпиридина или пиримидина 3. Замещение соединения 3 с помощью подходящего производного лактама, циклического карбамата, циклической мочевины или пиразолидин-3-она 4 в присутствии основания, такого как карбонат калия, и с помощью иодида меди(ф) и Ν,Ν'-диметилэтилендиамина в растворителе, таком как диоксан, дает целевое производное этинилпиридина или этинилпиримидина формулы I.
Схема 2
Производное этинилпиридина или этинилпиримидина формулы I можно получить, например, путем замещения 2-бром-5-иодпиридина или пиримидина 5 с помощью подходящего производного лактама, циклического карбамата, циклической мочевины или пиразолидин-3-она 4 в присутствии основания, такого как карбонат цезия, и с помощью ксантфоса и РЙ2(^Ьа)э в растворителе, таком как толуол, с получением целевых производных 2-бромпиридина или пиримидина 6. Сочетание по Соногашира 6 с подходящим образом замещенным арилацетиленом 2 дает производное этинилпиридина или этинилпиримидина формулы I.
Перечень примеров
Пр. Структура Название ЕС60 (нМ) тС1и5РАМ Эфф. (%)
1 .у/ ег ° 4,4-диметил-1-(6- фенилэтинилпиридин-3- ил)-пирролидин-2-он 49 75
2 6,6-диметил-3-(6фенилэтинилпиридин-3ил)-[1,3]оксазинан-2-он 96 85
3 3,4,4-триметил-1-(6- фенилэтинилпиридин-3- ил)-имидазолидин-2-он 15 45
4 1- [6-(4- фторфенилэтинил)- пиридин-3-ил]-3,4,4- триметилимидазолидин- 2- он 50 44
5 Λ- ° 1- 16-(3- фторфенилэтинил)- пиридин-3-ил]-3,4,4- триметилимидазолидин- 2- он 19 42
- 6 024973
6 3,4,4-триметил-1-(6- пиридин-3- илэтинилпиридин-3-ил)- имидазолидин-2-он 241 36
7 уф ° 1-16-(3- фторфенилэтинил)- пиридин-3-ил]-4,4- диметилпирролидин-2- он 39 62
8 уф 5,5-диметил-2-(6- фенилэтинилпиридин-3- ил)-пиразолидин-3-он 62 56
9 4,4-диметил-1-(6- фенилэтинилпиримидин- 3-ил)-пирролидин-2-он 36 39
10 А с/7 3,4,4-триметил-1-(2- фенилэтинилпиримидин- 5-ил)-имидазолидин-2-он -
11 ίΎΝίΛ 3-этил-4,4-диметил-1-(2- фенилэтинилпиримидин- 5-ил)-имидазолидин-2-он 79 52
12 1,5,5-триметил-2-(6- фенилэтинилпиридин-3- ил)-пиразолидин-3-он 40 66
13 2-[6-(3- фторфенилэтинил)пиридин-3-ил]-1,5,5триметилпиразолидин-3он 38 63
14 .-уф '•Сс 2-[6-(2,5- дифторфенилэтинил)пиридин-3-ил]-1,5,5триметилпиразолидин-3он 53 57
15 ,-уФ 0 2-[6-(3- фторфенилэтинил)- пиридин-3-ил]-5,5- диметилпиразолидин-3- он 68 38
16 ,-уФ 0 2-[6-(2,5- дифторфенилэтинил)- пиридин-3-ил]-5,5- диметилпиразолидин-3- он 40 41
Экспериментальная часть
Пример 1
4,4-Диметил-1-(6-фенилэтинилпиридин-3-ил)пирролидин-2-он
Стадия 1. 5-Бром-2-фенилэтинилпиридин
бис-(Трифенилфосфин)палладий(П)дихлорид (62 мг, 0,088 моль, 0,05 эквив.) растворяли в 5 мл тетрагидрофурана (ТНР). При комнатной температуре добавляли 5-бром-2-иодпиридин (500 мг, 1,76 моль) и фенилацетилен (216 мг, 2,11 моль, 1,2 эквив.). Добавляли триэтиламин (0,74 мл, 5,28 моль, 3 эквив.) и иодид меди(1) (10 мг, 0,053 моль, 0,03 эквив.), и эту смесь перемешивали в течение 16 ч при 60°С. Реакционную смесь выпаривали досуха и наносили непосредственно на колонку с силикагелем. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией на колонке с силикагелем, элюировали градиентом гептан:этилацетат 100:0-90:10. Целевой 5-бром-2-фенилэтинилпиридин (354 мг, выход 78%) получали в ви- 7 024973 де светло-желтого твердого вещества, Μδ: т/е = 258,0/259,9 (М+Н+).
Стадия 2. 4,4-Диметил-1-(6-фенилэтинилпиридин-3-ил)пирролидин-2-он
К суспензии 5-бром-2-фенилэтинилпиридина (пример 1, стадия 1) (40 мг, 0,155 моль), 4,4-диметилпирролидин-2-она (21 мг, 0,186 моль, 1,2 эквив.), карбоната калия (64 мг, 0,465 моль, 3 эквив.) и Ν,Ν'диметилэтилендиамина (1,4 мг, 0,015 моль, 0,1 эквив.) в 1 мл диоксана добавляли в атмосфере аргона иодид меди(1) (3 мг, 0,015 моль, 0,1 эквив.). Эту смесь перемешивали в течение ночи при 100°С. Реакционную смесь охлаждали и экстрагировали насыщенным раствором ΝαΗΤΌ3 и два раза этилацетатом. Органические слои экстрагировали солевым раствором, объединяли, высушивали над сульфатом натрия и выпаривали досуха. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией на колонке с силикагелем, элюировали градиентом гептан: этилацетат 100:0-30:70. Целевой 4,4-диметил-1-(6-фенилэтинилпиридин3-ил)пирролидин-2-он (30 мг, выход 67%) получали в виде белого твердого вещества, Μδ: т/е = 291,1 (М+Н+).
Пример 2
6,6-Диметил-3-(6-фенилэтинилпиридин-3-ил)-[1,3]оксазинан-2-он
Стадия 1. Бензиловый эфир (3-гидрокси-3-метилбутил)карбаминовой кислоты о \ /
Ά м ''-Х'' η
Метил-3-(бензилоксикарбониламино)пропионат (10 г, 42,1 моль) (ΟΆδ 54755-77-0) растворяли в ТНР (150 мл) и охлаждали до 0-5°С. Добавляли по каплям 3н раствор метилмагнийбромида в ТНР (56,2 мл, 120 моль, 4 эквив.), и эту смесь перемешивали в течение 1 ч при 0-5°С. Реакционную смесь экстрагировали насыщенным раствором ΝΗ4Ο1 и два раза с помощью ЕЮАс. Органические слои высушивали над Να3δϋ3 и выпаривали досуха. Целевой бензиловый эфир (3-гидрокси-3-метилбутил)карбаминовой кислоты (11,6 г, колич.) получали в виде бесцветного масла, Μδ: т/е = 238,1 (М+Н+), и использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 2. 6,6-Диметил-[1,3]оксазинан-2-он сУΝγ° о
Бензиловый эфир (3-гидрокси-3-метилбутил)карбаминовой кислоты (11,6 г, 48,9 моль) (пример 72, стадия 1) растворяли в ТНР (250 мл) и добавляли порциями гидрид натрия (60%, 5,2 г, 108 моль, 2,2 эквив.). Эту смесь перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. Осторожно вносили 5 мл насыщенного раствора ΝαΗΡΌ3. и эту смесь выпаривали досуха с помощью 1ко1и1е®. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией, непосредственно нанося остаток на колонку с силикагелем, элюировали градиентом этилацетат: метанол 100:0-90:10. Целевой 6,6-диметил-[1,3]оксазинан-2-он (3,2 г, выход 51%) получали в виде желтого твердого вещества, Μδ: т/е = 130,1 (М+Н+).
Стадия 3. 6,6-Диметил-3-(6-фенилэтинилпиридин-3-ил)-[1,3]оксазинан-2-он
Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества, Μδ: т/е = 307,2 (М+Н+), таким же способом, как описано в примере 1, стадия 2, из 5-бром-2-фенилэтинилпиридина (пример 1, стадия 1) и 6,6-диметил-[1,3]оксазинан-2-она (пример 2, стадия 2).
- 8 024973
Пример 3
3,4,4-Триметил-1 -(6-фенилэтинилпиридин-3 -ил)имидазолидин-2-он
Стадия 1. 1-(6-Бромпиридин-3-ил)-4,4-диметилимидазолидин-2-он
К суспензии 2-бром-5-иодпиридина (1,0 г, 3,52 моль), 4,4-диметилимидазолидин-2-она (СА§ 2457233-6) (400 мг, 3,52 моль, 1,0 эквив.), карбоната цезия (1,72 г, 5,28 моль, 1,5 эквив.) и 4,5-бис-(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантена (ксантфос) (82 мг, 0,141 моль, 0,04 эквив.) в 10 мл толуола добавляли в атмосфере аргона аддукт трис-(дибензилиденацетон)дипалладия(0) и хлороформа (Рб2(бЬа)3-СНС13) (73 мг, 0,07 моль, 0,02 эквив.). Эту смесь перемешивали в течение 1 ч при 100°С. Смесь непосредственно наносили на колонку с 50 г силикагеля и элюировали градиентом гептан: этилацетат 100:0-0:100 и градиентом этилацетат:метанол 100:0-80:20. Целевой 1-(6-бромпиридин-3-ил)-4,4-диметилимидазолидин-2-он (810 мг, выход 85%) получали в виде светло-желтого твердого вещества, М§: т/е = 207,1/272,1 (М+Н+).
Стадия 2. 1-(6-Бромпиридин-3-ил)-3,4,4-триметилимидазолидин-2-он
1-(6-Бромпиридин-3-ил)-4,4-диметилимидазолидин-2-он (810 мг, 3,0 моль) (пример 3, стадия 1) растворяли в диметилформамиде (ΌΜΡ) (8 мл) и охлаждали до 0-5°С. Добавляли подметан (640 мг, 280 мкл, 4,5 моль, 1,5 эквив.) и ΝαΗ (60%) (156 мг, 3,9 моль, 1,3 эквив.), и эту смесь перемешивали в течение 2 ч при 0-5°С. Реакционную смесь обрабатывали насыщенным раствором ЫаНСО3 и экстрагировали два раза с помощью ЕЮАс. Органические слои экстрагировали водой и солевым раствором, высушивали над Ыа28О4 и выпаривали досуха. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией на колонке с силикагелем, элюировали градиентом гептан: этилацетат 100:0-0:100. Целевой 1-(6-бромпиридин-3-ил)-3,4,4триметилимидазолидин-2-он (800 мг, выход 94%) получали в виде желтого твердого вещества, М§: т/е = 284,1/286,0 (М+Н+).
Стадия 3. 3,4,4-Триметил-1 -(6-фенилэтинилпиридин-3 -ил)имидазолидин-2-он
бис-(Трифенилфосфин)палладий(11)дихлорид (6 мг, 8,5 мкмоль, 0,03 эквив.) растворяли в 1 мл ΌΜΡ. При комнатной температуре добавляли 1-(6-бромпиридин-3-ил)-3,4,4-триметилимидазолидин-2-он (80 мг, 282 мкмоль) (пример 3, стадия 2) и фенилацетилен (58 мг, 563 мкмоль, 2 эквив.). Вносили триэтиламин (118 мкл, 0,845 моль, 3 эквив.), трифенилфосфин (4,4 мг, 16,9 мкмоль, 0,06 эквив.) и иодид меди(1) (1,6 мг, 8,45 мкмоль, 0,03 эквив.), и эту смесь перемешивали в течение 4 ч при 90°С. Реакционную смесь выпаривали досуха с помощью 15о1и1е®. и неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией, непосредственно нанося полученное твердое вещество на колонку с силикагелем, элюировали градиентом этилацетат:гептан 0:100-100:0. Целевой 3,4,4-триметил-1-(6-фенилэтинилпиридин-3-ил)-имидазолидин2-он (52 мг, выход 61%) получали в виде желтого твердого вещества, М§: т/е = 306,2 (М+Н+).
Пример 4
1-[6-(4-Фторфенилэтинил)пиридин-3 -ил] -3,4,4-триметилимидазолидин-2-он
Указанное в заголовке соединение получали в виде желтого твердого вещества, М§: т/е = 324,2
- 9 024973 (М+Н+), таким же способом, как описано в примере 3, стадия 3, из 1-(6-бромпиридин-3-ил)-3,4,4-триметилимидазолидин-2-она (пример 3, стадия 2) и 4-фторфенилацетилена.
Пример 5
1-[6-(3 -Фторфенилэтинил)пиридин-3 -ил] -3,4,4-триметилимидазолидин-2-он
Указанное в заголовке соединение получали в виде желтого твердого вещества, М§: т/е = 324,2 (М+Н+), таким же способом, как описано в примере 3, стадия 3, из 1-(6-бромпиридин-3-ил)-3,4,4триметилимидазолидин-2-она (пример 3, стадия 2) и 3-фторфенилацетилена.
Пример 6
3,4,4-Триметил-1-(6-пиридин-3 -илэтинилпиридин-3 -ил)имидазолидин-2-он
Стадия 1. 5-Бром-2-пиридин-3-илэтинилпиридин
Указанное в заголовке соединение получали в виде желтого твердого вещества, М§: т/е = 259,0/260,9 (М+Н+), таким же способом, как описано в примере 1, стадия 1, из 5-бром-2-иодпиридина и
3-этинилпиридина.
Стадия 2. 4,4-Диметил-1-(6-пиридин-3-илэтинилпиридин-3-ил)имидазолидин-2-он
Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества, М§: т/е = 293,1 (М+Н+), таким же способом, как описано в примере 1, стадия 2, из 5-бром-2-пиридин-3-илэтинилпиридина (пример 6, стадия 1) и 4,4-диметилимидазолидин-2-она (СА§ 24572-33-6).
Стадия 3. 3,4,4-Триметил-1 -(6-пиридин-3 -илэтинилпиридин-3 -ил)-имидазолидин-2-он
Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества, М§: т/е = 307,2 (М+Н+), таким же способом, как описано в примере 3, стадия 2, из 4,4-диметил-1-(6-пиридин-3-илэтинилпиридин-3-ил)имидазолидин-2-она (пример 6, стадия 2) и йодметана.
Пример 7
1-[6-(3 -Фторфенилэтинил)пиридин-3 -ил] -4,4-диметилпирролидин-2-он
Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества, М§: т/е = 309,1 (М+Н+), таким же способом, как описано в примере 1, стадия 1 и стадия 2, из 5-бром-2-иодпиридина, 3фторфенилацетилена и 4,4-диметилпирролидин-2-она.
- 10 024973
Пример 8
5,5-Диметил-2-(6-фенилэтинилпиридин-3-ил)пиразолидин-3-он
Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества, Μδ: т/е = 292,1 (М+Н+), таким же способом, как описано в примере 1, стадия 2, из 5-бром-2-фенилэтинилпиридина (пример 1, стадия 1) и 5,5-диметилпиразолидин-3-она (ί'Άδ 42953-82-2).
Пример 9
4,4-Диметил-1 -(6-фенилэтинилпиримидин-3 -ил)пирролидин-2-он
Стадия 1. 1-(2-Бромпиримидин-5-ил)-4,4-диметилпирролидин-2-он
Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтого твердого вещества, Μδ: т/е = 270,1/272,1 (М+Н+), таким же способом, как описано в примере 3, стадия 1, из 2-бром-5-иодпиримидина и 4,4-диметилпирролидин-2-она.
Стадия 2. 4,4-Диметил-1-(6-фенилэтинилпиримидин-3-ил)пирролидин-2-он
Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-коричневого твердого вещества, Μδ: т/е= 292,3 (М+Н+), таким же способом, как описано в примере 1, стадия 3, из 1-(2-бромпиримидин-5-ил)4,4-диметилпирролидин-2-она (пример 9, стадия 1) и фенилацетилена.
Пример 10
3,4,4-Триметил-1 -(2-фенилэтинилпиримидин-5-ил)имидазолидин-2-он
Стадия 1. 1-(2-Бромпиримидин-5-ил)-4,4-диметилимидазолидин-2-он
Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества, Μδ: т/е = 271,2/273,1 (М+Н+), таким же способом, как описано в примере 3, стадия 1, из 2-бром-5-иодпиримидина и 4,4-диметилимидазолидин-2-она (ί'Άδ 24572-33-6).
Стадия 2. 4,4-Диметил-1-(2-фенилэтинилпиримидин-5-ил)имидазолидин-2-он
- 11 024973
Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества, М3: т/е = 293,0 (М+Н+), таким же способом, как описано в примере 3, стадия 3, из 1-(2-бромпиримидин-5-ил)-4,4-диметилимидазолидин-2-она (пример 10, стадия 1) и фенилацетилена.
Стадия 3. 3,4,4-Триметил-1 -(2-фенилэтинилпиримидин-5-ил)имидазолидин-2-он
Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества, М3: т/е = 307,2 (М+Н+), таким же способом, как описано в примере 3, стадия 2, из 4,4-диметил-1-(2-фенилэтинилпиримидин-5-ил)имидазолидин-2-она (пример 10, стадия 2) и йодметана.
Пример 11
3-Этил-4,4-диметил-1-(2-фенилэтинилпиримидин-5-ил)имидазолидин-2-он
Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтого твердого вещества, М3: т/е = 321,4 (М+Н+), таким же способом, как описано в примере 3, стадия 2, из 4,4-диметил-1-(2-фенилэтинилпиримидин-5-ил)имидазолидин-2-она (пример 10, стадия 2) и йодэтана.
Пример 12
1,5,5-Триметил-2-(6-фенилэтинилпиридин-3-ил)пиразолидин-3-он
Стадия 1. 2-(6-Бромпиридин-3-ил)-5,5-диметилпиразолидин-3-он
Указанное в заголовке соединение получали в виде желтого масла, М3: т/е = 270,3/272,3 (М+Н+), таким же способом, как описано в примере 3, стадия 1, из 2-бром-5-иодпиридина и 5,5-диметилпиразолидин-3-она (СА3 42953-82-2) с использованием диоксана вместо толуола в качестве растворителя.
Стадия 2. 2-(6-Бромпиридин-3-ил)-1,5,5-триметилпиразолидин-3-он
Суспензию 2-(6-бромпиридин-3-ил)-5,5-диметилпиразолидин-3-она (пример 12, стадия 1) (800 мг, 2,96 моль) и муравьиной кислоты (0,57 мл, 14,8 моль, 5 эквив.) в воде (8 мл) нагревали до 100°С. При этой температуре добавляли по каплям формальдегид (36% раствор в воде) (1,13 мл, 14,8 моль, 5 эквив.). Эту смесь перемешивали в течение ночи при 100°С. Реакционную смесь охлаждали и осторожно подщелачивали с помощью 2н ΝαΟΗ и экстрагировали два раза небольшим количеством дихлорметана. Органические слои наносили непосредственно на колонку с силикагелем, и неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией, элюировали градиентом гептан:этилацетат 100:0-0:100. Целевой 2-(6-бромпиридин-3-ил)-1,5,5-триметилпиразолидин-3-он (380 мг, выход 45%) получали в виде бесцветного масла, М3: т/е = 284,3/286,3 (М+Н+).
Стадия 3. 1,5,5-Триметил-2-(6-фенилэтинилпиридин-3-ил)пиразолидин-3-он
- 12 024973
Указанное в заголовке соединение получали в виде желтого масла, М8: т/е = 306,5 (М+Н+), таким же способом, как описано в примере 3, стадия 3, из 2-(6-бромпиридин-3-ил)-1,5,5-триметилпиразолидин3-она (пример 12, стадия 2) и фенилацетилена.
Пример 13
2-[6-(3-Фторфенилэтинил)пиридин-3-ил]-1,5,5-триметилпиразолидин-3-он
Указанное в заголовке соединение получали в виде желтого масла, М8: т/е = 324,4 (М+Н+), таким же способом, как описано в примере 3, стадия 3, из 2-(6-бромпиридин-3-ил)-1,5,5-триметилпиразолидин3-она (пример 12, стадия 2) и 3-фторфенилацетилена.
Пример 14
2-[6-(2,5-Дифторфенилэтинил)пиридин-3-ил]-1,5,5-триметилпиразолидин-3-он
Указанное в заголовке соединение получали в виде желтого твердого вещества, М8: т/е = 342,4 (М+Н+), таким же способом, как описано в примере 3, стадия 3, из 2-(6-бромпиридин-3-ил)-1,5,5-триметилпиразолидин-3-она (пример 12, стадия 2) и 2,5-дифторфенилацетилена.
Пример 15
2-[6-(3-Фторфенилэтинил)пиридин-3-ил]-5,5-диметилпиразолидин-3-он
Указанное в заголовке соединение получали в виде коричневого масла, М8: т/е = 310,4 (М+Н+), таким же способом, как описано в примере 3, стадия 3, из 2-(6-бромпиридин-3-ил)-5,5-диметилпиразолидин-3-она (пример 12, стадия 1) и 3-фторфенилацетилена.
Пример 16
2-[6-(2,5-Дифторфенилэтинил)пиридин-3-ил]-5,5-диметилпиразолидин-3-он
Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтого твердого вещества, М8: т/е = 328,4 (М+Н+), таким же способом, как описано в примере 3, стадия 3, из 2-(6-бромпиридин-3-ил)-5,5диметилпиразолидин-3-она (пример 12, стадия 1) и 2,5-дифторфенилацетилена.
Биологический анализ и полученные данные
Анализ внутриклеточной мобилизации Са2+
Получили моноклональную клеточную линию НЕК-293, стабильно трансфицированную с помощью кДНК, кодирующей человеческий рецептор тО1и5а; для экспериментов с позитивными аллостерическими модуляторами т01и5 (РАМь) выбрали клеточную линию с низким уровнем экспрессии рецептора и низкой конститутивной активностью рецептора, чтобы осуществить дифференциацию агонистической активности, в зависимости от активности РАМ. Клетки выращивали согласно стандартным методикам (РгекЬиеу, 2000) в среде Игла, модифицированной Дульбекко, с высоким содержанием глюкозы, с добавлением 1 мМ глютамина, 10% (об./об.) инактивированной нагреванием сыворотки крови плодов коровы, пенициллина/стрептомицина, 50 мкг/мл гигромицина и 15 мкг/мл бластицидина (все реагенты для культивирования клеток и антибиотики производства 1иуйгодеи, Базель, Швейцария).
Примерно за 24 ч до эксперимента 5х104 клеток/лунку высевали на черных 96-луночных планшетах
- 13 024973 с прозрачным дном, покрытых иоли-Э-лизином. Клетки нагружали с помощью 2,5 мкм Р1ио-4АМ в нагружающем буфере (1χΗΒδδ, 20 мМ ΗΕΡΕδ) в течение 1 ч при 37°С и промывали пять раз нагружающим буфером. Клетки перемещали в систему Риисйоиа1 Эгид 8сгеешид 5>уйст 7000 (Натата18и, Париж, Франция), добавляли 11 полулогарифмических серийных разведений тестируемых соединений при 37°С, и клетки инкубировали в течение 10-30 мин, осуществляя запись флюоресценции в режиме он-лайн. По окончании этой стадии преинкубации к клеткам добавляли агонист Ь-глутамата в концентрации, соответствующей ЕС20 (как правило, около 80 мкм), осуществляя запись флюоресценции в режиме он-лайн. Чтобы учесть ежедневные вариации в реактивности клеток, величину ЕС20 глутамата определяли непосредственно перед каждым экспериментом путем записи полной кривой зависимости доза-отклик для глутамата.
Отклик определяли как разницу между пиковой и базальной флюоресценцией (т.е. флюоресценцией без добавления Ь-глутамата), нормализованную к максимальному стимулирующему эффекту, полученному при насыщающих концентрациях Ь-глутамата. Графики строили в процентах от максимальной стимуляции с помощью программы ХБГй. предназначенной для построения кривых, которая итеративно отображает данные по алгоритму Левенберга-Марквардта. Использовали уравнение для односайтового конкурентного анализа: у = А + ((В-А)/(1+((х/С)И))), где у представляет собой процентную долю от максимального стимулирующего эффекта, А - минимальное значение у, В - максимальное значение у, С ЕС50, х - 1од10 от концентрации конкурирующего вещества, и Ό - наклон кривой (коэффициент Хилла). По этим кривым были рассчитаны: величина ЕС50 (концентрация, при которой достигается половина от максимальной стимуляции) и коэффициент Хилла, а также максимальный отклик в процентах от максимального стимулирующего эффекта, полученного при насыщающих концентрациях Ь-глутамата.
Положительные сигналы, полученные в течение преинкубации с тестовыми РАМ-соединениями (т.е. перед внесением Ь-глутамата в концентрации ЕС20), являлись индикатором агонистической активности; отсутствие таких сигналов свидетельствовало об отсутствии агонистической активности. Подавление сигнала, наблюдаемое после добавления ЕС20-концентрации Ь-глутамата, указывало на ингибиторную активность тестируемого соединения.
В списке представленных выше примеров приведены соответствующие результаты для соединений, причем все они имеют значение ЕС50< 250 нМ.
Соединения формулы (I) и его фармацевтически приемлемые соли можно применять в качестве лекарственных средств, например в форме лекарственных препаратов. Фармацевтические препараты можно вводить орально, например в форме таблеток, таблеток, покрытых оболочкой, драже, твердых и мягких желатиновых капсул, растворов, эмульсий или суспензий. Кроме того, введение можно проводить ректально, например в форме суппозиториев, или парентерально, например в форме растворов для инъекций.
Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли можно процессировать с фармацевтически инертными, неорганическими или органическими наполнителями для производства фармацевтических препаратов. В качестве подобных наполнителей для таблеток, таблеток, покрытых оболочкой, драже и твердых желатиновых капсул, можно использовать, например, лактозу, кукурузный крахмал или его производные, тальк, стеариновую кислоту или ее соли и т.п. Подходящими наполнителями для мягких желатиновых капсул являются, например, растительные масла, воски, жиры, полутвердые и жидкие полиолы и т.п.; при этом, в зависимости от природы действующего вещества, в случае мягких желатиновых капсул наполнитель, как правило, не требуется. Подходящими наполнителями для изготовления растворов и сиропов являются, например, вода, полиолы, сахароза, инвертированный сахар, глюкоза и т.п. В случае водных растворов для инъекции, приготовленных из растворимых воде солей соединений формулы (I), можно использовать адъюванты, такие как спирты, полиолы, глицерин, растительные масла и т.п., но, как правило, в них нет необходимости. Подходящими наполнителями для суппозиториев являются, например, природные или отвержденные жиры, воски, жиры, полужидкие или жидкие полиолы и т.п.
Кроме того, фармацевтические препараты могут содержать консерванты, солюбилизаторы, стабилизаторы, увлажняющие агенты, эмульгаторы, подсластители, красители, ароматизаторы, соли для изменения осмотического давления, буферы, маскирующие агенты или антиоксиданты. Они также могут содержать дополнительные терапевтически значимые вещества.
Как упоминалось ранее, лекарственные средства, содержащие соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемые соли и терапевтически инертный наполнитель, также являются объектом настоящего изобретение, равно как и способ изготовления таких лекарственных средств, который включает приведение одного или более соединений формулы I или их фармацевтически приемлемых солей и, по желанию, одного или более иных терапевтически значимых веществ, в галенову лекарственную форму совместно с одним или более терапевтически инертным носителем.
Кроме того, как упоминалось ранее, применение соединений формулы (I) для изготовления лекарственных средств, эффективных для профилактики и/или лечения перечисленных выше заболеваний, также является объектом настоящего изобретения.
- 14 024973
Дозировку можно варьировать в широких пределах, и, разумеется, ее подбирают с учетом индивидуальных требований в каждом конкретном случае. В целом, эффективная доза для орального или парентерального введения находится в диапазоне 0,01-20 мг/кг/в сутки, при этом доза 0,1-10 мг/ кг/ в сутки предпочтительна для всех описанных выше показаний к применению. Соответственно, суточная доза для взрослого человека весом 70 кг находится в диапазоне 0,7-1400 мг в сутки, предпочтительно между 7 и 700 мг в сутки.
Фармацевтические композиции, включающие соединения по настоящему изобретению Таблетки следующего состава изготавливают обычным способом: мг/на таблетку
Действующее вещество 100
Порошкообразная лактоза 95
Белый кукурузный крахмал 35
Поливиниллирролидон 8
Ыа-карбоксиметилкрахма л 10
Стеарат магния 2
Масса таблетки 250

Claims (16)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Производное этинила формулы I
    К8 представляет собой водород;
    Υ представляет собой -Ν(Κ4)-, -О- или -С(К5К5')-;
    где К4 представляет собой С1-4алкил, а К5/К5 представляют собой водород;
    V представляет собой -Ν(Κ6)- или -С(К7К7'), где К6 представляет собой водород или С!-4алкил, а К7/К7 представляют собой водород;
    К1 представляет собой фенил или пиридинил, которые возможно замещены галогеном; т равно 0 или 1;
    если т равно 1, К3/К3' представляют собой водород; η равно 0 или 1;
    если η равно 1, К2/К2 представляют собой С1-4алкил;
    или фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты, рацемическая смесь или его соответствующий энантиомер и/или оптический изомер и/или его стереоизомер.
  2. 2. Производное этинила формулы 1-1 по п.1 где и представляет собой N или СН;
    К8 представляет собой водород;
    Υ представляет собой СН2, О, -Ν(ΟΗ3)- или -^СН2СН3)-,
    V представляет собой СН2, -ΝΗ- или -Ν(ί.Ή3)-;
    К1 представляет собой фенил или пиридинил, которые возможно замещены галогеном;
    т равно 0 или 1;
    если т равно 1, К3/К3' представляют собой водород, η равно 1;
    К2/К2 представляют собой С3-4алкил;
    или фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты, рацемическая смесь или его соот- 15 024973 ветствующий энантиомер и/или оптический изомер и/или его стереоизомер.
  3. 3. Производное этинила формулы 1-1 по п.1 или 2, представляющее собой следующие соединения:
  4. 4.4- диметил-1-(6-фенилэтинилпиридин-3-ил)пирролидин-2-он, 6,6-диметил-3-(6-фенилэтинилпиридин-3-ил)-[1,3]оксазинан-2-он,
    3.4.4- триметил-1-(6-фенилэтинилпиридин-3-ил)имидазолидин-2-он, 1-[6-(4-фторфенилэтинил)пиридин-3 -ил] -3,4,4-триметилимидазолидин-2-он,
    1-[6-(3 -фторфенилэтинил)пиридин-3 -ил] -3,4,4-триметилимидазолидин-2-он,
    3.4.4- триметил-1 -(6-пиридин-3 -илэтинилпиридин-3 -ил)имидазолидин-2-он,
    1- [6-(3 -фторфенилэтинил)пиридин-3 -ил] -4,4-диметилпирролидин-2-он,
  5. 5,5-диметил-2-(6-фенилэтинилпиридин-3-ил)пиразолидин-3-он,
    4.4- диметил-1-(6-фенилэтинилпиримидин-3-ил)пирролидин-2-он,
    3.4.4- триметил-1-(2-фенилэтинилпиримидин-5-ил)имидазолидин-2-он,
    3 -этил-4,4-диметил-1 -(2-фенилэтинилпиримидин-5-ил)имидазолидин-2-он,
    1.5.5- триметил-2-(6-фенилэтинилпиридин-3-ил)пиразолидин-3-он,
    2- [6-(3-фторфенилэтинил)пиридин-3-ил]-1,5,5-триметилпиразолидин-3-он, 2-[6-(2,5-дифторфенилэтинил)пиридин-3-ил]-1,5,5-триметилпиразолидин-3-он, 2-[6-(3-фторфенилэтинил)пиридин-3-ил]-5,5-диметилпиразолидин-3-он или 2-[6-(2,5-дифторфенилэтинил)пиридин-3-ил]-5,5-диметилпиразолидин-3-он.
    4. Производное этинила формулы ΙΑ по п. 1 где и представляет собой N или СН,
    К8 представляет собой водород;
    Υ представляет собой -Ν(Κ4)-, О или -С(К5К5')-;
    где К4 представляет собой С!-4алкил, а К5/К5 представляют собой водород;
    К1 представляет собой фенил или пиридинил, которые возможно замещены галогеном;
    К2/К2 представляют собой С!-4алкил;
    или фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты, рацемическая смесь или его соответствующий энантиомер и/или оптический изомер и/или его стереоизомер.
    5. Производное этинила формулы ΙΑ по п.1 или 4, представляющее собой следующие соединения:
    4.4- диметил-1-(6-фенилэтинилпиридин-3-ил)пирролидин-2-он,
    3.4.4- триметил-1-(6-фенилэтинилпиридин-3-ил)имидазолидин-2-он, 1-[6-(4-фторфенилэтинил)пиридин-3 -ил] -3,4,4-триметилимидазолидин-2-он,
    1-[6-(3 -фторфенилэтинил)пиридин-3 -ил] -3,4,4-триметилимидазолидин-2-он,
    3.4.4- триметил-1 -(6-пиридин-3 -илэтинилпиридин-3 -ил)имидазолидин-2-он,
    1-[6-(3 -фторфенилэтинил)пиридин-3 -ил] -4,4-диметилпирролидин-2-он,
    4.4- диметил-1-(6-фенилэтинилпиримидин-3-ил)пирролидин-2-он,
    3.4.4- триметил-1-(2-фенилэтинилпиримидин-5-ил)имидазолидин-2-он или 3 -этил-4,4-диметил-1 -(2-фенилэтинилпиримидин-5-ил)имидазолидин-2-он.
  6. 6. Производное этинила по п.1 формулы где и представляет собой N или СН,
    К8 представляет собой водород;
    Υ представляет собой -Ν(Κ4)-, О или -С(К5К5')-;
    где К4 представляет собой С^алкил и К5/К5 представляют собой водород;
    К1 представляет собой фенил или пиридинил, которые возможно замещены галогеном;
    К2/К2 представляют собой С!-4алкил;
    или фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты, рацемическая смесь или его соответствующий энантиомер и/или оптический изомер и/или его стереоизомер.
  7. 7. Производное этинила формулы ΙΒ по пп.1 и 6, представляющее собой следующее соединение:
    - 16 024973
    6,6-диметил-3-(6-фенилэтинилпиридин-3-ил)-[1,3]оксазинан-2-он.
  8. 8. Производное этинила формулы 1С по п. 1 где и представляет собой N или СН,
    К8 представляет собой водород;
    Υ представляет собой -ЖК1)-. О или -С(К5К5')-;
    где К4 представляет собой С1-4алкил и К5/К5 представляют собой водород;
    К1 представляет собой фенил или пиридинил, которые возможно замещены галогеном;
    К2/К2 представляют собой С1-4алкил;
    или фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты, рацемическая смесь или его соответствующий энантиомер и/или оптический изомер и/или его стереоизомер.
  9. 9. Производное этинила формулы 1С по пп.1 и 8, представляющее собой следующее соединение:
    5,5-диметил-2-(6-фенилэтинилпиридин-3-ил)пиразолидин-3-он.
  10. 10. Производное этинила формулы ГО по п. 1 где и представляет собой N или СН,
    К8 представляет собой водород;
    Υ представляет собой -^К4)-, -О- или -С(К5К5')-;
    где К4 представляет собой С1-4алкил и К5/К5 представляют собой водород;
    К6 представляет собой водород или С1-4алкил;
    К1 представляет собой фенил или пиридинил, которые возможно замещены галогеном;
    К2/К2 представляют собой С1-4алкил;
    или фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты, рацемическая смесь или его соответствующий энантиомер и/или оптический изомер и/или его стереоизомер.
  11. 11. Производное этинила формулы ГО по пп.1 и 10, представляющее собой следующие соединения:
    1,5,5-триметил-2-(6-фенилэтинилпиридин-3-ил)пиразолидин-3-он,
    2-[6-(3-фторфенилэтинил)пиридин-3-ил]-1,5,5-триметилпиразолидин-3-он,
    2-[6-(2,5-дифторфенилэтинил)пиридин-3-ил]-1,5,5-триметилпиразолидин-3-он,
    2-[6-(3-фторфенилэтинил)пиридин-3-ил]-5,5-диметилпиразолидин-3-он или
    2-[6-(2,5-дифторфенилэтинил)пиридин-3-ил]-5,5-диметилпиразолидин-3-он.
  12. 12. Применение соединения по любому из пп.1-11 в качестве аллостерического модулятора метаботропного глутаматного рецептора 5 подтипа (шО1иК5).
  13. 13. Фармацевтическая композиция для аллостерической модуляции метаботропного глутаматного рецептора 5 подтипа, включающая по меньшей мере одно соединение по любому из пп.1-11 или его фармацевтически приемлемую соль и терапевтически инертный носитель.
  14. 14. Применение соединения по любому из пп.1-11, а также его фармацевтически приемлемой соли для изготовления лекарственного средства для лечения или профилактики шизофрении, когнитивных расстройств, синдрома ломкой Х-хромосомы или аутизма.
  15. 15. Применение соединения по любому из пп.1-11 для лечения или профилактики шизофрении, когнитивных расстройств, синдрома ломкой Х-хромосомы или аутизма.
  16. 16. Способ лечения шизофрении, когнитивных расстройств, синдрома ломкой Х-хромосомы или аутизма, включающий введение эффективного количества соединения, раскрытого в любом из пп.1-11.
EA201490722A 2011-10-07 2012-10-04 ПРОИЗВОДНЫЕ ЭТИНИЛА В КАЧЕСТВЕ АЛЛОСТЕРИЧЕСКИХ МОДУЛЯТОРОВ МЕТАБОТРОПНОГО РЕЦЕПТОРА ГЛУТАМАТА mGluR5 EA024973B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP11184331 2011-10-07
PCT/EP2012/069599 WO2013050454A1 (en) 2011-10-07 2012-10-04 Ethynyl derivatives as mglur5 allosteric modulators

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201490722A1 EA201490722A1 (ru) 2014-07-30
EA024973B1 true EA024973B1 (ru) 2016-11-30

Family

ID=46968237

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201490722A EA024973B1 (ru) 2011-10-07 2012-10-04 ПРОИЗВОДНЫЕ ЭТИНИЛА В КАЧЕСТВЕ АЛЛОСТЕРИЧЕСКИХ МОДУЛЯТОРОВ МЕТАБОТРОПНОГО РЕЦЕПТОРА ГЛУТАМАТА mGluR5

Country Status (26)

Country Link
US (1) US8969338B2 (ru)
EP (1) EP2763977B1 (ru)
JP (1) JP5840793B2 (ru)
KR (1) KR101637792B1 (ru)
CN (1) CN103857668B (ru)
AR (1) AR088246A1 (ru)
AU (1) AU2012320598B2 (ru)
BR (1) BR112014007898A2 (ru)
CA (1) CA2850082C (ru)
CL (1) CL2014000819A1 (ru)
CO (1) CO6900143A2 (ru)
CR (1) CR20140094A (ru)
EA (1) EA024973B1 (ru)
EC (1) ECSP14013296A (ru)
ES (1) ES2564884T3 (ru)
HK (1) HK1195298A1 (ru)
IL (1) IL231783A (ru)
IN (1) IN2014CN02478A (ru)
MX (1) MX360667B (ru)
MY (1) MY170822A (ru)
PE (1) PE20141556A1 (ru)
SG (1) SG11201401322UA (ru)
TW (1) TWI468401B (ru)
UA (1) UA110862C2 (ru)
WO (1) WO2013050454A1 (ru)
ZA (1) ZA201402069B (ru)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8420661B2 (en) * 2010-04-13 2013-04-16 Hoffmann-La Roche Inc. Arylethynyl derivatives
UA113223C2 (xx) * 2012-08-13 2016-12-26 Арилетинілпіримідини
AU2013331782B2 (en) * 2012-10-18 2017-03-09 F. Hoffmann-La Roche Ag Ethynyl derivatives as modulators of mGluR5 receptor activity
UA116023C2 (uk) * 2013-07-08 2018-01-25 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Етинільні похідні як антагоністи метаботропного глутаматного рецептора
AU2014327504B2 (en) * 2013-09-25 2018-01-04 F. Hoffmann-La Roche Ag Ethynyl derivatives
CR20170536A (es) 2015-06-03 2018-02-01 Hoffmann La Roche Derivados de etinilo
MA42442B1 (fr) 2015-07-15 2019-07-31 Hoffmann La Roche Dérivés d'éthynyle comme modulateurs du récepteur métabotropique au glutamate
CN106632243B (zh) * 2015-10-28 2019-03-15 华领医药技术（上海）有限公司 吡咯烷衍生物
RU2745068C2 (ru) 2016-07-18 2021-03-18 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Производные этинила
WO2019034713A1 (en) 2017-08-17 2019-02-21 F. Hoffmann-La Roche Ag IMIDAZO [1,2-A] IMIDAZOL-2-ONE DERIVATIVES FOR THE TREATMENT OF DISEASES SUCH AS PARKINSON'S DISEASE
PE20232046A1 (es) 2020-12-17 2023-12-27 Astrazeneca Ab N-(2-(4-cianotiazolidin-3-il)-2-oxoetil)-quinolin-4-carboxamidas

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008151184A1 (en) * 2007-06-03 2008-12-11 Vanderbilt University Benzamide mglur5 positive allosteric modulators and methods of making and using same
WO2011051201A1 (en) * 2009-10-27 2011-05-05 F. Hoffmann-La Roche Ag Positive allosteric modulators (pam)

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3213780B2 (ja) 1993-12-21 2001-10-02 キヤノン株式会社 光学活性化合物、これを含有する液晶組成物、該液晶組成物を用いた液晶素子並びにこれらを用いた表示方法、表示装置
JPH09151179A (ja) 1995-11-30 1997-06-10 Canon Inc 光学活性化合物、これを含む液晶組成物、それを有する液晶素子、それらを用いた液晶装置及び表示方法
US6410728B1 (en) 2000-08-31 2002-06-25 Abbott Laboratories Oxazolidinone chemotherapeutic agents
GB0325956D0 (en) 2003-11-06 2003-12-10 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds
EP1809620B1 (en) 2004-11-04 2010-12-29 Addex Pharma SA Novel tetrazole derivatives as positive allosteric modulators of metabotropic glutamate receptors
GB0510139D0 (en) 2005-05-18 2005-06-22 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds B1
US8586581B2 (en) * 2009-12-17 2013-11-19 Hoffmann-La Roche Inc Ethynyl compounds useful for treatment of CNS disorders
US8420661B2 (en) * 2010-04-13 2013-04-16 Hoffmann-La Roche Inc. Arylethynyl derivatives
US8772300B2 (en) * 2011-04-19 2014-07-08 Hoffmann-La Roche Inc. Phenyl or pyridinyl-ethynyl derivatives
DK2702051T3 (en) * 2011-04-26 2015-03-16 Hoffmann La Roche Ethynyl derivatives AS POSITIVE allosteric modulators mGluR5
MY165141A (en) * 2011-04-26 2018-02-28 Hoffmann La Roche Pyrazolidin-3-one derivatives

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008151184A1 (en) * 2007-06-03 2008-12-11 Vanderbilt University Benzamide mglur5 positive allosteric modulators and methods of making and using same
WO2011051201A1 (en) * 2009-10-27 2011-05-05 F. Hoffmann-La Roche Ag Positive allosteric modulators (pam)

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BACH, ET AL: "Metabotropic glutamate receptor 5 modulators and their potential therapeutic applications", EXPERT OPINION ON THERAPEUTIC PATENTS, vol. 17, no. 4, 1 April 2007 (2007-04-01), pages 371 - 384, XP002552836, DOI: 10.1517/13543776.17.4.371 *
JEAN-PHILIPPE ROCHER, BATRICE BONNET, CHRISTELLE BOLA, ROBERT LTJENS, EMMANUEL LE POUL, SONIA POLI, MARK EPPING JORDAN, ANNE-SOPHI: "mGluR5 negative allosteric modulators overview: a medicinal chemistry approach towards a series of novel therapeutic agents.", CURRENT TOPICS IN MEDICINAL CHEMISTRY, BENTHAM SCIENCE PUBLISHERS, vol. 11, no. 6, 1 January 2011 (2011-01-01), pages 680 - 695, XP055006630, ISSN: 15680266 *

Also Published As

Publication number Publication date
ES2564884T3 (es) 2016-03-29
US20130090332A1 (en) 2013-04-11
BR112014007898A2 (pt) 2017-04-04
US8969338B2 (en) 2015-03-03
KR101637792B1 (ko) 2016-07-07
KR20140077943A (ko) 2014-06-24
CN103857668A (zh) 2014-06-11
TW201321365A (zh) 2013-06-01
NZ621894A (en) 2016-03-31
ECSP14013296A (es) 2014-05-31
CR20140094A (es) 2014-05-15
CO6900143A2 (es) 2014-03-20
SG11201401322UA (en) 2014-09-26
EA201490722A1 (ru) 2014-07-30
CA2850082A1 (en) 2013-04-11
MY170822A (en) 2019-09-01
CA2850082C (en) 2019-05-28
MX360667B (es) 2018-11-13
AR088246A1 (es) 2014-05-21
CL2014000819A1 (es) 2014-09-22
TWI468401B (zh) 2015-01-11
UA110862C2 (uk) 2016-02-25
MX2014004144A (es) 2014-07-28
HK1195298A1 (zh) 2014-11-07
JP2014528435A (ja) 2014-10-27
EP2763977A1 (en) 2014-08-13
EP2763977B1 (en) 2016-02-24
IL231783A (en) 2015-09-24
IL231783A0 (en) 2014-05-28
JP5840793B2 (ja) 2016-01-06
ZA201402069B (en) 2015-03-25
AU2012320598A1 (en) 2014-03-13
PE20141556A1 (es) 2014-10-30
CN103857668B (zh) 2016-04-13
WO2013050454A1 (en) 2013-04-11
AU2012320598B2 (en) 2016-10-13
IN2014CN02478A (ru) 2015-06-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA024973B1 (ru) ПРОИЗВОДНЫЕ ЭТИНИЛА В КАЧЕСТВЕ АЛЛОСТЕРИЧЕСКИХ МОДУЛЯТОРОВ МЕТАБОТРОПНОГО РЕЦЕПТОРА ГЛУТАМАТА mGluR5
RU2573560C2 (ru) Производные арилэтинила
KR101749953B1 (ko) α7 양성 알로스테릭 조절제로서의 모르폴리노티아졸
RU2561920C2 (ru) Позитивные аллостерические модуляторы (рам)
JP2016034986A (ja) イオンチャネルのモジュレーターとしてのクロマン−スピロ環式ピペリジンアミド
EA022019B1 (ru) Этинильные производные в качестве положительных аллостерических модуляторов mglur5
CA3103932A1 (en) Pyridinyl pyrazoles as modulators of roryt
EA025667B1 (ru) ПРОИЗВОДНЫЕ ЭТИНИЛА В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ АКТИВНОСТИ РЕЦЕПТОРА mGluR5
EA023146B1 (ru) Производные пиразолидин-3-она
RU2722014C9 (ru) Этинильные производные
EP4011865A1 (en) Bridged heterocyclyl-substituted pyrimidine compound, preparation method therefor, and pharmaceutical use thereof
JP2016124810A (ja) 新規縮合ピラゾール誘導体およびその医薬用途
EA026593B1 (ru) Арилэтиниловые производные
JP6027251B2 (ja) アリールエチニル誘導体
JP2023551019A (ja) 重水素化２－芳香族ヘテロ環－３－オキソ－２，３－ジヒドロピリダジン－４－カルボキサミド系阻害剤及びその製造方法並びに応用
EA025668B1 (ru) Производные этинила в качестве модуляторов активности метаботропного глутаматного рецептора подтипа 5
NZ621894B2 (en) Ethynyl derivatives as mglur5 allosteric modulators

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU