JP2016034986A - イオンチャネルのモジュレーターとしてのクロマン−スピロ環式ピペリジンアミド - Google Patents
イオンチャネルのモジュレーターとしてのクロマン−スピロ環式ピペリジンアミド Download PDFInfo
- Publication number
- JP2016034986A JP2016034986A JP2015240777A JP2015240777A JP2016034986A JP 2016034986 A JP2016034986 A JP 2016034986A JP 2015240777 A JP2015240777 A JP 2015240777A JP 2015240777 A JP2015240777 A JP 2015240777A JP 2016034986 A JP2016034986 A JP 2016034986A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- mmol
- pain
- chroman
- isopropoxy
- piperidin
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/04—Antipruritics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/16—Otologicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/06—Antianaemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/10—Spiro-condensed systems
- C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D491/20—Spiro-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/10—Spiro-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/08—Bridged systems
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Hematology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Immunology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Abstract
Description
本願は、米国仮特許出願番号61/444,250(2011年2月18日出願)、および同61/540,121(2011年9月28日出願)に対する優先権を主張する。全ての出願の全内容は、本明細書中に参考として援用される。
本発明は、イオンチャネルの阻害剤として有用な化合物に関する。本発明はまた、本発明の化合物を含有する薬学的に受容可能な組成物、および種々の障害の処置においてこれらの組成物を使用する方法を提供する。
疼痛は、健常な動物が組織の損傷を回避すること、および負傷組織へのさらなる損傷を防止することを可能にする、防御機構である。それにもかかわらず、疼痛がその有用期間を超えて持続する多くの状態、または患者が疼痛の阻害から利益を得る多くの状態が存在する。電位開口型ナトリウムチャネルは、疼痛シグナル伝達において決定的に重要な役割を果たすと考えられる。この考えは、正常な生理学におけるこれらのチャネルの既知の役割、ナトリウムチャネル遺伝子の変異から生じる病理学的状態、および、既知のナトリウムチャネル調節因子の臨床上の有用性に基づいている(非特許文献1;非特許文献2;非特許文献3)。
本発明の化合物、およびその薬学的に受容可能な組成物は、電位開口型ナトリウムチャネルの阻害剤として有用であることがここで見出された。これらの化合物は、一般式I:
一実施形態において、例えば、以下の項目が提供される。
(項目1)
式I:
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、
式Iにおいて、各場合について独立して:
Wは、NまたはCR1であるか、あるいは1個のWは結合であり、そして残りのWは、N、NR1、またはCR1であり、ここで2個までのWは、NまたはNR1であり;
破線の直線または破線の円は、不飽和を表し;
R’は、H、C1〜C6アルキル、あるいは必要に応じて置換されたアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり;
R1は、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、ハロ、CN、NR7SO2R7、SO2R7、SR7、SOR7、NR7COR7、NR7CO2R7、CON(R7)2、SO2N(R7)2、CF3、OCF3、OCHF2、必要に応じて置換されたアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキル、または直鎖、分枝鎖、もしくは環状の(C1〜C8)−R8であり、ここで2個までのCH2単位は、O、CO、S、SO、SO2、CF2、またはNR7で置き換えられ得;
R2は、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロ、CN、OH、OR7、N(R7)2、NR7SO2R7、SO2R7、SR7、SOR7、CO2R7、NR7COR7、NR7CO2R7、CON(R7)2、SO2N(R7)2、CF3、OCF3、OCHF2、CH2OCHF2、CH2OCH2CHF2、必要に応じて置換されたアリール、ヘテロアリール、C3〜C8シクロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキル、または直鎖、分枝鎖、もしくは環状の(C1〜C8)−R8であり、ここで2個までのCH2単位は、O、CO、S、SO、SO2またはNR7で置き換えられ得;
R3は、C1〜C6アルキルまたはC3〜C8シクロアルキルであり、ここで2個までのCH2単位は、O、NR8、S、SO、SO2により置き換えられ得るか、あるいはR3の2個の存在が一緒になったものは、C3〜C8シクロアルキル基を形成し;
R7は、H、C1〜C6アルキルもしくはフルオロアルキル、またはC3〜C8シクロアルキルであるか、あるいは2個のR7は、これらが結合している原子と一緒になって、環を形成し;
R8は、H、CF3、CO2R7、OH、必要に応じて置換されたアリール、ヘテロアリール、C3〜C8シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル、N(R7)2、NR7COR7、CON(R7)2、CN、もしくはSO2R7であり;
Aは、アリール、ヘテロアリールまたは複素環式であり;
Xは、O、S、SO、またはSO2であり;
nは、0および4を含めて0〜4の整数であり;そして
oは、0および4を含めて0〜4の整数であり;
ただし:
a)R2がOHである場合、別のR2はC1〜C6アルキルではなく;
b)以下の化合物:
は除外される、化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目2)
全てのWがCR1である、項目1に記載の化合物。
(項目3)
全てのWがCHである、項目1に記載の化合物。
(項目4)
1個のWがNである、項目1に記載の化合物。
(項目5)
少なくとも1個のWがNR’である、項目1に記載の化合物。
(項目6)
XがOである、項目1に記載の化合物。
(項目7)
XがSO2である、項目1に記載の化合物。
(項目8)
R’がC1〜C6アルキルである、項目5に記載の化合物。
(項目9)
R’がCH3またはtBuである、項目5に記載の化合物。
(項目10)
R1は、C1〜C6アルキル、ハロ、CN、CON(R7)2、R8、または直鎖、分枝鎖、もしくは環状の(C1〜C8)−R8であり、ここで2個までのCH2単位は、O、CO、S、SO、SO2、またはNR7で置き換えられ得る、項目1に記載の化合物。(項目11)
R1がF、CN、またはtBuである、項目1に記載の化合物。
(項目12)
R2が、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、OH、OR7、N(R7)2、ヘテロシクロアルコキシ、アリール、または直鎖、分枝鎖、もしくは環状の(C1〜C8)−R8であり、ここで2個までのCH2単位は、O、S、SO、SO2またはNR7で置き換えられ得る、項目1に記載の化合物。
(項目13)
R2が
である、項目1に記載の化合物。
(項目14)
nが0である、項目1に記載の化合物。
(項目15)
oが0である、項目1に記載の化合物。
(項目16)
Aが
であり、ここで:
R4は、H、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロ、CN、OH、OR7、N(R7)2、NR7SO2R7、SO2R7、SOR7、SR7、CO2R7、NR7COR7、NR7CO2R7、CON(R7)2、SO2N(R7)2、CHF2、CF3、OCF3、OCHF2、R8、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、または直鎖、分枝鎖、もしくは環状の(C1〜C8)−R8であり、ここで3個までのCH2単位は、O、CO、S、SO、SO2、またはNR7で置き換えられ得;
R5は、H、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C3〜C8シクロアルコキシ、ハロ、CN、OH、OR7、N(R7)2、NR7SO2R7、SO2R7、SOR7、SR7、CO2R7、NR7COR7、NR7CO2R7、CON(R7)2、SO2N(R7)2、CF3、OCF3、OCHF2、R8、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、または直鎖、分枝鎖、もしくは環状の(C1〜C8)−R8であり、ここで3個までのCH2単位は、O、CO、S、SO、SO2、またはNR7で置き換えられ得;
R6は、H、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロ、CN、OH、OR7、N(R7)2、NR7SO2R7、SO2R7、SOR7、SR7、CO2R7、NR7COR7、NR7CO2R7、CON(R7)2、SO2N(R7)2、CF3、OCF3、OCHF2、R8、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、または直鎖、分枝鎖、もしくは環状の(C1〜C8)−R8であり、ここで3個までのCH2単位は、O、CO、S、SO、SO2、またはNR7で置き換えられ得るか;あるいは
R4とR5、またはR5とR6との2個の存在は、これらが結合している炭素と一緒になって、2個までのヘテロ原子を含む、必要に応じて置換された環を形成する、
項目1に記載の化合物。
(項目17)
R4は、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロ、CN、OH、CHF2、CF3、OCHF2、OCF3、R8、または直鎖、分枝鎖、もしくは環状の(C1〜C8)−R8であり、ここで3個までのCH2単位は、O、CO、S、SO、SO2、またはNR7で置き換えられ得る、項目16に記載の化合物。
(項目18)
R4は、H、OCH3、OCHF2、OCF3、F、CH3、またはCH2OCH3である、項目16に記載の化合物。
(項目19)
R5は、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、CN、R8、または直鎖、分枝鎖、もしくは環状の(C1〜C8)−R8であり、ここで3個までのCH2単位は、O、CO、S、SO、SO2、またはNR7で置き換えられ得る、項目16に記載の化合物。
(項目20)
R5は、H、F、CH3、OCH3、CH2OH、OH、CH2NH2、CH2NHCH3、CH2N(CH3)2、またはCNである、項目16に記載の化合物。
(項目21)
R6は、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、SO2R7、SO2N(R7)2、R8、または直鎖、分枝鎖、もしくは環状の(C1〜C8)−R8であり、ここで3個までのCH2単位は、O、S、SO、SO2、またはNR7で置き換えられ得る、項目16に記載の化合物。
(項目22)
R6が
である、項目16に記載の化合物。
(項目23)
が:
から選択される、項目16に記載の化合物。
(項目24)
Aは、ヘテロアリールまたは複素環式である、項目1に記載の化合物。
(項目25)
Aが:
から選択される、項目1に記載の化合物。
(項目26)
前記化合物が、式IA:
を有し、
式IAにおいて、各場合について独立して:
R4は、H、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロ、CN、OH、OR7、N(R7)2、NR7SO2R7、SO2R7、SOR7、SR7、CO2R7、NR7COR7、NR7CO2R7、CON(R7)2、SO2N(R7)2、CF3、OCF3、OCHF2、R8、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、または直鎖、分枝鎖、もしくは環状の(C1〜C8)−R8であり、ここで3個までのCH2単位は、O、S、SO、SO2、またはNR7で置き換えられ得;
R5は、H、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C3〜C8シクロアルコキシ、ハロ、CN、OH、OR7、N(R7)2、NR7SO2R7、SO2R7、SOR7、SR7、CO2R7、NR7COR7、NR7CO2R7、CON(R7)2、SO2N(R7)2、CF3、OCF3、OCHF2、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、または直鎖、分枝鎖、もしくは環状の(C1〜C8)−R8であり、ここで3個までのCH2単位は、O、SO2、またはNR7で置き換えられ得;
R6は、H、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロ、CN、OH、OR7、N(R7)2、NR7SO2R7、SO2R7、SOR7、SR7、CO2R7、NR7COR7、NR7CO2R7、CON(R7)2、SO2N(R7)2、CF3、OCF3、OCHF2、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、または直鎖、分枝鎖、もしくは環状の(C1〜C8)−R8であり、ここで3個までのCH2単位は、O、S、SO、SO2、またはNR7で置き換えられ得るか;あるいは
R4とR5、またはR5とR6との2個の存在は、これらが結合している炭素と一緒になって、2個までのヘテロ原子を含む、必要に応じて置換された環を形成し;そして
nは、1または2である、
項目1に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目27)
1個のWがCR1である、項目26に記載の化合物。
(項目28)
1個のWがNである、項目26に記載の化合物。
(項目29)
R1は、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロ、CN、CON(R7)2、OR7、R8、または直鎖、分枝鎖、もしくは環状の(C1〜C8)−R8であり、ここで2個までのCH2単位は、O、S、SO、SO2、またはNR7で置き換えられ得る、項目26に記載の化合物。
(項目30)
R1は、F、CN、CH3、またはtBuである、項目26に記載の化合物。
(項目31)
R2は、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、OH、N(R7)2、アリール、または直鎖、分枝鎖、もしくは環状の(C1〜C8)−R8であり、ここで2個までのCH2単位は、O、S、SO、SO2またはNR7で置き換えられ得る、項目26に記載の化合物。
(項目32)
R2が
である、項目26に記載の化合物。
(項目33)
R4は、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロ、CN、OH、OR7、CHF2、CF3、OCHF2、OCF3、R8、または直鎖、分枝鎖、もしくは環状の(C1〜C8)−R8であり、ここで3個までのCH2単位は、O、S、SO、SO2、またはNR7で置き換えられ得る、項目26に記載の化合物。
(項目34)
R4は、H、OCH3、OCHF2、OCF3、F、CH3、またはCH3である、項目26に記載の化合物。
(項目35)
R5は、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、CN、または直鎖、分枝鎖、もしくは環状の(C1〜C8)−R8であり、ここで3個までのCH2単位は、O、S、SO、SO2、またはNR7で置き換えられ得る、項目26に記載の化合物。
(項目36)
R5は、H、CH3、OCH3、CH2OH、F、OH、CH2NH2、CH2NHCH3、CH2N(CH3)2、またはCNである、項目26に記載の化合物。
(項目37)
R6は、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、SO2R7、SO2N(R7)2、または直鎖、分枝鎖、もしくは環状の(C1〜C8)−R8であり、ここで3個までのCH2単位は、O、S、SO、SO2、またはNR7で置き換えられ得る、項目26に記載の化合物。
(項目38)
R6が
である、項目26に記載の化合物。
(項目39)
nが1である、項目26に記載の化合物。
(項目40)
が:
から選択される、項目26に記載の化合物。
(項目41)
前記化合物が、式IB:
を有し、
式IBにおいて、各場合について独立して:
R4は、H、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロ、CN、OH、OR7、N(R7)2、NR7SO2R7、SO2R7、SR7、SOR7、CO2R7、NR7COR7、NR7CO2R7、CON(R7)2、SO2N(R7)2、CF3、OCF3、OCHF2、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、または直鎖、分枝鎖、もしくは環状の(C1〜C8)−R8であり、ここで3個までのCH2単位は、O、S、SO、SO2、またはNR7で置き換えられ得;
R5は、H、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C3〜C8シクロアルコキシ、ハロ、CN、OH、OR7、N(R7)2、NR7SO2R7、SO2R7、SR7、SOR7、CO2R7、NR7COR7、NR7CO2R7、CON(R7)2、SO2N(R7)2、CF3、OCF3、OCHF2、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、または直鎖、分枝鎖、もしくは環状の(C1〜C8)−R8であり、ここで3個までのCH2単位は、O、S、SO、SO2、またはNR7で置き換えられ得;
R6は、H、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロ、CN、OH、OR7、N(R7)2、NR7SO2R7、SO2R7、SOR7、SR7、CO2R7、NR7COR7、NR7CO2R7、CON(R7)2、SO2N(R7)2、CF3、OCF3、OCHF2、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、または直鎖、分枝鎖、もしくは環状の(C1〜C8)−R8であり、ここで3個までのCH2単位は、O、S、SO、SO2、またはNR7で置き換えられ得るか;あるいは
R4とR5、またはR5とR6との2個の存在は、これらが結合している炭素と一緒になって、2個までのヘテロ原子を含む、必要に応じて置換された環を形成する、
項目1に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目42)
R2は、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシである、項目41に記載の化合物。
(項目43)
R2は、OCH3、OC2H5、またはOCH(CH3)2である、項目41に記載の化合物。
(項目44)
R4は、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシである、項目41に記載の化合物。
(項目45)
R4はHまたはOCHF2である、項目41に記載の化合物。
(項目46)
R5は、H、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、C1〜C6アルコキシ、または直鎖、分枝鎖、もしくは環状の(C1〜C8)−R8であり、ここで3個までのCH2単位は、O、S、SO、SO2、またはNR7で置き換えられ得る、項目41に記載の化合物。
(項目47)
R5は、H、CH3またはOCH3である、項目41に記載の化合物。
(項目48)
R6は、H、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、C1〜C6アルコキシ、または直鎖、分枝鎖、もしくは環状の(C1〜C8)−R8であり、ここで3個までのCH2単位は、O、S、SO、SO2、またはNR7で置き換えられ得る、項目41に記載の化合物。
(項目49)
R6がOCH(CH3)2である、項目41に記載の化合物。
(項目50)
nは、0または1である、項目41に記載の化合物。
(項目51)
nは1である、項目41に記載の化合物。
(項目52)
oは0である、項目41に記載の化合物。
(項目53)
が:
から選択される、項目41に記載の化合物。
(項目54)
前記化合物が、式IC:
を有し、
式ICにおいて、各場合について独立して:
R4は、H、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロ、CN、OH、OR7、N(R7)2、NR7SO2R7、SO2R7、SR7、SOR7、CO2R7、NR7COR7、NR7CO2R7、CON(R7)2、SO2N(R7)2、CF3、OCF3、OCHF2、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、または直鎖、分枝鎖、もしくは環状の(C1〜C8)−R8であり、ここで3個までのCH2単位は、O、S、SO、SO2、またはNR7で置き換えられ得;
R5は、H、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C3〜C8シクロアルコキシ、ハロ、CN、OH、OR7、N(R7)2、NR7SO2R7、SO2R7、SR7、SOR7、CO2R7、NR7COR7、NR7CO2R7、CON(R7)2、SO2N(R7)2、CF3、OCF3、OCHF2、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、または直鎖、分枝鎖、もしくは環状の(C1〜C8)−R8であり、ここで3個までのCH2単位は、O、S、SO、SO2、またはNR7で置き換えられ得;
R6は、H、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロ、CN、OH、OR7、N(R7)2、NR7SO2R7、SO2R7、SOR7、SR7、CO2R7、NR7COR7、NR7CO2R7、CON(R7)2、SO2N(R7)2、CF3、OCF3、OCHF2、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、または直鎖、分枝鎖、もしくは環状の(C1〜C8)−R8であり、ここで3個までのCH2単位は、O、S、SO、SO2、またはNR7で置き換えられ得るか;あるいは
R4とR5、またはR5とR6との2個の存在は、これらが結合している炭素と一緒になって、2個までのヘテロ原子を含む、必要に応じて置換された環を形成する、
項目1に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目55)
少なくとも1個のWがNR’である、項目54に記載の化合物。
(項目56)
R’がC1〜C6アルキルである、項目54に記載の化合物。
(項目57)
R’がCH3またはtBuである、項目54に記載の化合物。
(項目58)
R1がC1〜C6アルキルである、項目54に記載の化合物。
(項目59)
R1がCH3またはtBuである、項目54に記載の化合物。
(項目60)
R2がHまたはC1〜C6アルコキシである、項目54に記載の化合物。
(項目61)
R2がOCH(CH3)2である、項目54に記載の化合物。
(項目62)
R4がHである、項目54に記載の化合物。
(項目63)
R5は、H、C1〜C6アルキル、またはC1〜C6アルコキシである、項目54に記載の化合物。
(項目64)
R5がCH3またはOCH3である、項目54に記載の化合物。
(項目65)
R6がHまたはC1〜C6アルコキシである、項目54に記載の化合物。
(項目66)
R6がOCH(CH3)2である、項目54に記載の化合物。
(項目67)
nは、0または1である、項目54に記載の化合物。
(項目68)
nは1である、項目54に記載の化合物。
(項目69)
oは0である、項目54に記載の化合物。
(項目70)
項目54に記載の化合物。
(項目71)
前記化合物が、以下の表:
から選択される、項目1に記載の化合物。
(項目72)
項目1に記載の化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含有する、薬学的組成物。(項目73)
患者;または
生物学的サンプル;
において、電位開口型ナトリウムイオンチャネルを阻害する方法であって、項目1に記載の化合物を、該患者に投与する工程、または該生物学的サンプルに接触させる工程を包含する、方法。
(項目74)
前記電位開口型ナトリウムイオンチャネルがNaV 1.7である、項目73に記載の方法。
(項目75)
急性、慢性、神経障害性、もしくは炎症性の疼痛、関節炎、片頭痛、群発性頭痛、三叉神経痛、ヘルペス性神経痛、全身性神経痛、癲癇もしくは癲癇状態、神経変性障害、精神障害、不安症、うつ病、双極性障害、筋緊張症、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調、多発性硬化症、過敏性腸症候群、失禁、内臓痛、変形性関節症痛、ヘルペス後神経痛、糖尿病性ニューロパチー、根痛、坐骨神経痛、背痛、頭痛もしくは頸痛、激痛もしくは難治性疼痛、侵害受容性疼痛、突出痛、術後疼痛、癌性疼痛、卒中、脳虚血、外傷性脳損傷、筋萎縮性側索硬化症、ストレスもしくは運動誘発性狭心症、動悸、高血圧、片頭痛、または異常な胃腸運動性に罹患する被験体において、疼痛を処置するかまたはその重篤度を軽減する方法であって、有効量の項目1に記載の化合物を投与する工程を包含する、方法。
(項目76)
前記方法が、大腿骨癌性疼痛;非悪性慢性骨痛;慢性関節リウマチ;変形性関節症;脊髄狭窄;神経障害性腰痛;神経障害性腰痛;筋筋膜性疼痛症候群;線維筋痛症;側頭下顎関節痛;慢性内臓痛、腹痛;膵臓痛;IBS痛;慢性および急性頭痛;片頭痛;緊張性頭痛、群発性頭痛;慢性および急性神経障害性疼痛、ヘルペス後神経痛;糖尿病性ニューロパチー;HIV関連ニューロパチー;三叉神経痛;シャルコー−マリートゥースニューロパチー;遺伝性感覚ニューロパチー;末梢神経損傷;疼痛性神経腫;異所性近位および遠位興奮;神経根症;化学療法誘発性神経障害性疼痛;放射線療法誘発性神経障害性疼痛;乳房切除後疼痛;中枢性疼痛;脊髄損傷疼痛;卒中後疼痛;視床痛;複合性局所疼痛症候群;幻肢痛;難治性疼痛;急性疼痛、急性術後疼痛;急性筋骨格疼痛;関節痛;機械的腰痛;頸痛;腱炎;損傷/運動痛;急性内臓痛、腹痛;腎盂腎炎;虫垂炎;胆嚢炎;腸閉塞;ヘルニア;胸痛、心臓痛;骨盤痛、腎疝痛、急性の産科的疼痛、陣痛;帝王切開疼痛;急性の炎症性、熱傷、および外傷疼痛;急性間欠的疼痛、子宮内膜症;急性帯状疱疹疼痛:鎌状赤血球貧血;急性膵炎;突出痛;口腔顔面痛、副鼻腔炎痛、歯痛;多発性硬化症(MS)疼痛;うつ病の疼痛;ハンセン病疼痛;ベーチェット病疼痛;有痛脂肪症;静脈炎疼痛;ギランバレー疼痛;痛む脚と動く足趾;ハグルンド症候群;肢端紅痛症疼痛;ファブリー病疼痛;膀胱および泌尿生殖器疾患、尿失禁;機能亢進膀胱;有痛性膀胱症候群;間質性膀胱炎(IC);前立腺炎;複合性局所疼痛症候群(CRPS)I型およびII型;広範痛症、発作性激痛症、そう痒、耳鳴、または狭心症誘発性疼痛に罹患する被験体において、疼痛を処置するかまたはその重篤度を軽減するために使用される、項目75に記載の方法。
1つの局面において、本発明は、式I:
式Iにおいて、各場合について独立して:
Wは、NまたはCR1であるか、あるいは1個のWは結合であり、そして残りのWは、N、NR1、またはCR1であり、ここで2個までのWは、NまたはNR1であり;
破線の直線または破線の円は、不飽和を表し;
R’は、H、C1〜C6アルキル、あるいは必要に応じて置換されたアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり;
R1は、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、ハロ、CN、NR7SO2R7、SO2R7、SR7、SOR7、NR7COR7、NR7CO2R7、CON(R7)2、SO2N(R7)2、CF3、OCF3、OCHF2、必要に応じて置換されたアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキル、または直鎖、分枝鎖、もしくは環状の(C1〜C8)−R8であり、ここで2個までのCH2単位は、O、CO、S、SO、SO2、CF2、またはNR7で置き換えられ得;
R2は、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロ、CN、OH、OR7、N(R7)2、NR7SO2R7、SO2R7、SR7、SOR7、CO2R7、NR7COR7、NR7CO2R7、CON(R7)2、SO2N(R7)2、CF3、OCF3、OCHF2、CH2OCHF2、CH2OCH2CHF2、必要に応じて置換されたアリール、ヘテロアリール、C3〜C8シクロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキル、または直鎖、分枝鎖、もしくは環状の(C1〜C8)−R8であり、ここで2個までのCH2単位は、O、CO、S、SO、SO2またはNR7で置き換えられ得;
R3は、C1〜C6アルキルまたはC3〜C8シクロアルキルであり、ここで2個までのCH2単位は、O、NR8、S、SO、SO2により置き換えられ得るか、あるいはR3の2個の存在が一緒になったものは、C3〜C8シクロアルキル基を形成し;
R7は、H、C1〜C6アルキルもしくはフルオロアルキル、C3〜C8シクロアルキルであるか、または2個のR7は、これらが結合している原子と一緒になって、環を形成し;
R8は、H、CF3、CO2R7、OH、必要に応じて置換されたアリール、ヘテロアリール、C3〜C8シクロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキル、N(R7)2、NR7COR7、CON(R7)2、CN、またはSO2R7であり;
Aは、アリール、ヘテロアリールまたは複素環式であり;
Xは、O、S、SO、またはSO2であり;
nは、0および4を含めて0〜4の整数であり;そして
oは、0および4を含めて0〜4の整数であり;
ただし:
a)R2がOHである場合、別のR2はC1〜C6アルキルではなく;
b)以下の化合物:
R4は、H、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロ、CN、OH、OR7、N(R7)2、NR7SO2R7、SO2R7、SOR7、SR7、CO2R7、NR7COR7、NR7CO2R7、CON(R7)2、SO2N(R7)2、CHF2、CF3、OCF3、OCHF2、R8、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、または直鎖、分枝鎖、もしくは環状の(C1〜C8)−R8であり、ここで3個までのCH2単位は、O、CO、S、SO、SO2、またはNR7で置き換えられ得;
R5は、H、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C3〜C8シクロアルコキシ、ハロ、CN、OH、OR7、N(R7)2、NR7SO2R7、SO2R7、SOR7、SR7、CO2R7、NR7COR7、NR7CO2R7、CON(R7)2、SO2N(R7)2、CF3、OCF3、OCHF2、R8、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、または直鎖、分枝鎖、もしくは環状の(C1〜C8)−R8であり、ここで3個までのCH2単位は、O、CO、S、SO、SO2、またはNR7で置き換えられ得;
R6は、H、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロ、CN、OH、OR7、N(R7)2、NR7SO2R7、SO2R7、SOR7、SR7、CO2R7、NR7COR7、NR7CO2R7、CON(R7)2、SO2N(R7)2、CF3、OCF3、OCHF2、R8、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、または直鎖、分枝鎖、もしくは環状の(C1〜C8)−R8であり、ここで3個までのCH2単位は、O、CO、S、SO、SO2、またはNR7で置き換えられ得るか;あるいは
R4とR5、またはR5とR6との2個の存在は、これらが結合している炭素と一緒になって、2個までのヘテロ原子を含む、必要に応じて置換された環を形成する、
式Iおよびその付随する定義の化合物を特徴とする。
式IAにおいて、各場合について独立して:
R4は、H、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロ、CN、OH、OR7、N(R7)2、NR7SO2R7、SO2R7、SOR7、SR7、CO2R7、NR7COR7、NR7CO2R7、CON(R7)2、SO2N(R7)2、CF3、OCF3、OCHF2、R8、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、または直鎖、分枝鎖、もしくは環状の(C1〜C8)−R8であり、ここで3個までのCH2単位は、O、S、SO、SO2、またはNR7で置き換えられ得;
R5は、H、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C3〜C8シクロアルコキシ、ハロ、CN、OH、OR7、N(R7)2、NR7SO2R7、SO2R7、SOR7、SR7、CO2R7、NR7COR7、NR7CO2R7、CON(R7)2、SO2N(R7)2、CF3、OCF3、OCHF2、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、または直鎖、分枝鎖、もしくは環状の(C1〜C8)−R8であり、ここで3個までのCH2単位は、O、SO2、またはNR7で置き換えられ得;
R6は、H、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロ、CN、OH、OR7、N(R7)2、NR7SO2R7、SO2R7、SOR7、SR7、CO2R7、NR7COR7、NR7CO2R7、CON(R7)2、SO2N(R7)2、CF3、OCF3、OCHF2、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、または直鎖、分枝鎖、もしくは環状の(C1〜C8)−R8であり、ここで3個までのCH2単位は、O、S、SO、SO2、またはNR7で置き換えられ得るか;あるいは
R4とR5、またはR5とR6との2個の存在は、これらが結合している炭素と一緒になって、2個までのヘテロ原子を含む、必要に応じて置換された環を形成し;そして
nは、1または2である。
式IBにおいて、各場合について独立して:
R4は、H、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロ、CN、OH、OR7、N(R7)2、NR7SO2R7、SO2R7、SR7、SOR7、CO2R7、NR7COR7、NR7CO2R7、CON(R7)2、SO2N(R7)2、CF3、OCF3、OCHF2、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、または直鎖、分枝鎖、もしくは環状の(C1〜C8)−R8であり、ここで3個までのCH2単位は、O、S、SO、SO2、またはNR7で置き換えられ得;
R5は、H、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C3〜C8シクロアルコキシ、ハロ、CN、OH、OR7、N(R7)2、NR7SO2R7、SO2R7、SR7、SOR7、CO2R7、NR7COR7、NR7CO2R7、CON(R7)2、SO2N(R7)2、CF3、OCF3、OCHF2、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、または直鎖、分枝鎖、もしくは環状の(C1〜C8)−R8であり、ここで3個までのCH2単位は、O、S、SO、SO2、またはNR7で置き換えられ得;
R6は、H、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロ、CN、OH、OR7、N(R7)2、NR7SO2R7、SO2R7、SOR7、SR7、CO2R7、NR7COR7、NR7CO2R7、CON(R7)2、SO2N(R7)2、CF3、OCF3、OCHF2、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、または直鎖、分枝鎖、もしくは環状の(C1〜C8)−R8であり、ここで3個までのCH2単位は、O、S、SO、SO2、またはNR7で置き換えられ得るか;あるいは
R4とR5、またはR5とR6との2個の存在は、これらが結合している炭素と一緒になって、2個までのヘテロ原子を含む、必要に応じて置換された環を形成する。
式ICにおいて、各場合について独立して:
R4は、H、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロ、CN、OH、OR7、N(R7)2、NR7SO2R7、SO2R7、SR7、SOR7、CO2R7、NR7COR7、NR7CO2R7、CON(R7)2、SO2N(R7)2、CF3、OCF3、OCHF2、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、または直鎖、分枝鎖、もしくは環状の(C1〜C8)−R8であり、ここで3個までのCH2単位は、O、S、SO、SO2、またはNR7で置き換えられ得;
R5は、H、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C3〜C8シクロアルコキシ、ハロ、CN、OH、OR7、N(R7)2、NR7SO2R7、SO2R7、SR7、SOR7、CO2R7、NR7COR7、NR7CO2R7、CON(R7)2、SO2N(R7)2、CF3、OCF3、OCHF2、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、または直鎖、分枝鎖、もしくは環状の(C1〜C8)−R8であり、ここで3個までのCH2単位は、O、S、SO、SO2、またはNR7で置き換えられ得;
R6は、H、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロ、CN、OH、OR7、N(R7)2、NR7SO2R7、SO2R7、SOR7、SR7、CO2R7、NR7COR7、NR7CO2R7、CON(R7)2、SO2N(R7)2、CF3、OCF3、OCHF2、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、または直鎖、分枝鎖、もしくは環状の(C1〜C8)−R8であり、ここで3個までのCH2単位は、O、S、SO、SO2、またはNR7で置き換えられ得るか;あるいは
R4とR5、またはR5とR6との2個の存在は、これらが結合している炭素と一緒になって、2個までのヘテロ原子を含む、必要に応じて置換された環を形成する。
患者;または
生物学的サンプル;
において、電位開口型ナトリウムイオンチャネルを阻害する方法を特徴とし、この方法は、本発明の化合物または組成物を、この患者に投与する工程、またはこの生物学的サンプルと接触させる工程を包含する。別の実施形態において、この電位開口型ナトリウムイオンチャネルは、NaV 1.7である。
a)ピロリジン、MeOH;b)R4=BOC:酸(すなわち、HCl)、溶媒(すなわち、ジオキサン、iPrOH、EtOH、CH3CN);R4=CO2Bn:触媒(すなわち、Pd/C)、H2、溶媒(すなわち、iPrOH、EtOH);c)A−CO2H、カップリング試薬(すなわち、HATU、EDCI、HBTU)、塩基(すなわち、Et3N、Et2NiPr)、溶媒(すなわち、DMF、CH2Cl2、CH3CN)またはA−C(O)Cl、塩基(すなわち、Et3N、Et2NiPr)、溶媒(すなわち、CH2Cl2);d)還元剤(すなわち、NaBH4)、溶媒(すなわち、MeOH、EtOH);e)R5−LG、塩基(すなわち、NaH、Et3N)、溶媒(すなわち、DMF、THF)またはR5−OH、酸(すなわち、HCl)、溶媒(すなわち、ジオキサン)。
a)還元剤(すなわち、NaBH4)、溶媒(すなわち、MeOH、EtOH);b)R5−LG、塩基(すなわち、NaH、Et3N)、溶媒(すなわち、DMF、THF)またはR5−OH、酸(すなわち、HCl)、溶媒(すなわち、ジオキサン)または触媒(すなわち、KAuCl4)、R5−OH;c)R4=BOC:酸(すなわち、HCl)、溶媒(すなわち、ジオキサン、iPrOH、EtOH、CH3CN)またはR4=CO2Bn:触媒(すなわち、Pd/C)、H2、溶媒(すなわち、iPrOH、EtOH)。
a)酸(すなわち、pTsOH)、溶媒(すなわち、ジオキサン);b)エポキシ化剤(すなわち、mCPBA、MeReO3/H2O2/ピリジン)、溶媒(すなわち、CH2Cl2);c)酸またはルイス酸触媒(すなわち、InCl3)、R5−OH;d)R6−LG、塩基(すなわち、NaH)、溶媒(すなわち、DMF、THF)。
a)触媒(すなわち、ZnI)、溶媒(すなわち、ベンゼン);b)R4=BOC:酸(すなわち、HCl)、溶媒(すなわち、ジオキサン、EtOH、iPrOH、CH3CN);R4=CO2Bn:触媒(すなわち、Pd/C)、H2、溶媒(すなわち、iPrOH、EtOH);c)A−CO2H、カップリング試薬(すなわち、HATU、EDCI、HBTU)、塩基(すなわち、Et3N、Et2NiPr)、溶媒(すなわち、DMF、CH2Cl2、CH3CN)またはA−C(O)Cl、塩基(すなわち、Et3N、Et2NiPr)、溶媒(すなわち、CH2Cl2);d)塩基(すなわち、NaH、LiHMDS)、R2−LG、溶媒(すなわち、DMF、THF);e)触媒(すなわち、Pd/C)、H2、溶媒(すなわち、MeOH、EtOH、iPrOH)。
a)塩基(すなわち、LiHMDS)、R2−LG、溶媒(すなわち、THF、DMF);b)還元剤(すなわち、NaBH4)、溶媒(すなわち、MeOH、EtOH);c)酸(すなわち、HCl)、R5−OH。
a)塩基(すなわち、LiHMDS)、溶媒(すなわち、THF)、PhNTf2;b)触媒(すなわち、Pd(OAc)2、Pd(c−hex2PhP)(tBu3P)Cl2)、塩基(すなわち、Cs2CO3、K2CO3)、溶媒(すなわち、ジオキサン、水、DMF)、R2−B(OR)2またはR2−BF3K;c)触媒(すなわち、Pd/C)、H2、溶媒(すなわち、AcOH、MeOH、EtOH、iPrOH)。
(薬学的に受容可能な組成物)
上で議論されたように、本発明は、電位開口型ナトリウムイオンチャネルの阻害剤である化合物を提供し、従って、本発明の化合物は、急性、慢性、神経障害性、もしくは炎症性の疼痛、関節炎、片頭痛、群発性頭痛、三叉神経痛、ヘルペス性神経痛、全身性神経痛、癲癇もしくは癲癇状態、神経変性障害、精神障害(例えば、不安症およびうつ病)、筋緊張症、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調、多発性硬化症、過敏性腸症候群、および失禁が挙げられるがこれらに限定されない、疾患、障害、および状態の処置のために有用である。従って、本発明の別の局面において、薬学的に受容可能な組成物が提供され、これらの組成物は、本明細書中に記載されるような化合物のいずれかを含有し、そして必要に応じて、薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントまたはビヒクルを含有する。特定の実施形態において、これらの組成物は必要に応じて、1種以上のさらなる治療剤をさらに含有する。
なお別の局面において、急性、慢性、神経障害性、もしくは炎症性の疼痛、関節炎、片頭痛、群発性頭痛、三叉神経痛、ヘルペス性神経痛、全身性神経痛、癲癇もしくは癲癇状態、神経変性障害、精神障害(例えば、不安症およびうつ病)、双極性障害、筋緊張症、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調、多発性硬化症、過敏性腸症候群、失禁、内臓痛、変形性関節症痛、ヘルペス後神経痛、糖尿病性ニューロパチー、根痛、坐骨神経痛、背痛、頭痛もしくは頸痛、激痛もしくは難治性疼痛、侵害受容性疼痛、突出痛、術後疼痛、または癌性疼痛の処置またはこれらの重篤度の軽減のための方法が提供され、この方法は、有効量の化合物、または化合物を含有する薬学的に受容可能な組成物を、その必要がある被験体に投与する工程を包含する。
H.BeersおよびRobert Berkow、Merck Research Laboratories、1999年、およびthe Food and Drug Administrationのウェブサイト、www.fda.govに概略的に記載されている。
(1)オピオイド鎮痛薬、例えば、モルヒネ、ヘロイン、ヒドロモルホン、オキシモルホン、レボルファノール、レバロルファン、メタドン、メペリジン、フェンタニール、コカイン、コデイン、ジヒドロコデイン、オキシコドン、ヒドロコドン、プロポキシフェン、ナルメフェン、ナロルフィン、ナロキソン、ナルトレキソン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、ナルブフィンまたはペンタゾシン;
(2)非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)、例えば、アスピリン、ジクロフェナク、ジフルニサル(diflusinal)、エトドラク、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルフェニサール、フルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラク、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキシカム、ナブメトン、ナプロキセン、ニメスリド、ニトロフルルビプロフェン、オルサラジン、オキサプロジン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スルファサラジン、スリンダク、トルメチンまたはゾメピラック;
(3)バルビツレート鎮静薬、例えば、アモバルビタール、アプロバルビタール、ブタバルビタール、ブタビタール(butabital)、メフォバルビタール、メタルビタール、メトヘキシタール、ペントバルビタール、フェノバルビタール、セコバルビタール、タルブタール、チアミラール(theamylal)またはチオペンタール;
(4)鎮静作用を有するベンゾジアゼピン、例えば、クロルジアゼポキシド、クロラゼペート、ジアゼパム、フルラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム、テマゼパムまたはトリアゾラム;
(5)鎮静作用を有するHiアンタゴニスト、例えば、ジフェンヒドラミン、ピリラミン、プロメタジン、クロルフェニラミンまたはクロルサイクリジン;
(6)鎮静薬、例えば、グルテチミド、メプロバメート、メタクワロンまたはジクロラールフェナゾン;
(7)骨格筋弛緩薬、例えば、バクロフェン、カリソプロドール、クロルゾキサゾン、シクロベンザプリン、メトカルバモールまたはオルフェナドリン(orphrenadine);
(8)NMDAレセプターアンタゴニスト、例えば、デキストロメトルファン((+)−3−ヒドロキシ−N−メチルモルフィナン)またはその代謝産物であるデキストロルファン((+)−3−ヒドロキシ−N−メチルモルフィナン)、ケタミン、メマンチン、ピロロキノリンキニーネ、シス−4−(ホスホノメチル)−2−ピペリジンカルボン酸、ブジピン、EN−3231(MorphiDex(R)、モルヒネとデキストロメトルファンとの併用処方物)、トピラマート、ネラメキサンまたはペルジンフォテル(perzinfotel)(NR2Bアンタゴニストが挙げられる)、例えば、イフェンプロジル、トラキソプロジル(traxoprodil)または(−)−(R)−6−{2−[4−(3−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−l−ピペリジニル]−l−ヒドロキシエチル−3,4−ジヒドロ−2(lH)−キノリノン;
(9)α−アドレナリン作用性物質、例えば、ドキサゾシン、タムスロシン、クロニジン、グアンファシン、デキシメタトミジン(dexmetatomidine)、モダフィニル、または4−アミノ−6,7−ジメトキシ−2−(5−メタン−スルホンアミド−l,2,3,4−テトラヒドロイソキノロ−2−イル)−5−(2−ピリジル)キナゾリン;
(10)三環系抗鬱薬、例えば、デシプラミン、イミプラミン、アミトリプチリンまたはノルトリプチリン;
(11)鎮痙薬、例えば、カルバマゼピン、ラモトリジン、トピラマートまたはバルプロアート;
(12)タキキニン(NK)アンタゴニスト、特に、NK−3アンタゴニスト、NK−2アンタゴニストまたはNK−Iアンタゴニスト、例えば、([α]R,9R)−7−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−8,9,10,11−テトラヒドロ−9−メチル−5−(4−メチルフェニル)−7H−[l,4]ジアゾシノ[2,l−g][l,7]−ナフチリジン−6−13−ジオン(TAK−637)、5−[[(2R,3S)−2−[(lR)−l−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エトキシ−3−(4−フルオロフェニル)−4−モルホリニル]−メチル]−l,2−ジヒドロ−3H−l,2,4−トリアゾール−3−オン(MK−869)、アプレピタント、ラネピタント(lanepitant)、ダピタント(dapitant)または3−[[2−メトキシ−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−メチルアミノ]−2−フェニルピペリジン(2S,3S);
(13)ムスカリン性アンタゴニスト、例えば、オキシブチニン、トルテロジン、プロピベリン、塩化トロスピウム(tropsium chloride)、ダリフェナシン、ソリフェナシン、テミベリンおよびイプラトロピウム;
(14)COX−2選択的阻害剤、例えば、セレコキシブ、ロフェコキシブ、パレコキシブ、バルデコキシブ、デラコキシブ(deracoxib)、エトリコキシブ、またはルミラコキシブ(lumiracoxib);
(15)コールタール鎮痛薬、特に、パラセタモール;
(16)精神遮断薬、例えば、ドロペリドール、クロルプロマジン、ハロペリドール、ペルフェナジン、チオリダジン、メソリダジン、トリフロペラジン、フルフェナジン、クロザピン、オランザピン、リスペリドン、ジプラシドン、クエチアピン、セルチンドール、アリピプラゾール、ソネピプラゾール(sonepiprazole)、ブロナンセリン、イロペリドン、ペロスピロン、ラクロプリド、ゾテピン、ビフェプルノックス(bifeprunox)、アセナピン、ルラシドン、アミスルプリド、パリペリドン(balaperidone)、パリンドレ(palindore)、エプリバンセリン、オサネタント(osanetant)、リモナバント(rimonabant)、メクリネルタント(meclinertant)、Miraxion(R)またはサリゾタン(sarizotan);
(17)バニロイドレセプターアゴニスト(例えば、レシニフェラトキシン(resinferatoxin))またはアンタゴニスト(例えば、カプサゼピン);
(18)β−アドレナリン作用性、例えば、プロプラノロール;
(19)局所麻酔薬、例えば、メキシレチン;
(20)コルチコステロイド、例えば、デキサメタゾン;
(21)5−HTレセプターアゴニストまたはアンタゴニスト、特に、5−HTi B/I Dアゴニスト、例えば、エレトリプタン、スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタンまたはリザトリプタン;
(22)5−HT2Aレセプターアンタゴニスト、例えば、R(+)−α−(2,3−ジメトキシ−フェニル)−l−[2−(4−フルオロフェニルエチル)]−4−ピペリジンメタノール(MDL−100907);
(23)コリン作用性(ニコチン様)鎮痛薬、例えば、イスプロニクリン(TC−1734)、(E)−N−メチル−4−(3−ピリジニル)−3−ブテン−l−アミン(RJR−2403)、(R)−5−(2−アゼチジニルメトキシ)−2−クロロピリジン(ABT−594)またはニコチン;
(24)Tramadol(R);
(25)PDEV阻害剤、例えば、5−[2−エトキシ−5−(4−メチル−l−ピペラジニル−スルホニル)フェニル]−l−メチル−3−n−プロピル−l,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン(シルデナフィル)、(6R,12aR)−2,3,6,7,12,12a−ヘキサヒドロ−2−メチル−6−(3,4−メチレンジオキシフェニル)−ピラジノ[2’,l’:6,l]−ピリド[3,4−b]インドール−l,4−ジオン(IC−351またはタダラフィル)、2−[2−エトキシ−5−(4−エチル−ピペラジン−l−イル−l−スルホニル)−フェニル]−5−メチル−7−プロピル−3H−イミダゾ[5,l−f][l,2,4]トリアジン−4−オン(バルデナフィル)、5−(5−アセチル−2−ブトキシ−3−ピリジニル)−3−エチル−2−(1−エチル−3−アゼチジニル)−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン、5−(5−アセチル−2−プロポキシ−3−ピリジニル)−3−エチル−2−(1−イソプロピル−3−アゼチジニル)−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン、5−[2−エトキシ−5−(4−エチルピペラジン−l−イルスルホニル)ピリジン−3−イル]−3−エチル−2−[2−メトキシエチル]−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン、4−[(3−クロロ−4−メトキシベンジル)アミノ]−2−[(2S)−2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−l−イル]−N−(ピリミジン−2−イルメチル)ピリミジン−5−カルボキサミド、3−(l−メチル−7−オキソ−3−プロピル−6,7−ジヒドロ−lH−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル)−N−[2−(l−メチルピロリジン−2−イル)エチル]−4−プロポキシベンゼンスルホンアミド;α−2−δリガンド、例えば、ガバペンチン、プレガバリン、3−メチルガバペンチン、(l[α],3[α],5[α])(3−アミノ−メチル−ビシクロ[3.2.0]ヘプタ−3−イル)−酢酸、(3S,5R)−3−アミノメチル−5−メチル−ヘプタン酸、(3S,5R)−3−アミノ−5−メチル−ヘプタン酸、(3S,5R)−3−アミノ−5−メチル−オクタン酸、(2S,4S)−4−(3−クロロフェノキシ)プロリン、(2S,4S)−4−(3−フルオロベンジル)−プロリン、[(lR,5R,6S)−6−(アミノメチル)ビシクロ[3.2.0]ヘプタ−6−イル]酢酸、3−(l−アミノメチル−シクロヘキシルメチル)−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オン、C−[1−(IH−テトラゾール−5−イルメチル)−シクロヘプチル]−メチルアミン、(3S,4S)−(l−アミノメチル−3,4−ジメチル−シクロペンチル)−酢酸、(3S,5R)−3−アミノメチル−5−メチル−オクタン酸、(3S,5R)−3−アミノ−5−メチル−ノナン酸、(3S,5R)−3−アミノ−5−メチル−オクタン酸、(3R,4R,5R)−3−アミノ−4,5−ジメチル−ヘプタン酸および(3R,4R,5R)−3−アミノ−4,5−ジメチル−オクタン酸;
(26) カンナビノイド;
(27)代謝生成物産生グルタメートサブタイプ1レセプター(mGluRl)アンタゴニスト;
(28)セロトニン再取り込み阻害剤、例えば、セルトラリン、セルトラリン代謝産物であるデメチルセルトラリン、フルオキセチン、ノルフルオキセチン(フルオキセチンデスメチル代謝産物)、フルボキサミン、パロキセチン、シタロプラム、シタロプラム代謝産物であるデスメチルシタロプラム、エスシタロプラム、d,l−フェンフルラミン、フェモキセチン、イホキセチン、シアノドチエピン、リトキセチン、ダポキセティン、ネファゾドン、セリクラミンおよびトラゾドン;
(29)ノルアドレナリン(ノルエピネフリン)再取り込み阻害剤、例えば、マプロチリン、ロフェプラミン、ミルタザピン(mirtazepine)、オキサプロチリン、フェゾラミン、トモキセチン、ミアンセリン、ブプロピオン(buproprion)、ブプロピオンの代謝産物であるヒドロキシブプロピオン、ノミフェンシンおよびビロキサジン(Vivalan(R))、特に、選択的ノルアドレナリン再取り込み阻害剤、例えば、レボキセチン、特に、(S,S)−レボキセチン;
(30)二重セロトニン−ノルアドレナリン再取り込み阻害剤、例えば、ベンラファキシン、ベンラファキシンの代謝産物であるO−デスメチルベンラファキシン、クロミプラミン、クロミプラミン代謝産物であるデスメチルクロミプラミン、デュロキセチン、ミルナシプランおよびイミプラミン;
(31)誘導一酸化窒素シンターゼ(iNOS)阻害剤、例えば、S−[2−[(l−イミノエチル)アミノ]エチル]−L−ホモシステイン、S−[2−[(l−イミノエチル)−アミノ]エチル]−4,4−ジオキソ−L−システイン、S−[2−[(l−イミノエチル)アミノ]エチル]−2−メチル−L−システイン、(2S,5Z)−2−アミノ−2−メチル−7−[(l−イミノエチル)アミノ]−5−ヘプテン酸、2−[[(lR,3S)−3−アミノ−4−ヒドロキシ−l−(5−チアゾリル)−ブチル]チオ]−S−クロロ−S−ピリジンカルボニトリル;2−[[(lR,3S)−3−アミノ−4−ヒドロキシ−l−(5−チアゾリル)ブチル]チオ]−4−クロロベンゾニトリル、(2S,4R)−2−アミノ−4−[[2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]チオ]−5−チアゾールブタノール、2−[[(lR,3S)−3−アミノ−4−ヒドロキシ−l−(5−チアゾリル)ブチル]チオ]−6−(トリフルオロメチル)−3ピリジンカルボニトリル、2−[[(lR,3S)−3−アミノ−4−ヒドロキシ−1−(5−チアゾリル)ブチル]チオ]−5−クロロベンゾニトリル、N−[4−[2−(3−クロロベンジルアミノ)エチル]フェニル]チオフェン−2−カルボキサミド、またはグアニジノエチルジスルフィド;
(32)アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、例えば、ドネペジル;
(33)プロスタグランジンE2サブタイプ4(EP4)アンタゴニスト、例えば、7V−[({2−[4−(2−エチル−4,6−ジメチル−lH−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−l−イル)フェニル]エチル}アミノ)−カルボニル]−4−メチルベンゼンスルホンアミドまたは4−[(15)−l−({[5−クロロ−2−(3−フルオロフェノキシ)ピリジン−3−イル]カルボニル}アミノ)エチル]安息香酸;
(34)ロイコトリエンB4アンタゴニスト;例えば、l−(3−ビフェニル−4−イルメチル−4−ヒドロキシ−クロマン−7−イル)−シクロペンタンカルボン酸(CP−105696)、5−[2−(2−カルボキシエチル)−3−[6−(4−メトキシフェニル)−5E−ヘキセニル]オキシフェノキシ]−吉草酸(ONO−4057)またはDPC−11870、
(35)5−リポキシゲナーゼ阻害剤、例えば、ジロイトン、6−[(3−フルオロ−5−[4−メトキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル])フェノキシ−メチル]−l−メチル−2−キノロン(ZD−2138)、または2,3,5−トリメチル−6−(3−ピリジルメチル),l,4−ベンゾキノン(CV−6504);
(36)ナトリウムチャネル遮断薬、例えば、リドカイン;
(36)5−HT3アンタゴニスト、例えば、オンダンセトロン;ならびにこれらの薬学的に受容可能な塩および溶媒和物。
工程1:4−オキソスピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−1’−カルボン酸tert−ブチル
(m, 1H), 7.05 − 6.96 (m, 2H), 3.88 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 3.27 − 3.16 (m, 2H), 2.72 (s, 2H), 2.03 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 1.66 − 1.56 (m, 2H), 1.46 (s, 9H)。
6−ブロモスピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−4−オン。
工程1:4−オキソスピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−1’−カルボン酸ベンジル
(400 MHz, CDCl3)δ7.86 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 11.3, 4.2 Hz, 1H), 7.40 − 7.27 (m, 5H), 7.00 (dd, J = 15.4, 7.8 Hz, 2H), 5.14 (s, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.29 (s, 2H), 2.71 (s, 2H), 2.12 − 1.96 (m, 2H), 1.68 − 1.54 (m, 2H)。
6−フルオロスピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−4−オン;
6,8−ジフルオロスピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−4−オン;
8−フルオロスピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−4−オン;
7−フルオロスピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−4−オン。
工程1:4−ヒドロキシスピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−1’−カルボン酸ベンジル
4(R)4−エトキシ−6−フルオロ−スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン。
工程1:1−(1−オキシドピリジン−1−イウム−3−イル)エタノン
6.4 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.65 − 7.48 (m, 1H), 2.61 (s, 3H)。
工程1:1−(2−スルファニルフェニル)エタノン
2H), 7.25 − 7.12 (m, 1H), 4.48 (s, 1H),
2.63 (s, 3H)。
7.9, 1.1 Hz, 1H), 7.46 − 7.36 (m, 1H), 7.30 − 7.23 (m, 1H), 7.23 − 7.14 (m, 1H), 3.85 (s, 2H), 3.23 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 2.93 (s, 2H), 1.92 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 1.74 − 1.57 (m, 2H), 1.45 (s, 9H)。
3.24 − 3.14 (m, 2H), 3.14 − 2.94 (m, 4H), 2.00 (dd, J = 9.0, 4.2 Hz, 4H)。
工程1:1’−(2−メトキシベンゾイル)スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−4−オン
工程1:1’−(4−イソプロポキシ−3−メトキシ−ベンゾイル)スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−4−オン
m/z 計算値409.2,実測値410.5(M+1)+;保持時間:1.61分(3分間の実行)。1H NMR (400 MHz, DMSO)δ7.73 (dd,
J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.66 − 7.51 (m, 1H), 7.14 − 6.88 (m, 5H), 4.59 (hept, J =
6.0 Hz, 1H), 4.38 − 3.82 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.32 (s, 3H), 2.87 (s, 2H), 2.06 − 1.62 (m, 4H), 1.26 (d, J = 6.0 Hz, 6H)。
2H), 7.10 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.03 − 6.95 (m, 1H), 6.86 (td, J = 7.9, 4.9 Hz, 1H), 4.53 (t, J = 14.2 Hz, 2H), 3.91 − 3.80 (m, 1H), 3.67 − 3.20 (m, 4H), 2.71 (s, 3H), 2.32 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 2.18 − 1.94 (m, 3H), 1.79 (dd, J = 25.7, 10.1
Hz, 2H), 1.57 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 1.31 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.28 (d, J = 5.9 Hz, 3H), 1.22 (s, 3H)。ESI−MS m/z 計算値503.21417,実測値504.4(M+1) + ;保持時間:1.88分間。
(8−フルオロ−4−イソプロポキシスピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−1’−イル)(4−イソプロポキシ−3−メトキシフェニル)メタノン;
(8−フルオロ−4−イソプロポキシスピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−1’−イル)(4−(イソプロピルスルホニル)フェニル)メタノン。
m/z 計算値469.3,実測値470.5(M+1)+;保持時間:1.58分(3分間の実行)]を得た。
m/z 計算値467.4,実測値468.6(M+1)+;保持時間:5.85分(15分間の実行)。
(S)−(4−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)−3−メトキシフェニル)(4−イソプロポキシスピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−1’−イル)メタノン;
(R)−(6−フルオロ−4−イソプロポキシスピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−1’−イル)(4−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)−3−メトキシフェニル)メタノン。
工程1:(4−イソプロポキシ−3−メトキシ−フェニル)−スピロ[クロメン−2,4’−ピペリジン]−1’−イル−メタノン
工程1:1’−(4−イソプロポキシ−3−メトキシベンゾイル)−3−メチルスピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−4−オンおよび1’−(4−イソプロポキシ−3−メトキシベンゾイル)−3,3−ジメチルスピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−4−オン
工程1:1−(4−イソプロポキシ−3−メチルベンゾイル)スピロ[ピペリジン−4,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’(3’H)−オン
2H), 4.71 − 4.56 (m, 2H), 4.35 − 3.18 (m, 5H), 2.26 − 2.15 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 1.99 − 1.65 (m, 5H), 1.29 (d, J = 6.0
Hz, 6H), 1.22 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.15
(d, J = 6.1 Hz, 3H)。
[(4R)−6−フルオロ−4−イソプロポキシ−スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−1’−イル]−[5−(プロピルアミノ)−2−ピリジル]メタノン;
[(4R)−6−フルオロ−4−イソプロポキシ−スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−1’−イル]−[5−(イソプロピルアミノ)−2−ピリジル]メタノン;
[(4R)−6−フルオロ−4−イソプロポキシ−スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−1’−イル]−[5−[イソプロピル(メチル)アミノ]−2−ピリジル]メタノン;
[5−(tert−ブチルアミノ)−2−ピリジル]−[(4R)−6−フルオロ−4−イソプロポキシ−スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−1’−イル]メタノン;
[(4R)−6−フルオロ−4−イソプロポキシ−スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−1’−イル]−[5−[(2S)−2−メチルピロリジン−1−イル]−2−ピリジル]メタノン;
[(4R)−6−フルオロ−4−イソプロポキシ−スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−1’−イル]−[5−(4−メチルスルホニルピペラジン−1−イル)−2−ピリジル]メタノン;
[(4R)−6−フルオロ−4−イソプロポキシ−スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−1’−イル]−[5−(3−メチルスルホニルアゼチジン−1−イル)−2−ピリジル]メタノン;
[(4R)−6−フルオロ−4−イソプロポキシ−スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−1’−イル]−[5−(4−メトキシ−1−ピペリジル)−2−ピリジル]メタノン;
[5−[2−ジメチルアミノエチル(メチル)アミノ]−2−ピリジル]−[(4R)−6−フルオロ−4−イソプロポキシ−スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−1’−イル]メタノン;
[(4R)−6−フルオロ−4−イソプロポキシ−スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−1’−イル]−[5−[(3−メチルオキセタン−3−イル)アミノ]−2−ピリジル]メタノン;
[(4R)−6−フルオロ−4−イソプロポキシ−スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−1’−イル]−[5−[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]−2−ピリジル]メタノン;
[(4R)−6−フルオロ−4−イソプロポキシ−スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−1’−イル]−[5−(4−メチル−1−ピペリジル)−2−ピリジル]メタノン;
[(4R)−6−フルオロ−4−イソプロポキシ−スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−1’−イル]−[5−[[(1S)−1−メチルプロピル]アミノ]−2−ピリジル]メタノン;
[(4R)−6−フルオロ−4−イソプロポキシ−スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−1’−イル]−[5−[[(1R)−1−メチルプロピル]アミノ]−2−ピリジル]メタノン;
[(4R)−4−イソプロポキシスピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−1’−イル]−(5−ピロリジン−1−イル−2−ピリジル)メタノン;
(5−(2,6−ジメチルモルホリノ)ピリジン−2−イル)((4R)−6−フルオロ−4−イソプロポキシスピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−1’−イル)メタノン;
(5−(3−エチルモルホリノ)ピリジン−2−イル)((4R)−6−フルオロ−4−イソプロポキシスピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−1’−イル)メタノン;
((4R)−6−フルオロ−4−イソプロポキシスピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−1’−イル)(5−(2−メチルピペリジン−1−イル)ピリジン−2−イル)メタノン;
(5−(2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−5−イル)ピリジン−2−イル)((4R)−6−フルオロ−4−イソプロポキシスピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−1’−イル)メタノン;
((4R)−6−フルオロ−4−イソプロポキシスピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−1’−イル)(5−(3−メチルピペリジン−1−イル)ピリジン−2−イル)メタノン。
+;保持時間:1.64分(3分間の実行)。
工程1:5−イソプロピルスルホニルピリジン−2−カルボン酸メチル
丸底フラスコに、6−ブロモ−5−(イソプロピルスルホニル)ピコリン酸(48mg,0.16mmol)、HATU(60mg,0.16mmol)、DMF(1mL)、およびトリエチルアミン(62μL,0.45mmol)を加え、そしてこの反応物を室温で10分間撹拌した。(R)−6−フルオロ−4−イソプロポキシスピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン](42mg,0.15mmol)を添加し、そしてこの反応物を室温で1時間撹拌した。この反応物を濾過し、そしてこの粗製反応混合物を(10%から99%)のACN:H2Oでの改質剤を用いないHPLCにより精製した。ESI−MS
m/z 計算値569.4,実測値571.2(M+1) +;保持時間:1.96分(3分間の実行)。
マイクロ波バイアルに、Pd2(dba)3(6.4mg,0.007mmol)、dppf(7.7mg,0.014mmol)、カリウムトリフルオロ(メチル)ボラヌイド(25mg,0.21mmol)、およびTHF(3mL)を加え、そしてこの反応物を窒素でパージした。THF(0.3mL)に溶解させた(6−ブロモ−5−イソプロピルスルホニル−2−ピリジル)−[(4R)−6−フルオロ−4−イソプロポキシ−スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−1’−イル]メタノン(40mg,0.07024mmol)を添加し、その後、炭酸カリウム(210μLの3M,0.63mmol)を添加した。この反応物を80℃で一晩加熱した。LCMSにより、この反応は生成物を示した。この反応物を濾過し、そしてエバポレートした。この粗製反応混合物を、(10%から99%)のACN:H2Oでの改質剤を用いないHPLCにより精製した。ESI−MS m/z 計算値504.2,実測値505.2(M+1)+;保持時間:1.84分(3分間の実行)。
工程1:4−ヒドロキシスピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−1’−カルボン酸tert−ブチル
7.07 (dd, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 6.91 − 6.79 (m, 2H), 6.48 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 5.76 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 3.75 − 3.63 (m, 2H), 3.30 − 3.11 (m, 2H), 1.86 − 1.76 (m, 2H), 1.68 − 1.53 (m, 2H), 1.41 (s, 9H)。
1.3 Hz, 1H), 7.27 (td, J = 7.8, 1.5 Hz,
1H), 6.96 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.86 (d,
J = 8.1 Hz, 1H), 4.04 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 3.94 − 3.84 (m, 1H), 3.82 − 3.69 (m,
1H), 3.72 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 3.29 − 3.12 (m, 1H), 3.11 − 2.88 (m, 1H), 1.87 −
1.80 (m, 2H), 1.68 − 1.55 (m, 1H), 1.41
(s, 9H), 1.38 − 1.28 (m, 1H)。
MHz, DMSO)δ7.12 − 7.04 (m, 2H), 7.01 − 6.91 (m, 3H), 6.87 − 6.76 (m, 2H), 5.19 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.59 (sept., 1H), 4.51 − 4.10 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.73 −
3.64 (m, 1H), 3.54 − 2.98 (m, 3H), 2.92
(dd, J = 17.0, 5.0 Hz, 1H), 2.63 (dd, J
= 16.8, 6.8 Hz, 1H), 1.92 − 1.42 (m, 4H), 1.26 (d, J = 6.0 Hz, 6H)。
3H), 6.87 − 6.78 (m, 2H), 4.59 (hept, J
= 6.0 Hz, 1H), 4.47 − 4.07 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.44 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.38 − 3.05 (m, 3H), 2.98 (dd, J = 17.1, 4.4 Hz, 1H), 2.78 (dd, J = 17.2, 5.3 Hz, 1H), 1.96 − 1.48 (m, 4H), 1.26 (d, J = 6.0 Hz, 6H)。
工程1:4−(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)スピロ[クロメン−2,4’−ピペリジン]−1’−カルボン酸tert−ブチル
4−(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)−7−フルオロ−スピロ[クロメン−2,4’−ピペリジン]−1’−カルボン酸tert−ブチル;
4−(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)−8−フルオロ−スピロ[クロメン−2,4’−ピペリジン]−1’−カルボン酸tert−ブチル。
工程1:4−フェニルスピロ[クロメン−2,4’−ピペリジン]−1’−カルボン酸tert−ブチル
m/z 計算値377.2,実測値378.2(M+1)+;保持時間:2.20分(3分間の実行)。
工程1:スピロ[クロメン−2,4’−ピペリジン]−1’,4−ジ炭酸1’−tert−ブチル4−メチル
(4−((1H−ピラゾール−1−イル)メチル)スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−1’−イル)(4−イソプロポキシ−3−メトキシフェニル)メタノン。
工程1:スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−1’−カルボン酸ベンジル
工程1:1−(4−イソプロポキシ−3−メトキシ−ベンゾイル)スピロ[ピペリジン−4,2’−チオクロマン]−4’−オン
6.97 (s, 1H), 6.95 − 6.90 (m, 1H), 6.86
(d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.56 (dt, J = 12.2, 6.1 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.42 (s, 2H), 2.97 (s, 2H), 2.01 (s, J = 26.0 Hz, 2H), 1.75 (s, 2H), 1.61 (s, 2H), 1.37 (d,
J = 6.1 Hz, 6H)。
1.90 (s, 1H), 1.70 (s, 1H), 1.58 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 1.38 (dd, J = 6.0, 4.1 Hz, 6H), 1.35 − 1.22 (m, 6H)。
工程1:(4−イソプロポキシ−3−メトキシ−フェニル)−(4’−メトキシスピロ−[ピペリジン−4,2’−チオクロマン]−1−イル)メタノン
2H), 7.07 − 6.91 (m, 3H), 4.73 − 4.51 (m, 2H), 4.27 − 3.64 (m, 5H), 3.56 − 3.37
(m, 5H), 2.84 − 2.71 (m, 1H), 2.57 − 2.52 (m, 1H), 2.13 − 1.68 (m, 4H), 1.26 (d, J = 6.0 Hz, 6H)。
工程1:1’−(4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−3−メチルベンゾイル)−4−オキソスピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−6−カルボニトリル
工程1:2−tert−ブチル−7−オキソ−スピロ[6H−ピラノ[3,2−c]ピラゾール−5,4’−ピペリジン]−1’−カルボン酸tert−ブチル
2’−メチル−7’−オキソ−6’,7’−ジヒドロ−2’H−スピロ[ピペリジン−4,5’−ピラノ[3,2−c]ピラゾール]−1−カルボン酸tert−ブチル。
2’−メチル−2’H−スピロ[ピペリジン−4,5’−ピラノ[3,2−c]ピラゾール]−7’(6’H)−オン。
1−(4−イソプロポキシ−3−メチルベンゾイル)−2’−メチル−2’H−スピロ[ピペリジン−4,5’−ピラノ[3,2−c]ピラゾール]−7’(6’H)−オン。
(7’−ヒドロキシ−2’−メチル−6’,7’−ジヒドロ−2’H−スピロ[ピペリジン−4,5’−ピラノ[3,2−c]ピラゾール]−1−イル)(4−イソプロポキシ−3−メチルフェニル)メタノン。
m/z 計算値499.3,実測値500.3(M+1)+;保持時間:2.07分(3分間の実行)。
2H), 6.94 (s, 1H), 6.81 (d, J = 8.3 Hz,
1H), 4.64 (t, J = 4.6 Hz, 1H), 4.55 (dt, J = 12.1, 6.0 Hz, 1H), 4.38 (s, 1H), 4.04 (dt, J = 12.2, 6.1 Hz, 1H), 3.82 (s,
3H), 3.65 (s, 1H), 3.37 (s, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.01 (qd, J = 14.5, 4.6 Hz, 2H),
1.82 (s, 1H), 1.70 (s, 3H), 1.34 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 1.21 (t, J = 7.0 Hz, 6H)。
工程1:4,6−ジブロモ−2−メチルピリジン−3−オール
(s, 1H)。
工程1:4−(イソプロピルチオ)−3−メチル安息香酸
(s, 1H), 8.50 − 7.66 (m, 3H), 3.50 −3.47 (m, 1H), 2.67 (s, 3H), 1.19 (d, J = 1.16 Hz, 6H)。
工程1:4−(tert−ブチルチオ)安息香酸
2H), 7.94 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 1.25 (s,
9H)。
工程1:3−ホルミル−4−イソプロポキシ安息香酸メチル
2.3 Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz,
1H), 7.39 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.98 − 4.83 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 1.38 (d, J = 6.0 Hz, 6H)。
工程1:3−ホルミル−4−イソプロポキシ−安息香酸メチル
計算値224.3,実測値225.3(M+1)+;保持時間:1.26分(3分間の実行)。1H NMR (400 MHz, DMSO)δ8.09 (s, 1H),
7.89 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.25 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.86 − 4.68 (m, 1H), 4.54 (d, J = 5.6 Hz,
2H), 3.87 (s, 3H), 1.35 (d, J = 6.0 Hz,
6H)。
工程1:2−ヒドロキシ−4−イソプロポキシ−安息香酸イソプロピル
1H), 6.93 − 6.72 (m, 2H), 6.51 (d, J = 74.5 Hz, 1H), 4.64 (dd, J = 12.0, 6.0 Hz, 1H), 1.38 (d, J = 6.1 Hz, 6H)。ESI−MS m/z 計算値246.1,実測値247.5(M+1)+;保持時間:1.3分。
3.47 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 2.80 − 2.66 (m, 1H), 2.11 − 2.00 (m, 2H), 1.97 − 1.75
(m, 4H)。
5−(シクロプロピルメチルスルホニル)ピリジン−2−カルボン酸。
工程1:3−シアノ−4−フルオロ−安息香酸メチル
(電気刺激を用いたE−VIPR光学膜電位アッセイ法)
ナトリウムチャネルは、電場を適用することによって膜電位(membrane voltage)変化を誘導することにより活性化され得る、電位依存性タンパク質である。電気刺激機器および使用方法は、本明細書中に参考として援用されるIon Channel Assay Methods PCT/US01/21652に記載されており、E−VIPRと呼ばれる。この機器は、マイクロタイタープレートハンドラーと、クマリンおよびオキソノールの放射を記録する間にクマリン色素を励起させるための光学システムと、波形発生器と、電流または電圧制御増幅器と、ウェル内に電極を挿入するための装置とを備える。総合的なコンピュータ制御の下、この機器は、マイクロタイタープレートのウェル内の細胞に、ユーザがプログラムした電気刺激プロトコールを与える。
無水DMSO中100mg/mLのPluronic F−127(Sigma #P2443)
化合物用プレート:384ウェルの丸底プレート、例えば、Corning 384ウェルPolypropylene Round Bottom #3656
細胞用プレート:384ウェルの組織培養処理済プレート、例えば、Greiner #781091−1B
無水DMSO中10mMのDiSBAC6(3)(Aurora #00−100−010)
無水DMSO中10mMのCC2−DMPE(Aurora #00−100−008)
H20中200mMのABSC1
Bath1バッファー。グルコース10mM(1.8g/L)、塩化マグネシウム(無水物),1mM(0.095g/L)、塩化カルシウム,2mM(0.222g/L)、HEPES 10mM(2.38g/L)、塩化カリウム,4.5mM(0.335g/L)、塩化ナトリウム160mM(9.35g/L)。
1)化合物(純(neat)DMSO中)を化合物プレートに事前スポットする。ビヒクルコントロール(純DMSO)、ポジティブコントロール(20mM DMSOストック テトラカイン、アッセイにおいて最終的に125μM)および試験化合物を純DMSO中の所望の最終濃度の160倍で各ウェルに添加する。最終的な化合物プレートの容量は、80μLとなる(1μLのDMSOスポットから80倍の中間希釈;細胞プレートに移した後に、160倍の最終希釈)。アッセイにおける全てのウェルについての最終DMSO濃度は、0.625%である。
データを分析し、460nmおよび580nmチャネルで測定されたバックグラウンド強度を減算した放出強度の正規化された比として報告する。次いでバックグラウンド強度を各アッセイチャネルから差し引く。バックグラウンド強度は、細胞が存在しない同一に処理されたアッセイウェルからの、同じ時間での放出強度を測定することによって得られる。次いで時間の関数としての応答を、下式を使用して得られた比として報告する:
パッチクランプ電気生理学を使用して、後根神経節ニューロンでのナトリウムチャネル遮断薬の効力および選択性を評価した。ラットのニューロンを後根神経節から単離し、NGF(50ng/ml)の存在下で培地中に2〜10日間維持した(培養培地は、B27、グルタミン、および抗生物質を補充したNeurobasalAからなるものであった)。小直径のニューロン(侵害受容器、直径8〜12μm)を視覚により確認し、増幅器(Axon Instruments)に接続された微細なチップのガラス電極でプローブを行った。「電位クランプ」モードを使用して、−60mVで細胞を保持する化合物のIC50を評価した。さらに、「電流クランプ」モードを用いて、電流注入に応答した活動電位発生を遮断する化合物の効力を試験した。これらの実験の結果は、化合物の効力プロファイルの定義に寄与した。
ナトリウム電流を、自動化パッチクランプシステムIonWorks(Molecular Devices Corporation,Inc.)を用いて記録した。Navサブタイプを発現する細胞を組織培養物から回収し、そして、Bath1 1mLあたり0.5〜400万細胞で懸濁液中に配置する。IonWorks機器は、384ウェルフォーマットである点を除いて、従来のパッチクランプアッセイと同様に、印加された電位クランプに応答するナトリウム電流の変化を測定する。IonWorksを用い、試験化合物の添加前および添加後に、細胞を、実験特異的な保持電位から約0mVの試験電位まで脱分極させることによって、電位クランプモードにおいて容量−応答の関係性を決定した。電流に対する化合物の影響を、試験電位において測定する。
本発明の化合物のナトリウムチャネル阻害特性はまた、Williams,B.S.ら、”Characterization of a New Class of Potent Inhibitors of the Voltage−Gated Sodium Channel NaV 1.7”,Biochemistry,2007,46,14693−14703(この文献の全内容が本明細書中に参考として援用される)に記載されるアッセイ方法によっても決定され得る。
Claims (1)
- 明細書中に記載の発明。
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201161444250P | 2011-02-18 | 2011-02-18 | |
US61/444,250 | 2011-02-18 | ||
US201161540121P | 2011-09-28 | 2011-09-28 | |
US61/540,121 | 2011-09-28 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2013554590A Division JP5940562B2 (ja) | 2011-02-18 | 2012-02-16 | イオンチャネルのモジュレーターとしてのクロマン−スピロ環式ピペリジンアミド |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2016034986A true JP2016034986A (ja) | 2016-03-17 |
Family
ID=45757227
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2013554590A Active JP5940562B2 (ja) | 2011-02-18 | 2012-02-16 | イオンチャネルのモジュレーターとしてのクロマン−スピロ環式ピペリジンアミド |
JP2015240777A Pending JP2016034986A (ja) | 2011-02-18 | 2015-12-10 | イオンチャネルのモジュレーターとしてのクロマン−スピロ環式ピペリジンアミド |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2013554590A Active JP5940562B2 (ja) | 2011-02-18 | 2012-02-16 | イオンチャネルのモジュレーターとしてのクロマン−スピロ環式ピペリジンアミド |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US10385070B2 (ja) |
EP (1) | EP2675812B1 (ja) |
JP (2) | JP5940562B2 (ja) |
CN (1) | CN103443105A (ja) |
AU (1) | AU2012217616B2 (ja) |
CA (1) | CA2827311A1 (ja) |
MX (1) | MX2013009393A (ja) |
WO (1) | WO2012112743A1 (ja) |
Families Citing this family (53)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2011140425A1 (en) | 2010-05-06 | 2011-11-10 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Heterocyclic chromene-spirocyclic piperidine amides as modulators of ion channels |
AR085893A1 (es) | 2011-02-02 | 2013-11-06 | Vertex Pharma | Pirrolopirazina-amidas de piperidina espirociclica como moduladores de los canales ionicos |
EP2686325B1 (en) | 2011-03-14 | 2016-12-14 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Morpholine-spirocyclic piperidine amides as modulators of ion channels |
US9403839B2 (en) * | 2012-01-16 | 2016-08-02 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pyran-spirocyclic piperidine amides as modulators of ion channels |
US8940742B2 (en) | 2012-04-10 | 2015-01-27 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
PE20151781A1 (es) | 2013-01-31 | 2015-12-02 | Vertex Pharma | Piridonamidas como moduladores de canales de sodio |
SG11201505952WA (en) | 2013-01-31 | 2015-08-28 | Vertex Pharma | Quinoline and quinazoline amides as modulators of sodium channels |
CA2918365C (en) | 2013-07-19 | 2021-09-07 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Sulfonamides as modulators of sodium channels |
MX2016004340A (es) | 2013-10-04 | 2016-08-08 | Infinity Pharmaceuticals Inc | Compuestos heterociclicos y usos de los mismos. |
WO2015051241A1 (en) | 2013-10-04 | 2015-04-09 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
KR102435145B1 (ko) | 2013-12-13 | 2022-08-24 | 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 | 나트륨 채널의 조절제로서의 피리돈 아미드의 프로드럭 |
PT3119397T (pt) | 2014-03-19 | 2022-04-11 | Infinity Pharmaceuticals Inc | Compostos heterocíclicos para utilização no tratamento de distúrbios mediados por pi3k-gama |
US9708348B2 (en) | 2014-10-03 | 2017-07-18 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Trisubstituted bicyclic heterocyclic compounds with kinase activities and uses thereof |
JO3705B1 (ar) | 2014-11-26 | 2021-01-31 | Bayer Pharma AG | إندازولات مستبدلة جديدة، عمليات لتحضيرها، مستحضرات دوائية تحتوي عليها واستخدامها في إنتاج أدوية |
EP3288558B1 (en) | 2015-04-30 | 2022-05-11 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Combinations of inhibitors of irak4 with inhibitors of btk |
EP3195865A1 (de) | 2016-01-25 | 2017-07-26 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Kombinationen von irak4 inhibitoren und btk inhibitoren |
US10160761B2 (en) | 2015-09-14 | 2018-12-25 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Solid forms of isoquinolinones, and process of making, composition comprising, and methods of using the same |
CA3016364A1 (en) | 2016-03-03 | 2017-09-08 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | New 2-substituted indazoles, methods for producing same, pharmaceutical preparations that contain same, and use of same to produce drugs |
WO2017161116A1 (en) | 2016-03-17 | 2017-09-21 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Isotopologues of isoquinolinone and quinazolinone compounds and uses thereof as pi3k kinase inhibitors |
EP3219329A1 (en) | 2016-03-17 | 2017-09-20 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Combinations of copanlisib |
WO2017207340A1 (de) | 2016-05-31 | 2017-12-07 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Neue substituierte benzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische präparate die diese enthalten, sowie deren verwendung zur herstellung von arzneimitteln |
WO2017207385A1 (de) | 2016-05-31 | 2017-12-07 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte 3-methylindazole, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische präparate, die diese enthalten, sowie deren verwendung zur herstellung von arzneimitteln |
MY199070A (en) | 2016-06-01 | 2023-10-12 | Bayer Pharma AG | Substituted indazoles useful for treatment and prevention of allergic and/or inflammatory diseaes in animals |
SG11201810769QA (en) | 2016-06-01 | 2018-12-28 | Bayer Pharma AG | Use of 2-substituted indazoles for the treatment and prophylaxis of autoimmune diseases |
US10919914B2 (en) | 2016-06-08 | 2021-02-16 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
FR3055334B1 (fr) * | 2016-08-25 | 2018-08-03 | Arkema France | Copolymere a blocs porteur de groupes associatifs, son procede de preparation et ses utilisations |
JOP20190024A1 (ar) | 2016-08-26 | 2019-02-19 | Gilead Sciences Inc | مركبات بيروليزين بها استبدال واستخداماتها |
WO2018060174A1 (de) | 2016-09-29 | 2018-04-05 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte benzimidazole, pharmazeutische präparate diese enthaltend, sowie deren verwendung zur herstellung von arzneimitteln |
IL270680B (en) | 2017-05-16 | 2022-06-01 | Vertex Pharma | Deuterium-converted pyridone amides and their prodrugs as sodium channel modulators |
BR112020000553A2 (pt) | 2017-07-11 | 2020-07-21 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | carboxamidas como moduladores de canal de sódio |
US20190343817A1 (en) | 2018-02-12 | 2019-11-14 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Method of treating pain |
PL3759109T3 (pl) | 2018-02-26 | 2024-03-04 | Gilead Sciences, Inc. | Podstawione związki pirolizyny jako inhibitory replikacji hbv |
KR20210019119A (ko) | 2018-07-09 | 2021-02-19 | 리버 인스티튜트, 아이엔씨 | Nav1.8을 억제하기 위한 피리다진(PYRIDAZINE) 화합물 |
EP3636645A1 (de) | 2018-10-11 | 2020-04-15 | Bayer Aktiengesellschaft | Verfahren zur herstellung schwefel-substituierter pyridinderivate |
WO2020146682A1 (en) | 2019-01-10 | 2020-07-16 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Carboxamides as modulators of sodium channels |
WO2020146612A1 (en) | 2019-01-10 | 2020-07-16 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Esters and carbamates as modulators of sodium channels |
WO2020176763A1 (en) | 2019-02-27 | 2020-09-03 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Dosage form comprising prodrug of na 1.8 sodium channel inhibitor |
WO2020219867A1 (en) | 2019-04-25 | 2020-10-29 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pyridone amide co-crystal compositions for the treatment of pain |
CN114555592B (zh) | 2019-10-09 | 2024-09-06 | 诺华股份有限公司 | 作为m4激动剂的2-氮杂螺[3.4]辛烷衍生物 |
AU2020364186B2 (en) | 2019-10-09 | 2023-11-30 | Novartis Ag | 5-oxa-2-azaspiro(3.4)octane derivatives as M4 agonists |
BR112022010924A2 (pt) | 2019-12-06 | 2022-09-06 | Vertex Pharma | Tetra-hidrofuranos substituídos como moduladores de canais de sódio |
US20230372330A1 (en) * | 2020-10-13 | 2023-11-23 | New York Blood Center, Inc. | Compounds for treatment of hemolysis-and inflammasome-associated diseases |
PE20241335A1 (es) | 2021-06-04 | 2024-07-03 | Vertex Pharma | N-(hidroxialquil (hetero)aril) tetrahidrofurano carboxamidas como moduladores de canales de sodio |
EP4346818A1 (en) | 2021-06-04 | 2024-04-10 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Solid dosage forms and dosing regimens comprising (2r,3s,4s,5r)-4-[[3-(3,4-difluoro-2-methoxy-phenyl)-4,5-dimethyl-5-(trifluoromethyl) tetrahydrofuran-2-carbonyl]amino]pyridine-2-carboxamide |
WO2022256676A1 (en) | 2021-06-04 | 2022-12-08 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Substituted tetrahydrofuran analogs as modulators of sodium channels |
WO2022256679A1 (en) | 2021-06-04 | 2022-12-08 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | N-(hydroxyalkyl (hetero)aryl) tetrahydrofuran carboxamide analogs as modulators of sodium channels |
CA3221960A1 (en) | 2021-06-04 | 2022-12-08 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Hydroxy and (halo)alkoxy substituted tetrahydrofurans as modulators of sodium channels |
WO2022256702A1 (en) | 2021-06-04 | 2022-12-08 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Substituted tetrahydrofuran-2-carboxamides as modulators of sodium channels |
WO2023205468A1 (en) | 2022-04-22 | 2023-10-26 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Heteroaryl compounds for the treatment of pain |
WO2023205463A1 (en) | 2022-04-22 | 2023-10-26 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Heteroaryl compounds for the treatment of pain |
US20230382910A1 (en) | 2022-04-22 | 2023-11-30 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Heteroaryl compounds for the treatment of pain |
WO2023205465A1 (en) | 2022-04-22 | 2023-10-26 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Heteroaryl compounds for the treatment of pain |
WO2024123815A1 (en) | 2022-12-06 | 2024-06-13 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Process for the synthesis of substituted tetrahydrofuran modulators of sodium channels |
Family Cites Families (68)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3939159A (en) | 1974-05-29 | 1976-02-17 | American Hoechst Corporation | Spiro(pyrrolo (1,2-A)quinoxalines) |
PT67194B (en) | 1976-11-02 | 1979-03-23 | Lilly Co Eli | Process for preparing 4a-aryl-octahydro-1h-2-pyrindines |
PL117572B1 (en) | 1977-12-27 | 1981-08-31 | Lilly Co Eli | Process for preparing novel derivatives of trans-4a-phenyl-2,3,4,4a,5,6,7,7a-octahydro-1h-2-pyrindine3,4,4a,5,6,7,7a-oktagidro-1h-2-piridina |
US4353901A (en) | 1981-10-19 | 1982-10-12 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 9-(1,4-Benzodioxan-2-ylalkyl and hydroxyalkyl)-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-ones |
GB8827479D0 (en) | 1988-11-24 | 1988-12-29 | Zambeletti Spa L | Novel compounds |
IL96507A0 (en) | 1989-12-08 | 1991-08-16 | Merck & Co Inc | Nitrogen-containing spirocycles and pharmaceutical compositions containing them |
US5206240A (en) * | 1989-12-08 | 1993-04-27 | Merck & Co., Inc. | Nitrogen-containing spirocycles |
US5304121A (en) | 1990-12-28 | 1994-04-19 | Boston Scientific Corporation | Drug delivery system making use of a hydrogel polymer coating |
JPH04297458A (ja) | 1991-03-27 | 1992-10-21 | Toray Ind Inc | イソキノリン誘導体およびその製造方法 |
GB9104656D0 (en) | 1991-03-05 | 1991-04-17 | Zambeletti Spa L | Pharmaceuticals |
US5886026A (en) | 1993-07-19 | 1999-03-23 | Angiotech Pharmaceuticals Inc. | Anti-angiogenic compositions and methods of use |
DE4341403A1 (de) | 1993-12-04 | 1995-06-08 | Basf Ag | N-substituierte 3-Azabicycloalkan-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung |
US6017768A (en) | 1994-05-06 | 2000-01-25 | Pharmacopeia, Inc. | Combinatorial dihydrobenzopyran library |
JPH10500112A (ja) | 1994-05-06 | 1998-01-06 | ファーマコピーア,インコーポレイテッド | 組合せ ジヒドロベンゾピラン ライブラリー |
US6099562A (en) | 1996-06-13 | 2000-08-08 | Schneider (Usa) Inc. | Drug coating with topcoat |
IT1276462B1 (it) | 1995-07-03 | 1997-10-31 | Rotta Research Lab | Diamidi aromatiche acide ad attivita' antigastrinica, procedimento per la loro preparazione e loro uso farmaceutico |
EP0854869B1 (en) | 1995-09-29 | 2004-08-25 | Eli Lilly And Company | Spiro compounds as inhibitors of fibrinogen-dependent platelet aggregation |
JP4297458B2 (ja) | 1999-04-16 | 2009-07-15 | クラリオン株式会社 | ナビゲーションシステム及び方法並びにナビゲーション用ソフトウェアを記録した記録媒体 |
US20040266802A1 (en) | 1999-06-07 | 2004-12-30 | Alain Calvet | Tricyclic analgesics |
US20020151712A1 (en) | 1999-09-14 | 2002-10-17 | Nan-Horng Lin | 3-pyrrolidinyloxy-3'-pyridyl ether compounds useful for controlling chemical synaptic transmission |
WO2002020509A2 (de) | 2000-09-06 | 2002-03-14 | Bayer Aktiengesellschaft | Arzneimittel gegen virale erkrankungen |
US20040014744A1 (en) | 2002-04-05 | 2004-01-22 | Fortuna Haviv | Substituted pyridines having antiangiogenic activity |
AU2003235912A1 (en) | 2002-05-10 | 2003-11-11 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Spiro-ring compound |
BR0311749A (pt) | 2002-06-11 | 2005-03-08 | Sankyo Co | Processo para produzir um composto, e, composto |
AU2003274053A1 (en) | 2002-10-22 | 2004-05-13 | Glaxo Group Limited | Aryloxyalkylamine derivates as h3 receptor ligands |
AU2003275592A1 (en) | 2002-10-24 | 2004-05-13 | Sankyo Company, Limited | Process for producing optically active sulfoxide |
RU2005118407A (ru) | 2002-12-13 | 2006-03-10 | СмитКлайн Бичем Корпорейшн (US) | Производные пиперидина в качестве антагонистов ccr5 |
CA2512886A1 (en) | 2003-02-28 | 2004-09-10 | Galderma Research & Development, S.N.C. | Ligands that modulate lxr-type receptors |
WO2004092179A1 (ja) * | 2003-04-14 | 2004-10-28 | Nippon Soda Co. Ltd. | スピロ誘導体、製造法および抗酸化薬 |
FR2856685B1 (fr) * | 2003-06-25 | 2005-09-23 | Merck Sante Sas | Derives de thiazolylpiperidine, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
CA2541014A1 (en) | 2003-10-01 | 2005-04-14 | Adolor Corporation | Spirocyclic heterocyclic derivatives and methods of their use |
US20070078120A1 (en) | 2003-10-21 | 2007-04-05 | Hitoshi Ban | Novel piperidine derivative |
TWI350168B (en) | 2004-05-07 | 2011-10-11 | Incyte Corp | Amido compounds and their use as pharmaceuticals |
WO2005121090A1 (en) | 2004-06-02 | 2005-12-22 | Abbott Laboratories | Substituted piperidines that have antiangiogenic activity |
CN101184749B (zh) * | 2005-03-31 | 2012-12-05 | 阿得罗公司 | 螺环杂环衍生物及其使用方法 |
US7598261B2 (en) * | 2005-03-31 | 2009-10-06 | Adolor Corporation | Spirocyclic heterocyclic derivatives and methods of their use |
JP2008540395A (ja) * | 2005-05-03 | 2008-11-20 | ファイザー・インク | アミドレソルシノール化合物 |
WO2007050124A1 (en) | 2005-05-19 | 2007-05-03 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Fused piperidine derivatives and their uses as therapeutic agents |
JP5076159B2 (ja) * | 2005-07-19 | 2012-11-21 | メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション | アセチルコエンザイムaカルボキシラーゼ(acc)阻害薬としてのスピロクロマノン誘導体 |
JP2009508963A (ja) * | 2005-09-21 | 2009-03-05 | インサイト・コーポレイション | アミド化合物および医薬組成物としてのその使用 |
JP5217438B2 (ja) | 2005-11-18 | 2013-06-19 | 小野薬品工業株式会社 | 塩基性基を含有する化合物およびその用途 |
AR057579A1 (es) | 2005-11-23 | 2007-12-05 | Merck & Co Inc | Compuestos espirociclicos como inhibidores de histona de acetilasa (hdac) |
US20080027072A1 (en) | 2006-04-20 | 2008-01-31 | Ampla Pharmaceuticals, Inc. | Potentiation of MC4 receptor activity |
CA2648831A1 (en) * | 2006-05-05 | 2007-11-15 | Ulrich Reiser | Spiro- (tho) benzopyran-2, 4' -piperidine-and cyclohexane derivatives as inhibitors of specific cell cycle enzymes |
US8618122B2 (en) | 2006-05-16 | 2013-12-31 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Compound having acidic group which may be protected, and use thereof |
EP2023924B1 (en) | 2006-05-18 | 2016-08-03 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Aryl-fused spirocyclic compounds |
WO2008016006A1 (en) | 2006-07-31 | 2008-02-07 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Compound having cyclic group bound thereto through spiro binding and use thereof |
WO2008033299A2 (en) * | 2006-09-12 | 2008-03-20 | Adolor Corporation | Use of n-containing spirocompounds for the enhancement of cognitive function |
TW200831497A (en) | 2006-10-12 | 2008-08-01 | Epix Delaware Inc | Carboxamide compounds and their use |
AP2009004880A0 (en) | 2006-11-29 | 2009-06-30 | Pfizer Prod Inc | Spiroketone acetyl-COA carboxylase inhibitors |
PE20081559A1 (es) | 2007-01-12 | 2008-11-20 | Merck & Co Inc | DERIVADOS DE ESPIROCROMANONA SUSTITUIDOS COMO INHIBIDORES DE ACETIL CoA CARBOXILASA |
JP5271917B2 (ja) | 2007-01-12 | 2013-08-21 | メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション | スピロクロマノン誘導体 |
WO2008102749A1 (ja) * | 2007-02-20 | 2008-08-28 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | 複素環化合物 |
EP2110377A1 (en) | 2008-04-15 | 2009-10-21 | DAC S.r.l. | Spirocyclic derivatives as histone deacetylase inhibitors |
ES2545231T3 (es) | 2008-05-28 | 2015-09-09 | Pfizer Inc. | Inhibidores de pirazoloespirocetona acetil-CoA carboxilasa |
US8524730B2 (en) | 2008-07-04 | 2013-09-03 | Msd K.K. | Spirochromanone carboxylic acids |
WO2010009195A1 (en) | 2008-07-16 | 2010-01-21 | Schering Corporation | Bicyclic heterocycle derivatives and use thereof as gpr119 modulators |
WO2010027567A2 (en) * | 2008-07-23 | 2010-03-11 | Schering Corporation | Tricyclic spirocycle derivatives and methods of use thereof |
CA2779252C (en) | 2008-10-31 | 2015-05-05 | Pain Therapeutics, Inc. | Filamin a-binding anti-inflammatory analgesic |
EP2488177B1 (en) | 2008-10-31 | 2016-10-12 | Pain Therapeutics, Inc. | Filamin a binding anti-inflammatory and analgesic |
US8580807B2 (en) | 2009-04-03 | 2013-11-12 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Bicyclic piperidine and piperazine derivatives as GPCR modulators for the treatment of obesity, diabetes and other metabolic disorders |
WO2010151595A1 (en) * | 2009-06-26 | 2010-12-29 | Schering Corporation | Pyrrolo-benzo-1,4-diazines useful as sodium channel blockers |
WO2011025690A1 (en) | 2009-08-27 | 2011-03-03 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel pyrrolidine derived beta 3 adrenergic receptor agonists |
US8633183B2 (en) | 2010-01-26 | 2014-01-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 5-alkynyl-pyrimidines |
WO2011140425A1 (en) | 2010-05-06 | 2011-11-10 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Heterocyclic chromene-spirocyclic piperidine amides as modulators of ion channels |
WO2012077655A1 (ja) * | 2010-12-07 | 2012-06-14 | 塩野義製薬株式会社 | Gpr119アゴニスト活性を有するスピロ誘導体 |
AR085893A1 (es) | 2011-02-02 | 2013-11-06 | Vertex Pharma | Pirrolopirazina-amidas de piperidina espirociclica como moduladores de los canales ionicos |
EP2686325B1 (en) | 2011-03-14 | 2016-12-14 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Morpholine-spirocyclic piperidine amides as modulators of ion channels |
-
2012
- 2012-02-16 CA CA2827311A patent/CA2827311A1/en not_active Abandoned
- 2012-02-16 WO PCT/US2012/025374 patent/WO2012112743A1/en active Application Filing
- 2012-02-16 AU AU2012217616A patent/AU2012217616B2/en not_active Ceased
- 2012-02-16 JP JP2013554590A patent/JP5940562B2/ja active Active
- 2012-02-16 CN CN2012800133657A patent/CN103443105A/zh active Pending
- 2012-02-16 MX MX2013009393A patent/MX2013009393A/es unknown
- 2012-02-16 US US13/398,184 patent/US10385070B2/en active Active
- 2012-02-16 EP EP12705765.1A patent/EP2675812B1/en active Active
-
2015
- 2015-12-10 JP JP2015240777A patent/JP2016034986A/ja active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20120245136A1 (en) | 2012-09-27 |
AU2012217616B2 (en) | 2017-03-02 |
NZ613709A (en) | 2016-08-26 |
CN103443105A (zh) | 2013-12-11 |
CA2827311A1 (en) | 2012-08-23 |
JP2014508756A (ja) | 2014-04-10 |
EP2675812B1 (en) | 2017-08-30 |
AU2012217616A1 (en) | 2013-08-15 |
MX2013009393A (es) | 2013-08-29 |
JP5940562B2 (ja) | 2016-06-29 |
US10385070B2 (en) | 2019-08-20 |
EP2675812A1 (en) | 2013-12-25 |
WO2012112743A1 (en) | 2012-08-23 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5940562B2 (ja) | イオンチャネルのモジュレーターとしてのクロマン−スピロ環式ピペリジンアミド | |
JP6261558B2 (ja) | イオンチャネルのモジュレーターとしてのピロロピラジン−スピロ環式ピペリジンアミド | |
JP6215230B2 (ja) | イオンチャネルのモジュレーターとしてのピラン−スピロ環式ピペリジンアミド | |
EP2686325B1 (en) | Morpholine-spirocyclic piperidine amides as modulators of ion channels | |
JP6605462B2 (ja) | イオンチャネルのモジュレーターとしての縮合ピペリジンアミド | |
WO2014022639A1 (en) | Solid forms of (4-isopropoxy-3-methoxyphenyl)(2'-methyl-6'-(trifluoromethyl)-3',4'-dihydro-2'h-spiro[piperidine-4,1'-pyrrolo[1,2-a]pyrazine]-1-yl)methanone |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20151210 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20161208 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20170307 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20170501 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20170726 |