JP5076159B2 - アセチルコエンザイムaカルボキシラーゼ(acc)阻害薬としてのスピロクロマノン誘導体 - Google Patents
アセチルコエンザイムaカルボキシラーゼ(acc)阻害薬としてのスピロクロマノン誘導体 Download PDFInfo
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Description
本発明の新規スピロクロマノン誘導体は、アセチルCoAカルボキシラーゼ(ACC)阻害剤として、各種の循環器系疾患、神経系疾患、代謝性疾患、生殖系疾患、消化管系疾患、呼吸器系疾患、新生物又は感染症等の処置剤として有用である。また、除草剤としても有用である。
本発明は強力なACC阻害効果を有する以下の一般式(I)で表される化合物、その塩又はエステルを提供するものである。
ハロゲン原子、水酸基、アジド基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルカノイルオキシ基、カルボキシル基、カルバモイル基、低級アルコキシカルボニル基及び低級アルキルスルホニル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい低級アルキル基か、
ハロゲン原子、水酸基、オキソ基、チオキソ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルカノイルオキシ低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、ホルミル基、カルボキシル基、低級アルカノイル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキルスルホニル基及び−CO−N(Rc)Rdで表される基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、アリール基若しくは複素環基か、又は該アリール基若しくは複素環基を有する、低級アルキル基若しくは低級アルケニル基を意味し;
R2、R3及びR4は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、シクロ低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、ヒドロキシ低級アルコキシ基、低級アルコキシ低級アルコキシ基、シクロ低級アルキルオキシ基、シクロ低級アルキル低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、−O−Rkで表される基若しくは−N(Re)Rfで表される基か、
−N(Re)Rfで表される基で置換された低級アルコキシ基か、
ハロゲン原子、水酸基及びシクロ低級アルキル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい低級アルキル基か、又は
ハロゲン原子、ニトロ基、水酸基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、シクロ低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基及び低級アルキルチオ基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、アリール基若しくは複素芳香環基を意味し;
Q1及びQ2は、それぞれ独立して、単結合又は−CO−、−SO2−若しくは−C(Rg)(Rh)−で表される基を意味し、
Q2が−C(Rg)(Rh)−で表される基のとき、RaとRgが一緒になってR1は−Q1−N=C(Rh)−Rbで表される基を意味してもよく;
Ra及びRbは、それぞれ独立して、水素原子、低級アルケニル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、アラルキルオキシ基、カルバモイル基、低級アルコキシカルボニル基若しくは−N(Ri)Rjで表される基か、
ハロゲン原子、低級アルコキシ基、カルバモイル基及び低級アルコキシカルボニル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい低級アルキル基か、又は
ハロゲン原子、低級アルコキシ基、カルバモイル基及び低級アルコキシカルボニル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい低級アルキル基により置換されていてもよい複素芳香環基を意味し;
Rc、Rd、Rg、Rh、Ri及びRjは、それぞれ独立して、水素原子、低級アルキル基若しくはハロ低級アルキル基を意味し;
Re及びRfは、それぞれ独立して、水素原子、低級アルキル基若しくはハロ低級アルキル基を意味するか、又は一緒になって、酸素原子、硫黄原子若しくはイミノ基を介していてもよい低級アルキレン基を意味し;
Rkは低級アルキル基又はハロ低級アルキル基に置換されていてもよい、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基又はピペリジル基を意味し;
T、U、W及びYは、それぞれ独立して、窒素原子又はメチン基を意味し;
Vは酸素原子又は硫黄原子を意味する]で表される化合物、その塩又はエステル。
ハロゲン原子、水酸基、アジド基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルカノイルオキシ基、カルボキシル基、カルバモイル基、低級アルコキシカルボニル基及び低級アルキルスルホニル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい低級アルキル基か、
ハロゲン原子、水酸基、オキソ基、チオキソ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルカノイルオキシ低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、ホルミル基、カルボキシル基、低級アルカノイル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキルスルホニル基及び−CO−N(Rc)Rdで表される基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、アリール基若しくは複素環基か、又は該アリール基若しくは複素環基を有する、低級アルキル基若しくは低級アルケニル基を意味する。
ハロゲン原子、低級アルコキシ基、カルバモイル基及び低級アルコキシカルボニル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい低級アルキル基か、又は
ハロゲン原子、低級アルコキシ基、カルバモイル基及び低級アルコキシカルボニル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい低級アルキル基により置換されていてもよい複素芳香環基を意味する。
(i)Q1及びQ2が単結合であり、Raが水素原子若しくは低級アルキル基であり、かつRbがハロゲン原子、低級アルコキシ基、カルバモイル基及び低級アルコキシカルボニル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい低級アルキル基により置換されていてもよい複素芳香環基であるか、
(ii)Q1が単結合であり、Q2が−CO−で表される基であり、Raが水素原子若しくは低級アルキル基であり、かつRbが水素原子、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、アラルキルオキシ基若しくは−N(Ri)Rjで表される基か、
ハロゲン原子、低級アルコキシ基、カルバモイル基及び低級アルコキシカルボニル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい低級アルキル基か、若しくはハロゲン原子、低級アルコキシ基、カルバモイル基及び低級アルコキシカルボニル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい低級アルキル基により置換されていてもよい複素芳香環基であるか、
(iii)Q1が−CO−で表される基であり、Q2が単結合であり、かつRa及びRbが、それぞれ独立して、水素原子若しくは低級アルキル基であるか、
(iv)Q1が−CO−で表される基であり、Q2が−C(Rg)(Rh)−で表される基であり、Raが水素原子若しくは低級アルキル基であり、かつRbがカルバモイル基であるか、若しくはハロゲン原子、低級アルコキシ基、カルバモイル基及び低級アルコキシカルボニル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい低級アルキル基であるか、又は
(v)Q1が−SO2−で表される基であり、Q2が単結合であり、かつRa及びRbが、それぞれ独立して、水素原子若しくは低級アルキル基であるとき等である。
ハロゲン原子、水酸基、アジド基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルカノイルオキシ基、カルボキシル基、カルバモイル基、低級アルコキシカルボニル基及び低級アルキルスルホニル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい低級アルキル基か、
ハロゲン原子、水酸基、オキソ基、チオキソ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルカノイルオキシ低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、ホルミル基、カルボキシル基、低級アルカノイル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキルスルホニル基及び−CO−N(Rc)Rdで表される基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、アリール基若しくは複素環基か、又は該アリール基若しくは複素環基を有する、低級アルキル基若しくは低級アルケニル基であり、ここで−Q1−N(Ra)−Q2−Rbで表される基において、
(i)Q1及びQ2が単結合であり、Raが水素原子若しくは低級アルキル基であり、かつRbがハロゲン原子、低級アルコキシ基、カルバモイル基及び低級アルコキシカルボニル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい低級アルキル基により置換されていてもよい複素芳香環基であるか、
(ii)Q1が単結合であり、Q2が−CO−で表される基であり、Raが水素原子若しくは低級アルキル基であり、かつRbが水素原子、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、アラルキルオキシ基若しくは−N(Ri)Rjで表される基か、
ハロゲン原子、低級アルコキシ基、カルバモイル基及び低級アルコキシカルボニル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい低級アルキル基か、若しくはハロゲン原子、低級アルコキシ基、カルバモイル基及び低級アルコキシカルボニル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい低級アルキル基により置換されていてもよい複素芳香環基であるか、
(iii)Q1が−CO−で表される基であり、Q2が単結合であり、かつRa及びRbが、それぞれ独立して、水素原子若しくは低級アルキル基であるか、
(iv)Q1が−CO−で表される基であり、Q2が−C(Rg)(Rh)−で表される基であり、Raが水素原子若しくは低級アルキル基であり、かつRbがカルバモイル基であるか、若しくはハロゲン原子、低級アルコキシ基、カルバモイル基及び低級アルコキシカルボニル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい低級アルキル基であるか、又は
(v)Q1が−SO2−で表される基であり、Q2が単結合であり、かつRa及びRbが、それぞれ独立して、水素原子若しくは低級アルキル基であり;かつR5が水素原子であるときが挙げられる。
−N(Re)Rfで表される基で置換された低級アルコキシ基か、
ハロゲン原子、水酸基及びシクロ低級アルキル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい低級アルキル基か、又は
ハロゲン原子、ニトロ基、水酸基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、シクロ低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基及び低級アルキルチオ基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、アリール基若しくは複素芳香環基を意味する(ただし、R2、R3及びR4の少なくとも一方は低級アルコキシ基、ヒドロキシ低級アルコキシ基、シクロ低級アルキル基、又は少なくとも1つの低級アルコキシ基で置換されたアリール基である)。
−N(Re)Rfで表される基で置換された低級アルコキシ基か、
ハロゲン原子、水酸基及びシクロ低級アルキル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい低級アルキル基か、又は
ハロゲン原子、ニトロ基、水酸基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、シクロ低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基及び低級アルキルチオ基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、アリール基若しくは複素芳香環基を意味する。
R10は水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、アラルキルオキシカルボニル基若しくは−Q1−N(Ra)−Q2−Rbで表される基か、
ハロゲン原子、水酸基、アジド基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルカノイルオキシ基、カルボキシル基、カルバモイル基、低級アルコキシカルボニル基及び低級アルキルスルホニル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい低級アルキル基か、
ハロゲン原子、水酸基、オキソ基、チオキソ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルカノイルオキシ低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、ホルミル基、カルボキシル基、低級アルカノイル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキルスルホニル基及び−CO−N(Rc)Rdで表される基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、アリール基若しくは複素環基か、又は該アリール基若しくは複素環基を有する、低級アルキル基若しくは低級アルケニル基を意味し、ここで−Q1−N(Ra)−Q2−Rbで表される基において、
(i)Q1及びQ2が単結合であり、Raが水素原子若しくは低級アルキル基であり、かつRbがハロゲン原子、低級アルコキシ基、カルバモイル基及び低級アルコキシカルボニル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい低級アルキル基により置換されていてもよい複素芳香環基であるか、
(ii)Q1が単結合であり、Q2が−CO−で表される基であり、Raが水素原子若しくは低級アルキル基であり、かつRbが水素原子、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、アラルキルオキシ基若しくは−N(Ri)Rjで表される基か、
ハロゲン原子、低級アルコキシ基、カルバモイル基及び低級アルコキシカルボニル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい低級アルキル基か、若しくはハロゲン原子、低級アルコキシ基、カルバモイル基及び低級アルコキシカルボニル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい低級アルキル基により置換されていてもよい複素芳香環基であるか、
(iii)Q1が−CO−で表される基であり、Q2が単結合であり、かつRa及びRbが、それぞれ独立して、水素原子若しくは低級アルキル基であるか、
(iv)Q1が−CO−で表される基であり、Q2が−C(Rg)(Rh)−で表される基であり、Raが水素原子若しくは低級アルキル基であり、かつRbがカルバモイル基であるか、若しくはハロゲン原子、低級アルコキシ基、カルバモイル基及び低級アルコキシカルボニル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい低級アルキル基であるか、又は
(v)Q1が−SO2−で表される基であり、Q2が単結合であり、かつRa及びRbが、それぞれ独立して、水素原子若しくは低級アルキル基であり;
R50は水素原子、ハロゲン原子又は低級アルキル基を意味し;
R2、R3、R4、Rc、Rd、Rg、Rh、Ri、Rj、U及びYは前記の意味を有する。
ここにおいて、R2及びR4は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、シクロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、ヒドロキシ低級アルコキシ基、フェニル基、ピリジル基又は−N(Re)Rfで表される基である。
ここにおいて、R2はメトキシ基、エトキシ基、2−ヒドロキシエトキシ基、モルホリノ基、フェニル基又は5−テトラゾリル基であり、R3は水素原子、フッ素原子、塩素原子若しくはシアノ基、又は例えば水素原子であり、かつR4は塩素原子、エチル基、メトキシ基又はシクロプロピル基である。
ハロゲン原子、水酸基、アジド基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルカノイルオキシ基、カルボキシル基、カルバモイル基、低級アルコキシカルボニル基及び低級アルキルスルホニル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい低級アルキル基か、又は
ハロゲン原子、水酸基、オキソ基、チオキソ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルカノイルオキシ低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、ホルミル基、カルボキシル基、低級アルカノイル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキルスルホニル基及び−CO−N(Rc)Rdで表される基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、アリール基又は複素環基を意味し;
R2a、R3a及びR4aは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、シクロ低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、シクロ低級アルキルオキシ基、シクロ低級アルキル低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基若しくは−N(Re)Rfで表される基か、
ハロゲン原子、水酸基及びシクロ低級アルキル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい低級アルキル基か、又は
ハロゲン原子、ニトロ基、水酸基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、シクロ低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基及び低級アルキルチオ基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、アリール基若しくは複素芳香環基を意味し;
Q1a及びQ2aは、それぞれ独立して、単結合又は−CO−、−SO2−若しくは−C(Rg)(Rh)−で表される基を意味し;
Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、T、U、W、Y及びVは前記の意味を有する]で表される化合物で表される化合物を包含する。
ハロゲン原子、水酸基、アジド基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルカノイルオキシ基、カルボキシル基、カルバモイル基、低級アルコキシカルボニル基及び低級アルキルスルホニル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい低級アルキル基か、又は
ハロゲン原子、水酸基、オキソ基、チオキソ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルカノイルオキシ低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、ホルミル基、カルボキシル基、低級アルカノイル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキルスルホニル基及び−CO−N(Rc)Rdで表される基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、アリール基又は複素環基を意味する。
(i)Q1a及びQ2aが単結合であり、Raが水素原子若しくは低級アルキル基であり、かつRbがハロゲン原子、低級アルコキシ基、カルバモイル基及び低級アルコキシカルボニル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい低級アルキル基により置換されていてもよい複素芳香環基であるか、
(ii)Q1aが単結合であり、Q2aが−CO−で表される基であり、Raが水素原子若しくは低級アルキル基であり、かつRbが水素原子、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、アラルキルオキシ基若しくは−N(Ri)Rjで表される基か、
ハロゲン原子、低級アルコキシ基、カルバモイル基及び低級アルコキシカルボニル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい低級アルキル基か、若しくはハロゲン原子、低級アルコキシ基、カルバモイル基及び低級アルコキシカルボニル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい低級アルキル基により置換されていてもよい複素芳香環基であるか、
(iii)Q1aが−CO−で表される基であり、Q2aが単結合であり、かつRa及びRbが、それぞれ独立して、水素原子若しくは低級アルキル基であるか、
(iv)Q1aが−CO−で表される基であり、Q2aが−C(Rg)(Rh)−で表される基であり、Raが水素原子若しくは低級アルキル基であり、かつRbがカルバモイル基であるか、若しくはハロゲン原子、低級アルコキシ基、カルバモイル基及び低級アルコキシカルボニル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい低級アルキル基であるか、又は
(v)Q1aが−SO2−で表される基であり、Q2aが単結合であり、かつRa及びRbが、それぞれ独立して、水素原子若しくは低級アルキル基であるときが好ましい。
ハロゲン原子、水酸基及びシクロ低級アルキル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい低級アルキル基か、又は
ハロゲン原子、ニトロ基、水酸基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、シクロ低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基及び低級アルキルチオ基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、アリール基若しくは複素芳香環基を意味する。
ハロゲン原子、水酸基及びシクロ低級アルキル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい低級アルキル基か、又は
ハロゲン原子、ニトロ基、水酸基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、シクロ低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基及び低級アルキルチオ基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、アリール基若しくは複素芳香環基を意味する(ただし、R2、R3及びR4の少なくとも一方は低級アルコキシ基、ヒドロキシ低級アルコキシ基、シクロ低級アルキル基又は少なくとも1つの低級アルコキシ基で置換されたアリール基である)。
N−{1’−[(4−メトキシキノリン−2−イル)カルボニル]−4−オキソスピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−6−イル}アセトアミド,
N−{1’−[(4−メトキシキノリン−2−イル)カルボニル]−4−オキソスピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−6−イル}アセトアミド塩酸塩,
N−{1’−[(4,8−ジメトキシキノリン−2−イル)カルボニル]−4−オキソスピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−6−イル}アセトアミド,
1’−[(4,8−ジメトキシキノリン−2−イル)カルボニル]スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−4−オン,
6−アミノ−1’−[(4,8−ジメトキシキノリン−2−イル)カルボニル]スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−4−オン,
N−{1’−[(4,8−ジメトキシキノリン−2−イル)カルボニル]−4−オキソスピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−6−イル}ウレア,
1’−[(4,8−ジメトキシキノリン−2−イル)カルボニル]−4−オキソスピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−6−スルホンアミド,
1’−[(4,8−ジメトキシキノリン−2−イル)カルボニル]−N−メチル−4−オキソスピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−6−スルホンアミド,
6−ブロモ−1’−[(4,8−ジメトキシキノリン−2−イル)カルボニル]スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−4−オン,
1’−[(4,8−ジメトキシキノリン−2−イル)カルボニル]−6−[(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ]スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−4−オン,
1’−[(4,8−ジメトキシキノリン−2−イル)カルボニル]−6−[(1−エチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ]スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−4−オン,
1’−[(4,8−ジメトキシキノリン−2−イル)カルボニル]−6−ピリミジン−2−イル−スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−4−オン,
1’−[(4,8−ジメトキシキノリン−2−イル)カルボニル]−6−ピリジン−3−イル−スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−4−オン,
5−{1’−[(4,8−ジメトキシキノリン−2−イル)カルボニル]−4−オキソスピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−6−イル}ニコチンアミド,
6−{1’−[(4,8−ジメトキシキノリン−2−イル)カルボニル]−4−オキソスピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−6−イル}ニコチンアミド,
1’−[(4,8−ジメトキシキノリン−2−イル)カルボニル]−4−オキソスピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−6−カルボニトリル,
1’−[(4,8−ジメトキシキノリン−2−イル)カルボニル]−6−(1H−テトラゾール−5−イル)スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−4−オン,
1’−[(4,8−ジメトキシキノリン−2−イル)カルボニル]−6−(1H−テトラゾール−5−イル)スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−4−オン ナトリウム塩,
1’−[(4,8−ジメトキシキノリン−2−イル)カルボニル]−6−(1−メチルテトラゾール−5−イル)スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−4−オン,
1’−[(4,8−ジメトキシキノリン−2−イル)カルボニル]−6−(2−メチルテトラゾール−5−イル)スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−4−オン,
(5−{1’−[(4,8−ジメトキシキノリン−2−イル)カルボニル]−4−オキソスピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−6−イル}−2H−テトラゾール−2−イル)メチル ピバレート,
(5−{1’−[(4,8−ジメトキシキノリン−2−イル)カルボニル]−4−オキソスピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−6−イル}−2H−テトラゾール−1−イル)メチル ピバレート,
1’−[(8−シクロプロピル−4−エトキシ−1,7−ナフチリジン−2−イル)カルボニル]−6−(1H−テトラゾール−5−イル)スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−4−オン,
1’−[(4,8−ジメトキシキノリン−2−イル)カルボニル]−6−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−4−オン,
1’−[(4,8−ジメトキシキノリン−2−イル)カルボニル]−6−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−4−オン,
1’−[(4,8−ジメトキシキノリン−2−イル)カルボニル]−6−(ベンジルオキシカルボニル)スピロ−[クロマン−2,4’−ピペリジン]−4−オン,
1’−[(4,8−ジメトキシキノリン−2−イル)カルボニル]−6−(カルボキシ)スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−4−オン,
1’−[(4,8−ジメトキシキノリン−2−イル)カルボニル]−6−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−4−オン,
1’−[(4,8−ジメトキシキノリン−2−イル)カルボニル]−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−4−オン,
3−{1’−[(4,8−ジメトキシキノリン−2−イル)カルボニル]−4−オキソスピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−6−イル}−1H−1,2,4−トリアゾール−5−カルボキサミド,
6−(4−アセチルピペラジン−1−イル)−1’−[(4,8−ジメトキシキノリン−2−イル)カルボニル]−スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−4−オン,
6−(4−アセチルピペラジン−1−イル)−1’−[(4,8−ジメトキシキノリン−2−イル)カルボニル]スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−4−オン,
1’−[(4,8−ジメトキシキノリン−2−イル)カルボニル]−6−[4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル]スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−4−オン,
ナトリウム 3−{1’−[(1−シクロプロピル−5−メトキシイソキノリン−7−イル)カルボニル]−4−オキソスピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−6−イル}−5−オキソ−1,2,4−オキサジアゾール−4−イド,
1’−[4−(2−ヒドロキシエトキシ)−8−メトキシ−2−ナフトイル]−6−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−4−オン,
1’−[8−メトキシ−4−(1H−テトラゾール−5−イル)−2−ナフトイル]−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−4−オン,
3−{1’−[(8−シクロプロピル−4−メトキシキノリン−2−イル)カルボニル]−4−オキソスピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−6−イル}−1H−1,2,4−トリアゾール−5−カルボキサミド,
5−{1’−[(8−シクロプロピル−4−メトキシキノリン−2−イル)カルボニル]−4−オキソスピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−6−イル}ニコチン酸,
N−(2−アミノ−2−オキソエチル)−1’−{[1−シクロプロピル−5−(2−ヒドロキシエトキシ)イソキノリン−7−イル]カルボニル}−4−オキソスピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−6−カルボキサミド,
5−(1’−{[8−シクロプロピル−4−(2−ヒドロキシエトキシ)−1,7−ナフチリジン−2−イル]カルボニル}−4−オキソスピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−6−イル)ニコチンアミド,
5−{1’−[(1−シクロプロピル−5−メトキシイソキノリン−7−イル)カルボニル]−4−オキソスピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−6−イル}ニコチン酸ナトリウム塩,
3−{1’−[(1−シクロプロピル−5−メトキシイソキノリン−7−イル)カルボニル]−4−オキソスピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−6−イル}安息香酸,
1’−(4,8−ジメトキシ−2−ナフトイル)−6−(1H−テトラゾール−5−イル)スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−4−オン,
1’−(8−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−2−ナフトイル)−6−(1H−テトラゾール−5−イル)スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−4−オン,
1’−[(8−メトキシ−4−フェニルキノリン−2−イル)カルボニル]−6−(1H−テトラゾール−5−イル)スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−4−オン,
1’−[(8−シクロプロピル−4−メトキシキノリン−2−イル)カルボニル]−6−(1H−テトラゾール−5−イル)スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−4−オン,
1’−[(4−エトキシ−8−エチルキノリン−2−イル)カルボニル]−6−(1H−テトラゾール−5−イル)スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−4−オン,
1’−[(4−エトキシ−8−エチルキノリン−2−イル)カルボニル]−6−(1H−テトラゾール−5−イル)スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−4−オン,
1’−[(5,8−ジクロロ−4−エトキシキノリン−2−イル)カルボニル]−6−(1H−テトラゾール−5−イル)スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−4−オン,
1’−[(1,5−ジメトキシイソキノリン−7−イル)カルボニル]−6−(1H−テトラゾール−5−イル)スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−4−オン,
1’−[(1−シクロプロピル−5−エトキシイソキノリン−7−イル)カルボニル]−6−(1H−テトラゾール−5−イル)スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−4−オン,
ナトリウム 5−{1’−[(1−シクロプロピル−5−エトキシイソキノリン−7−イル)カルボニル]−4−オキソスピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−6−イル}テトラゾール−1−イド,
1’−{[1−シクロプロピル−5−(2−ヒドロキシエトキシ)イソキノリン−7−イル]カルボニル}−6−(1H−テトラゾール−5−イル)スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−4−オン,
1’−[(4−シクロプロピル−8−エトキシイソキノリン−6−イル)カルボニル]−6−(1H−テトラゾール−5−イル)スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−4−オン,
1’−[(4−シクロプロピル−8−メトキシキノリン−6−イル)カルボニル]−6−(1H−テトラゾール−5−イル)スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−4−オン,
ナトリウム 5−{1’−[(1−シクロプロピル−5−エトキシイソキノリン−7−イル)カルボニル]−4−オキソスピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−6−イル}ニコチネート,
ナトリウム 5−{1’−[(8−シクロプロピル−4−メトキシ−キノリン−2−イル)カルボニル]−4−オキソスピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−6−イル}ニコチネート,
1’−[(4,8−ジメトキシキノリン−2−イル)カルボニル]−6−(1H−ピラゾール−4−イル)スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−4−オン,
1’−[(4,8−ジメトキシキノリン−2−イル)カルボニル]−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−4−オン,
1’−[(4,8−ジメトキシキノリン−2−イル)カルボニル]−6−(1,1−ジオキシドチオモルホリン−4−イル)スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−4−オン,
1’−[(4,8−ジメトキシキノリン−2−イル)カルボニル]−6−(3−オキソピペラジン−1−イル)スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−4−オン,
1’−[(4,8−ジメトキシキノリン−2−イル)カルボニル]−6−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イルアミノ)スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−4−オン,
1’−[(4−ヒドロキシ−8−メトキシキノリン−2−イル)カルボニル]−6−(1H−テトラゾール−5−イル)スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−4−オン,
1’−[(8−ヒドロキシ−4−メトキシキノリン−2−イル)カルボニル]−6−(1H−テトラゾール−5−イル)スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−4−オン,
1−[(8−シクロプロピル−4−メトキシキノリン−2−イル)カルボニル]−6’−(1H−テトラゾール−5−イル)スピロ[ピペリジン−4,2’−チオクロマン]−4’−オン,
6’−tert−ブチル−1−[(4,8−ジメトキシキノリン−2−イル)カルボニル]スピロ[ピペリジン−4,2’−ピラノ[2,3−c]ピリジン]−4’(3’H)−オン,
ナトリウム 5−{1’−[(8−シクロプロピル−4−エトキシ−1,7−ナフチリジン−2−イル)カルボニル]−4−オキソスピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−6−イル}ニコチネート,
ナトリウム 2−{1’−[(1−シクロプロピル−5−メトキシイソキノリン−7−イル)カルボニル]−4−オキソ−スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−6−イル}イソニコチネート,
ナトリウム 2−{1’−[(1−シクロプロピル−5−エトキシイソキノリン−7−イル)カルボニル]−4−オキソスピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−6−イル}イソニコチネート,
4,8−ジメトキシ−2−({6−[(メトキシカルボニル)アミノ]−4−オキソスピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−1’−イル}カルボニル)キノリン塩酸塩,
2−{1’−[(4,8−ジメトキシキノリン−2−イル)カルボニル]−4−オキソスピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−6−イル}−2−メチルプロパン酸,及び
1’−[(1,5−ジメトキシイソキノリン−3−イル)カルボニル]−6−(1H−テトラゾール−5−イル)スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−4−オン。
1’−[(4,8−ジメトキシキノリン−2−イル)カルボニル]−6−(1H−テトラゾール−5−イル)スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−4−オン,
(5−{1’−[(4,8−ジメトキシキノリン−2−イル)カルボニル]−4−オキソスピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−6−イル}−2H−テトラゾール−2−イル)メチル ピバレート,
5−{1’−[(8−シクロプロピル−4−メトキシキノリン−2−イル)カルボニル]−4−オキソスピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−6−イル}ニコチン酸,
1’−(8−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−2−ナフトイル)−6−(1H−テトラゾール−5−イル)スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−4−オン,及び
1’−[(4−エトキシ−8−エチルキノリン−2−イル)カルボニル]−6−(1H−テトラゾール−5−イル)スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−4−オン。
適当な基で保護された化合物(下図のII)を脱保護し、次いで、式(III)
(b)(1)コレスチラミン、コレセベラム、コレスチポール、交差結合デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体、Colestid(商品名)、LoCholest(商品名)、及びQuestran(商品名)等の如き胆汁酸吸収抑制薬、(2)アトルバスタチン、イタバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、リバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン及びZD−4522等の如きHMG−CoA還元酵素阻害剤、(3)HMG−CoAシンターゼ阻害剤、(4)スタノールエステル類、β−シトステロール、チクエシドの如きステロールグリコシド類及びエゼチミベ等の如きアゼチジノン類等の如きコレステロール吸収阻害剤、(5)アバシミベ、エフルシミベ、KY505、SMP797等の如きアシル補酵素A−コレステロールアシル転移酵素(ACAT)阻害剤、(6)JTT705、トルセトラピブ、CP532,632、BAY63−2149、SC591、SC795等の如きCETP阻害剤、(7)スクアレン合成酵素阻害剤、(8)プロブコール等の如き抗酸化剤、(9)ベクロフィブレート、ベンザフィブレート、シプロフィブレート、クロフィブレート、エトフィブレート、フェノフィブレート、ジェムカベン、及びジェムフィブロジル、GW7647、BM170744、LY518674、及びAtromid(商品名)、Lopid(商品名)、及びTricor(商品名)等の他のフィブレート誘導体、及び国際特許出願公開WO97/36579に開示された化合物の如きPPARα作動薬、(10)GW4064、SR103912等の如きFXRレセプターモデュレータ、(11)GW3965、T9013137、及びXTCO179628等の如きLXRレセプターリガンド、(12)ナイアシンの如きリポタンパク質合成阻害剤、(13)レニン・アンジオテンシン系阻害剤、(14)PPARδ部分作動薬、(15)BARI1453、SC435、PHA384640、S8921、AZD7706等の如き胆汁酸再吸収阻害剤、(16)GW501516、及びGW590735等、及び国際特許出願公開WO97/28149に開示された化合物の如きPPARδ作動薬、(17)トリグリセリド合成阻害剤、(18)インプリタピド、LAB687、及びCP346086等の如きミクロソームトリグリセリド輸送(MTTP)阻害剤、(19)転写モジュレータ、(20)スクアレンエポキシダーゼ阻害剤、(21)低比重リポタンパク質(LDL)レセプター誘導剤、(22)血小板凝集阻害剤、(23)5−LO又はFLAP阻害剤、及び(24)ナイアシンレセプター作動薬、のような脂質低減薬、及び
(c)(1)クロルタリドン、クロルチアジド、ジクロロフェナミド、ハイドロフルメチアジド、インダパミド、及びハイドロクロロチアジドを含むチアジド類の如き利尿薬、ブメタニド、エタクリン酸、フロセミド、及びトルセミドの如きループ利尿薬、アミロリド、及びトリアムテレンの如きカリウム保持性薬、及びスピロノラクトン、エピレノン等の如きアルドステロン拮抗薬、(2)アセブトロール、アテノロール、ベタクソロール、ベバントロール、ビソプロロール、ボピンドロール、カルテオロール、カルベディロール、セリプロロール、エスモロール、インデノロール、メタプロロール、ナドロール、ネビボロール、ペンブトロール、ピンドロール、プロパノロール、ソタロール、テルタトロール、チリソロール、及びチモロール等の如きβ−アドレナリン遮断薬、(3)アムロジピン、アラニジピン、アゼルニジピン、バルニジピン、ベニジピン、ベプリジル、シナルジピン、クレビジピン、ジルチアゼム、エフォニジピン、フェロジピン、ガロパミル、イスラジピン、ラシジピン、レミルジピン、レルカニジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニルバジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、マニジピン、プラニジピン、及びベラパミル等の如きカルシウムチャネル遮断薬、(4)ベナゼプリル、カプトプリル、シラザプリル、デラプリル、エナラプリル、フォシノプリル、イミダプリル、リシノプリル、モエキシプリル、キナプリル、キナプリラット、ラミプリル、ペリンドプリル、ペリンドロプリル、クアニプリル、スピラプリル、テノカプリル、トランドラプリル、及びゾフェノプリル等の如きアンジオテンシン転換酵素(ACE)阻害剤、(5)オマパトリラット、カドクサトリル及びエカドトリル、フォシドトリル、サムパトリラット、AVE7688、ER4030等の如き中性エンドペプチダーゼ阻害剤、(6)ボセンタン、テゾセンタン、A308165、及びYM62899等の如きエンドセリン拮抗薬、(7)ヒドララジン、クロニジン、ミノキシジル、及びニコチニルアルコール等の如き血管拡張薬(8)カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、プラトサルタン、タソサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、及びEXP−3137、FI6828K、及びRNH6270等の如きアンジオテンシンIIレセプター拮抗薬、(9)ニプラジロール、アロチノロール及びアモスラロール等の如き、α/βアドレナリン遮断薬、(10)テラゾシン、ウラピジル、プラゾシン、ブナゾシン、トリマゾシン、ドクサゾシン、ナフトピジル、インドラミン、WHIP164、及びXEN010等の如きα1遮断薬、(11)ロフェキシジン、チアメニジン、モキソニジン、リルメニジン、及びグアノベンツ等の如きα2作動薬、(12)アルドステロン阻害剤等、のような抗高血圧薬、及び
(d)(1)パロキセチン、フルオキセチン、フェンフルラミン、フルボキサミン、セルトラリン、及びイミプラミンの如き5HT(セロトニン)輸送体阻害剤、(2)GW320659、デスピラミン、タルスプラム、及びノミフェンシンの如きNE(ノルエピネフリン)輸送体阻害剤、(3)リモナバント(サノフィ・サンテラボ社)、SR−147778(サノフィ・サンテラボ社)、BAY65−2520(バイエル社)、及びSLV319(ソルベイ社)、及び米国特許No.5,532,237、4,973,587、5,013,837、5,081,122、5,112,820、5,292,736、5,624,941及び6,028,084、及びWO96/33159、WO98/33765、WO98/43636、WO98/43635、WO01/09120、WO01/96330、WO98/31227、WO98/41519、WO98/37061、WO00/10967、WO00/10968、WO97/29079、WO99/02499、WO01/58869、WO02/076949、WO01/64632、WO01/64633、WO01/64634、WO03/006007、及びWO03/007887、WO04/048317、WO05/000809、及びEPO出願No.EP−658546、EP656354、EP576357に開示された化合物の如きCB−1(カンナビノイド−1レセプター)拮抗薬/反作動薬、(4)WO01/87335、及びWO02/08250において開示された薬物の如きグレリン拮抗薬、(5)チオペラミド、3−(1H−イミダゾール−4−イル)プロピル N−(4−ペンテニル)カルバメート、クロベンプロピット、イオドフェンプロピット、イモプロキシファン、GT2394(グリアテック)、及びA331440、及びWO02/15905において開示された薬物、及びO−〔3−(1H−イミダゾール−4−イル)プロパノール〕カルバメート類(Kiec−Kononowicz,K.et al.,Pharmazie,55:349−55(2000))、ピペリジン含有ヒスタミンH3−レセプター拮抗剤(Lazewska,D.et al.,Pharmazie,56:927−32(2001))、ベンゾフェノン誘導体及び関連化合物(Sasse,A.et al.,Arch.Pharm.(Weinheim)334:45−52(2001))、置換N−フェニルカルバメート類(Reidemeister,S.et al.,Pharmazie,55:83−6(2000))、及びプロキシファン誘導体(Sasse,A.et al.,J.Med.Chem.,43:3335−43(2000))の如きH3(ヒスタミンH3)拮抗薬/反作動薬、(6)T−226296(武田)、SNP−7941(シナプチック社)、及びWO01/82925、WO01/87834、WO02/051809、WO02/06245、WO02/076929、WO02/076947、WO02/04433、WO02/51809、WO02/083134、WO02/094799、WO03/004027、及び日本特許出願番号JP13226269、JP2004−139909に開示された薬物の如きメラニン−凝集ホルモン1レセプター(MCH1R)拮抗薬、(7)MCH2R(メラニン凝集ホルモン2R)作動薬/拮抗薬、(8)BIBP3226、2−〔1−(5−クロロ−3−イソプロピルオキシカルボニルアミノフェニル)エチルアミノ〕−6−〔2−(5−エチル−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル〕−4−モルホリノピリジン、BIBO3304、LY−357897、CP−671906、及びGI−264879A、及び米国特許No.6,001,836、及びWO96/14307、WO01/23387、WO99/51600、WO01/85690、WO01/85098、WO01/85173、及びWO01/89528で開示された薬物の如きNPY1(ニューロペプチドY Y1)拮抗薬、(9)L−152,804、GW−569180A、GW−594884A、GW−587081X、GW−548118X、FR235,208、FR−226928、FR240662、FR252384、1229U91、GI−264879A、CGP71683A、LY−377897、LY366377、PD−160170、SR−120562A、SR−120819A、JCF−104、及びH409/22、及び米国特許No.6,057,335、6,043,246、6,140,354、6,166,038、6,180,653、6,191,160、6,258,837、6,313,298、6,337,332、6,329,395、及び6,340,683、米国特許No.6,326,375、6,329,395、6,337,332、6,335,345、6,388,077、6,462,053、6,649,624、6,723,847、欧州特許No.EP−01010691、及びEP−01044970、及びPCT国際特許出願公開No.WO97/19682、WO97/20820、WO97/20821、WO97/20822、WO97/20823、WO98/27063、WO00/107409、WO00/185714、WO00/185730、WO00/64880、WO00/68197、WO00/69849、WO01/09120、WO01/14376、WO01/85714、WO01/85730、WO01/07409、WO01/02379、WO01/23388、WO01/23389、WO01/44201、WO01/62737、WO01/62738、WO01/09120、WO02/20488、WO02/22592、WO02/48152、WO02/49648、WO02/094789、WO02/094825、WO03/014083、WO03/10191、WO03/092889、WO2004/002986、WO2004/031175及びNorman et al.,J.Med.Chem.43:4288−4312(2000)に記載された化合物の如きNPY5(ニューロペプチドY Y5)拮抗薬、(10)組み換えヒトレプチン(PEG−OB、Hoffman La Roche)及び組み換えメチオニルヒトレプチン(アムジェン社)の如きレプチン類、(11)米国特許No.5,552,524、5,552,523、5,552,522、5,521,283、及びPCT国際特許No.WO96/23513、WO96/23514、WO96/23515、WO96/23516、WO96/23517、WO96/23518、WO96/23519、及びWO96/23520の如きレプチン誘導体、(12)ナルメフェン(Revex(商品名))、3−メトキシナルトレキソン、ナロキソン、及びナルトレキソン、及びWO00/21509に開示された化合物の如きオピオイド拮抗薬、(13)SB−334867−A、及びWO01/96302、WO01/68609、WO02/51232、WO02/51838、及びWO03/023561に開示された化合物の如きオレキシン拮抗薬、(14)[D−Phe6,beta−Ala11,Phe13,Nle14]Bn(6−14)及び[D−Phe6,Phe13]Bn(6−13)プロピルアミド、及びPept.Sci.2002,Aug;8(8):461−75に開示された化合物の如きBRS3(ボンベシンレセプターサブタイプ3)作動薬、(15)AR−R15849、GI181771、JMV−180、A−71378、A−71623、及びSR146131、及び米国特許5,739,106に開示された化合物の如きCCK−A(コレシストキニン−A)拮抗薬、(16)GI−181771(グラクソ−スミスクライン社)、SR146131(サノフィ・サンテラボ社)、ブタビンジド、及びPD170292、PD149164(ファイザー社)の如きCNTF(毛様体神経栄養因子)、(17)アクソカイン(レジェネロン)、及びWO94/09134、WO98/22128、及びWO99/43813で開示された化合物の如きCNTF誘導体、(18)NN703、ヘキサレリン、MK−0677、SM−130686、CP−424,391、L−692,429及びL−163,255、及び米国特許No.5,536,716、6,358,951、米国特許出願No.2002/049196及び2002/022637、及びWO01/56592、及びWO02/32888に開示されたそれらの化合物の如きGHS(成長ホルモン分泌促進レセプター)作動薬、(19)BVT933、DPCA37215、IK264、PNU22394、WAY161503、R−1065、及びYM348、及び、米国特許No.3,914,250、WO02/36596、WO02/48124、WO02/10169、WO01/66548、WO02/44152、WO02/51844、WO02/40456、及びWO02/40457で開示された化合物の如き5HT2c(セロトニンレセプター2c)作動薬、(20)Mc3r(メラノコルチン3レセプター)作動薬、(21)CHIR86036(Chiron社)、ME−10142、及びME−10145(メラキュア)、PT−141及びPT−14(Palatin社)、米国特許No.6,410,548、6,294,534、6,350,760、6,458,790、6,472,398、6,376,509、及び6,818,658、米国特許出願No.US2002/0137664、US2003/0236262、US2004/009751、US2004/0092501、及びWO99/64002、WO00/74679、WO01/991752、WO01/74844、WO01/70708、WO01/70337、WO01/91752、WO02/059095、WO02/059107、WO02/059108、WO02/059117、WO02/12166、WO02/11715、WO02/12178、WO02/15909、WO02/068387、WO02/068388、WO02/067869、WO03/007949、及びWO03/009847、WO04/024720、WO04/078716、WO04/078717、WO04/087159、WO04/089307及びWO05/009950に開示された化合物の如きMc4r(メラノコルチン4レセプター)作動薬、(22)シブトラミン(Meridia(商品名)/Reductil(商品名))及びその塩,及び米国特許No.4,746,680、4,806,570、及び5,436,272、及び米国特許公開No.2002/0006964、及びWO01/27068、及びWO01/62341に開示された化合物の如きモノアミン再取り込み阻害剤、(23)デキスフェンフルラミン、フルオキセチン、パロキセチン、セルトラリン及び米国特許No.6,365,633、及びWO01/27060、及びWO01/162341に開示された化合物の如きセロトニン再取り込み阻害剤、(24)GLP−1(グルカゴン様ペプチド1)作動薬、(25)トピラメート(Topimax(商品名))、(26)フィトファーム化合物57(CP644,673)、(27)ACC2(アセチル−CoAカルボキシラーゼ−2)阻害剤、(28)AD9677/TAK677(大日本/武田)、CL−316,243、SB418790、BRL−37344、L−796568、BMS−196085、BRL−35135A、CGP12177A、BTA−243、GW427353、トレカドリン、ゼネカD7114、及びSR59119A、及び米国特許出願No.5,705,515、米国特許5,451,677、及びWO94/18161、WO95/29159、WO97/46556、WO98/04526、WO98/32753、WO01/74782、WO02/32
897に開示された化合物の如きβ3(βアドレナリン受容体3)作動薬、(29)DGAT1(ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ1)阻害剤、(30)DGAT2(ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ2)阻害剤、(31)セルレニン及びC75の如きFAS(脂肪酸シンターゼ)阻害剤、(32)テオフィリン、ペントキシフィリン、ザプリナスト、シリデナフィル、アムリノン、ミルリノオン、シロスタミド、ロリプラム、及びシロミラストの如きPDE(ホスホジエステラーゼ)阻害剤、(33)KB−2611(KaroBioBMS社)、及びWO02/15845及び日本特許出願番号JP2000256190に開示された化合物の如き甲状腺ホルモンβ作動薬、(34)フィタン酸、4−[(E)−2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル−2−ナフタレニル)−1−プロペニル]安息香酸(TTNPB)、及びレチノイン酸、及びWO99/00123に開示された化合物の如きUCP−1(脱共役タンパク質1)、2又は3活性化剤、(35)del Mar−Grasa,M.et al.,Obesity Research,9:202−9(2001)に開示されたオレオイル−エストロンの如きアシル−エストロゲン、(36)グルココルチコイド拮抗薬、(37)BVT3498、BVT2733、及びWO01/90091、WO01/90090、WO01/90092、米国特許No.6,730,690及び米国特許出願No.2004/0133011に開示された化合物の如き11βHSD−1(11−βヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼタイプ1)阻害剤、(38)SCD−1(ステアロイル−CoA不飽和化酵素−1)阻害剤、(39)イソロイシン チアゾリジド、バリン ピロリジド、NVP−DPP728、LAF237、P93/01、TSL225、TMC−2A/2B/2C、FE999011、P9310/K364、VIP0177、SDZ274−444、及び米国特許6,699,871、WO03/004498、WO03/004496、EP1258476、WO02/083128、WO02/062764、WO03/000250、WO03/002530、WO03/002531、WO03/002553、WO03/002593、WO03/000180、及びWO03/000181に開示された化合物の如きジペプチジルペプチダーゼIV(DP−IV)阻害剤、(40)テトラヒドロリプスタチン(Orlistat/Xenical(商品名))、トリトンWR1339、RHC80267、リプスタチン、テアサポニン、及びジエチルウムベリフェリルリン酸塩、FL−386、WAY−121898、Bay−N−3176、バリラクトン、エステラシン、エベラクトンA、エベラクトンB、及びRHC80267、及びWO01/77094、及び米国特許No.4,598,089、4,452,813、5,512,565、5,391,571、5,602,151、4,405,644、4,189,438、及び4,242,453に開示された化合物の如きリパーゼ阻害剤、(41)脂肪酸輸送体阻害剤、(42)ジカルボキシレート輸送体阻害剤、(43)グルコース輸送体阻害剤、(44)リン酸塩輸送体阻害剤、(45)メラノタンII又はWO99/64002及びWO00/746799に記載されたそれらの化合物の如きメラノコルチン作動薬、(46)WO01/21577及びWO01/21169に開示された化合物の如きメラニン凝集ホルモン拮抗薬、(47)ガラニン拮抗薬、(48)CCK作動薬、(49)コルチコトロピン−放出ホルモン作動薬、及び(50)ホスホジエステラーゼ−3B(PDE3B)阻害剤、(51)5HT−2作動薬、(52)ヒスタミン受容体3(H3)調整薬、(53)β−ヒドロキシステロイド脱水素酵素−1(β−HSD−1)阻害剤、(54)フェンフルラミン、デキスフェンフルラミン、フェンテルミン、及びシブトラミンの如き抗肥満セロトニン様物質、(55)BIM−43073D、BIM−43004C(Olitvak,D.A等,Dig.Dis.Sci.44(3):643−48(1999))、及び米国特許No.5,026,685、5,604,203、5,574,010、5,696,093、5,936,092、6,046,162、6,046,167、6,093,692、6,225,445、5,604,203、4,002,531、4,179,337、5,122,614、5,349,052、5,552,520、6,127,355、国際特許出願公開WO95/06058、WO98/32466、WO03/026591、WO03/057235、WO03/027637及びWO2004/066966に開示された化合物の如きペプチドYY、PYY3−36、ペプチドYY類似体、誘導体及びフラグメント、(56)NPY3−36、N−アセチル−[Leu(28,31)]−NPY24−36、TASP−V、及びシクロ−(28/32)−Ac−[Lys28−Glu32]−(25−36)−pNPYの如きNPY2(ニューロペプチドY2)作動薬、(57)Batterham et al.,J.Clin.Endocrinol.Metab.88:3989−3992(2003)に開示されたパンクレアティックペプチド(PP)、及び1229U91のような他のY4作動薬の如きNPY4(ニューロペプチドY4)作動薬、(58)エトリコキシブ、セレコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、ルミラコキシブ、BMS347070、ティラコキシブ、JTE522、ABT963、CS502及びGW406381並びにそれらの薬学的に許容されうる塩の如きシクロオキシゲナーゼ−2阻害剤、(59)アミノレックス、(60)アンフェクロラール、(61)アンフェタミン、(62)ベンズフェタミン、(63)クロルフェンテルミン、(64)クロベンゾレックス、(65)クロフォレックス、(66)クロミノレックス、(67)クロルテルミン、(68)サイクレキセドリン、(69)デクストロアンフェタミン、(70)ジフェメトキシジン、(71)N−エチルアンフェンタミン、(72)フェンブトラザート、(73)フェニソレックス、(74)フェンプロポレックス、(75)フルドレックス、(76)フルミノレックス、(77)フルフリルメチルアンフェンタミン、(78)レバンフェタミン、(79)レボファセトペラン、(80)メフェノレックス、(81)メタンフェプラモン、(82)メタンフェタミン、(83)ノルプソイドエフェドリン、(84)ペントレックス、(85)フェンジメトラジン、(86)フェンメトラジン、(87)ピシロレックス、(88)ゾニザミド、(89)米国特許No.5,162,339、5,232,929、5,242,930、5,373,003、5,387,595、5,459,270、5,494,926、5,496,833及び5,637,699;国際特許出願公開No.WO90/05525、90/05729、91/09844、91/18899、92/01688、92/06079、92/12151、92/15585、92/17449、92/20661、92/20676、92/21677、92/22569、93/00330、93/00331、93/01159、93/01165、93/01169、93/01170、93/06099、93/09116、93/10073、93/14084、93/14113、93/18023、93/19064、93/21155、93/21181、93/23380、93/24465、94/00440、94/01402、94/02461、94/02595、94/03429、94/03445、94/04494、94/04496、94/05625、94/07843、94/08997、94/10165、94/10167、94/10168、94/10170、94/11368、94/13639、94/13663、94/14767、94/15903、94/19320、94/19323、94/20500、94/26735、94/26740、94/29309、95/02595、95/04040、95/04042、95/06645、95/07886、95/07908、95/08549、95/11880、95/14017、95/15311、95/16679、95/17382、95/18124、95/18129、95/19344、95/20575、95/21819、95/22525、95/23798、95/26338、95/28418、95/30674、95/30687、95/33744、96/05181、96/05193、96/05203、96/06094、96/07649、96/10562、96/16939、96/18643、96/20197、96/21661、96/29304、96/29317、96/29326、96/29328、96/31214、96/32385、96/37489、97/01553、97/01554、97/03066、97/08144、97/14671、97/17362、97/18206、97/19084、97/19942、97/21702及び97/49710に開示された化合物の如きニューロキニン−1受容体拮抗薬(NK−1拮抗薬)、及び(90)Qnexa等のような抗肥満薬。
治療の別の成果はインスリン感受性を増加させることにある。治療の別の成果は耐糖能異常を改善することにある。治療の別の成果はインスリン抵抗性を低減させうることにある。治療の別の成果は血漿インスリンレベルを低下させることにある。治療の別の成果は特にタイプ2の糖尿病において血糖コントロールを改善することにある。治療の更に別の成果は膵臓のインスリン感受性を増加させることにある。
ここで用いられている用語“高血圧”はその原因が知られていないか、又は心臓及び血管の両方に変化を来たすような、その原因が一つ以上から起こる本態性高血圧及びその原因が知られている二次性高血圧を含む。二次性高血圧の原因は肥満症を含むがそれに限られておらず、腎疾患、ホルモン失調及び経口避妊薬、副腎皮質ステロイド、サイクロスポリン等のある種の薬の服用による原因を包含する。用語“高血圧”は収縮期血圧及び拡張期血圧共に上昇した高血圧の場合、及び拡張期血圧は90mmHg未満であるのに、収縮期血圧が140mmHg以上である場合を包含する。治療の一成果は上昇した血圧を低減させることにある。
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ:8.21(1H,dd,J=8.5,1.3Hz),7.99(1H,dd,J=8.5,1.0Hz),7.94(1H,dd,J=8.9,2.7Hz),7.73(1H,ddd,J=8.5,6.9,1.3Hz),7.67(1H,d,J=2.7Hz),7.55(1H,ddd,J=8.5,6.9,1.0Hz),7.34(1H,br.s),7.09(1H,s),7.01(1H,d,J=8.9Hz),4.65−4.55(1H,m),4.09(3H,s),4.06−3.96(1H,m),3.58(1H,dt,J=2.9,12.7Hz),3.36(1H,dt,J=2.9,12.7Hz),2.83−2.69(2H,m),2.26−2.12(1H,m),2.17(3H,s),2.10−2.00(1H,m),1.96−1.75(2H,m).
MS[M+H]+=460
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ:10.04(1H,s),8.24(1H,d,J=8.5Hz),8.09(1H,d,J=8.3Hz),8.01(1H,d,J=2.7Hz),7.96−7.89(1H,m),7.77−7.69(2H,m),7.38(1H,s),7.06(1H,d,J=8.9Hz),4.37−4.26(1H,m),4.18(3H,s),3.60−3.39(2H,m),3.37−3.22(1H,m),2.88(2H,s),2.13−1.98(1H,m),2.02(3H,s),1.94−1.75(3H,m).
MS[M+H]+=460
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ:9.97(1H,s),8.00(1H,d,J=2.7Hz),7.72(1H,dd,J=2.7,9.0Hz),7.68(1H,d,J=8.3Hz),7.52(1H,dd,J=8.3,7.9Hz),7.23(1H,d,J=7.9Hz),7.18(1H,s),7.07(1H,d,J=9.0Hz),4.36−4.25(1H,m),4.07(3H,s),3.94(3H,s),3.68−3.57(1H,m),3.49−3.21(2H,m),2.88(2H,s),2.11−1.97(1H,m),2.02(3H,s),1.94−1.72(3H,m).
MS[M+H]+=490
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.88(1H,dd,J=8.0,1.7Hz),7.77(1H,d,J=8.3Hz),7.45−7.55(1H,m),7.47(1H,dd,J=8.3,7.9Hz),7.18(1H,s),7.07(1H,d,J=7.9Hz),6.95−7.05(2H,m),4.50−4.65(1H,m),4.10−4.20(1H,m),4.08(3H,s),4.03(3H,s),3.55−3.70(1H,m),3.30−3.45(1H,m),2.82(1H,d,J=16.6Hz),2.75(1H,d,J=16.6Hz),2.15−2.30(1H,m),2.00−2.15(1H,m),1.80−1.95(2H,m).
MS[M]+=432
1H−NMR(CDCl3)δ:7.77(1H,dd,J=8.5,1.2Hz),7.47(1H,t,J=8.0Hz),7.17(1H,s),7.15(1H,d,J=2.9Hz),7.08(1H,dd,J=7.8,1.0Hz),6.91(1H,dd,J=8.8,2.9Hz),6.85(1H,d,J=8.8Hz),4.56(1H,d,J=13.2Hz),4.16−4.08(1H,m),4.08(3H,s),4.03(3H,s),3.63−3.53(3H,m),3.34(1H,td,J=12.8,3.3Hz),2.76(1H,d,J=16.5Hz),2.70(1H,d,J=16.5Hz),2.20(1H,dd,J=13.9,2.7Hz),2.05(1H,dd,J=13.9,2.7Hz),1.88−1.78(2H,m)
MS[M+H]+=448
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:8.59(1H,s),7.80(1H,d,J=2.9Hz),7.66(1H,dd,J=8.5,1.5Hz),7.53(1H,dd,J=8.6,3.0Hz),7.50(1H,t,J=8.4Hz),7.22(1H,dd,J=8.0,2.0Hz),7.16(1H,s),6.99(1H,d,J=8.8Hz),5.83(2H,s),4.21−4.36(1H,m),4.05(3H,s),3.93(3H,s),3.64−3.55(1H,m),3.46−3.32(1H,m),3.31−3.20(1H,m),2.84(2H,s),2.08−1.99(1H,m),1.91−1.84(1H,m),1.83−1.70(2H,m).
MS[M+H]+=491
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ:8.38−8.46(1H,m),8.07−8.00(1H,m),7.80−7.75(1H,m),7.51−7.43(1H,m),7.19(1H,s),7.17−7.04(2H,m),5.28(2H,s),4.61−4.52(1H,m),4.20−4.10(1H,m),4.08(3H,s),4.02(3H,s),3.65−3.55(1H,m),3.40−3.29(1H,m),2.90−2.78(2H,m),2.23−2.12(1H,m),2.10−1.85(3H,m)
MS[M+H]+=512
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ:8.40−8.38(1H,m),8.01−7.97(1H,m),7.80−7.74(1H,m),7.51−7.43(1H,m),7.20(1H,s),7.17−7.13(1H,m),7.11−7.06(1H,m),4.67−4.58(2H,m),4.28−4.18(1H,m),4.09(3H,s),4.03(3H,s),3.67−3.56(1H,m),3.44−3.33(1H,m),2.92−2.78(2H,m),2.68(3H,d,J=5.4Hz),2.28−2.17(1H,m),2.13−1.88(3H,m)
MS[M+H]+=526
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ:8.00(1H,d,J=2.5Hz),7.79(1H,d,J=8.4Hz),7.60(1H,dd,J=8.8,2.5Hz),7.48(1H,dd,J=8.4,7.8Hz),7.20(1H,s),7.09(1H,d,J=7.8Hz),6.94(1H,d,J=8.8Hz),4.55−4.65(1H,m),4.10−4.25(1H,m),4.09(3H,s),4.04(3H,s),3.50−3.70(1H,m),3.30−3.45(1H,m),2.83(1H,d,J=16.8Hz),2.75(1H,d,J=16.8Hz),2.15−2.30(1H,m),2.00−2.15(1H,m),1.80−2.00(2H,m).
MS[M]+=510
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.77(1H,dd,J=8.3,1.0Hz),7.49−7.43(2H,m),7.22(1H,d,J=2.8Hz),7.17(1H,s),7.08(1H,dd,J=7.8,1.0Hz),6.97(1H,dd,J=8.8,2.8Hz),6.91(1H,d,J=8.8Hz),5.97(1H,d,J=2.0Hz),5.42(1H,s),4.60−4.52(1H,m),4.18−4.10(1H,m),4.07(3H,s),4.03(3H,s),3.68(3H,s),3.65−3.55(1H,m),3.40−3.29(1H,m),2.77(1H,d,J=16.6Hz),2.71(1H,d,J=16.6Hz),2.25−2.15(1H,m),2.10−2.02(1H,m),1.92−1.79(2H,m).
MS[M+H]+=528
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.77(1H,d,J=8.4Hz),7.47(1H,dd,J=8.4,7.8Hz),7.46−7.50(1H,m),7.22(1H,d,J=2.8Hz),7.17(1H,s),7.08(1H,d,J=7.8Hz),6.88−6.98(2H,m),5.98(1H,d,J=1.9Hz),5.17(1H,s),4.50−4.65(1H,m),4.07(3H,s),4.05−4.20(1H,m),4.05(2H,q,J=7.3Hz),4.03(3H,s),3.50−3.65(1H,m),3.25−3.40(1H,m),2.88(1H,d,J=16.6Hz),2.71(1H,d,J=16.6Hz),2.15−2.25(1H,m),2.00−2.10(1H,m),1.75−1.79(2H,m),1.39(3H,t,J=7.3Hz).
MS[M]+=541
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ:8.83(1H,d,J=1.7Hz),8.59(1H,dd,J=4.8,1.7Hz),8.10(1H,d,J=2.4Hz),7.82−7.90(1H,m),7.77(1H,m),7.76(1H,d,J=8.6,2.4Hz),7.47(1H,dd,J=8.2,7.8Hz),7.36(1H,dd,J=7.8,4.8Hz),7.19(1H,s),7.15(1H,d,J=8.6Hz),7.08(1H,d,J=7.8Hz),4.55−4.65(1H,m),4.10−4.25(1H,m),4.08(3H,s),4.03(3H,s),3.55−3.70(1H,m),3.30−3.45(1H,m),2.87(1H,d,J=16.7Hz),2.80(1H,d,J=16.7Hz),2.20−2.30(1H,m),2.05−2.20(1H,m),1.80−2.00(2H,m).
MS[M]+=509
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.90−9.00(2H,m),8.36(1H,s),8.15(1H,s),7.70−7.80(2H,m),7.40−7.55(1H,m),7.19(1H,s),7.17(1H,d,J=8.8Hz),7.09(1H,d,J=7.8Hz),6.3−6.5(1H,br),5.7−6.1(1H,br),4.50−4.60(1H,m),4.10−4.15(1H,m),4.08(3H,s),4.03(3H,s),3.55−3.70(1H,m),3.35−3.50(1H,m),2.88(1H,d,J=16.6Hz),2.82(1H,d,J=16.6Hz),2.20−2.30(1H,m),2.05−2.15(1H,m),1.80−2.05(2H,m)
MS[M+H]+=553
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ:9.01(1H,d,J=2.2Hz),8.79(2H,d,J=4.8Hz),8.62(1H,dd,J=8.7,2.2Hz),7.78(1H,dd,J=8.4,1.0Hz),7.48(1H,dd,J=8.4,7.8Hz),7.20(1H,s),7.18(1H,dd,J=4.8,4.8Hz),7.15(1H,d,J=8.7Hz),7.08(1H,d,J=7.8Hz),4.55−4.65(1H,m),4.10−4.25(1H,m),4.09(3H,s),4.04(3H,s),3.55−3.75(1H,m),3.35−3.50(1H,m),2.89(1H,d,J=16.6Hz),2.81(1H,d,J=16.6Hz),2.20−2.35(1H,m),2.05−2.20(1H,m),1.85−2.05(2H,m).
MS[M]+=510
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:9.06(1H,s),8.51(1H,s),8.34(1H,d,J=8.8Hz),8.21(1H,d,J=8.3Hz),7.83(1H,d,J=8.3Hz),7.77(1H,d,J=8.3Hz),7.47(1H,dd,J=8.3,7.8Hz),7.19(1H,s),7.16(1H,d,J=8.8Hz),7.07(1H,d,J=7.8Hz),6.1−6.4(1H,br),5.7−6.0(1H,br),4.50−4.60(1H,m),4.15−4.25(1H,m),4.08(3H,s),4.03(3H,s),3.55−3.75(1H,m),3.30−3.50(1H,m),2.88(1H,d,J=16.6Hz),2.81(1H,d,J=16.6Hz),2.20−2.30(1H,m),2.05−2.15(1H,m),1.85−2.05(2H,m)
MS[M+H]+=553
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ:8.20(1H,d,J=2.0Hz),7.71(1H,d,J=8.2Hz),7.74(1H,dd,J=8.6,2.0Hz),7.42(1H,t,J=8.2Hz),7.19(1H,s),7.13(1H,d,J=8.6Hz),7.08(1H,d,J=8.2Hz),4.63−4.54(1H,m),4.26−4.17(1H,m),4.08(3H,s),4.03(3H,s),3.64−3.52(1H,m),3.42−3.29(1H,m),2.88(1H,d,J=16.8Hz),2.81(1H,d,J=16.8Hz),2.23−2.13(1H,m),2.09−1.85(3H,m).
MS[M+H]+=458
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ:8.44(1H,d,J=2.3Hz),8.26(1H,dd,J=8.6,2.3Hz),7.69(1H,dd,J=8.4,1.1Hz),7.53(1H,dd,J=8.4,7.8Hz),7.38(1H,d,J=8.6Hz),7.25(1H,dd,J=7.8,1.1Hz),7.21(1H,s),4.38−4.30(1H,m),4.08(3H,s),3.95(3H,s),3.70−3.62(1H,m),3.52−3.43(1H,m),3.38−3.28(1H,m),3.02(2H,s),2.15−2.08(1H,m),1.99−1.82(3H,m).
MS[M+H]+=501
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ:8.32(1H,d,J=2.2Hz),8.16(1H,dd,J=8.6,2.2Hz),7.68(1H,d,J=8.4Hz),7.52(1H,dd,J=8.4,7.9Hz),7.23(1H,d,J=7.9Hz),7.19(1H,s),7.13(1H,d,J=8.6Hz),4.37−4.27(1H,m),4.07(3H,s),3.95(3H,s),3.69−3.58(1H,m),3.52−3.28(2H,m),2.93(2H,s),2.16−2.05(1H,m),1.99−1.75(3H,m).
MS[M+H]+=501
1H−NMR(CDCl3)δ:8.20(1H,d,J=2.3Hz),8.05(1H,dd,J=8.5,2.3Hz),7.78(1H,d,J=8.4Hz),7.48(1H,dd,J=8.4,7.9Hz),7.25(1H,d,J=8.5Hz),7.20(1H,s),7.09(1H,d,J=7.9Hz),4.67−4.57(1H,m),4.29−4.18(1H,m),4.22(3H,s),4.09(3H,s),4.04(3H,s),3.69−3.58(1H,m),3.46−3.33(1H,m),2.91(1H,d,J=16.8Hz),2.84(1H,d,J=16.8Hz),2.30−2.20(1H,m),2.16−1.88(3H,m).
MS[M+H]+=515
1H−NMR(CDCl3)δ:8.65(1H,d,J=2.3Hz),8.29(1H,dd,J=8.7,2.3Hz),7.77(1H,d,J=8.5Hz),7.47(1H,dd,J=8.5,7.6Hz),7.19(1H,s),7.15(1H,d,J=8.7Hz),7.08(1H,d,J=7.6Hz),4.65−4.54(1H,m),4.39(3H,s),4.23−4.13(1H,m),4.08(3H,s),4.03(3H,s),3.69−3.57(1H,m),3.46−3.33(1H,m),2.88(1H,d,J=16.7Hz),2.80(1H,d,J=16.7Hz),2.28−2.19(1H,m),2.15−2.05(1H,m),2.01−1.85(2H,m).
MS[M+H]+=515
1H−NMR(CDCl3)δ:8.69(1H,d,J=2.4Hz),8.32(1H,dd,J=2.4,8.8Hz),7.77(1H,dd,J=1.0,8.3Hz),7.47(1H,dd,J=7.7,8.3Hz),7.20(1H,s),7.16(1H,d,J=8.8Hz),7.08(1H,d,J=7.7Hz),6.50(2H,s),4.64−4.56(1H,m),4.24−4.17(1H,m),4.08(3H,s),4.03(3H,s),3.68−3.59(1H,m),3.40(1H,td,J=12.9,2.8Hz),2.88(1H,d,J=16.6Hz),2.81(1H,d,J=16.6Hz),2.28−2.20(1H,m),2.14−2.07(1H,m),2.01−1.88(2H,m),1.23(9H,s).
MS[M+H]+=615
1H−NMR(CDCl3)δ:8.30(1H,d,J=2.4Hz),8.09(1H,dd,J=8.8,2.4Hz),7.78(1H,dd,J=8.2,1.0Hz),7.48(1H,t,J=8.2Hz),7.25(1H,d,J=8.2Hz),7.20(1H,s),7.08(1H,d,J=8.8Hz),6.32(1H,d,J=11.2Hz),6.29(1H,d,J=11.2Hz),4.65−4.57(1H,m),4.28−4.20(1H,m),4.09(3H,s),4.04(3H,s),3.69−3.59(1H,m),3.40(1H,td,J=12.8,2.9Hz),2.90(1H,d,J=16.6Hz),2.84(1H,d,J=16.6Hz),2.28−2.21(1H,m),2.14−2.07(1H,m),2.06−1.89(2H,m),1.28(9H,s).
MS[M+H]+=615
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:8.44−8.39(2H,m),8.24(1H,dd,J=8.8,2.2Hz),7.71(1H,d,J=5.6Hz),7.37−7.33(2H,m),4.41−4.31(3H,m),3.80−3.70(1H,m),3.57−3.21(3H,m),3.01(2H,s),2.16−2.07(1H,m),2.01−1.82(3H,m),1.47(3H,t,J=7.0Hz),1.16−1.06(4H,m).
MS[M+H]+=526
1H−NMR(CDCl3)δ:8.50(1H,d,J=2.4Hz),8.11(1H,dd,J=8.8,2.4Hz),7.78(1H,dd,J=8.3,1.0Hz),7.47(1H,dd,J=8.3,7.8Hz),7.21(1H,s),7.16(1H,d,J=8.8Hz),7.07(1H,dd,J=1.0,7.8Hz),4.61−4.53(1H,m),4.20−4.12(1H,m),4.10(3H,s),4.01(3H,s),3.71−3.62(1H,m),3.40−3.31(1H,m),2.95(2H,s),2.26−1.86(4H,m).
MS[M+H]+=517
1H−NMR(CDCl3)δ:10.33(1H,br.s),8.51(1H,d,J=2.1Hz),8.30(1H,dd,J=2.1,8.9Hz),7.77(1H,d,J=8.4Hz),7.47(1H,dd,J=7.7,8.4Hz),7.20(1H,s),7.12(1H,d,J=8.9Hz),7.08(1H,d,J=7.7Hz),4.66−4.55(1H,m),4.25−4.14(1H,m),4.09(3H,s),4.03(3H,s),3.68−3.55(1H,m),3.44−3.32(1H,m),2.96−2.80(2H,m),2.29−1.87(4H,m).
MS[M+H]+=516
1H−NMR(CDCl3)δ:8.60(1H,d,J=2.2Hz),8.21(1H,dd,J=8.8,2.2Hz),7.77(1H,d,J=8.3Hz),7.49−7.31(6H,m),7.19(1H,s),7.09−7.05(2H,m),5.35(2H,s),4.62−4.55(1H,m),4.24−4.16(1H,m),4.08(3H,s),4.02(3H,s),3.60(1H,ddd,J=13.1,11.8,2.9Hz),3.38(1H,td,J=13.1,2.9Hz),2.85(1H,d,J=16.6Hz),2.79(1H,d,J=16.6Hz),2.24−2.16(1H,m),2.10−2.02(1H,m),2.00−1.86(2H,m).
MS[M+H]+=567
1H−NMR(DMSO−d6)δ:8.30(1H,d,J=2.2Hz),8.11(1H,dd,J=8.7,2.2Hz),7.68(1H,dd,J=8.3,1.2Hz),7.52(1H,dd,J=8.3,7.7Hz),7.23(1H,dd,J=1.2,7.7Hz),7.21(1H,d,J=8.7Hz),7.18(1H,s),4.35−4.28(1H,m),4.07(3H,s),3.94(3H,s),3.69−3.62(1H,m),3.50−3.22(2H,m),2.97(2H,s),2.12−2.04(1H,m),1.96−1.80(3H,m).
MS[M+H]+=477
1H−NMR(CDCl3)δ:8.85(1H,brs),8.38(1H,d,J=2.2Hz),7.97(1H,dd,J=2.2,8.8Hz),7.77(1H,dd,J=8.5,1.0Hz),7.47(1H,dd,J=7.8,8.5Hz),7.20(1H,s),7.13(1H,d,J=8.8Hz),7.08(1H,dd,J=1.0,7.8Hz),4.64−4.56(1H,m),4.24−4.16(1H,m),4.09(3H,s),4.03(3H,s),3.67−3.58(1H,m),3.43−3.34(1H,m),2.87(1H,d,J=16.8Hz),2.81(1H,d,J=16.8Hz),2.26−2.18(1H,m),2.11−2.04(1H,m),2.01−1.87(2H,m).
MS[M+H]+=517
1H−NMR(DMSO−d6)δ:8.41(1H,br.s),8.39(1H,d,J=2.2Hz),8.21(1H,dd,J=2.2,8.5Hz),7.68(1H,d,J=8.0Hz),7.52(1H,t,J=8.0Hz),7.25(1H,d,J=8.5Hz),7.24(1H,d,J=8.0Hz),7.19(1H,s),4.37−4.26(1H,m),4.07(3H,s),3.95(3H,s),3.69−3.60(1H,m),3.52−3.37(2H,m),2.97(2H,s),2.16−2.06(1H,m),1.98−1.78(3H,m).
MS[M+H]+=500
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ:8.45(1H,d,J=1.8Hz),8.23(1H,dd,J=8.3,1.8Hz),8.10(1H,brs),7.82(1H,brs),7.68(1H,d,J=8.3Hz),7.52(1H,dd,J=7.8,8.3Hz),7.28(1H,d,J=8.3Hz),7.24(1H,d,J=7.8Hz),7.19(1H,s),4.37−4.29(1H,m),4.07(3H,s),3.95(3H,s),3.70−3.62(1H,m),3.52−3.23(2H,m),2.98(2H,s),2.15−2.07(1H,m),1.98−1.80(3H,m).
MS[M+H]+=543
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.74(1H,d,J=8.4Hz),7.44(1H,dd,J=8.4,7.6Hz),7.31(1H,d,J=2.8Hz),7.17(1H,dd,J=8.8,2.8Hz),7.14(1H,s),7.05(1H,d,J=7.6Hz),6.94(1H,d,J=8.8Hz),4.72(2H,brs),4.50−4.60(1H,m),4.06(3H,s),4.01(3H,s),4.00−4.15(1H,m),3.50−3.65(1H,m),3.53(4H,t,J=5.2Hz),3.30−3.40(1H,m),3.08(4H,t,J=5.2Hz),2.77(1H,d,J=16.4Hz),2.71(1H,d,J=16.4Hz),2.10−2.25(1H,m),2.00−2.05(1H,m),1.75−1.90(2H,m).
MS[M+H]+=560
MS[M+H]+=489.
N−{4−オキソスピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−6−イル}アセトアミドTFA塩
4,8−ジメトキシキノリン−2−カルボン酸
123.15gの2−メトキシアニリンのMeOH(600ml)溶液に145.6gのジメチルアセチレンジカルボキシレートを0℃で30分間に亘って滴々と加えた。混合物を室温で一夜撹拌したのち、得られた溶液を235℃(内温)に加熱した700mlのPh2O中に30分間に亘り加え、更に30分間加熱した。室温に戻したのち、反応混合物は700mlのトルエンと700mlのn−ヘキサンで薄め、0℃で3時間撹拌した。得られた沈殿を濾取し、MeOHで洗い、134gの4−ヒドロキシ−8−メトキシキノリン−2−カルボン酸メチルエステルをオフホワイト固体として得た。
6−ブロモ−1’−(tert−ブトキシカルボニル)スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−4−オン
コンデンサーを備えた200mlフラスコに入れた8.60gの5−ブロモ−2−ヒドロキシアセトフェノンに、60mlのMeOH、7.97gのN−Boc−ピペリジン−4−オン、3.34mlのピロリジンを加え、混合物を終夜加熱還流した。反応混合物を室温まで冷やし、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン/EtOAc=6/1で溶出)で精製し、目的化合物を微黄色固体として得た。
6−ブロモスピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−4−オン塩酸塩
25.0gの5−ブロモ−2−ヒドロキシアセトフェノン、25.0gのN−Boc−ピペリジン−4−オン、9.68mlのピロリジン、250mlのMeOHの混合物を終夜加熱還流した。反応混合物を室温まで冷やし、濃縮した。残渣を300mlの1,4−ジオキサンにとり、100mlの濃塩酸を加え、室温で4時間撹拌した。反応液を水にあけ、終夜撹拌した。生じた沈殿を濾取し、水とn−ヘキサンで洗浄し、減圧乾燥したところ、目的化合物が黄色固体として得られた。
tert−ブチル 6−シアノ−4−オキソスピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−1’−カルボキシレート
tert−ブチル 4−オキソ−6−(1H−テトラゾール−5−イル)スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−1’−カルボキシレート
6−(1H−テトラゾール−5−イル)スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−4−オン
参考例6で合成したtert−ブチル 4−オキソ−6−(1H−テトラゾール−5−イル)スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−1’−カルボキシレート40.6gに4N HCl−1,4−ジオキサン(200ml)を加え、室温で5時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をメタノールで処理した。不溶物を濾過で集め、減圧下乾燥することで、6−(1H−テトラゾール−5−イル)スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−4−オンを無色固体として得た。
1’−[(4,8−ジメトキシキノリン−2−イル)カルボニル]−6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−4−オン
4,8−ジメトキシキノリン−2−カルボン酸メチル
室温で、1Lのフラスコに入れた、10.26g(50.0mmol)のキサンツレン酸に、400mLのDMF及び34.55g(250mmol)のK2CO3を加え、18.7mL(300mmol)のCH3Iを加えた。混合物を、室温で一晩撹拌した。混合物を減圧下に濃縮し、0.8LのEtOAc及び0.3LのH2Oの間で分配した。水層をEtOAc(0.8L)で抽出した。有機層を一緒にし、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。50mLのEt2Oを用いて、残渣を室温で粉砕した。不溶性の物質を集め、Et2Oで洗浄し、減圧下に乾燥し、薄い褐色の粉末として4,8−ジメトキシキノリン−2−カルボン酸メチルを得た。
4−ヒドロキシ−8−シクロプロピルキノリン−2−カルボン酸メチル
150mLのMeOH中の22.5gの2−シクロプロピルアニリン(0.17mol)の溶液に、50mLのMeOH中の21.8mLのアセチレンジカルボキシレート(0.18mol)の溶液を、一時間かけて滴下して加え、混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を30mLのジフェニルエーテルに溶解した。溶液を、250℃に加熱した、200mLのジフェニルエーテルに滴下して加え、混合物をその温度で30分間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣を、SiO2カラムクロマトグラフィー(n−Hex/AcOEt=1/1で溶出)で精製し、薄い黄色の固体として、4−ヒドロキシ−8−シクロプロピルキノリン−2−カルボン酸メチルを得た。
4−エトキシ−8−シクロプロピルキノリン−2−カルボン酸メチル
11mLのDMF中の1.04g(4.28mmol)の4−ヒドロキシ−8−シクロプロピルキノリン−2−カルボン酸メチルの撹拌した溶液に、1.18gのK2CO3及び0.68mLのヨウ化エチルを加え、引き続いて混合物を60℃で12時間撹拌した。混合物をAcOEt及びH2Oの間で分配し、有機層を、H2O及び飽和食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、次いで濃縮した。残渣を、SiO2カラムクロマトグラフィー(n−Hex/AcOEt=19/1で溶出)で精製し、薄い黄色の固体として、4−エトキシ−8−シクロプロピルキノリン−2−カルボン酸メチルを得た。
4−エトキシ−8−シクロプロピルキノリン−2−カルボン酸
2.0mLの5N NaOH水溶液を、5mLのCHCl3/MeOH(1:1)中の1.10gの4−エトキシ−8−シクロプロピルキノリン−2−カルボン酸メチルの溶液に加え、該混合物を室温で3時間撹拌した。更に3.0mLの5N HCl水溶液を加えた後、該混合物をCHCl3により抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、NaSO4で乾燥し、濃縮して、無色の固体とし、4−エトキシ−8−シクロプロピルキノリン−2−カルボン酸を得た。
4−メトキシ−8−シクロプロピルキノリン−2−カルボン酸
ヨウ化エチルに代え、ヨウ化メチルを用い、実施例12及び13に記載した方法に従い、化合物を製造した。
5−ブロモ−ニコチン酸tert−ブチルエステル
5−ブロモ−ニコチン酸(20.2g、100mmol)を、CHCl3(200mL)及びtert−BuOH(40mL)に溶解し、WSC(21.1g、110mmol)及びDMAP(21.1g、110mmol)を順番に加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物をクロロホルムで希釈し、0.5N HCl水溶液(220mL)、0.5N NaOH水溶液(100mL)、食塩水で洗浄し、MgSO4及びシリカゲルで乾燥した。濾過した後、減圧下に溶媒を除去し、無色の固体として5−ブロモ−ニコチン酸tert−ブチルエステルを得た。この固体を、更なる精製なしで次の工程に用いた。
5−{1’−tert−ブトキシカルボニル]−4−オキソスピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−6−イル}ニコチン酸tert−ブチルエステル
6−ブロモ−4−オキソスピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−1’−カルボン酸tert−ブチル(19.8g、50.0mmol)、ビス(ピナコラート)ジボラン(14.0g、55.0mmol)、Pd(OAc)2(560mg、2.50mmol)、DPPF(2.77g、5.00mmol)、及びAcOK(5.82g、60.0mmol)を、ジオキサン(250mL)に懸濁し、100℃で10時間加熱した。室温に冷却した後、5−ブロモニコチン酸tert−ブチルエステル(14.2g、55.0mmol)、Pd(PPh3)4(5.78g、5.00mmol)及び2M Na2CO3水溶液(125mL、250mmol)を反応混合物に加え、100℃で15時間加熱した。反応混合物をEtOAc及びH2Oで希釈し、有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥した。濾過した後、減圧下に溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc=10/0〜6/4)により精製し、得られた褐色の固体を、EtOAc/ヘキサン(1/1)から結晶化し、薄い黄色の固体として5−{1’−tert−ブトキシカルボニル}−4−オキソスピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−6−イル}ニコチン酸tert−ブチルエステルを得た。
5−{4−オキソスピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−6−イル}ニコチン酸二塩酸塩
5−{1’−tert−ブトキシカルボニル}−4−オキソスピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−6−イル}ニコチン酸tert−ブチルエステル(14.0g、28.3mmol)を、CHCl3(70mL)に溶解し、ジオキサン(210mL)中の4N HClを加え、室温で20時間撹拌した。得られた沈殿を、濾過し、CHCl3及びEt2Oで洗浄し、無色の固体として5−{4−オキソスピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−6−イル}ニコチン酸二塩酸塩を得た。
(8−シクロプロピル−4−メトキシ−キノリン−2−イル)−イミダゾール−1−イル−メタノン
8−シクロプロピル−4−メトキシ−キノリン−2−カルボン酸(2.70g、11.1mmol)をDMF(27mL)に溶解し、カルボニルジイミダゾール(2.33g、14.4mmol)を一部づつ加えた。該混合物を室温で4時間撹拌した後、H2O(135mL)を0℃で1時間かけて滴下して加えた。得られた沈殿を濾過し、H2Oで洗浄し、無色の固体として(8−シクロプロピル−4−メトキシ−キノリン−2−イル)−イミダゾール−1−イル−メタノンを得た。
6−シアノ−4−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−1’H−スピロ[クロメン−2,4’−ピペリジン]−1’−カルボン酸tert−ブチル
0℃で、250mLのEtOH−THF(1:4)中の15gの6−シアノ−3,4−ジヒドロ−4−オキソスピロ[クロメン−2,4’−ピペリジン]−1’−カルボン酸tert−ブチルの溶液に、NaBH4を滴下して加え、反応混合物を室温まで加温した。1時間撹拌した後、NH4Cl水溶液を反応混合物に加え、水性混合物をAcOEtで2回抽出した。一緒にした有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮し、薄い黄色の固体として所望の化合物を得た。
4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−6−シアノ−3,4−ジヒドロ−1’H−スピロ[クロメン−2,4’−ピペリジン]−1’−カルボン酸tert−ブチル
DMF中の、15.1gの6−シアノ−4−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−1’H−スピロ[クロメン−2,4’−ピペリジン]−1’−カルボン酸tert−ブチルの溶液に、室温で3.6gのイミダゾール及び7.95gのTBSClを加え、反応混合物を室温で1日撹拌した。この反応混合物に、室温で、598mgのイミダゾール及び1.3gのTBSClを加え、該反応混合物を室温で1日撹拌した。該反応混合物を氷冷した食塩水に注ぎ、水層混合物をAcOEtで2回抽出した。一緒にした有機層をH2O及び食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮した。残渣を、溶出液としてヘキサン及びAcOEtの混合物(100/0〜80/20)を用いたシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望の化合物を得た。
6−[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]−4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−3,4−ジヒドロ−1’H−スピロ[クロメン−2,4’−ピペリジン]−1’−カルボン酸tert−ブチル
室温で、EtOH中の、18.2gの、4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−6−シアノ−3,4−ジヒドロ−1’H−スピロ[クロメン−2,4’−ピペリジン]−1’−カルボン酸tert−ブチルの懸濁液に、16.3mLのEt3N及び8.12gの塩酸ヒドロキシアミンを加え、反応混合物を85℃で1日撹拌した。得られた溶液を室温に冷却し、減圧下に濃縮した。残渣にH2Oを加え、得られた白色固体を濾過し、H2Oで洗浄し、減圧下に乾燥し、粗製の生成物を得、更なる精製なしで次の工程で用いた。
6−{アミノ[({[(2−エチルヘキシル)オキシ]カルボニル}オキシ)−イミノ]メチル}−4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−3,4−ジヒドロ−1’H−スピロ[クロメン−2,4’−ピペリジン]−1’−カルボン酸tert−ブチル
0℃で、80mLのDMF中の6−[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]−4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−3,4−ジヒドロ−1’H−スピロ[クロメン−2,4’−ピペリジン]−1’−カルボン酸tert−ブチルの溶液に、3.78mLのピリジン及び8.4mLのクロロギ酸2−エチルヘキシルを加え、反応混合物を0℃で1.5時間撹拌した。該反応混合物を氷冷した食塩水に注ぎ、AcOEtで2回抽出した。一緒にした有機層をH2O及び食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮し、粗製の生成物を得、更なる精製なしで次の工程で用いた。
4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−6−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−3,4−ジヒドロ−1’H−スピロ[クロメン−2,4’−ピペリジン]−1’−カルボン酸tert−ブチル
100mLのキシレン中の、6−{アミノ[({[(2−エチルヘキシル)オキシ]カルボニル}オキシ)イミノ]メチル}−4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−3,4−ジヒドロ−1’H−スピロ[クロメン−2,4’−ピペリジン]−1’−カルボン酸tert−ブチルの溶液を、145℃で14時間撹拌した。該反応混合物を室温に冷却し、減圧下に濃縮した。残渣を、溶出液としてヘキサン−AcOEtの混合物(100/1〜35/65)を用いたシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーにより精製し、灰色がかった白色の固体として生成物を得た。
4−ヒドロキシ−6−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−3,4−ジヒドロ−1’H−スピロ[クロメン−2,4’−ピペリジン]−1’−カルボン酸tert−ブチル
0℃で、200mLのEtOH−THF(5.5:1)中の、13.4gの4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−6−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−3,4−ジヒドロ−1’H−スピロ[クロメン−2,4’−ピペリジン]−1’−カルボン酸tert−ブチルの溶液に、67mLの1M HCl水溶液を滴下して加え、反応混合物を室温で18時間撹拌した。該反応混合物を0℃に冷却し、該混合物をNaHCO3を用いて塩基性にした。該混合物を減圧下に濃縮し、残渣を1M HCl水溶液を用いて酸性にした。水性混合物をCHCl3−MeOHの混合物(9:1)で3回抽出し、一緒にした有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下に濃縮し、薄い褐色の固体として生成物を得た。
4−オキソ−6−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−3,4−ジヒドロ−1’H−スピロ[クロメン−2,4’−ピペリジン]−1’−カルボン酸tert−ブチル
室温で、40mLのTHF−CH3CN(1:1)中の、1.0gの4−ヒドロキシ−6−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−3,4−ジヒドロ−1’H−スピロ[クロメン−2,4’−ピペリジン]−1’−カルボン酸tert−ブチルの溶液に、2.0gのMS 4A、435mgのNMO、及び88mgのTPAPを加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。該混合物をセライトパッドにより濾過し、CHCl3及びCHCl3−MeOH(9:1)で洗浄し、濾液を減圧下に濃縮した。残渣を、溶出液としてヘキサン−AcOEtの混合物(100/0〜0/100)を用いたシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーによって精製し、無色の固体として所望の化合物を得た。
6−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)スピロ[クロメン−2,4’−ピペリジン]−4(3H)−オン塩酸塩
ジオキサン中の10mLの4N HCl中の、437mgの4−オキソ−6−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−3,4−ジヒドロ−1’H−スピロ[クロメン−2,4’−ピペリジン]−1’−カルボン酸tert−ブチルの懸濁液を室温で1日撹拌し、得られた白色固体を濾過し、エーテルで洗浄した。集めた白色固体を減圧下、50℃で乾燥し、無色の固体として所望の化合物を得た。
1’−tert−ブトキシカルボニル−6−(4’’,4’’,5’’,5’’−テトラメチル−1’’,3’’,2’’−ジオキサボロラン−2’’−イル)スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−4−オン
6−ブロモ−4−オキソスピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−1’−カルボン酸tert−ブチル(99.0g、250mmol)、ビス(ピナコラート)ジボラン(70.2g、275mmol)、Pd(OAc)2(2.80g、12.5mmol)、DPPF(13.9g、25.0mmol)、及びAcOK(29.1g、300mmol)を、ジオキサン(500mL)に懸濁し、100℃で20時間加熱した。室温に冷却した後、MeOH(500mL)を加え、更に1時間撹拌した。得られた沈殿を濾過し、ケーキをMeOHで洗浄し、薄い褐色の固体として所望の化合物を得た。
5’’−{1’−tert−ブトキシカルボニル]−4−オキソスピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−6−イル}ニコチン酸メチルエステル
1’−tert−ブトキシカルボニル−6−(4’’,4’’,5’’,5’’−テトラメチル−1’’,3’’,2’’−ジオキサボロラン−2’’−イル)スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−4−オン(2.00g、4.51mmol)、5−ブロモニコチン酸メチルエステル(1.17g、5.42mmol)、Pd(OAc)2(50.6mg、0.226mmol)、DPPF(250g、0.451mmol)及びK3PO4(1.91g、9.02mmol)を、DME(500mL)に懸濁し、100℃で18時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、セライト上の残渣をクロロホルムで洗浄し、濾液及び洗液を一緒にして減圧下に濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc=10/0〜2/8)により精製し、薄い黄色の泡状物質として所望の化合物を得た。
5’’−{4−オキソスピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−6−イル}ニコチン酸メチルエステル二塩酸塩
5’’−{1’−tert−ブトキシカルボニル]−4−オキソスピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−6−イル}ニコチン酸メチルエステル(22.0mg、48.6mmol)をMeOH(110mL)に懸濁し、ジオキサン中の4N HCl(220mL)を加え、室温で14時間撹拌した。減圧下に溶媒を除去し、得られた固体をMeOH/Et2O(50mL/200mL)で洗浄し、無色の固体として所望の化合物を得た。
2−シクロプロピル−3−シアノ−ピリジン
2−クロロ−3−シアノ−ピリジン(9.69g、70.0mmol)、シクロプロピルボロン酸(7.21g、84.0mmol)、Pd(OAc)2(875mg、3.50mmol)、トリシクロヘキシルホスフィン(1.96g、7.00mmol)、及びK3PO4(44.5g、210mmol)を、トルエン(280mL)及びH2O(14mL)に懸濁し、100℃で5時間加熱した。反応混合物をMgSO4で乾燥し、該混合物をセライトで濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc=10/0〜7/3)により精製し、薄い黄色の固体として所望の化合物を得た。
2−シクロプロピル−3−ピリジンカルボキサルデヒド
0℃で、2−シクロプロピル−3−シアノ−ピリジン(18.5g、128mmol)を、トルエン(400mL)に溶解し、DIBAL(トルエン中、1.01M、153mL)を加えた。0℃で1時間撹拌した後、反応混合物を2N HCl水溶液(90mL)に注ぎ、5N NaOH水溶液(40mL)を加えた。該混合物をEtOAcで抽出し、有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥した。乾燥剤を濾過により除去し、濾液を減圧下に濃縮し、得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc=10/0〜7/3)により精製し、薄い黄色の固体として所望の化合物を得た。
2−[1−(2−シクロプロピル−ピリジン−3−イル)−メチリデン]コハク酸4−tert−ブチル−1−メチルジエステル
トリフェニルホスホラニリデン−ブタン二酸−4−tert−ブチル−1−メチルエステル(53.8g、120mmol)をトルエン(300mL)に溶解し、2−シクロプロピル−3−ピリジンカルボキサルデヒド(11.0g、74.7mmol)を加えた。反応混合物を120℃で14時間撹拌した後、溶媒を減圧下に除去した。得られた固体をヘキサン/EtOAc(90mL/270mL)で洗浄し、濾液を減圧下に濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc=10/0〜7/3)により精製し、薄い黄色の油状物質として所望の化合物を得た。
2−[1−(2−シクロプロピル−ピリジン−3−イル)−メチリデン]−コハク酸1−メチルエステル
2−[1−(2−シクロプロピル−ピリジン−3−イル)−メチリデン]−コハク酸4−tert−ブチル−1−メチルジエステル(22.0g、69.4mmol)にギ酸(200mL)を加え、混合物を50℃で4日間撹拌した。減圧下にギ酸を除去した後、得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(CHCl3/MeOH=100/0〜88/12)により精製し、薄い黄色の油状物質として所望の化合物を得た。
5−アセトキシ−1−シクロプロピル−イソキノリン−7−カルボン酸メチルエステル
2−[1−(2−シクロプロピル−ピリジン−3−イル)−メチリデン]−コハク酸1−メチルエステル(18.9g、72.4mmol)、酢酸ナトリウム(5.94g、72.4mmol)をAcOH(150mL)に懸濁し、155℃で6時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を減圧下に濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc=10/0〜6/4)により精製し、薄い黄色の固体として所望の化合物を得た。
1−シクロプロピル−5−ヒドロキシ−イソキノリン−7−カルボン酸メチルエステル
5−アセトキシ−1−シクロプロピル−イソキノリン−7−カルボン酸メチルエステル(12.7g、44.6mmol)を、THF(90mL)−MeOH(30mL)に溶解し、K2CO3(3.69g、26.7mmol)を加えた。室温で20時間撹拌した後、反応混合物をEtOAc及び希HCl水溶液(26.7mmol)で希釈した。該混合物をEtOAcで抽出し、有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥した。乾燥剤を濾過により除去し、濾液を減圧下に濃縮した。残渣をEtOAc及びヘキサン(1:2)で粉砕し、不溶性の固体を濾過により集め、無色の固体として所望の化合物を得た。
1−シクロプロピル−5−メトキシ−イソキノリン−7−カルボン酸メチルエステル
1−シクロプロピル−5−ヒドロキシ−イソキノリン−7−カルボン酸メチルエステル(5.00g、20.6mmol)をDMF(50mL)に溶解し、K2CO3(5.69g、41.2mmol)及びMeI(1.54mL、24.7mmol)を加えた。室温で2時間撹拌した後、反応混合物をEtOAc及びH2Oで希釈した。水層をEtOAcで抽出し、有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥した。乾燥剤を濾過により除去し、濾液を減圧下に濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc=10/0〜6/4)により精製し、無色の固体として所望の化合物を得た。
1−シクロプロピル−5−メトキシ−イソキノリン−7−カルボン酸
1−シクロプロピル−5−メトキシ−イソキノリン−7−カルボン酸メチルエステル(4.87g、18.9mmol)をTHF(50mL)及びMeOH(50mL)に溶解し、5N NaOH水溶液(18.9mL)を加えた。60℃で2時間撹拌した後、混合物を減圧下に濃縮した。残渣をH2O及び5N HCl水溶液(18.9mL)で粉砕し、不溶性の固体を濾過により集め、無色の固体として所望の化合物を得た。
5’’−{1’−[(1−シクロプロピル−5−メトキシ−イソキノリン−7−イル)カルボニル]−4−オキソスピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−6−イル}ニコチン酸メチルエステル
1−シクロプロピル−5−メトキシ−イソキノリン−7−カルボン酸(900mg、3.70mmol)、5’’−{4−オキソスピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−6−イル}ニコチン酸メチルエステル二塩酸塩(1.89g、4.44mmol)、EDCI(852mg、4.44mmol)、HOBT(675mg、4.44mmol)、及びTEA(2.06mL、14.8mmol)を、DMF(500mL)に懸濁し、室温で16時間撹拌した。溶媒を除去した後、残渣をCHCl3及びH2Oで希釈した。水層をCHCl3で抽出し、一緒にした有機層を飽和NaHCO3水溶液及び食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥した。乾燥剤を濾過により除去し、濾液を減圧下に濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc=10/0〜0/10)により精製し、薄い黄色の泡状物質として所望の化合物を得た。
3’’−{1’−tert−ブトキシカルボニル]−4−オキソスピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−6−イル}安息香酸
6−ブロモ−4−オキソスピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−1’−カルボン酸tert−ブチル(39.6g、100mmol)、3−カルボキシ−フェニルボロン酸(16.6g、100mmol)、Pd(PPh3)4(5.78g、5.00mmol)、及び2M Na2CO3水溶液(250mL、500mmol)を、1,4−ジオキサン(400mL)に懸濁し、100℃で18時間加熱した。反応混合物をCHCl3及び希HCl水溶液(1.1mol)で希釈し、水層をCHCl3で抽出した。一緒にした有機層をH2O及び食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥した。乾燥剤を濾過により除去し、濾液を減圧下に濃縮した。残渣をEtOAcで粉砕し、不溶性の固体を濾過により集め、無色の固体として所望の化合物を得た。
3’’−{1’−tert−ブトキシカルボニル]−4−オキソスピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−6−イル}安息香酸メチル
3’’−{1’−tert−ブトキシカルボニル]−4−オキソスピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−6−イル}安息香酸(24.0g、54.9mmol)をCHCl3(120mL)及びMeOH(24mL)に溶解し、WSC(15.8g、82.4mmol)及びDMAP(10.0g、82.4mmol)を、この順番で加え、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をCHCl3及び希HCl水溶液(220mmol)で希釈した。有機層を0.5N NaOH水溶液、食塩水で洗浄し、MgSO4及びシリカゲルで乾燥した。乾燥剤を濾過により除去し、濾液を減圧下に濃縮した。残渣をMeOHで粉砕し、不溶性の固体を濾過により集め、薄い黄色の固体として所望の化合物を得た。
5−{4−オキソスピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−6−イル}安息香酸メチル
5’’−{1’−tert−ブトキシカルボニル]−4−オキソスピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−6−イル}ニコチン酸メチルエステルに代え、3’’−{1’−tert−ブトキシカルボニル]−4−オキソスピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−6−イル}安息香酸を用い、参考例28に従い、所望の化合物を製造した。
3’’−{1’−[(1−シクロプロピル−5−メトキシ−イソキノリン−7−イル)カルボニル]−4−オキソスピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−6−イル}安息香酸メチルエステル
5’’−{4−オキソスピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−6−イル}ニコチン酸メチル二塩酸塩に代え、3’’−{4−オキソスピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−6−イル}安息香酸メチルを用い、参考例37に記載した方法に従い、所望の化合物を製造した。
5’’−{1’−tert−ブトキシカルボニル]−4−オキソスピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−6−イル}ニコチンアミド
5−ブロモニコチン酸メチルエステルに代え、5−ブロモニコチンアミドを用い、実施例27に記載した方法に従い、所望の化合物を製造した。
5’’−{4−オキソスピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−6−イル}ニコチンアミド二塩酸塩
5’’−{1’−tert−ブトキシカルボニル]−4−オキソスピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−6−イル}ニコチン酸メチルエステルに代え、5’’−{1’−tert−ブトキシカルボニル]−4−オキソスピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−6−イル}ニコチンアミドを用い、参考例28に記載した方法に従い、所望の化合物を製造した。
8−シクロプロピル−4−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−[1,7]ナフチリジン−2−カルボン酸
1−シクロプロピル−5−ヒドロキシ−イソキノリン−7−カルボン酸メチルエステル及びヨードメタンに代え、8−シクロプロピル−4−ヒドロキシ[1,7]ナフチリジン−2−カルボン酸及び酢酸2−ブロモエチルエステルを用い、参考例35及び36に記載した方法に従い、所望の化合物を製造した。
6−カルボキシ−4−オキソスピロ(クロマン−2,4’−ピペリジン)塩酸塩
6−シアノ−4−オキソスピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−1’−カルボン酸tert−ブチル(20.0g、58.5mmol)を、ジオキサン(50mL)−6N HCl水溶液(200mL)に懸濁し、120℃で20時間加熱した。減圧下に溶媒を除去した後、残渣をH2Oで粉砕し、不溶性の固体を濾過により集め、無色の固体として所望の化合物を得た。
6−カルボキシ−4−オキソスピロ(クロマン−2,4’−ピペリジン)−1’−カルボン酸tert−ブチル
6−カルボキシ−4−オキソスピロ(クロマン−2,4’−ピペリジン)塩酸塩(15.0g、50.3mmol)を、1,4−ジオキサン(150mL)及びH2O(150mL)に溶解し、NaHCO3(10.6g、126mmol)及びDIBOC(13.2g、60.4mmol)をこの順番に加えた。室温で13時間撹拌した後、反応混合物をEt2O及び5N NaOH水溶液(12.1mL)で希釈した。水層をEt2Oで洗浄し、6N HCl水溶液(pH=約3)を用いて酸性にし、次いでCHCl3で抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥した。乾燥剤を濾過により除去し、濾液を減圧下に濃縮した。残渣をMeOH−H2Oで粉砕し、不溶性の固体を濾過により集め、無色の固体として所望の化合物を得た。
1’−tert−ブトキシカルボニル−[4−オキソスピロ(クロマン−2,4’−ピペリジン)−6−イル]カルボン酸カルバモイルメチルアミド
6−カルボキシ−4−オキソスピロ(クロマン−2,4’−ピペリジン)−1’カルボン酸tert−ブチル(7.50g、20.8mmol)、塩酸グリシナミド(2.76g、24.9mmol)、EDCI(4.78g、24.9mmol)、HOBT(3.78g、24.9mmol)、及びTEA(5.80mL、41.6mmol)を、DMF(75mL)に懸濁し、室温で23時間撹拌した。溶媒を除去した後、残渣をEtOAc及びH2Oで希釈した。水層をEtOAcで抽出し、一緒にした有機層を飽和NaHCO3水溶液及び食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥した。乾燥剤を濾過により除去し、濾液を減圧下に濃縮した。残渣をMeOH−Et2Oで粉砕し、不溶性の固体を濾過により集め、無色の固体として所望の化合物を得た。
4−オキソスピロ(クロマン−2,4’−ピペリジン)−6−イル−カルボン酸カルバモイルメチルアミド塩酸塩
5’’−{1’−tert−ブトキシカルボニル]−4−オキソスピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−6−イル}ニコチン酸メチルエステルに代え、1’−tert−ブトキシカルボニル−[4−オキソスピロ(クロマン−2,4’−ピペリジン)−6−イル]−カルボン酸N−カルバモイルメチルアミドを用い、参考例28に従い、所望の化合物を製造した。
1−シクロプロピル−5−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−イソキノリン−7−カルボン酸
ヨードメタンに代え、酢酸2−ブロモメチルエステルを用い、参考例35及び36に記載の方法に従い、所望の化合物を製造した。
3−オキソ−4−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−ピペラジン−1−カルボン酸ベンジルエステル
ピペラジン−2−オン(2.00g、20.0mmol)をH2O(10mL)−1,4−ジオキサン(10mL)に溶解し、NaHCO3(1.85g、22.0mmol)及びクロロギ酸ベンジル(3.42g、20.0mmol)を加えた。室温で13時間撹拌した後、反応混合物をH2O及びEtOAcで希釈した。水層をEtOAcで抽出し、一緒にした有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥した。乾燥剤を濾過により除去し、濾液を減圧下に濃縮し、薄い褐色の油状物質として、粗製の3−オキソ−ピペラジン−1−カルボン酸ベンジルエステルを得た。この油状物質を更なる精製なしで次の工程に用いた。粗製の3−オキソ−ピペラジン−1−カルボン酸ベンジルエステルをDMF(40mL)に溶解し、NaH(油中55%、1.05g、24.0mmol)及びSEMCl(5.01g、30.0mmol)を室温で加えた。50℃で18時間撹拌した後、反応混合物をEtOAcで希釈した。混合物をH2O及び食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥した。乾燥剤を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc=8/2〜5/5)により精製し、無色の油状物質として所望の化合物を得た。
1−(2−トリメチルシラニルエトキシメチル)−ピペラジン−2−オン
3−オキソ−4−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−ピペラジン−1−カルボン酸ベンジルエステル(3.00g、8.22mmol)をTHF(30mL)及びMeOH(30mL)に溶解し、水素雰囲気(1気圧)下、20%Pd(OH)2/C上で、14時間激しく撹拌した。N2をパージした後、Pd(OH)2/Cを濾過により除去し、濾液を減圧下に濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(CHCl3/MeOH=95/5〜90/10)により精製し、無色のオイル状物質として所望の化合物を得た。
1’−[(4,8−ジメトキシキノリン−2−イル)カルボニル]−6−[(1’’−(2’’−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−ピペラジン−2’’−オン−4’’−イル)]スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−4−オン
1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−ピペラジン−2−オン(540mg、2.35mmol)、6−ブロモ−’−[(4,8−ジメトキシキノリン−2−イル)カルボニル]スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−4−オン(1.00g、1.96mmol)、酢酸パラジウム(43.9mg、0.196mmol)、2−(ジ−tert−ブチルホスフィノ)ビフェニル(58.4mg、0.196mmol)及び炭酸セシウム(766mg、2.35mmol)を、1,4−ジオキサン(20mL)に懸濁し、環流下、110℃で13時間加熱した。反応混合物をセライトで濾過し、セライト上の残渣をクロロホルムで洗浄し、濾液を減圧下に濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/アセトン=8/2〜5/5)により精製し、黄色の泡状物質として所望の化合物を得た。
1’−[(4,8−ジメトキシキノリン−2−イル)カルボニル]−6−[4−(ヒドロキシメチル)−3−オキソ−ピペラジン−1−イル)]スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−4−オン
0℃で、1’−[(4,8−ジメトキシキノリン−2−イル)カルボニル]−6−[(1’’−(2’’−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−ピペラジン−2’’−オン−4’’−イル)]スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−4−オン(463mg、0.700mmol)を、CHCl3に溶解し、HF(ピリジン中70%、1.5mL)を加えた。0℃で20分間撹拌した後、反応混合物をCHCl3及び1N NaOH水溶液で希釈した。水層をCHCl3で抽出し、一緒にした有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥した。乾燥剤を濾過により除去し、濾液を減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー(CHCl3/MeOH=9/1)により精製し、黄色の泡状物質として所望の化合物を得た。
8−ブロモ−4−ヒドロキシキノリン−2−カルボン酸メチル
室温で、27mLのアセチレンジカルボン酸ジメチルを、1Lのフラスコ中に入れた200mLのMeOH中の34.4gの2−ブロモアニリンの溶液に加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。該混合物を減圧下に濃縮し、黄色の油状物質を得た。粗製の生成物を、250℃に加熱した1Lのフラスコ中に入れた200mLのPh2Oに加えた。混合物を同じ温度で15分間撹拌し、次いで室温に冷却した。200mLのトルエン及び200mLのヘキサンを該混合物に加えた。スラリーを、0℃に冷却しながら1時間撹拌した。得られた固体を濾過し、ヘキサンで洗浄し、減圧下に乾燥し、灰色がかった白色の固体として8−ブロモ−4−ヒドロキシキノリン−2−カルボン酸メチルを得た。
8−ブロモ−4−メトキシキノリン−2−カルボン酸メチル
室温で、400mLのDMF及び46.9gのK2CO3を、1Lのフラスコ中に入れた48.3gの8−ブロモ−4−ヒドロキシ−2−カルボン酸メチルに加えそれから21.6mLのMeIをそれに加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。該混合物を800mLの水で希釈し、スラリーを氷浴中で冷却し、1時間撹拌した。沈殿を濾過し、水で洗浄し、減圧下に乾燥し、灰色がかった白色の固体として8−ブロモ−4−メトキシキノリン−2−カルボン酸メチルを得た。
8−シクロプロピル−4−メトキシキノリン−2−カルボン酸メチル
43.3gの8−ブロモ−4−メトキシキノリン−2−カルボン酸メチル、18.8gのシクロプロピルボロン酸、46.6gのK3PO4、1.63gのPd(OAc)2、4.09gのトリシクロヘキシルホスフィン及び660mLのトルエンを、2Lのフラスコに入れ、窒素ガスでパージした。混合物を100℃で30分間撹拌し、氷浴中で冷却し、セライトパッドで濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、粗製の褐色の油状物質を得、Biotage Si 75Mにより精製し、黄色の固体を得た。該固体をヘキサン200mLで洗浄し、濾過し薄い黄色の固体として8−シクロプロピル−4−メトキシキノリン−2−カルボン酸メチルを得た。
8−シクロプロピル−4−メトキシキノリン−2−カルボン酸
30.0gの8−シクロプロピル−4−メトキシキノリン−2−カルボン酸メチル、250mLのTHF及び400mLのMeOHを、2Lのフラスコに入れ、46mLの5N NaOH水溶液を加え、1時間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮し、水で希釈した。氷浴中で冷却しながら46mLの5N HCl水溶液を加え、500mLのCHCl3−MeOH(4−1)で抽出し、Na2SO4で乾燥し、濾過した。濾液を濃縮し、黄色の固体を得た。該固体をヘキサン−CHCl3で洗浄し、濾過し減圧下に乾燥し、8−シクロプロピル−4−メトキシキノリン−2−カルボン酸を得た。
4,8−ジメトキシキノリン−2−カルボン酸カリウム塩
3〜6℃に冷却した、250mLのメタノール及びo−アニシジン(30.0g、0.238mol)の溶液に、約10〜12℃未満の温度に維持したアセチレンジカルボン酸ジメチル(40.9g、0.288mol)を滴下して加えた。得られたスラリーを、室温で一晩撹拌し、170mLの水を滴下して加えた。得られたスラリーを2〜2.5時間熟成し、次いで、濾過し、120mLのメタノール/H2O(1:1)で洗浄した。固体を乾燥し、ジエステルを得、次の工程で用いた。イートン試薬(メタンスルホン酸中の五酸化リン、7.7重量%溶液)の80mLの溶液を50℃に加熱し、次いで20gのジエステル(75.4mmol)を、2〜3.5時間かけて4〜5回にわけて加え、反応温度を49〜53℃に維持した。反応混合物を50℃で約3〜4時間熟成させ、次いで一晩冷却した。得られた混合物を、1LのH2O中の130gのNaHCO3の溶液に1時間かけて加え、17〜22℃の間の温度を維持した。得られたスラリーを、1.5時間熟成させ、濾過し、170mLのH2Oで洗浄し、乾燥してキノリノンを得た。250mLのDMF中の、キノリノン(25.0g、0.107mmol)及びヨウ化メチル(10mL、0.161mol)の水溶液を約37℃に加熱し、粉末のK2CO3(22.2g、0.161mol)を加えた。反応物を1時間熟成し、次いで125mLのH2Oを加え、混合物を80℃で10〜12時間加熱した。得られたスラリーを冷却し、濾過し、150mLのDMFで洗浄し、乾燥し、所望の化合物を得た。
6−(1H−テトラゾール−5−イル)スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−4−オン塩酸塩
5−ブロモ−2−ヒドロキシアセトフェノン(104.35g、485.26mmol)、N−Boc−ピペリジン−4−オン(98.62g、494.96mmol)、20mLのピロリジン(17.26g、242.63mmol)及び261mLのMeOHを環流下、反応が完了するまで加熱した。混合物を冷却し、次いで87mLのH2Oを加え、混合物を濾過し、乾燥し、6−ブロモ−4−オキソスピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−1’−カルボン酸tert−ブチルを得た。また、この方法において、10mLのピロリジン(121.31mmol)を用いることができる。6−ブロモ−4−オキソスピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−1’−カルボン酸tert−ブチル(6593g、16.6mol)及びDMF(33L)の溶液に、Zn(CN)2(1947g、16.6mol)及びPd(PPh3)4(192g、.17mol)を加えた。スラリーを90℃で3時間加熱し、次いで室温に冷却し、濾過した。水(16L)を濾液に加えた。得られたスラリーを5℃に冷却し、1時間撹拌して濾過した。固体をDMF/水(2:1)で洗浄し、減圧下に乾燥し、6−シアノ−4−オキソスピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−1’−カルボン酸tert−ブチルを得た。23gの6−シアノ−4−オキソスピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−1’−カルボン酸tert−ブチル(67.17mmol)、13.10gのアジ化ナトリウム(201.52mmol)、27.74gの塩酸トリエチルアミン(201.52mmol)、及び460mLの無水DMFの溶液を、窒素雰囲気下、100℃で12時間撹拌した。室温に冷却した後、506mLのEtOAc、次いで、322mLの1M HCl(322mmol)を加えた。また、0.5M HClをpH=3まで加えてもよい。得られた層を分離し、有機層を水/メタノール(115mL/46mL)で洗浄し、次いで濃縮し、4−オキソ−6−(1H−テトラゾール−5−イル)スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−1’−カルボン酸tert−ブチルを得た。5.08gの4−オキソ−6−(1H−テトラゾール−5−イル)スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−1’−カルボン酸tert−ブチル(13.18mmol)、8.8mLの12M HCl(105.44mmol)及び8mLのメタノールを、反応が完了するまで50℃に加熱した。室温で、得られたスラリーを濾過し、25mLのメタノールで洗浄し、乾燥して6−(1H−テトラゾール−5−イル)スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−4−オン塩酸塩を得た。
2−(4H[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−イソインドール−1,3−ジオン
3−アミノ−[1,2,4]トリアゾール(8.40g、100mmol)及びイソベンゾフラン−1,3−ジオン(14.8g、100mmol)を1,4−ジオキサン(200mL)に懸濁し、120℃で2日間加熱した。反応混合物を室温に冷却した後、得られた沈殿を濾過し、ケーキをH2O、次いでEtOAcで洗浄し、無色の固体として所望の化合物を得た。
3−アミノ−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−[1,2,4]トリアゾール
室温で、2−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−イソインドール−1,3−ジオン(1.60g、7.48mmol)をDMF(16mL)に溶解し、NaH(油中55%、500mg、11.5mmol)及びSEMCl(2.00g、12.0mmol)を加えた。50℃で5時間撹拌した後、反応混合物をEtOAcで希釈した。該混合物を希HCl水溶液に注ぎ、有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥した。乾燥剤を濾過により除去し、濾液を減圧下に濃縮した。残渣をTHF(16mL)及びMeOH(16mL)に溶解し、ヒドラジン水和物(561mg、11.2mmol)を加えた。室温で15時間撹拌した後、混合物を減圧下に濃縮した。残渣をEtOAcに懸濁し、乾燥剤を濾過により除去し、濾液を減圧下に濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc=5/5〜0/10)により精製し、無色の固体として所望の化合物を得た。
1’−[(4,8−ジメトキシキノリン−2−イル)カルボニル]−6−[1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ]スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−4−オン
1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−ピペラジン−2−オンに代え、3−アミノ−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−[1,2,4]トリアゾールを用い、参考例52に記載した方法(方法9)に従い、所望の化合物を製造した。
5−{1’−[(1−シクロプロピル−5−メトキシイソキノリン−7−イル)カルボニル]−4−オキソスピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−6−イル}ニコチン酸
A.薬理学的試験例(アセチルCoAカルボキシラーゼ(ACC)活性阻害試験)
試験化合物をジメチルスルホキシド(DMSO)に、10mM濃度に溶解し、DMSOで希釈し、目的のアッセイ濃度に比べ100倍濃度の化合物の溶液を得る。ACC酵素活性阻害試験は、Thampy及びWakil‘s法(J.Biol.Chem.,Vol.260,pp.6318−6323(1985))の変法に従って実施する。具体的には、0.8μLの希釈した試験化合物を、アッセイプレート(Perkin Elmer Opti Plate)の各96ウェルにそれぞれ加え、次いで、40μLの基質溶液(50mM Hepesナトリウム(pH7.5)、2mM DTT、10mM ATP、500μMアセチルCoA、0.17mM NaH[14C]O3(58mCi/mmol、Amersham製)、8mM NaHCO3)を各ウェルに加え、40μLの酵素溶液(1〜2nMヒトACC1又はヒトACC2、50mM Hepesナトリウム(pH7.5)、2mM DTT、40mM MgCl2、40mM クエン酸三カリウム、1mg/mLの牛胎児血清)を加える。次いで、プレートの上部を密閉し、プレートを静かに撹拌しながら37℃に40分間インキュベートする。次いで、20μLの1N HClを各ウェルに加え、酵素反応を停止させ、アッセイプレートを一晩撹拌し、未反応のNaH[14C]O3を除去する。次いで、100μLのシンチレータ(Perkin Elmer’s Microscinti 40)を各ウェルに加え、プレートを撹拌し、固定された[14C]の放射能を、マイクロプレートシンチレーションカウンター(Perkin Elmer‘s Topcount)を用いてカウントし、その放射能は各ウェルにおける酵素活性を表わす。コントロールとして試験化合物なしのDMSOを加えたウェルの放射能をベースとし、試験化合物の、ヒトACC1及びヒトACC2酵素阻害活性を計算する。
体重、体脂肪量、脂肪肝及び血漿グルコース濃度におけるACC1/2の阻害効果は、肥満を起こす高脂肪食又はKKAy糖尿病マウス中で測定することができる。
インスリン抵抗性状態の前糖尿病状態を示す、空腹時のプラズマグルコースレベルが低下し、耐糖能が低下し、又は血清インスリンが上昇した、BMIが30以上の800人のヒト、及びII型糖尿病を示す、血清グルコース濃度が上昇したヒトは、食事療法及び身体活動の上昇を助言される。食事量の標準化プログラム、身体活動、及び生活様式の変更を含む、2週間のプラセボが実施される期間の後、患者は、プラセボ、及び式(I)の化合物の効果的投与の2つの処置群に無作為に選ばれる。既に効果を測定したように、式(I)の化合物を1日あたり1回又はそれ以上与えられる。患者は6ヶ月間処置され、体重を隔週で測定され、食欲、空腹感、満腹度が標準的な質問者を用いて毎週測定される。血清グルコース、インスリン濃度及び体重は、0日、毎月、及び最終投与後に測定される。
実施例1の化合物20.0g、乳糖417g、結晶セルロース80g及び部分アルファー化デンプン80gをV型混合機を用いて混合した後、ステアリン酸マグネシウム3.0gを加え混合する。混合末を常法に従い打錠し直径7.0mm、1錠の重量150mgの錠剤3000錠を得る。
実施例1の化合物5.0mg
乳糖104.25mg
結晶セルロース20.0mg
部分アルファー化デンプン20.0mg
ステアリン酸マグネシウム0.75mg
ヒドロキシプロピルセルロース2910 10.8g及びポリエチレングリコール6000 2.1gを精製水172.5gに溶解した後、二酸化チタン2.1gを分散し、コーティング液を調製する。別に調製した製剤例1の錠剤2500錠にハイコーターミニを用いてコーティング液をスプレーコーティングし、重量155mgのフィルムコート錠を得る。
製剤例1の錠剤150mg
ヒドロキシプロピルセルロース2910 3.6mg
ポリエチレングリコール6000 0.7mg
二酸化チタン0.7mg
Claims (22)
- 式(I)
ハロゲン原子、水酸基、アジド基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルカノイルオキシ基、カルボキシル基、カルバモイル基、低級アルコキシカルボニル基及び低級アルキルスルホニル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい低級アルキル基か、
ハロゲン原子、水酸基、オキソ基、チオキソ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルカノイルオキシ低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、ホルミル基、カルボキシル基、低級アルカノイル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキルスルホニル基及び−CO−N(Rc)Rdで表される基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、アリール基若しくは複素環基か、又は該アリール基若しくは複素環基を有する、低級アルキル基若しくは低級アルケニル基を意味し;
R2、R3及びR4は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、シクロ低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、ヒドロキシ低級アルコキシ基、低級アルコキシ低級アルコキシ基、シクロ低級アルキルオキシ基、シクロ低級アルキル低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、−O−Rkで表される基若しくは−N(Re)Rfで表される基か、
−N(Re)Rfで表される基で置換された低級アルコキシ基か、
ハロゲン原子、水酸基及びシクロ低級アルキル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい低級アルキル基か、又は
ハロゲン原子、ニトロ基、水酸基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、シクロ低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基及び低級アルキルチオ基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、アリール基若しくは複素芳香環基を意味し;
Q1及びQ2は、それぞれ独立して、単結合又は−CO−、−SO2−若しくは−C(Rg)(Rh)−で表される基を意味し、
Q2が−C(Rg)(Rh)−で表される基のとき、RaとRgが一緒になってR1は−Q1−N=C(Rh)−Rbで表される基を意味してもよく;
Ra及びRbは、それぞれ独立して、水素原子、低級アルケニル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、アラルキルオキシ基、カルバモイル基、低級アルコキシカルボニル基若しくは−N(Ri)Rjで表される基か、
ハロゲン原子、低級アルコキシ基、カルバモイル基及び低級アルコキシカルボニル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい低級アルキル基か、又は
ハロゲン原子、低級アルコキシ基、カルバモイル基及び低級アルコキシカルボニル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい低級アルキル基により置換されていてもよい複素芳香環基を意味し;
Rc、Rd、Rg、Rh、Ri及びRjは、それぞれ独立して、水素原子、低級アルキル基若しくはハロ低級アルキル基を意味し;
Re及びRfは、それぞれ独立して、水素原子、低級アルキル基若しくはハロ低級アルキル基を意味するか、又は一緒になって、酸素原子、硫黄原子若しくはイミノ基を介していてもよい低級アルキレン基を意味し;
Rkは低級アルキル基又はハロ低級アルキル基に置換されていてもよい、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基又はピペリジル基を意味し;
T、U、W及びYは、それぞれ独立して、窒素原子又はメチン基を意味し;
Vは酸素原子又は硫黄原子を意味する]で表される化合物、又はその薬学的に許容され得る塩(但し、1’−(1−ナフタレニルカルボニル)−スピロ[2H−1−ベンゾピラン−2,4’−ピペリジン]−4(3H)−オン及び1’−(2−ナフタレニルカルボニル)−スピロ[2H−1−ベンゾピラン−2,4’−ピペリジン]−4(3H)−オンは除く)。 - R1が水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、アラルキルオキシカルボニル基若しくは−Q1−N(Ra)−Q2−Rbで表される基か、
ハロゲン原子、水酸基、アジド基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルカノイルオキシ基、カルボキシル基、カルバモイル基、低級アルコキシカルボニル基及び低級アルキルスルホニル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい低級アルキル基か、
ハロゲン原子、水酸基、オキソ基、チオキソ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルカノイルオキシ低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、ホルミル基、カルボキシル基、低級アルカノイル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキルスルホニル基及び−CO−N(Rc)Rdで表される基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、アリール基若しくは複素環基か、又は該アリール基若しくは複素環基を有する、低級アルキル基若しくは低級アルケニル基であり、ここで−Q1−N(Ra)−Q2−Rbで表される基において、
(i)Q1及びQ2が単結合であり、Raが水素原子若しくは低級アルキル基であり、かつRbがハロゲン原子、低級アルコキシ基、カルバモイル基及び低級アルコキシカルボニル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい低級アルキル基により置換されていてもよい複素芳香環基であるか、
(ii)Q1が単結合であり、Q2が−CO−で表される基であり、Raが水素原子若しくは低級アルキル基であり、かつRbが水素原子、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、アラルキルオキシ基若しくは−N(Ri)Rjで表される基か、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、カルバモイル基及び低級アルコキシカルボニル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい低級アルキル基か、若しくはハロゲン原子、低級アルコキシ基、カルバモイル基及び低級アルコキシカルボニル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい低級アルキル基により置換されていてもよい複素芳香環基であるか、
(iii)Q1が−CO−で表される基であり、Q2が単結合であり、かつRa及びRbが、それぞれ独立して、水素原子若しくは低級アルキル基であるか、
(iv)Q1が−CO−で表される基であり、Q2が−C(Rg)(Rh)−で表される基であり、Raが水素原子若しくは低級アルキル基であり、かつRbがカルバモイル基であるか、若しくはハロゲン原子、低級アルコキシ基、カルバモイル基及び低級アルコキシカルボニル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい低級アルキル基であるか、又は
(v)Q1が−SO2−で表される基であり、Q2が単結合であり、かつRa及びRbが、それぞれ独立して、水素原子若しくは低級アルキル基であり;
そしてR5が水素原子、ハロゲン原子又は低級アルキル基である請求項1記載の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。 - 式(Ia)
ハロゲン原子、水酸基、アジド基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルカノイルオキシ基、カルボキシル基、カルバモイル基、低級アルコキシカルボニル基及び低級アルキルスルホニル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい低級アルキル基か;又は
ハロゲン原子、水酸基、オキソ基、チオキソ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルカノイルオキシ低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、ホルミル基、カルボキシル基、低級アルカノイル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキルスルホニル基及び−CO−N(Rc)Rdで表される基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、アリール基又は複素環基を意味し;
R2a、R3a及びR4aは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、シクロ低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、シクロ低級アルキルオキシ基、シクロ低級アルキル低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基若しくは−N(Re)Rfで表される基か;
ハロゲン原子、水酸基及びシクロ低級アルキル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい低級アルキル基か;又は
ハロゲン原子、ニトロ基、水酸基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、シクロ低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基及び低級アルキルチオ基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、アリール基若しくは複素芳香環基を意味し;
Q1a及びQ2aは、それぞれ独立して、単結合又は−CO−、−SO2−若しくは−C(Rg)(Rh)−で表される基を意味し;
Ra及びRbは、それぞれ独立して、水素原子、低級アルケニル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、アラルキルオキシ基、カルバモイル基、低級アルコキシカルボニル基若しくは−N(Ri)Rjで表される基か;
ハロゲン原子、低級アルコキシ基、カルバモイル基及び低級アルコキシカルボニル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい低級アルキル基か;又は
ハロゲン原子、低級アルコキシ基、カルバモイル基及び低級アルコキシカルボニル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい低級アルキル基により置換されていてもよい複素芳香環基を意味し;
Rc、Rd、Rg、Rh、Ri及びRjは、それぞれ独立して、水素原子、低級アルキル基若しくはハロ低級アルキル基を意味し;
Re及びRfは、それぞれ独立して、水素原子、低級アルキル基若しくはハロ低級アルキル基を意味するか、又は一緒になって、酸素原子、硫黄原子若しくはイミノ基を介していてもよい低級アルキレン基を意味し;
T、U、W及びYは、それぞれ独立して、窒素原子又はメチン基を意味し;
Vは酸素原子又は硫黄原子を意味する]で表される化合物である請求項1記載の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。 - R1aが水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、低級アルケニル基、低級アルカノイル基、低級アルコキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基若しくは−Q1a−N(Ra)−Q2a−Rbで表される基か、
ハロゲン原子、水酸基、アジド基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルカノイルオキシ基、カルボキシル基、カルバモイル基、低級アルコキシカルボニル基及び低級アルキルスルホニル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい低級アルキル基か、又は
ハロゲン原子、水酸基、オキソ基、チオキソ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルカノイルオキシ低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、ホルミル基、カルボキシル基、低級アルカノイル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキルスルホニル基及び−CO−N(Rc)Rdで表される基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、アリール基若しくは複素環基であり、ここで−Q1a−N(Ra)−Q2a−Rbで表される基において、
(i)Q1a及びQ2aが単結合であり、Raが水素原子若しくは低級アルキル基であり、かつRbがハロゲン原子、低級アルコキシ基、カルバモイル基及び低級アルコキシカルボニル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい低級アルキル基により置換されていてもよい複素芳香環基であるか、
(ii)Q1aが単結合であり、Q2aが−CO−で表される基であり、Raが水素原子若しくは低級アルキル基であり、かつRbが水素原子、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、アラルキルオキシ基若しくは−N(Ri)Rjで表される基か、
ハロゲン原子、低級アルコキシ基、カルバモイル基及び低級アルコキシカルボニル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい低級アルキル基か、若しくはハロゲン原子、低級アルコキシ基、カルバモイル基及び低級アルコキシカルボニル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい低級アルキル基により置換されていてもよい複素芳香環基であるか、
(iii)Q1aが−CO−で表される基であり、Q2aが単結合であり、かつRa及びRbが、それぞれ独立して、水素原子若しくは低級アルキル基であるか、
(iv)Q1aが−CO−で表される基であり、Q2aが−C(Rg)(Rh)−で表される基であり、Raが水素原子若しくは低級アルキル基であり、かつRbがカルバモイル基であるか、若しくはハロゲン原子、低級アルコキシ基、カルバモイル基及び低級アルコキシカルボニル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい低級アルキル基であるか、又は
(v)Q1aが−SO2−で表される基であり、Q2aが単結合であり、かつRa及びRbが、それぞれ独立して、水素原子若しくは低級アルキル基である請求項3記載の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。 - R1又はR1aの複素環基がハロゲン原子、水酸基、オキソ基、チオキソ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルカノイルオキシ低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、ホルミル基、カルボキシル基、低級アルカノイル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキルスルホニル基及び−CO−N(Rc)Rdで表される基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、1,2,4−トリアゾリル基、テトラゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピロリジニル基、ジヒドロ−1,2,4−トリアゾリル基、ジヒドロ−1,2,4−オキサジアゾリル基、ジヒドロ−1,3,4−オキサジアゾリル基、ジヒドロ−1,2,4−チアジアゾリル基、ジヒドロ−1,2,3,5−オキサチアジアゾリル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、モルホリニル基又はチオモルホリニル基である請求項1記載の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。
- R1がアセチルアミノ基、メトキシカルボニルアミノ基、カルバモイルアミノ基、2−メチル−3−ピラゾリルアミノ基、2−エチル−3−ピラゾリルアミノ基、1,2,4−トリアゾール−3−イルアミノ基、(カルバモイルメチル)カルバモイル基、アミノスルホニル基、メチルアミノスルホニル基、1−カルボキシ−1−メチルエチル基、tert−ブチル基、3−カルボキシフェニル基、4−ピラゾリル基、1−メチル−4−ピラゾリル基、1,2,4−トリアゾール−3−イル基、5−カルバモイル−1,2,4−トリアゾール−3−イル基、5−テトラゾリル基、1−メチル−5−テトラゾリル基、2−メチル−5−テトラゾリル基、1−ピバロイルオキシメチル−5−テトラゾリル基、2−ピバロイルオキシメチル−5−テトラゾリル基、3−ピリジル基、4−カルボキシ−2−ピリジル基、5−カルボキシ−3−ピリジル基、5−カルバモイル−2−ピリジル基、5−カルバモイル−3−ピリジル基、2−ピリミジニル基、5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,2,4−トリアゾール−3−イル基、5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル基、5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル基、3−オキソ−1−ピペラジニル基、4−アセチル−1−ピペラジニル基、4−カルバモイル−1−ピペラジニル基、4−メチルスルホニル−1−ピペラジニル基又は1,1−ジオキシド−4−チオモルホリニル基であり、かつR5が水素原子である請求項1記載の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。
- Ra又はRbの複素芳香環基がハロゲン原子、低級アルコキシ基、カルバモイル基及び低級アルコキシカルボニル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい低級アルキル基により置換されていてもよい、ピロリル基、ピラゾリル基、1,2,4−トリアゾリル基又はピリミジニル基である請求項2記載の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。
- 式(I−1)
R10は水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、低級アルケニル基、低級アルカノイル基、低級アルコキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基、カルバモイル低級アルコキシ基、カルボキシ低級アルケニル基若しくは−Q1−N(Ra)−Q2−Rbで表される基か、
ハロゲン原子、水酸基、アジド基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルカノイルオキシ基、カルボキシル基、カルバモイル基、低級アルコキシカルボニル基及び低級アルキルスルホニル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい低級アルキル基か、
ハロゲン原子、水酸基、オキソ基、チオキソ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルカノイルオキシ低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、ホルミル基、カルボキシル基、低級アルカノイル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキルスルホニル基及び−CO−N(Rc)Rdで表される基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、アリール基若しくは複素環基か、又は該アリール基若しくは複素環基を有する、低級アルキル基若しくは低級アルケニル基を意味し、ここで−Q1−N(Ra)−Q2−Rbで表される基において、
(i)Q1及びQ2が単結合であり、Raが水素原子若しくは低級アルキル基であり、かつRbがハロゲン原子、低級アルコキシ基、カルバモイル基及び低級アルコキシカルボニル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい低級アルキル基により置換されていてもよい複素芳香環基であるか、
(ii)Q1が単結合であり、Q2が−CO−で表される基であり、Raが水素原子若しくは低級アルキル基であり、かつRbが水素原子、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、アラルキルオキシ基若しくは−N(Ri)Rjで表される基か、
ハロゲン原子、低級アルコキシ基、カルバモイル基及び低級アルコキシカルボニル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい低級アルキル基か、若しくはハロゲン原子、低級アルコキシ基、カルバモイル基及び低級アルコキシカルボニル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい低級アルキル基により置換されていてもよい複素芳香環基であるか、
(iii)Q1が−CO−で表される基であり、Q2が単結合であり、かつRa及びRbが、それぞれ独立して、水素原子若しくは低級アルキル基であるか、
(iv)Q1が−CO−で表される基であり、Q2が−C(Rg)(Rh)−で表される基であり、Raが水素原子若しくは低級アルキル基であり、かつRbがカルバモイル基であるか、若しくはハロゲン原子、低級アルコキシ基、カルバモイル基及び低級アルコキシカルボニル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい低級アルキル基であるか、又は
(v)Q1が−SO2−で表される基であり、Q2が単結合であり、かつRa及びRbが、それぞれ独立して、水素原子若しくは低級アルキル基であり;
R50は水素原子、ハロゲン原子又は低級アルキル基を意味し;
R2、R3及びR4は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、シクロ低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、ヒドロキシ低級アルコキシ基、低級アルコキシ低級アルコキシ基、シクロ低級アルキルオキシ基、シクロ低級アルキル低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、−O−Rkで表される基若しくは−N(Re)Rfで表される基か、
−N(Re)Rfで表される基で置換された低級アルコキシ基か、
ハロゲン原子、水酸基及びシクロ低級アルキル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい低級アルキル基か、又は
ハロゲン原子、ニトロ基、水酸基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、シクロ低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基及び低級アルキルチオ基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、アリール基若しくは複素芳香環基を意味し;
Rc、Rd、Rg、Rh、Ri及びRjは、それぞれ独立して、水素原子、低級アルキル基若しくはハロ低級アルキル基を意味し;
Re及びRfは、それぞれ独立して、水素原子、低級アルキル基若しくはハロ低級アルキル基を意味するか、又は一緒になって、酸素原子、硫黄原子若しくはイミノ基を介していてもよい低級アルキレン基を意味し;
Rkは低級アルキル基又はハロ低級アルキル基に置換されていてもよい、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基又はピペリジル基を意味し;
U及びYは、それぞれ独立して、窒素原子又はメチン基を意味する]で表される化合物である請求項1記載の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。 - R10がテトラゾリル基又は5−カルボキシ−3−ピリジル基である請求項8記載の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。
- R10がテトラゾリル基である請求項8記載の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。
- 以下の化合物である請求項1記載の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩:
(1) N−{1’−[(4−メトキシキノリン−2−イル)カルボニル]−4−オキソスピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−6−イル}アセトアミド,
(2) N−{1’−[(4−メトキシキノリン−2−イル)カルボニル]−4−オキソスピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−6−イル}アセトアミド塩酸塩,
(3) N−{1’−[(4,8−ジメトキシキノリン−2−イル)カルボニル]−4−オキソスピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−6−イル}アセトアミド,
(4) 1’−[(4,8−ジメトキシキノリン−2−イル)カルボニル]−スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−4−オン,
(5) 6−アミノ−1’−[(4,8−ジメトキシキノリン−2−イル)カルボニル]−スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−4−オン,
(6) N−{1’−[(4,8−ジメトキシキノリン−2−イル)カルボニル]−4−オキソスピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−6−イル}ウレア,
(7) 1’−[(4,8−ジメトキシキノリン−2−イル)カルボニル]−4−オキソスピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−6−スルホンアミド,
(8) 1’−[(4,8−ジメトキシキノリン−2−イル)カルボニル]−N−メチル−4−オキソスピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−6−スルホンアミド,
(9) 6−ブロモ−1’−[(4,8−ジメトキシキノリン−2−イル)カルボニル]−スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−4−オン,
(10) 1’−[(4,8−ジメトキシキノリン−2−イル)カルボニル]−6−[(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ]スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−4−オン,
(11) 1’−[(4,8−ジメトキシキノリン−2−イル)カルボニル]−6−[(1−エチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ]スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−4−オン,
(12) 1’−[(4,8−ジメトキシキノリン−2−イル)カルボニル]−6−ピリミジン−2−イル−スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−4−オン,
(13) 1’−[(4,8−ジメトキシキノリン−2−イル)カルボニル]−6−ピリジン−3−イル−スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−4−オン,
(14) 5−{1’−[(4,8−ジメトキシキノリン−2−イル)カルボニル]−4−オキソスピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−6−イル}ニコチンアミド,
(15) 6−{1’−[(4,8−ジメトキシキノリン−2−イル)カルボニル]−4−オキソスピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−6−イル}ニコチンアミド,
(16) 1’−[(4,8−ジメトキシキノリン−2−イル)カルボニル]−4−オキソスピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−6−カルボニトリル,
(17) 1’−[(4,8−ジメトキシキノリン−2−イル)カルボニル]−6−(1H−テトラゾール−5−イル)スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−4−オン,
(18) 1’−[(4,8−ジメトキシキノリン−2−イル)カルボニル]−6−(1H−テトラゾール−5−イル)スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−4−オン ナトリウム塩,
(19) 1’−[(4,8−ジメトキシキノリン−2−イル)カルボニル]−6−(1−メチルテトラゾール−5−イル)スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−4−オン,
(20) 1’−[(4,8−ジメトキシキノリン−2−イル)カルボニル]−6−(2−メチルテトラゾール−5−イル)スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−4−オン,
(21) (5−{1’−[(4,8−ジメトキシキノリン−2−イル)カルボニル]−4−オキソスピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−6−イル}−2H−テトラゾール−2−イル)−メチル ピバレート,
(22) (5−{1’−[(4,8−ジメトキシキノリン−2−イル)カルボニル]−4−オキソスピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−6−イル}−2H−テトラゾール−1−イル)−メチル ピバレート,
(23) 1’−[(8−シクロプロピル−4−エトキシ−1,7−ナフチリジン−2−イル)−カルボニル]−6−(1H−テトラゾール−5−イル)スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−4−オン,
(24) 1’−[(4,8−ジメトキシキノリン−2−イル)カルボニル]−6−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−4−オン,
(25) 1’−[(4,8−ジメトキシキノリン−2−イル)カルボニル]−6−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−4−オン,
(26) 1’−[(4,8−ジメトキシキノリン−2−イル)カルボニル]−6−(ベンジルオキシカルボニル)スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−4−オン,
(27) 1’−[(4,8−ジメトキシキノリン−2−イル)カルボニル]−6−(カルボキシ)スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−4−オン,
(28) 1’−[(4,8−ジメトキシキノリン−2−イル)カルボニル]−6−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−4−オン,
(29) 1’−[(4,8−ジメトキシキノリン−2−イル)カルボニル]−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−4−オン,
(30) 3−{1’−[(4,8−ジメトキシキノリン−2−イル)カルボニル]−4−オキソスピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−6−イル}−1H−1,2,4−トリアゾール−5−カルボキサミド,
(31) 6−(4−アセチルピペラジン−1−イル)−1’−[(4,8−ジメトキシキノリン−2−イル)カルボニル]−スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−4−オン,
(32) 6−(4−アセチルピペラジン−1−イル)−1’−[(4,8−ジメトキシキノリン−2−イル)カルボニル]スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−4−オン,
(33) 1’−[(4,8−ジメトキシキノリン−2−イル)カルボニル]−6−[4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル]スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−4−オン,
(34) ナトリウム 3−{1’−[(1−シクロプロピル−5−メトキシイソキノリン−7−イル)カルボニル]−4−オキソスピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−6−イル}−5−オキソ−1,2,4−オキサジアゾール−4−イド,
(35) 1’−[4−(2−ヒドロキシエトキシ)−8−メトキシ−2−ナフトイル]−6−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−4−オン,
(36) 1’−[8−メトキシ−4−(1H−テトラゾール−5−イル)−2−ナフトイル]−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−4−オン,
(37) 3−{1’−[(8−シクロプロピル−4−メトキシキノリン−2−イル)カルボニル]−4−オキソスピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−6−イル}−1H−1,2,4−トリアゾール−5−カルボキサミド,
(38) 5−{1’−[(8−シクロプロピル−4−メトキシキノリン−2−イル)カルボニル]−4−オキソスピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−6−イル}ニコチン酸,
(39) N−(2−アミノ−2−オキソエチル)−1’−{[1−シクロプロピル−5−(2−ヒドロキシエトキシ)イソキノリン−7−イル]カルボニル}−4−オキソスピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−6−カルボキサミド,
(40) 5−(1’−{[8−シクロプロピル−4−(2−ヒドロキシエトキシ)−1,7−ナフチリジン−2−イル]カルボニル}−4−オキソスピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−6−イル)ニコチンアミド,
(41) 5−{1’−[(1−シクロプロピル−5−メトキシイソキノリン−7−イル)カルボニル]−4−オキソスピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−6−イル}ニコチン酸ナトリウム塩,
(42) 3−{1’−[(1−シクロプロピル−5−メトキシイソキノリン−7−イル)カルボニル]−4−オキソスピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−6−イル}安息香酸,
(43) 1’−(4,8−ジメトキシ−2−ナフトイル)−6−(1H−テトラゾール−5−イル)スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−4−オン,
(44) 1’−(8−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−2−ナフトイル)−6−(1H−テトラゾール−5−イル)スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−4−オン,
(45) 1’−[(8−メトキシ−4−フェニルキノリン−2−イル)カルボニル]−6−(1H−テトラゾール−5−イル)スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−4−オン,
(46) 1’−[(8−シクロプロピル−4−メトキシキノリン−2−イル)カルボニル]−6−(1H−テトラゾール−5−イル)スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−4−オン,
(47) 1’−[(4−エトキシ−8−エチルキノリン−2−イル)カルボニル]−6−(1H−テトラゾール−5−イル)スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−4−オン,
(48) 1’−[(4−エトキシ−8−エチルキノリン−2−イル)カルボニル]−6−(1H−テトラゾール−5−イル)スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−4−オン,
(49) 1’−[(5,8−ジクロロ−4−エトキシキノリン−2−イル)カルボニル]−6−(1H−テトラゾール−5−イル)スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−4−オン,
(50) 1’−[(1,5−ジメトキシイソキノリン−7−イル)カルボニル]−6−(1H−テトラゾール−5−イル)スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−4−オン,
(51) 1’−[(1−シクロプロピル−5−エトキシイソキノリン−7−イル)カルボニル]−6−(1H−テトラゾール−5−イル)スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−4−オン,
(52) ナトリウム 5−{1’−[(1−シクロプロピル−5−エトキシイソキノリン−7−イル)カルボニル]−4−オキソスピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−6−イル}テトラゾール−1−イド,
(53) 1’−{[1−シクロプロピル−5−(2−ヒドロキシエトキシ)イソキノリン−7−イル]カルボニル}−6−(1H−テトラゾール−5−イル)スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−4−オン,
(54) 1’−[(4−シクロプロピル−8−エトキシイソキノリン−6−イル)カルボニル]−6−(1H−テトラゾール−5−イル)スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−4−オン,
(55) 1’−[(4−シクロプロピル−8−メトキシキノリン−6−イル)カルボニル]−6−(1H−テトラゾール−5−イル)スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−4−オン,
(56) ナトリウム 5−{1’−[(1−シクロプロピル−5−エトキシイソキノリン−7−イル)カルボニル]−4−オキソスピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−6−イル}ニコチネート,
(57) ナトリウム 5−{1’−[(8−シクロプロピル−4−メトキシキノリン−2−イル)カルボニル]−4−オキソスピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−6−イル}ニコチネート,
(58) 1’−[(4,8−ジメトキシキノリン−2−イル)カルボニル]−6−(1H−ピラゾール−4−イル)スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−4−オン,
(59) 1’−[(4,8−ジメトキシキノリン−2−イル)カルボニル]−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−4−オン,
(60) 1’−[(4,8−ジメトキシキノリン−2−イル)カルボニル]−6−(1,1−ジオキシドチオモルホリン−4−イル)スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−4−オン,
(61) 1’−[(4,8−ジメトキシキノリン−2−イル)カルボニル]−6−(3−オキソピペラジン−1−イル)スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−4−オン,
(62) 1’−[(4,8−ジメトキシキノリン−2−イル)カルボニル]−6−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イルアミノ)スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−4−オン,
(63) 1’−[(4−ヒドロキシ−8−メトキシキノリン−2−イル)カルボニル]−6−(1H−テトラゾール−5−イル)スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−4−オン,
(64) 1’−[(8−ヒドロキシ−4−メトキシキノリン−2−イル)カルボニル]−6−(1H−テトラゾール−5−イル)スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−4−オン,
(65) 1−[(8−シクロプロピル−4−メトキシキノリン−2−イル)カルボニル]−6’−(1H−テトラゾール−5−イル)スピロ[ピペリジン−4,2’−チオクロマン]−4’−オン,
(66) 6’−tert−ブチル−1−[(4,8−ジメトキシキノリン−2−イル)カルボニル]スピロ[ピペリジン−4,2’−ピラノ[2,3−c]ピリジン]−4’(3’H)−オン,
(67) ナトリウム 5−{1’−[(8−シクロプロピル−4−エトキシ−1,7−ナフチリジン−2−イル)カルボニル]−4−オキソスピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−6−イル}ニコチネート,
(68) ナトリウム 2−{1’−[(1−シクロプロピル−5−メトキシイソキノリン−7−イル)カルボニル]−4−オキソ−スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−6−イル}イソニコチネート,
(69) ナトリウム 2−{1’−[(1−シクロプロピル−5−エトキシイソキノリン−7−イル)カルボニル]−4−オキソスピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−6−イル}イソニコチネート,
(70) 4,8−ジメトキシ−2−({6−[(メトキシカルボニル)アミノ]−4−オキソスピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−1’−イル}カルボニル)キノリン塩酸塩,
(71) 2−{1’−[(4,8−ジメトキシキノリン−2−イル)カルボニル]−4−オキソスピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−6−イル}−2−メチルプロパン酸,又は
(72) 1’−[(1,5−ジメトキシイソキノリン−3−イル)カルボニル]−6−(1H−テトラゾール−5−イル)スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−4−オン。 - 1’−[(4,8−ジメトキシキノリン−2−イル)カルボニル]−6−(1H−テトラゾール−5−イル)スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−4−オンである請求項1記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
- (5−{1’−[(4,8−ジメトキシキノリン−2−イル)カルボニル]−4−オキソスピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−6−イル}−2H−テトラゾール−2−イル)メチル ピバレートである請求項1記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
- 5−{1’−[(8−シクロプロピル−4−メトキシキノリン−2−イル)カルボニル]−4−オキソスピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−6−イル}ニコチン酸である請求項1記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
- 1’−(8−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−2−ナフトイル)−6−(1H−テトラゾール−5−イル)スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−4−オンである請求項1記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
- 1’−[(4−エトキシ−8−エチルキノリン−2−イル)カルボニル]−6−(1H−テトラゾール−5−イル)スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−4−オンである請求項1記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
- 治療的に有効量の式(I)
ハロゲン原子、水酸基、アジド基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルカノイルオキシ基、カルボキシル基、カルバモイル基、低級アルコキシカルボニル基及び低級アルキルスルホニル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい低級アルキル基か、
ハロゲン原子、水酸基、オキソ基、チオキソ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルカノイルオキシ低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、ホルミル基、カルボキシル基、低級アルカノイル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキルスルホニル基及び−CO−N(Rc)Rdで表される基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、アリール基若しくは複素環基か、又は該アリール基若しくは複素環基を有する、低級アルキル基若しくは低級アルケニル基を意味し;
R2、R3及びR4は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、シクロ低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、ヒドロキシ低級アルコキシ基、低級アルコキシ低級アルコキシ基、シクロ低級アルキルオキシ基、シクロ低級アルキル低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、−O−Rkで表される基若しくは−N(Re)Rfで表される基か、
−N(Re)Rfで表される基で置換された低級アルコキシ基か、
ハロゲン原子、水酸基及びシクロ低級アルキル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい低級アルキル基か、又は
ハロゲン原子、ニトロ基、水酸基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、シクロ低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基及び低級アルキルチオ基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、アリール基若しくは複素芳香環基を意味し;
Q1及びQ2は、それぞれ独立して、単結合又は−CO−、−SO2−若しくは−C(Rg)(Rh)−で表される基を意味し、
Q2が−C(Rg)(Rh)−で表される基のとき、RaとRgが一緒になってR1は−Q1−N=C(Rh)−Rbで表される基を意味してもよく;
Ra及びRbは、それぞれ独立して、水素原子、低級アルケニル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、アラルキルオキシ基、カルバモイル基、低級アルコキシカルボニル基若しくは−N(Ri)Rjで表される基か、
ハロゲン原子、低級アルコキシ基、カルバモイル基及び低級アルコキシカルボニル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい低級アルキル基か、又は
ハロゲン原子、低級アルコキシ基、カルバモイル基及び低級アルコキシカルボニル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい低級アルキル基により置換されていてもよい複素芳香環基を意味し;
Rc、Rd、Rg、Rh、Ri及びRjは、それぞれ独立して、水素原子、低級アルキル基若しくはハロ低級アルキル基を意味し;
Re及びRfは、それぞれ独立して、水素原子、低級アルキル基若しくはハロ低級アルキル基を意味するか、又は一緒になって、酸素原子、硫黄原子若しくはイミノ基を介していてもよい低級アルキレン基を意味し;
Rkは低級アルキル基又はハロ低級アルキル基に置換されていてもよい、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基又はピペリジル基を意味し;
T、U、W及びYは、それぞれ独立して、窒素原子又はメチン基を意味し;
Vは酸素原子又は硫黄原子を意味する]
で表される化合物又はその薬学的に許容され得る塩、及び薬学的に許容され得る添加剤からなる医薬組成物。 - 医薬として使用するための式(I)
ハロゲン原子、水酸基、アジド基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルカノイルオキシ基、カルボキシル基、カルバモイル基、低級アルコキシカルボニル基及び低級アルキルスルホニル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい低級アルキル基か、
ハロゲン原子、水酸基、オキソ基、チオキソ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルカノイルオキシ低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、ホルミル基、カルボキシル基、低級アルカノイル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキルスルホニル基及び−CO−N(Rc)Rdで表される基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、アリール基若しくは複素環基か、又は該アリール基若しくは複素環基を有する、低級アルキル基若しくは低級アルケニル基を意味し;
R2、R3及びR4は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、シクロ低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、ヒドロキシ低級アルコキシ基、低級アルコキシ低級アルコキシ基、シクロ低級アルキルオキシ基、シクロ低級アルキル低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、−O−Rkで表される基若しくは−N(Re)Rfで表される基か、
−N(Re)Rfで表される基で置換された低級アルコキシ基か、
ハロゲン原子、水酸基及びシクロ低級アルキル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい低級アルキル基か、又は
ハロゲン原子、ニトロ基、水酸基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、シクロ低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基及び低級アルキルチオ基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、アリール基若しくは複素芳香環基を意味し;
Q1及びQ2は、それぞれ独立して、単結合又は−CO−、−SO2−若しくは−C(Rg)(Rh)−で表される基を意味し、
Q2が−C(Rg)(Rh)−で表される基のとき、RaとRgが一緒になってR1は−Q1−N=C(Rh)−Rbで表される基を意味してもよく;
Ra及びRbは、それぞれ独立して、水素原子、低級アルケニル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、アラルキルオキシ基、カルバモイル基、低級アルコキシカルボニル基若しくは−N(Ri)Rjで表される基か、
ハロゲン原子、低級アルコキシ基、カルバモイル基及び低級アルコキシカルボニル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい低級アルキル基か、又は
ハロゲン原子、低級アルコキシ基、カルバモイル基及び低級アルコキシカルボニル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい低級アルキル基により置換されていてもよい複素芳香環基を意味し;
Rc、Rd、Rg、Rh、Ri及びRjは、それぞれ独立して、水素原子、低級アルキル基若しくはハロ低級アルキル基を意味し;
Re及びRfは、それぞれ独立して、水素原子、低級アルキル基若しくはハロ低級アルキル基を意味するか、又は一緒になって、酸素原子、硫黄原子若しくはイミノ基を介していてもよい低級アルキレン基を意味し;
Rkは低級アルキル基又はハロ低級アルキル基に置換されていてもよい、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基又はピペリジル基を意味し;
T、U、W及びYは、それぞれ独立して、窒素原子又はメチン基を意味し;
Vは酸素原子又は硫黄原子を意味する]
で表される化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。 - 請求項19記載の医薬組成物からなるメタボリックシンドローム、脂肪肝、高脂血症、肥満症、糖尿病、過食症、悪性新生物又は感染性疾患の処置剤。
- メタボリックシンドローム、脂肪肝、高脂血症、肥満症、糖尿病、過食症、悪性新生物又は感染性疾患の処置剤を製造するための式(I)
ハロゲン原子、水酸基、アジド基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルカノイルオキシ基、カルボキシル基、カルバモイル基、低級アルコキシカルボニル基及び低級アルキルスルホニル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい低級アルキル基か、
ハロゲン原子、水酸基、オキソ基、チオキソ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルカノイルオキシ低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、ホルミル基、カルボキシル基、低級アルカノイル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキルスルホニル基及び−CO−N(Rc)Rdで表される基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、アリール基若しくは複素環基か、又は該アリール基若しくは複素環基を有する、低級アルキル基若しくは低級アルケニル基を意味し;
R2、R3及びR4は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、シクロ低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、ヒドロキシ低級アルコキシ基、低級アルコキシ低級アルコキシ基、シクロ低級アルキルオキシ基、シクロ低級アルキル低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、−O−Rkで表される基若しくは−N(Re)Rfで表される基か、
−N(Re)Rfで表される基で置換された低級アルコキシ基か、
ハロゲン原子、水酸基及びシクロ低級アルキル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい低級アルキル基か、又は
ハロゲン原子、ニトロ基、水酸基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、シクロ低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基及び低級アルキルチオ基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、アリール基若しくは複素芳香環基を意味し;
Q1及びQ2は、それぞれ独立して、単結合又は−CO−、−SO2−若しくは−C(Rg)(Rh)−で表される基を意味し、
Q2が−C(Rg)(Rh)−で表される基のとき、RaとRgが一緒になってR1は−Q1−N=C(Rh)−Rbで表される基を意味してもよく;
Ra及びRbは、それぞれ独立して、水素原子、低級アルケニル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、アラルキルオキシ基、カルバモイル基、低級アルコキシカルボニル基若しくは−N(Ri)Rjで表される基か、
ハロゲン原子、低級アルコキシ基、カルバモイル基及び低級アルコキシカルボニル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい低級アルキル基か、又は
ハロゲン原子、低級アルコキシ基、カルバモイル基及び低級アルコキシカルボニル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい低級アルキル基により置換されていてもよい複素芳香環基を意味し;
Rc、Rd、Rg、Rh、Ri及びRjは、それぞれ独立して、水素原子、低級アルキル基若しくはハロ低級アルキル基を意味し;
Re及びRfは、それぞれ独立して、水素原子、低級アルキル基若しくはハロ低級アルキル基を意味するか、又は一緒になって、酸素原子、硫黄原子若しくはイミノ基を介していてもよい低級アルキレン基を意味し;
Rkは低級アルキル基又はハロ低級アルキル基に置換されていてもよい、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基又はピペリジル基を意味し;
T、U、W及びYは、それぞれ独立して、窒素原子又はメチン基を意味し;
Vは酸素原子又は硫黄原子を意味する]
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