TW498073B - 5-naphthalen-1-yl-1,3-dioxane derivatives, their preparation and their therapeutic application - Google Patents

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抑8073 A7 B7 五、發明説明（1 本發明係關於通式（I)化合物·

〇 .(CH2)n人气 (I) (請先閱讀背面之注意事項再填. -裝· 其中 ，

Ri代表氫原子或（CrC4)烷基，（（：3-(^)環烷基曱基或苯 基（Ci-cy烷基，其苯基環上視需要由一或多個選自鹵素 、甲基、三氟甲基、甲氧基、及氰基的原子或基團所取代 以2代表羥基或（C rC4)烷氧基或通式nr3R4的基團， 其中R 3及R 4各代表氫原子，線*性或視需要分支的（c i _ c 4 燒基，（C3_C6)環烷基，‘（CVCd環烷基甲基，苯基，苯 基甲基或吡啶基，或者r3及r4共同與相連的氮原·子形成吡 •哈淀或六氫？比淀環，及 _ —

I η代表數字1，2或3。 、 本發明化合物可以順式或反式立體異構物存在，或以此 兴構物的混合物存在；也可以游離鹼或與酸形成加成鹽存 在。 較佳的化合物是通式（I)化合物，其中R丨代表甲基，乙基 ‘紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公潑） 、11 線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 —4 - 498073

，或視需要於苯基環上有取代的苯基甲基，代表胺基或 (CpC：4)烷基胺基，而η是1 ;於後者中，，其式中R代表苯 基甲基而R2代表胺基的化合物爲尤佳。 本發明化合物可以各種方法製備。 根據第一方法，以通式（II)之胺 請 先 閎 讀 背 5

NH (II)

項 t P 裝 其中R!代表氫原子或烷基，與通式（ΠΙ)之 反應. · -鹵基烷酸酯 訂

\(CH2)n九0 八。L (工工I) 線 經濟部中夬標準局員工消費合作社印製 式 藝 .其中Z代表氣或溴原子，n之定義如上述，·可製得這樣的 ，⑴化合物，纟中!^代表氫原子或燒基，h代表乙氧基。 如有需要’這樣製得的化合物可行岂化轉化成其對應的酸 ，或者與通式HNRJ4之胺反取·，其中~與^之定義如前 述’轉化絲胺。此等反應料是„的，爲精於此技 者所熟知。 498073 A7 B7 五、發明説明（3 ) 根據第二方法，通式（I)之醯胺，其中Ri代表氫原子或烷 墓，可以通式（II)之胺直接與通式（IV)之燒祕胺反應製得 (IV) 其中X代表氯或溴原子，R3及114及11之定義如前述。此等 反應條件是精於此技藝者所熟知的。· · 根據第三方法，通式（I)冬醯胺，其中Ri代表氫原子或烷 基，n = 2，可用通式（II)之胺與通式（V)之丙烯醯胺反應製 得 h2c (V) (請先閲讀背面之注 意事項再填{Hi -裝 頁) 訂 線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -6 其中R3及r4之定義如前述。此等反應條件是精於此技藝者 •所熟知的。 最後，根據第四方法，通式（I)化合物，其中Ri不代表氫 原子’可用對:應的R i代表氫原子的化合物於極性質子惰性 溶劑内，如乙腈内，在有鹼，如碳酸鉀，之存在下行烷基 化製得。 · 通式（II)之起始物質，其中、代表烷基，可藉還原對應 本紙張尺度適用巾目國家轉（CNS )八4祕（210X 297公慶 498073 A7 B7 五、發明説明{ 4 的烷醯胺製得，如專利申請案£1^61,958所述·滷、 之起始物質，其中Rl代表氫原子，可藉用2_(6_甲氧 1- 基）丙烷-1，3-二醇與4,4·二乙氧基丁烷胺反應製得，夺如 前述該專利所述。 通式（III)，（IV)及（V)之起始物質爲商業上可購得的， 或用已知方法製備。 于 下述實例説明本發明幾種化合物之製備。元素微分析及 IR與NMR譜證實所製得的化合物的構造。 實例標題下括號内之數字相當於如後表丨中第一攔内之化 合物。 於化合物名稱中，聯字號” ”爲名稱的一部分，而底線 ，，一 ”只用以表示換行聯字號；如無換行時此聯字號應去除 ，不應以正常的聯字號或空隔代替。 實例1 (化合物1號） 2- [[j-[5-(6 -甲氧基茬_1_基卜13_二嘮烷-2-基]丙基]胺 基]乙醯胺 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1.1· 5·(6 -甲氧基莕-1-基）-1，3 -二tr号垸·2·丙燒胺鹽酸鹽 將7.56克（〇2.5耄莫耳）2-(6 -甲氧基茶-1-基）丙燒·ι，3· 二醇’ 6.8克（42.1毫莫耳）〇-二乙氧基丁烷胺引入含有 3 00毫升甲苯的1公升的圓底燒瓶内，再引入7 〇毫升氯代烴 ，此混合物於回流加熱2小時。 將處合物冷卻，過;慮收取沉殿物，用乙醚沖洗。 製得10.2克粗製鹽酸鹽，爲米色固體。 熔點：224 - 226°C。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 498073 五、發明説明ί 5 ) 1·2· 2-[[3-[5-(6-曱 昊1賒美、 土奈基卜L3·二嘮烷-2-基]丙 基]胺基]乙酸胺

將h2克（4毫莫耳）5_(6_曱氧基萘小基燒I 丙胺，0.8克(5.8¾莫耳)碳酸鉀及〇4克(4 醯胺引入含30毫升乙腈的1〇Λ古ί a门， 3 如的10〇*升的圓底燒瓶内，此混人 物於8 0 C加熱3小時。 口 任混合物冷卻，加5 〇毫并7[c，&戸·日人仏 毛开水，所侍混合物用5〇亳升醋 乙醋萃取二次°有機相用水洗，於硫酸鎂上乾燥，減壓蒸 發去溶劑’殘餘物於：氧切膠柱上作色譜分析，用Μ〆 5 —氣甲院及甲醇混合物洗離。 製待0.4克（1.1耄莫耳）白色固體，再用乙醇重結晶。 熔點：148 - 150°C。 實例2 (化合物6號） 丙 2 [乙基[j-[5-(6 -甲氧基萘·基卜ί%二崎烷·2_基] 基]胺基]乙醯胺 烷 2·1. Ν-乙基-5-(6-甲氧基萘· ^基卜^·二呤烷•丙 胺鹽酸鹽 將 10 克（29.1¾ 莫耳）Ν-[3-[5_(6 -甲氧基:|:·ΐ -基）_13 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 液 内 回 二嘮烷-2 -基]丙基]乙醯胺於7 5毫升四氫呋喃内之懸浮 加於含1.66克（43.6毫莫耳）氫化鋰鋁於5〇毫升四氫呋喃 之加熱至回流的懸浮液的500亳升的圓底燒瓶内，繼續 流授掉3小時。 將混合物冷卻，加10.5毫升1 Μ的酒石酸鈉鉀溶液使水解 ’攪掉1 2小時’過;慮分離固體，以四氫ρ夫喃洗後者，將;慮 -8 本紙浪尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 498073 A7 ___ _ B7 五、發明説明（6 ) 過物減壓濃縮至乾。 製得10.27克油樣產物，用其中〇·5克以乙醇生成鹽酸鹽 〇 熔點：165°C (分解）。 2.2· 2-[乙基[3-[5-(6 -曱氧基莕·ι_基卜号烷j- 基]丙基]胺基]乙醯胺 將3克（8.2毫莫耳）Ν-乙基_5-(6-甲氧基莕-^基卜L3· 二嘮烷-2-丙烷胺鹽酸鹽，56克（4〇·5毫莫耳）碳酸鉀及〇·9 克（9.6¾莫耳）氣乙酿胺引入含4〇毫升ν，Ν-二甲基甲g盔胺 之100毫升的圓底燒瓶内，此混合物於8(rc加熱4小時。 任混合物冷卻，加7 0毫升水，所得混合物用ι〇〇毫升醋 故乙§旨萃取二次。有機相用水洗，於硫酸鍰上乾燥，減壓 蒸發去溶劑，殘餘物於二氧化矽膠柱上作色譜分析，用9 8 / 2二氯甲院及甲醇混合物洗離。 製得2.6克（6.7¾莫耳）白色固體，再用異丙基醚及二氯 甲烷混合物重結晶。 熔點：120 - 121°C。 實例3 (化合物1 0號） 經濟部中央榡準局員工消費合作社印製 2-[乙基[3-[5-(6 -甲氧基萘·^基）-!，％二噚烷-2_基]丙 基]胺基]-N -外1：淀-2-基乙醯胺（E) -丁- 2-烯二酸鹽（1 : 將1.4克（4.24毫莫耳）N-乙基-5-(6-曱氧基莕-卜基 1，3_二哼烷-2-丙烷胺，0.6克（4.3毫莫耳）碳酸鉀及〇·72克 (4.2¾莫耳）2 -氯-Ν-峨淀-2-基乙酿胺引入含有25毫升乙 腈之100毫升的圓底燒瓶内，此混合物於2 5。(：擾拌1 2小時 ————-_ ____- 9: 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 498073 A7 __ B7 五、發明説明（7 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 加5 0毫升水，所得混合物用5 0毫升酷酸乙酯萃取二次。 有機相用水洗，於硫酸鎂上乾燥，減壓蒸發去溶劑，殘餘 物於二氧化矽膠柱上作色譜分析，用7 0 / 3 0石油醚及醋酸 乙酯混合物洗離。製得1.46克（3.15毫莫耳）化合物，此產 •物再用異丙基醚以富馬酸鹽形式結晶出。 熔點：60-67°C。 t η 4(化合物1 7號） 3-[乙基[3-[5-(6 -甲氧基莕-1-基）-1，3-二呤烷-2-基]丙 基]胺基]丙烷醯胺乙烷二酸鹽（1 : 1) 將1·3克（4毫莫耳）Ν -乙基-5-(6 -曱氧基莕-1·基）-1，3-二 α号烷-2-丙烷胺，0.43克（6毫莫耳）丙烯醯胺引入含有20毫 升乙腈之100毫升的圓底燒瓶内，此混合物於回流加熱8小 時。再加0.3克（4毫莫耳）丙烯醯胺，繼續8小時。將混合物 冷卻，減壓濃縮至乾，殘餘物溶於50毫升水内，用50毫升 醋酸乙酯萃取二次。有機相用水洗，於硫酸鎂上乾燥，減 壓蒸發去溶劑，殘餘物於二氧化;5夕膠柱上作色譜分析，用 97/3二氣甲燒及甲醇混合物洗離。 製得0.98克化合物，此產物再用2-丙醇以草酸鹽形式結 晶出。 熔點：125Χ：(分解）。 實例5 (化合物7號） 2·[乙基[3-[5·(6 -甲氧基莕-1-基）-i，3-二呤烷-2-基]丙 基]胺基]-N-曱基乙醯胺乙 燒二鹽酸鹽（1 : 1) ---— -10-______ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公慶） 請先閱讀背面之注_意事再填 裝 頁) 訂 線 498073 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 A7 一 — B7 五、發明説明（8 ) 5.1. 2-[乙基[3·[5-(6 -甲氧基答-1·基）_ι 3_二饮等坡- 2-基]丙基]胺基]醋酸乙酯 將1.4克（4· 24¾莫耳）Ν -乙基- 甲氧基茶-卜基）· 1，3-二今燒-2-丙燒胺，1.75克（12.7亳莫耳）後酸鉀及0.5 毫升（4.45毫莫耳）溴醋酸乙酯引入含有2 J毫升乙腈之〗〇〇 毫升圓底燒瓶内，此混合物於回流加熱2小時。 將混合物冷卻’減壓濃縮至乾’殘餘物溶於5 〇毫升水内 ，用50毫升醋酸乙酯萃取二次。有機相用水洗，於硫酸鎂 上乾燥，減塾蒸發去溶劑，殘餘物於二氧化石夕膠柱上作色 譜分析，用9 9 / 1二氯甲烷及甲醇混合物洗離。製得丨· i 7 克（3毫莫耳）化合物，爲無色油體。以此用習用方式製得草 酸鹽。 熔點：124 - 127t(分解）。 5.2· 2-[乙基[3:[5-(6-甲氧基蓁·：^基pis·二呤烷_2_ 基]丙基]胺基]-N -甲基乙醯胺乙燒二酸鹽（1 : 1) 將1.15克（3毫莫耳）2-[乙基[3-[5_(6 -甲氧基莕-1-基）_ 1，3 -二4院-2-基]丙基]胺基]醋酸乙酯引入含η毫升33〇/。 的甲基胺於乙醇内的溶液的250毫升的反應器内，將此密 封的混合物於5 0 C加熱5天。 將混合物冷卻，減壓濃縮至乾，殘餘物溶於5 〇毫升水内 ，用50毫升醋酸乙酯萃取二次。有機相用水洗，於硫酸鎂 上乾燥，過濾，減壓蒸發去溶劑。製得i . 16克（2 89毫莫耳） 化合物，爲黃色油體，再以2 -丙醇結晶出其草酸鹽。 熔點：140°C (分解）。 ______-11 -— 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ----------裳-- (請先閎讀背面之注·意事項再填{HI頁) 訂 498073 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（9 ) 實例6 (化合物1 8號） 4_[乙基[3-[5-(6 -甲氧基莕-1-基）-1,3-二呤烷·2-基]丙 基]胺基]丁酸乙醋乙，烷二酸鹽 將7.3 1克（20毫莫耳）Ν_乙基- 5-(6 -甲氧基莕-1-基）-1，3-二哼烷-2-丙烷醯胺鹽酸鹽，2.76克（20毫莫耳）碳酸 鉀及3.9克（20毫升）溴丁酸乙酯引入含50毫升Ν，Ν·二甲基 甲醯胺的100毫升之圓底燒瓶内，此混合物於8 0 °C加熱7小 時0 將混合物冷卻，減壓濃縮至乾，殘餘物溶於7 0毫升水内 ，用100毫升醋酸乙酯萃取二次，有機相用水洗，於硫酸 鎂上乾燥，過濾，減壓蒸發去溶劑，殘餘物於二氧化矽膠 柱上作色譜分析，用9 0 / 1 〇二氯甲烷及甲醇混合物洗離。 製得6.1克（13.7毫莫耳）油樣化合物，此產物再用醋酸乙 酯結晶出其草酸鹽。 熔點：132 - 135°C。 實例7 (化合物1 5號） 2-[[3-[5-(6 -甲氧基莕-1-基）-i，3 -二呤烷-2 -基]丙基](苯 基甲基）胺基]乙醯胺鹽酸鹽 將〇·5克（1.39亳莫耳）2-[[3-[5-(6-曱氧基莕-1-基 1，3 -二吟烷-2-基]丙基]胺基]乙醯胺，0 29克（2.1毫莫耳） 碳酸鉀及0·18毫升（1·5毫莫耳）芊基溴引入含8毫升乙腈之 2 5愛升的圓底燒瓶内，此混合物於回流加熱2小時。 任混合物冷卻，加1 5毫升水，所得混合物用1 5毫升醋酸 乙g旨萃取二次，有機相用水洗，於硫酸鎂上乾燥，過濾， -— --——- __ · 12 - _ _ 本纸張尺度適用中_家標準（〔叫八4規格（2丨〇><297公釐） ------------裝-- (請先閱讀背面之注.意事項再填ιί!頁) 訂 線| 498073 A7 ___B7 五、發明説明（'10 ) 減壓蒸發去溶劑，殘餘物於二氧化矽膠柱上作色譜分析， 用9 8 / 2二氯甲烷及曱醇混合物洗離。 製得0.24克（0.53毫莫耳）油樣化合物，再用異丙基醚結晶 出鹽酸鹽。 熔點：218 - 220X：。 實例8 (化合物2 1號） 2-[乙基[3-[5-(6 -甲氧基葚-i_基）_13_二呤烷-2_基]丙 基]胺基]-甲基乙基）乙酷胺乙燒二酸鹽（1 ··丄） 知0.23¾升（2.7:)¾莫耳）i-甲基乙基胺，毫升（273 t莫耳）三乙基胺在氮氣下引入含2〇毫升二嘮烷的250亳升 的圓底燒瓶内，再於氮氣下引入0.22毫升（2.73毫莫耳）氯 乙醯氯於1 0毫升二呤烷内之溶液，將此混合物攪拌丨5小時 〇 然後加30毫升水，再加1克（7.23毫莫耳）碳酸鉀，再加i 克（2·73毫莫耳）N-乙基-5-(6-甲氧基莕-!•基二巧 烷-2 -丙烷胺鹽酸鹽，將此混合物於8 〇 加熱7小時。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 將混合物冷卻，加80毫升水，所得混合物用5〇毫升醋酸 乙酯萃取二次，有機相用水洗，於硫酸鎂上乾燥，過濾， 減壓祭發去i劑，產物於二氧化梦膠柱上作色譜分析純化 ，用95/5二氣甲燒及甲醇混合物洗離，製得〇8克（186毫 莫耳）化合物，爲無色油體。 用習用方法以此製得草酸鹽。 熔點：130 - 131°C。 實例9 (化合物3 7號） ____ -13- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X297公釐） ' "~ 498073 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 A7 __ B7 五、發明説明〔11 ) . 2-[[(2 -氟苯基）甲基][3-[5-(6 -曱氧基莕-1-基）-i，3 -二哼 燒-2·基]丙基]胺基]乙酿胺ci : 1) 將1克（2.79毫莫耳）2[ [3-[5· (6-甲氧基莕-!-基）-13-二 哼烷-2-基]丙基]胺基]乙醯胺，〇.8克（578毫莫耳）碳酸鉀 及0.5毫升（4.2毫莫耳）1_(氯甲基）-2 -氟苯引入含有2〇毫升 乙腈之100毫升的圓底燒瓶内，此混合物於回緣加熱6小時 〇 將混合物冷卻’加3 0毫升水，所得混合物用2 〇毫升醋酸 乙酉旨萃取一次。有機相用水洗，於硫酸鎂上乾燥，過滤， 減壓蒸發去溶劑。產物於二氧化矽膠柱上作色譜分析純化 ，用9 8 / 2二氯曱烷及曱醇混合物洗離。 製得0.34克（0.73毫莫耳）化合物，爲無色油體，用2_丙醇 結晶出其鹽酸鹽。 熔點：200 - 202X：。 實例1 0 (化合物3 0號） 2-[(環丙基甲基’ [3-[5-(6 -曱氧基菩-1-基）“，厂二今處-2 -基]丙基]胺基]乙酿胺（E)-2 -丁晞-2-二酸鹽: 1) 將 1 克（2.79¾ 莫耳）2[[3-[5·(6 -甲氧基審基）-二 4燒-2-基]丙基]胺基]乙醯胺，〇·8克（5 78毫莫耳）瑗酸鉀 及0.j8克（4.2¾莫耳）（鼠甲基）環丙燒及催化量的蹲化納引 入含有15毫升N，N-二甲基甲醯胺之250毫升的圓底燒瓶内 ，此混合物於100 °C加熱2 0小時。 將混合物冷卻，減壓蒸發去溶劑，殘餘物溶於二氯甲燒 内，過濾分離出不溶解物質，將濾過物減壓濃縮至乾，所 -14· 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ~ ------- 請先閱讀背面之注意事項再填 裝· 頁) 訂 498073 A7 ____ B7_ 五、發明説明（12 ) 得產物於二氧化矽膠柱上作色譜分析純化，用9 / 1二氯甲 坑及甲醇混合物洗離。製得0.60克（1.45毫莫耳）化合物，爲 無色油體，用2 _丙醇結晶出其富馬酸鹽。 熔點：149 - 15(TC。 f例1丄(化合物4 1號） 2·[[3-[5-(6 -甲氧基莕·1-基）-1，3 -二吟烷-2-基]丙基](苯 基甲基）胺基]醋酸乙酯 11·1 2-[[3-[5-(6-甲氧基莕-卜基）-1，3-二吟烷-2·基]丙 基]胺基]醋酸乙酯 將6.64克（22毫莫耳）5-(6 -甲氧基蓁-1-基ρυ·二今燒· 2 -丙境胺’ 3克（22¾升）後酸钟及3.54毫升（33毫莫耳）氯 醋酸乙酯引入含110毫升Ν，Ν-二曱基甲醯胺之50毫升的圓 底燒瓶内，此混合物於8 (TC加熱2 0分鐘。 任混合物冷卻，減壓蒸發去溶劑，殘餘物溶於5 〇毫升水 内，用5 0毫升醋酸乙酯萃取二次，於硫酸鎂上乾燥，過漉 ，減壓濃縮至乾，所得產物於二氧化矽膠柱上作色譜分析 純化，用98/2二氯甲烷及甲醇混合物洗離。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 製得3.52克（9.08毫莫耳）化合物，爲無色油體，不必進一 步純化，用於下一步驟。 11·2 2-[[3-[5-(6 -甲氧基答-1-基）-ΐ，3·二喝燒·2 -基]丙 基](苯基甲基）胺基]醋酸乙酯 將3.52克（9.08毫莫耳）2][3-[5-(6-甲氧基萘]-基）-1，3-二17号烷-2-基]丙基]胺基]醋酸乙酉旨，ι·2克後酸鉀及 1.05毫升（9.12毫莫耳）（氣甲基）苯引入含45毫升乙腈之250 _；___— -15-___ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） ' *-- ' 498073 A7 一 ________B7 五、發明説明f 13 ) 毫升的圓底燒瓶内，此混合物於8 加熱6小時。 將混合物冷卻，減壓濃縮至乾，殘餘物溶於5 〇毫升水内 ，用50毫升醋酸乙酯萃取二次，有機相用水洗，於硫酸鎂 上乾燥，過濾、，減壓蒸發去溶劑。製得3.7克油體產物，其 中1克於二氧化矽膠柱上作色譜分析純化，用9 9 / 1二氯甲 烷及甲醇混合物洗離。 製得0.5克（2.09毫莫耳）化合物，爲無色油體，再以二異 丙基酸結晶。 熔點：5 8-6 0°C 〇 實例1 2 (化合物3 9號） 2-[[3-[5_(6 -曱氧基莕-i-基）_13 -二呤烷_2 -基]丙基](苯 基甲基）胺基]-N-曱基乙醯胺鹽酸鹽（1 ·· 將1克（2.15耄莫耳）2-[[3-[5-(6-甲氧基莕-1-基）-1,3- 二崎燒-2 -基]丙基](苯基甲基）胺基]醋酸乙酯引入含8毫升 3 3 %的甲基胺於乙醇内的溶液的250毫升的反應器内，此 密封的混合物於5 0 °C加熱3天。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 I---------裝-- (請先閲讀背面之注意事項再填頁) 線 將混合物冷卻，減壓濃縮至乾，殘餘物溶於5 〇毫升水内 ，用50毫升醋酸乙酯萃取二次，有機相用水洗，於硫酸鎂 上乾燥，過濾，減壓蒸發去溶劑，製得的產物於二氧化矽 膠柱上作色譜分析純化，用9 8 / 2二氯甲烷及曱醇混合物 洗離。 製4于0.51克（1.1愛莫耳）典色油體化合物，再以二異丙基 醚結晶出其鹽酸鹽。 熔點：9 8 - 100°C。 -16·

498073 A7 B7 五、發明説明t 14 ) 下表説明本發明幾種化合物的化學構造與物理性質。 表

(請先閎讀背面之注_意事項再填{一 .裝 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 編號 Ri r2 n 鹽 熔點fC)或4° 1 Η :nh2 1 麵 148-150 2 ch3 〇ch2ch3 1 ox. (1 : 1) 127-128 3 ch3 nh2 1 — 146-147 4 ch3 nhch3 1 ox. (1 : 1) 106-107 169-170 5 ch2ch3 och2ch3 1 ox. (1 ·· 1) 124-127 6 ch2ch3 nh2 1 120-121 7 : ch2ch3 NH〇V ^ 1 ox. (1 ： 1) 140 (d) 8 ch2ch3 nhc6h5 1 ox. (1 ·· 1) fum. (1 · 1) 168-169 70-72 9 ch2ch3 nhch2c6h5 1 ox. (1 ： 1) 145-146 10 ch2ch3 NH-2-NC5H4 1 fum. (1 · 1) 60-67 11 ch2ch3 NHC6Hh 1 麵 102-103 、^1 ____-17- 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 498073 Β 五、發明説明Γ5 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 12 CH2CH3 nc5h10 1 • p / n^=L571 13 ch2ch3 NC4H8 1 v 1^=1.573 14 ch2ch3 NHCH2CH(CH3)2 1 ox. (1 ： 1) 136-137 15 ch2c6h5 nh2 1 HC1 (1 ： 1) 218-220 16 Η nh2 2 122 (d) 17 CH2CH3 nh2 2 ox. (1 : 1) 125 (d) 18 ch2ch3 och2ch3 3 ox· (1 : 1) 132-135 19 ch2ch3 nh2 3 _ 89-90 20 ch2ch3 nhch3 3 X n^=1.571 21 ch2ch3 NHCH(CH3) 1 ox. (1 ·· 1) 130-131 22 ch2ch3 nhch2c3h5 1 ox. (1 ： 1) 126-127 23 ch3 nh2 2 ox. (1 : i) 137 (d) 24 ch2ch3 OH 3 痛 50-60 25 CH2C6H4-4-CH3 nh2 1 HC1 (1 : 1) 194 (d) 26 CH2C6H4-3-CH3 nh2 1 _ 132-133 27 CH2C6H4-4.〇CH3 nh2 1 HC1(1 · 1 :1) 160 (d) 28 CH2C6H4-3-Cl nh2 1 HC1 (1 : 1) 178 (d) 29 CH2C6H4-4-Br nh2 1 HC1(1.2:1) 189-191 30 ch2c3h5 nh2- 1 fum. (1 : :l) 149-150 31 CH2C6H4-3-CF3 nh2 1 flim· (1 : :l) 168-169 32 CH2C6H4-4-Cl nh2 1 HC1 (1 · 1 ]) 160-162 勹〇 CH2C6Hu nh2 1 HC1 (1 ·· 1) 163-165 34 CH2C6H4-2-Cl nh2 1 • 117-118 -18- 本纸張尺度適用中國國家標隼（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） —--------裝-- (請先閲讀背面之注意事項再填頁) 、1Τ 線 498073 A7 B7 五、發明説明( 16 35 CH2C6H4-3-OCH3 nh2 1 107-108 36 ch2c6h4〇-f nh2 1 160-162 37 CH2C6H4-2-F nh2 1 HCl (i ： n 200-202 38 (CH2)2C6H5 nh2 1 HC1 (i : l) 55 (d) 39 ch2c6h5 nhch3 1 HC1 (1 ·· n 98-100 40 CH2C6H4-2.CH3 nh2 1 HCl (0.7 ： n 187-189 41 ch2c6h5 och2ch3 1 -—-- 58-60 42 CH2C6H4-4-F nh2 1 HCl (1 ： n 138-140 43 ch2c6h5 nhch2ch3 1 HCl (1 : d ——---—-^ 70-72 44 CH2C6H4-2-〇CH3 nh2 1 C 1 ： η 173-174 45 (CH2)3C6H5 nh2 1 ----- 丄/ HCl 150 (d) 46 CH2C6H4.3-CN nh2 1 fum. —- 163-165 c請先閎讀背面之注-意事項再填{mp頁) -裝 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 於’ R i ”及” R2 ”欄中，C 3 Η 5代表環丙基，c 6 H ^】代表環 己基，C6H5代表苯基，C^Hj-p-Y代表於對位代有γ取代 基的苯基，2-NC5H4代表2-吡啶基，NC4H8代表1-吡咯 症基’及NC5H10代表1-六氫P比咬基。 於鹽搁内表示鹽基形的化合物，”〇χ，，表示草酸 鹽（或乙烷二酸鹽），”fum·”表示富馬酸鹽（或-丁埽 二酸鹽），及”Her表示鹽酸鹽，·酸-鹼莫耳比於括號内表 示。 於最後一攔内，指示熔點（°c )或折射率< :（d) ”表示分 解的熔點。 所有化合物都是反式立體異構物（1HNMR)，化合物24 -19- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公爱） 498073 A7 B7 五、發明説明（-17 號例外，此爲以反式爲主的反式及順式化合物混合物。 根據本發明的化合物再作藥理學試驗，表示爲治療物質 Ο 於鼠對病灶缺血具神經保護活性 本發明化合物的神經保護活性，可依類似Str〇ke Ο%% 20 84-91所述方法，藉將鼠的中腦動脈阻塞使發生永久性 病灶缺血顯示出來。 在以美索比妥納（meth〇hexital sodium)使麻醉的情形下， 將翼哭與聘之動脈，總頸動脈，及左外頸動脈結紮，將尼 龍線引入内頸動脈約18毫米，對應於由中腦動脈分支出内 頸動脈的起點。 發生靜脈内阻塞後給於試驗化合物。 中細動脈阻塞2 4小時後，將動物殺死，取出大腦。 以氯化2，3，5 -三苯基四唑鑌將6片冠狀切片染色，測定壞 死表面積，由而推算腦梗塞容積。舉例而言，在阻塞後i 〇 分鐘，1小時3 0分鐘，3小時及ό小時以3毫克/公斤劑量 靜脈給予前表所列化合物6號及丨5號明顯地減少梗塞容積 分別爲約3 1。/。至5 0 %。 於起大黾擊引起的休克鼠對強直性瘦攣的活性 此试驗的過程見 Ε·Α· Swinyard and J.H. Woodhead於 Antiepileptic Drugs, Raven Press, New York, 11 1-126 (1982) 所述。 以Apelex ETC UNIT 7801 TM機器施以電流（0.4秒，60毫 安培，5 0赫）後立即給予試驗化合物丨〇分鐘後，展現強直 -20- 本紙張尺度適用中自國家榡隼（CNS ) A4規格（210X297公釐） 請 先 閱 讀 % 之 注一 意 事 項 再 填I 頁 訂 經濟部中夬標準局員工消費合作社印製 叶70^ / J) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明is ) 性前、後肢伸直）的鼠的數目減少。結果以da50表示 ，50即保謾50%的動物的劑量’根據J. T. Llchtfield and F. WUcoxon (J. Pham £χρ ?用ΓΓΓ程式計算，8隻鼠-組的動物都给以3至續量 。1此4驗中，本發明化合物的DA5⑽爲。5至 公斤。 此等試驗結果顯示，本發明化合物有神經保護性質，並 ^貝::此等化合物可用於治療及預防因缺血及缺氧所致之 知血官疾病（腦梗塞，顱及髓外傷，心跳或呼吸停止，臨時 性缺血，產期窒息），青光眼，進行性神經變性疾病（老年 性癡呆，如笑滋海默氏病，血管性癡呆，巴金森氏病， 廷頓氏病，橄欖體腦橋小腦疾病，肌萎縮性側索硬化，病 料起的神經變性疾病，科）藥物的製備，及用於預防由 血官及心臟外科引起的及由血管内治療引起的腦缺血的發 生。 由曰於其具有抗痙攣性質，此等化合物也可用於治療癲瘤 最’也可包括用於其他疾病，如神經疾病，神經性疼 痛（例如因神經疾病或因偏頭痛引起的疾病），神經性痙擎 狀態及運動障礙。 在這方面’此等化合物可以是所有適於經腸或非經腸給 予㈣藥組合物的形式，如鍵，糖衣鍵，明膠勝囊，儒米 紙交囊，可飲的及可注射的懸浮液或溶液，如糖裝或安說 製劑，等等，此等製劑係與適宜的賦形劑製成，活性物質 的劑量爲每天給予0至1 000亳克。 (請先閲讀背面之注*意事項再填· 頁 -裝· 訂 -21 衣紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨Οχ 297公慶

Claims (1)

1. 498073 第85114950號專利申請案 中文申請專利範圍修正本(89年7月)g88 A8 B8 修正丨 1補充 六、申請專利範圍 1. 一種相當於通式（I)的純立體異構物或立體異構物混合物 形式的化合物

   .(CH- 0 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其中 心代表氫原子或（CrC4)烷基，（C3-C6)環烷基甲基或 苯基（Ci-CJ烷基，其苯基環上視需要由一或多個選自. 鹵素、甲基、三氟甲基、甲氧基、及氰基的原子或基團 所取代， R2代表羥基或（CrC4)烷氧基或通式NR3R4W基團， 其中R 3及R 4各代表氫原子，線性或視需要分支的（c「 C 4)烷基’（C 3 - C 6)環烷基，（C 3 - C 6)環烷基甲基，苯 基，苯基甲基或p比淀基，及 η代表數字1，2或3， 為游離鹼或與酸形成加成鹽的形式。 2.根據申請專利範圍第1項之化合物，其特點在於r丨代表 甲基，乙基或苯基環上視需要經取代的苯甲基，R2代表 胺基或（Ci_C4)fe基胺基，及η等於1。 .---------f f碕先閎讀背面之注意事項再壤寫本頁) 訂 %·. ――—' ^ 498073 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 3·根據申請專利範圍第丨項之化合物，其特點在於R!代表 苯甲基，R2代表胺基，及η等於1。 4· 一種製備根據申請專利範圍第丨項之化合物之方法，其 特點在於以通式（11)之胺 、

   (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (IX) 其中R i代表氫原子或烷基，與通式（〗π)之ω _鹵基烷酸 酯反應 (XII} 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其中z代表氯或溴原子，n之定義如申請專利範圍第i項 所述；製得式（I)化合物，其中代表氫原子或烷基， R2代表乙氧基，然後，如有需要，再將這樣製得的化合 物皂化轉化成其對應的酸，或者與通式HNR3R4之胺反 應’其中R3與R4之定義如申請專利範圍第1項所述，轉 化成醯胺。 5· —種製備根據申請專利範圍第1項之化合物之方法，其 -2- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 498073 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 特點在於以通式（II)之胺

   (IX) (請先閣讀背面之注意事項再填寫本頁) (IV) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其中Ri代表氫原子或烷基，與通式（IV)之ω -鹵基烷醯 胺反應 〇 文 .(¾ Τ 其中X代表氯或溴原子，R3，R4&N之定義如申請專利 範圍第1項所述。 6. —種製備根據申請專利範圍第1項之化合物之方法，其 特點在於以通式（II)之胺 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 498073 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍

   (II) 其中Ri代表氫原子錢基，與通式（V)J烯醯胺反應 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (V) 訂 經濟部中央樣隼局員工消費合作社印製 其中Rs及R4之定義如申請專利範圍第i項所述。 7. —種製備根據申請專利範圍第i項之化合物之方法，其 特點在於使其中Ri代表氫原子的通式（I)化合物烷基 化。 8. —種用於神經保護或抗痙攣之聲_組合物，其特點在於 含根據申請專利範圍第丨至第物與賦形劑。 -4 -