MXPA01000187A

MXPA01000187A - Procedimiento de preparacion de 4-(3-piridinil)-1h-imidazol y el uso de los intermediarios.

Info

Publication number: MXPA01000187A
Application number: MXPA01000187A
Authority: MX
Inventors: Raphael Bouchet
Original assignee: Aventis Pharma Sa
Priority date: 1998-07-09
Filing date: 1999-07-08
Publication date: 2002-10-17
Also published as: FR2780973A1; CA2337270A1; JP4583600B2; HUP0104797A2; AR016733A1; CY1110121T1; ES2343155T3; HUP0104797A3; EP1095035B1; AU4625199A; JP2002520325A; SI1095035T1; CN1152872C; DK1095035T3; HU229690B1; DE69942150D1; TW496867B; EP1095035A1; FR2780973B1; PT1095035E

Abstract

La presente invencion se refiere a un metodo para preparar compuestos de la formula (I) en donde R representa la un atomo de hidrogeno o un radical alquilo que contiene hasta 8 atomos de carbono, caracterizado porque consiste en someter un compuesto de la formula (II) en donde alc representa el residuo de un radical alquilo que contiene hasta 4 atomos de carbono, a la accion de un compuesto de la formula (III): RCONH2, en donde R conserva su significado anterior, para obtener un compuesto de la formula (IV) en donde R conserva su significado anterior, el cual es sometido a una ciclizacion para obtener el producto deseado de la formula (I).

Description

PROCEDIMIENTO DE PREPARACIÓN DÉ 4- (3-PIRIDINIL) -1H-IMIDAZOL Y EL USO DE LOS INTERMEDIARIOS DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de 4- (3-piridinil) -lH-imidazol, a ciertos derivados del mismo, asi como al uso de los productos intermediarios . La presente invención tiene como objetivo un proced-imiento de preparación de los compuestos de la fórmula (I) en donde R representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo que tiene hasta 8 átomos de carbono, caracterizado porque se somete un compuesto de la fórmula (II) en donde ale representa el residuo de un radical alquilo que tiene hasta 4 átomos de carbono, a la acción de un compuesto de la fórmula (III) Ftef: 125909 RCONH2 (III) en donde R conserva su significado anterior, para obtener un compuesto de la fórmula (IV) en donde R conserva su significado anterior, el cual se somete a una ciclización para obtener el producto de la fórmula (I) deseado. Cuando R representa un radical alquilo, puede ser por ejemplo un radical metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo o tert-butilo, ale representa, por ejemplo, un radical metilo, etilo o n-propilo. En una modalidad preferida, la reacción entre los compuestos de las fórmulas (II) y (III) se lleva a cabo en una mezcla de alcohol y formamida. Como alcohol se puede citar al metanol, etanol o propanol. La ciclización del compuesto de la fórmula (IV) se lleva a cabo en formamida. La presente invención tiene más particularmente como objetivo la preparación de un compuesto de la fórmula (I) en donde R es un átomo de hidrógeno.

La presente invención tiene particularmente como objetivo un procedimiento caracterizado porque ale representa un radical metilo. La ciclización se lleva a cabo de preferencia por calentamiento . El 4- (3-piridinil) -1H-imidazol es un producto conocido descrito, por ejemplo, en J. Chem. Soc. 753-5, 1938, que se puede utilizar para preparar productos farmacéuticos (cf . Patente Europea EP 680967) . La presente invención tiene igualmente como objetivo un procedimiento caracterizado porque el producto de la fórmula (II) se prepara mediante la acción de un alcohol y un alcoholato alcalino, alc?OH/alc2OM, en donde alcí y alc2 son idénticos o diferentes y representan un radical alquilo que tiene hasta 4 átomos de carbono y M representa un átomo de sodio o de potasio, sobre un compuesto de la fórmula (A) , NOM en donde OM representa un radical hidroxilo bloqueado, en forma de un buen grupo saliente, para obtener la 3-(2H-azirin-3-il) piridina . la cual se somete a la acción de un ácido en presencia de un alcohol alcOH, en donde ale conserva el mismo significado anterior, para obtener el correspondiente compuesto de la fórmula (II) La oxima es protegida, por ejemplo, en forma de mesilato o tosilato, el alcohol y el alcoholato alcalino son, por ejemplo, metanol y metilato de sodio, etanol y etilato de sodio, butanol y tert-butilato de sodio. El ácido utilizado puede ser ácido oxálico, ácido fórmico o inclusive ácido clorhídrico o sulfúrico. En una modalidad preferida: M es un radical tosilo - se utiliza metanol en presencia de metilato de sodio - el ácido es ácido oxálico. La presente invención tiene más particularmente como objetivo un procedimiento en el cual ale, alcí y alc2 representan el mismo radical alquilo, por ejemplo un radical metilo. La presente invención tiene como objetivo particularmente un procedimiento en el cual el producto intermediario 3- (2H-azirin-3-il) -piridina no se aisla. La presente invención tiene particularmente como objetivo un procedimiento caracterizado porque se somete la O- [ (4-metilfenil) -sulfonil] -oxima de 1- (3-piridinil) -etanona a la acción del metanol y del metilato de sodio, para obtener la 3- (2H-azirin-3-il) -piridina, la cual se somete a la acción del ácido oxálico para obtener la ß,ß-dimetoxi-2- (3-piridinil) -etil] -amina, la cual se somete a la acción de la formamida para obtener la N- [ß, ß-dimetoxi-2- (3-piridinil) -etil] -formamida, la cual se somete a una ciclización para obtener el producto deseado. La presente invención tiene especialmente como objetivo un procedimiento en el cual no se aislan los productos intermediarios preparados . Los compuestos de la fórmula (II), con excepción de la ß,ß-dietoxi-3-piridina etanamina descrita en Org. Synth. (1986) 64, 1926, son productos novedosos y ellos mismos son un objetivo de la presente invención. Los compuestos de la fórmula (IV) son novedosos y ellos mismos son un objetivo de la presente invención.

La presente invención tiene particularmente como objetivo los compuestos de las fórmulas (II) y (IV) descritos en la parte experimental, a saber: la ß,ß-dimetoxi-3-piridina etanamina y la N-[ß,ß-dimetoxi-2- (3-piridinil) -etil] -formamida. Los siguientes ejemplos ilustran la presente invención sin limitarla de ninguna manera. Preparación de ß,ß-dimetoxi-3-piridina etanamina Etapa A: 3- [2H-azirin-3-il] -piridina A 20°C y bajo una atmósfera de nitrógeno, se introducen 100 g de 0- [ (4-metilfenil) -sulfonil] -oxima de 1-(3-piridinil) -etanona en una solución de 400 ml de metanol anhidro y 23.45 g de metilato de sodio. Se agita durante 2 horas a 20-22°C y se obtiene una suspensión que contiene el producto deseado. Etapa B: ß, ß-dimetoxi-3-piridina etanamina. Se enfria a 0°C la suspensión anteriormente obtenida y se agregan 31.03 g de ácido oxálico. La mezcla de reacción se agita durante 15 minutos a 0/+5°C. Se obtiene una suspensión la cual se utiliza como tal en el Ejemplo 1. Después del aislamiento y la purificación, se obtiene la ß,ß-dimetoxi-3-piridina etanamina. RMN CDC13 ppm 1.03 (m amplio) NH2 fase móvil. 3.02 (s) -C-CH2-N I 3.22 (s) 6H 2 OCH3 7.33 (ddl, J = 5 y 9) H5 7.80 (dt, J = 9 y 2) H4 8.59 (dd, J = 5 y 2) H6 8.73 (dd, J = 2 y 1) H2 EJEMPLO 1: 4- (3-piridinil) -lH-imidazol Etapa Ai: N- [ß, ß-dimetoxi-2- (3-piridinil) -etil] -formamida A 60°C, se agregan 100 ml de formamida a la suspensión anteriormente preparada. Se obtiene de esta manera una suspensión la cual se utiliza como tal en la siguiente etapa. Después de la separación y purificación se obtiene el producto deseado. Etapa A2: 4- (3-piridinil) -lH-imidazol Se calientan durante 5 horas a 80°C bajo una atmósfera de nitrógeno, 7.2 g de ß, ß-dimetoxi-3-piridinaetanamina en 15 ml de formamida. La mezcla de reacción se mantiene en agitación a 20°C durante 16 horas. De esta manera se obtiene el producto deseado (R+ 51%) . RMN CDCI3 ppm 3.24 (s) 3.26 (s) 6H 2 CH30 3.55 (d, s después de calentar) CH2-NHCO 3.75 (d, s después de calentar) CH2-NHCO 5.80 (m) H móvil 8.21 (m) H móvil 7.32 (m) H5 7.64 (d, s después de calentar) NH-CHO 8.00 (d, s después de calentar) NH-CHO 7.75 a 7.82 (m) H4 8.54 (dd) 8.57 (dd) H6 8.68 (m) 8.70 (dd) H2 Etapa B: 4- (3-piridinil) -1H-imidazol Se calientan a 125°C en destilación, metanol y la suspensión obtenida en la etapa A. La mezcla se mantiene durante 16 horas en agitación. Se obtiene una suspensión la cual se enfria a 80°C y se agregan 400 ml de agua desmineralizada. Se añaden 130.3 g de ácido oxálico a 80°C. La mezcla de reacción se enfria a 60°C. La mezcla de reacción se agita durante 1 hora a 60°C, se enfria a °C, se agita 1 hora a 20°C, se enfria a 0°C, se agita durante 16 horas a 0°C, se escurre y se lava. De esta manera se obtiene el oxalato del producto deseado. Se obtiene 4- (3-piridinil) -lH-imidazol mediante la acción de una solución de potasa. RMN CDC13 ppm 7 . 38 (dd, J = 5 y 8 ) H5 7 . 78 ( sl ) 7 . 80 ( sl ) H2 ' H5 ' 8 . 12 (di, J = 8 ) H4 8 . 41 (dd, J = 2 y 5) H6 9.03 (sl) H2 12.36 (m amplio) H móvil Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecedente, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Un procedimiento de preparación de compuestos de la fórmula (I) en donde R representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo que tiene hasta 8 átomos de carbono, caracterizado porque se somete un compuesto de la fórmula (II) en donde ale representa un residuo de un radical alquilo que tiene hasta 4 átomos de carbono, a la acción de un compuesto de la fórmula (III) RCONH2 (III) en donde R conserva su significado anterior, para obtener un compuesto de la fórmula (IV) en donde R conserva su significado anterior, el cual se somete a una ciclización para obtener el producto de la fórmula (I) deseado.
2. Un procedimiento de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R representa un átomo de hidrógeno.
3. Un procedimiento de preparación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado porque ale representa un radical metilo.
4. Un procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 ó 3, caracterizado porque la ciclización se realiza por calentamiento.
5. Un procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque el producto de la fórmula (II) se prepara mediante la acción de un alcohol y un alcoholato alcalino alciOH, alc20M, en donde alcí y alc2 son idénticos o diferentes y representan un radical alquilo que tiene hasta 4 átomos de carbono y M representa un átomo de sodio o de potasio, sobre un compuesto de la fórmula A, NOM en donde OM representa un radical hidroxilo bloqueado en forma de un grupo saliente, para obtener la 3- (2H-azirin-3-il) -piridina, la cual se somete a la acción de un ácido en presencia de un alcohol alcOH, en donde ale conserva el mismo significado que en la reivindicación 1, para obtener el correspondiente compuesto de la fórmula (II)
6. Un procedimiento de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque alcí y alc2 tienen el mismo significado que ale, por ejemplo, un radical metilo.
7. Un procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 5 ó 6, caracterizado porque M es un radical tosilo.
8. Un procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 5, 6 ó 7, caracterizado porque la 3- (2H-azirin-3-il) -piridina no se aisla.
9. Un procedimiento de preparación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 5 a 8, caracterizado porque la O- [ (4-metilfenil) -sulfonil] -oxima de l-(3-piridinil) -etanona se somete a la acción de metanol y de metilato de sodio, para obtener la 3- (2H-azirin-3-il) -piridina, la cual se somete a la acción de ácido oxálico para obtener la ß, ß-dimetoxi-3-piridina etanamina, la cual se somete a la acción de formamida para obtener la N-[ß,ß-dimetoxi-2- (3-piridinil) -etil] -formamida, la cual se somete a una ciclización para obtener el producto deseado.
10. Un procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque no se aislan los productos intermediarios obtenidos.
11. Como productos químicos novedosos, los compuestos de la fórmula (II) definidos en la reivindicación 1, con excepción de la ß,ß-dietoxi-3-piridina etanamina y los compuestos de la fórmula (IV) definidos en la reivindicación 5.
12. Como productos químicos novedosos definidos en la reivindicación 11, la ß,ß-dimetoxi-3-piridina etanamina y la N- [ß,ß-dimetoxi-2- (3-piridinil) -etil] formamida.