RU2242467C2 - Способ получения производных тиобарбитуровой кислоты - Google Patents
Способ получения производных тиобарбитуровой кислотыInfo
- Publication number
- RU2242467C2 RU2242467C2 RU2001123929/04A RU2001123929A RU2242467C2 RU 2242467 C2 RU2242467 C2 RU 2242467C2 RU 2001123929/04 A RU2001123929/04 A RU 2001123929/04A RU 2001123929 A RU2001123929 A RU 2001123929A RU 2242467 C2 RU2242467 C2 RU 2242467C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- hydrogenolysis
- formula
- methanol
- agent
- dimethoxy
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/60—Three or more oxygen or sulfur atoms
- C07D239/66—Thiobarbituric acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/60—Three or more oxygen or sulfur atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к новому способу получения 4,6-диметокси-2-метилмеркаптопиримидина формулы I
гидрогенолизом соединения формулы II
в которой R2 обозначает атом хлора или СН3О-, с использованием агента гидрогенолиза в среде инертного растворителя в присутствии метилирующего реагента, с последующим взаимодействием с метилатом щелочного металла в метаноле. Изобретение также относится к способу получения 7-[(4,6-диметоксипиримидин-2-ил)тио]-3-метилфталида, включающему реакцию промежуточного 4,6-диметокси-2-метилмеркаптопиримидина с окислителем и взаимодействием полученного таким образом 4,6-диметокси-2-(метилсульфонил)пиримидина с 7-меркапто-3-метилфталидом. Способ особенно приемлем для крупномасштабного использования и позволяет избежать сложных операций очистки и разделения. 2 н. и 12 з.п. ф-лы.
Description
Настоящее изобретение относится к новому способу получения специфически замещенных производных тиобарбитуровой кислоты.
В J.Org.Chem. 26, 792 (1961) описаны возможные производные пиримидина, которые во 2-, 4- и 6-ом положениях замещены водородными атомами, гидроксилами, амино- и тиоловыми группами. Описаны возможность их получения синтетическим путем и возможность их применения при получении других производных. Так, например, описаны, с одной стороны, синтез 4,6-дихлор-2-(метилтио)пиримидина из тиобарбитуровой кислоты путем метилирования диметилсульфатом (ДМС) в основной среде с последующим хлорированием полученного в качестве промежуточного продукта 2-(метилтио)-4,6-пиримидиндиола оксихлоридом фосфора, а с другой стороны, способность атомов хлора в 4- и 6-ом положениях пиридинового кольца замещаться при применении гидросульфида натрия в этаноле с образованием соответствующего 4,6-пиримидинтиола.
В ЕР-А 0529631 описано получение 2-(метилтио)динатрийбарбитурата из тиомочевины и диметилового эфира малоновой кислоты в присутствии метилата натрия и метилирование полученного в качестве промежуточного продукта динатрийтиобарбитурата метилбромидом.
В J.Am.Chem.Soc. 76, 2899 (1954) описаны, с одной стороны, получение бис (2,4-диметокси-6-пиримидинил) дисульфида из 2,4-диметокси-6-пиримидинтиола с использованием пероксида водорода в диоксане, а с другой стороны, его расщепление путем восстановления алюмогидридом лития в абсолютном диэтиловом эфире и получение соответствующего 2,4-диметокси-6-пиримидинтиола с выходом 76%.
В Helv.Chim.Acta 72, 744 (1989) описано получение бис(4,6-дихлорпиримидин-2-ил)дисульфида из 2-тиобарбитуровой кислоты с оксихлоридом фосфора и N,N-диэтиланилином и одновременно с тем в журнале указано, что образующийся дисульфид невозможно превратить в мономерное урациловое производное либо катализируемым кислотой или основанием гидролизом, либо восстановительным гидролизом.
В ЕР-А 0547411 описано получение 4,6-диалкокси-2-алкилмеркаптопиримидинов циклизацией цианимидатов в присутствии галогенида водорода с получением 4,6-диалкокси-2-галопиримидина и взаимодействием этого последнего соединения с тиолатом натрия.
В DE-A 2412854 описано получение 2-алкилтио-4-метокси-6-гидроксипиримидина путем метилирования 2-алкилтио-4,6-дигидроксипиримидина с использованием диметилсульфата.
В Helv.Chim.Acta 72, 738 (1989) описаны селективный основный гидролиз (в двухстадийном способе) хлорного заместителя во 2-ом положении 2,4,6-трихлорпиримидина и последующее нуклеофильное замещение остальных хлорных заместителей, в 4- и 6-ом положениях, с использованием метанола.
Кроме того, в DE-A 4408404 и DE-A 2248747 описано превращение 2-гидрокси-4,6-диалкоксипиримидина с применением оксихлорида фосфора и каталитически эффективных количеств амингидрохлорида или пентахлорида фосфора с получением 2-хлор-4,6-диалкоксипиримидина.
Все эти описанные способы получения специфически замещенных производных (тио)барбитуровой кислоты отчасти сложны в осуществлении из-за нескольких реакционных стадий, поскольку, с одной стороны, некоторые заместители в определенных положениях пиримидинового кольца обладают практически одинаковой реакционной способностью и не могут быть замещены селективно, а с другой стороны, реакция с нуклеофильными реагентами протекает вяло или же они даже проявляют заметную стабильность, поэтому они вступают во взаимодействие, если взаимодействуют вообще в экстремальных реакционных условиях, в частности в сосуде под давлением и при повышенных температурах [см. J.Org.Chem. 26, 794 (1961) и Helv.Chim.Acta 72, 745 (1989)]. Следовательно, при осуществлении таких способов получения в больших масштабах достигаемые выход продуктов и степень их чистоты часто оказываются неудовлетворительными. Кроме того, процессы выделения и очистки экономически неэффективны и связаны с применением сложного оборудования.
Было установлено, что специфически замещенная 4,6-диметокси-2-тиобарбитуровая кислота, 4,6-диметокси-2-натрийтиобарбитурат и 4,6-диметокси-2-метилтиопиримидин могут быть легко получены с высокими выходом продукта и степенью его чистоты экономичным и экологичным путем, а наиболее предпочтительно проведением процесса в одном реакторе, с устранением вышеупомянутых недостатков описанных способов, непосредственно из бис(4,6-дизамещенных)-2-пиримидиндисульфидов гидрогенолизом этих последних соединений и непосредственным метилированием продуктов гидрогенолиза, без выделения либо алкоголятом щелочного металла, либо метилирующим реагентом и последующим взаимодействием продукта тиометилирования с алкоголятом щелочного металла.
Таким образом, объектом настоящего изобретения является способ получения производных тиобарбитуровой кислоты формулы I
в которой R1 обозначает SH, S-,M+ или CH3S-, a M+ обозначает ион щелочного металла, гидрогенолизом соединения формулы II
в которой R2 обозначает атом хлора или CH3O-, с использованием
а) агента гидрогенолиза в среде инертного растворителя и прямой реакцией продукта гидрогенолиза с метилатом щелочного металла в метаноле или
б) агента гидрогенолиза в среде инертного растворителя и в присутствии метилирующего реагента, а затем с метилатом щелочного металла в метаноле.
Агентами гидрогенолиза, которые приемлемы для гидрогенолитического расщепления соединения формулы II, являются, например, гидриды бора, диборан, алюмогидриды щелочных металлов и водород. Те из них, которые особенно пригодны, включают боргидриды щелочных металлов, диборан, алюмогидрид лития и водород в присутствии катализатора на основе благородного металла.
В качестве агентов гидрогенолиза особенно приемлемы боргидриды щелочных металлов и водород в присутствии катализатора на основе благородного металла, в особенности боргидрид натрия и водород в присутствии палладия или платины.
Такие агенты гидрогенолиза обычно используют в эквимолярных количествах или в небольшом избытке (от 5 до 15 мол.%) в пересчете на соединение формулы II.
Реакцию гидрогенолиза соединения формулы II в соответствии с вариантом а) или б) проводят при температуре реакции от 0 до 60°С.
Растворителями, которые подходят для реакции гидрогенолиза соединения формулы II в соответствии с вариантом а) или б), служат, например, кетоны, амиды, нитрилы, алифатические углеводороды, простые эфиры, спирты, водно-спиртовые смеси и смеси этих растворителей. Предпочтение отдают ацетону, N,N-диметилформамиду (ДМФ), 1-метил-2-пиррролидону (N-МП), ацетонитрилу, диоксану, тетрагидрофурану, метанолу и водно-метанольной смеси. Особенно предпочтительны ацетон, N,N-диметилформамид, метанол, диоксан и тетрагидрофуран.
Другая особенность способа в соответствии с изобретением состоит в том, что гидрогенолиз в соответствии с вариантом а) или б) проводят непрерывно, т.е. в виде реакции в одном реакторе, без выделения промежуточных продуктов.
Продукт гидрогенолиза формулы IV, который получают непосредственно в соответствии с вариантом а):
в которой R1 обозначает SH или S-M+, где М+ обозначает ион щелочного металла, a R2 имеет значения, указанные в описании формулы I, нестоек, поэтому его не выделяют.
Продукт гидрогенолиза формулы III, который получают непосредственно в соответствии с вариантом б):
в которой R2 имеет значения, указанные в описании формулы I, стоек, поэтому, если необходимо, его можно выделять.
Эти реакции иллюстрирует схема реакций 1
Схема реакций 1
Если в качестве агента гидрогенолиза используют диборан или водород в присутствии катализатора на основе благородного металла, тогда в соответствии с вариантом а) в виде продукта гидрогенолиза получают прежде всего нестойкое соединение формулы IV, в которой R1 обозначает SH. Если в качестве агента гидрогенолиза используют боргидрид щелочного металла или алюмогидрид щелочного металла, тогда в соответствии с вариантом а) в виде продукта гидрогенолиза получают прежде всего нестойкое соединение формулы IV, в которой R1 обозначает S-M+, где М+ обозначает ион щелочного металла.
В предпочтительном варианте а) проведения реакции гидрогенолиза в соответствии с изобретением соединение формулы II в сухом метаноле, N,N-диметилформамиде или ацетонитриле при температуре от 15 до 35°С смешивают с небольшим избытком (от 5 до 10 мол.%) относительно требуемого количества боргидрида натрия, затем перемешивают в течение от 0,5 до 3 ч, после чего при той же температуре реакции добавляют небольшой избыток (от 5 до 10 мол.%) относительно требуемого количества метилата натрия в метаноле и реакционную смесь слегка нагревают до температуры от 25 до 50°С при одновременном перемешивании. После охлаждения реакционной смеси полученный сырой продукт либо может быть использован непосредственно для проведения последующих реакций, либо может быть выделен концентрированием сырого продукта и его получением в чистом виде по обычным методам очистки, таким как перекристаллизация. Выход продукта обычно находится в интервале от 20 до ≥90% от теоретического (в зависимости от используемого растворителя).
В предпочтительном варианте б) проведения реакции гидрогенолиза в соответствии с изобретением соединение формулы II в сухом метаноле, N,N-диметилформамиде или ацетонитриле при температуре от 15 до 25°С смешивают с одним молярным эквивалентом диметилсульфата (ДМС) в пересчете на соединение формулы II, затем при температуре от 5 до 35°С с небольшим избытком (от 5 до 10 мол.%) относительно требуемого количества боргидрида натрия с последующим перемешиванием (в течение примерно от 1 до 3 ч) до завершения гидрогенолиза и метилирования дисульфида формулы II с образованием соединения формулы III
в которой R2 обозначает атом хлора или СН3О-, а затем при той же температуре реакции добавляют избыток (от 5 до 50 мол.%) метилата натрия в метаноле и эту реакционную смесь выдерживают при температуре от 25 до 80°С с одновременным перемешиванием до завершения реакции. После охлаждения реакционной смеси либо полученный сырой продукт может быть использован непосредственно для проведения последующих реакций, либо образовавшиеся соли могут быть отфильтрованы с последующим концентрированием фильтрата, а сырой продукт может быть выделен и получен в чистом виде по обычным методам очистки, таким как перекристаллизация. Выход продукта обычно находится в интервале от 80 до 90% от теоретического.
Соединениями формулы I, которые в предпочтительном варианте получают по способу в соответствии с изобретением, являются натриймеркаптид 4,6-диметокси-2-пиримидина и 4,6-диметокси-2-метилмеркаптопиримидин.
Исходные соединения формулы II, а также используемые агенты гидрогенолиза известны или могут быть получены по известным методам. Так, например, в Helv.Chim.Acta 72, 744 (1989) описано получение бис(4,6-дихлорпиримидин-2-ил) дисульфида (у соединения формулы II R2 обозначает атом хлора) из 2-тиобарбитуровой кислоты с оксихлоридом фосфора и N,N-диэтиланилином. Метоксилирование бис(4,6-дихлорпиримидин-2-ил)дисульфида избытком метилата щелочного металла легко приводит к замещению каждого хлорного заместителя у двух пиримидиновых колец и образованию соединения формулы II, в которой R2 обозначает СН3О- [см. также J.Am.Chem.Soc. 76, 2899 (1954)].
Предлагаемый в соответствии с изобретением способ отличается от известных способов тем, что
1) при его осуществлении получают производные 4,6-диметоксипиримидин-2-тиола с высокими степенью чистоты и выходом продукта в мягких реакционных условиях;
2) при его осуществлении реакция протекает быстро;
3) его можно осуществлять проведением реакции в одном реакторе;
4) его осуществление является легким, прямым и экономически и экологически выгодным путем доступа к производным 4,6-диметоксипиримидин-2-тиола и
5) его осуществление дает возможность проводить in situ последующие реакции, такие как окисление, с получением соответствующих производных 2-(метилсульфонил) пиримидина.
Преимущество предлагаемого способа перед известными способами состоит, следовательно, в том, что
1) он особенно приемлем для крупномасштабного применения;
2) его осуществление позволяет избежать сложных стадий разделения и очистки;
3) возможна последующая обработка производных 4,6-диметоксипиримидин-2-тиола формулы I проведением процесса в одном реакторе без замены растворителей и таким образом уменьшение количества растворителей, сбрасываемых в отход, и потребности в сложном оборудовании.
Производные 4,6-диметоксипиримидин-2-тиола формулы I, которые получают в соответствии с изобретением, используют, в частности, в качестве промежуточных продуктов при получении 7-[(4,6-диметоксипиримидин-2-ил)тио]-3-метилнафталида, как изложено, например, в ЕР-А 0447506.
Следовательно, на первой реакционной стадии производные 4,6-диметоксипиримидин-2-тиола формулы I, которые получают в соответствии с изобретением
в которой R1 обозначает CH3S-, вводят во взаимодействие с окислителем, таким как пероксиды, например, с пероксидом водорода, в уксусной кислоте и в присутствии вольфрамата щелочного металла, в частности вольфрамата натрия, или газообразный хлор, и полученный таким образом 4,6-диметокси-2-(метилсульфонил) пиримидин вводят во взаимодействие с 7-меркапто-3-метилфталидом проведением реакции замещения.
Следовательно, на первой реакционной стадии производные 4,6-диметок-сипиримидин-2-тиола формулы I, которые получают в соответствии с изобретением
в которой R1 обозначает SH или S-,M+, a M+ обозначает ион щелочного металла, вводят во взаимодействие с метилирующим реагентом, таким как диметилсульфат (ДМС), а затем с окислителем, таким как пероксиды, например с пероксидом водорода, в уксусной кислоте и в присутствии вольфрамата щелочного металла, в частности вольфрамата натрия, или газообразный хлор, и проводят реакцию полученного таким образом 4,6-диметокси-2-(метилсульфонил)пиримидина с 7-меркапто-3-метилфталидом.
Вышеописанные варианты способа получения 7-[(4,6-диметоксипирими-дин-2-ил)тио]-3-метилнафталида проиллюстрированы на следующей схеме реакций 2:
Схема реакций 2
В соответствии со схемой реакций 2 на первой реакционной стадии 4,6-диметокси-2-пиримидинтиол или его тиолат щелочного металла метилируют до промежуточного 4,6-диметокси-2-пиримидина. Такое метилирование диметилсульфатом (ДМС) обычно проводят в водно-основной среде, необязательно в среде полярного органического растворителя, такого как спирты, при температуре от 0 до 40°С. Последующее окисление можно проводить, например, пероксидом водорода, либо непосредственно в том же растворителе, либо в органических кислотах, таких как алканкарбоновые кислоты, например в уксусной кислоте, и в присутствии вольфрамата щелочного металла, например вольфрамата натрия, или газообразным хлором с получением 4,6-диметокси-2-(метилсульфонил) пиримидина.
По схеме реакций 2 целевой 4,6-диметокси-2-(метилсульфонил)пиримидин можно получать из 4,6-диметокси-2-метилмеркаптопиримидина непосредственно окислением, например пероксидом водорода в спиртах, добавляя органические кислоты, и в присутствии вольфрамата щелочного металла.
Реакции метилирования и окисления этого рода описаны, например, в DE-А 2412854, DE-A 3324399, ЕР-А 0033195, Z.Chem. 17(392), 63 (1977), Chem.Soc. 16(6), 489 (1995) и J.Org.Chem. 26,792 (1961).
Последующую реакцию полученного 4,6-диметокси-2-(метилсульфонил) пиримидина с 7-меркапто-3-метилфталидом по схеме реакций 2 обычно проводят в инертном органическом растворителе, таком как простые эфиры, кетоны, нитрилы и амиды, например в тетрагидрофуране, бутаноне, ацетонитриле или N,N-диметилформамиде, при температуре от 0 до 160°С. Реакции замещения такого типа описаны, например, в ЕР-А 0447506.
Способ в соответствии с изобретением далее иллюстрируют следующие примеры.
Пример П1: получение 4.6-диметокси-2-метилтиобарбитуровой кислоты
1,8 г бис(4,6-дихлор-2-пиримидин)дисульфида при 22°С растворяют в 30 г N,N-диметилформамида. После добавления 1,26 г диметилсульфата (ДМС) при температуре от 5 до 35°С раствор смешивают с 0,19 г боргидрида натрия и перемешивают в течение примерно 1 ч, до метилирования всего образовавшегося на этой стадии вещества до 4,6-дихлор-2-метилтиобарбитуровой кислоты (по данным тонкослойного хроматографического анализа). Далее при 25°С добавляют 5,5 г метанола/метилата натрия (30%) и реакционную смесь нагревают до 50°С. При этой температуре перемешивание продолжают до вступления в реакцию всей 4,6-дихлор-2-метилтиобарбитуровой кислоты. Указанное в заглавии целевое соединение либо можно смешивать с водой, охлаждать и выделять фильтрованием, либо можно в дальнейшем использовать непосредственно для следующей реакции.
Пример П2: получение 4,6-диметокси-2-(метилсульфонил)пиримидина
30 г Воды добавляют в вышеописанную реакционную смесь и уксусной, кислотой рН этой реакционной смеси доводят до 3-4. После добавления 0,01 г тетрабутиламмонийбромида и 0,01 г вольфрамата натрия в течение 30 мин при температуре от 60 до 70°С приливают 3,4 г 30%-ного пероксида водорода. После перемешивания в течение примерно 1 ч при температуре от 60 до 70°С окисление до соответствующего метилсульфонила завершается. Реакционную смесь охлаждают до 0°С, смешивают с примерно 15 г воды и выпавший в осадок продукт выделяют фильтрованием. Целевое соединение получают в чистом виде с выходом продукта от 80 до 90%.
Пример ПЗ: получение 4,6-дихлор-2-метилтиобарбитуровой кислоты
В автоклаве с мешалкой раствор 2,5 г бис-4,6-дихлор-2-пиримидинди-сульфида и 50 мл метанола смешивают с 1,86 г 2,6-лутидина и 2,2 г диметилсульфата. После этого добавляют 0,25 г сульфидированного Pd на угле в качестве катализатора (фирмы Engelhard) и при 22°С в течение 9 ч проводят гидрогенизацию под давлением водорода 20 бар. После охлаждения и создания в автоклаве с мешалкой газообразным азотом инертной атмосферы катализатор отфильтровывают и промывают метанолом. После хроматографической обработки в колонке получают 1,08 г указанного в заглавии целевого соединения с 82%-ным выходом от теоретического. 1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 7,08 ч./млн. (s, 1H).
Claims (14)
1. Способ получения 4,6-диметокси-2-метилмеркаптопиримидина формулы I
гидрогенолизом соединения формулы II
в которой R2 обозначает атом хлора или СН3О-,
с использованием агента гидрогенолиза в среде инертного растворителя в присутствии метилирующего реагента, с последующим взаимодействием с метилатом щелочного металла в метаноле.
2. Способ по п.1, в котором агент гидрогенолиза выбирают из группы, включающей боргидриды, диборан, алюмогидриды щелочных металлов и водород в присутствии палладия или платины.
3. Способ по п.2, в котором агент гидрогенолиза выбирают из группы, включающей боргидрид щелочного металла, диборан, алюмогидрид лития и водород в присутствии палладия или платины.
4. Способ по п.3, в котором агент гидрогенолиза представляет собой боргидрид щелочного металла или водород в присутствии палладия или платины.
5. Способ по п.4, в котором агент гидрогенолиза представляет собой боргидрид натрия или водород в присутствии палладия или платины.
6. Способ по п. 1, в котором агент гидрогенолиза используют в эквимолярных количествах или в небольшом избытке, от 5 до 15 мол.%, в пересчете на соединение формулы II.
7. Способ по п.1, в котором гидрогенолиз проводят при реакционной температуре от 0 до 60°С.
8. Способ по п.1, в котором гидрогенолиз проводят в присутствии кетонов, амидов, нитрилов, алифатических углеводородов, простых эфиров, спиртов, водно-спиртовых смесей или в смесях этих растворителей.
9. Способ по п.8, в котором в качестве растворителя используют ацетон, N,N-диметилформамид, 1-метил-2-пирролидон, ацетонитрил, диоксан, тетрагидрофуран, метанол или водно-метанольную смесь.
10. Способ по п.9, в котором используют ацетон, N,N-диметилформамид, метанол, диоксан или тетрагидрофуран.
11. Способ по п.1, в котором процесс проводят непрерывно в одном реакторе.
12. Способ по п.1, в котором соединение формулы II в сухом метаноле, N,N-диметилформамиде или ацетонитриле при температуре от 15 до 35°С смешивают с боргидридом натрия, затем перемешивают в течение от 0,5 до 3 ч, после чего при той же реакционной температуре добавляют небольшой избыток метилата натрия в метаноле и реакционную смесь осторожно нагревают до температуры от 25 до 50°С при одновременном перемешивании.
13. Способ по п.1, в котором соединение формулы II в сухом метаноле, N,N-диметилформамиде или ацетонитриле при температуре от 15 до 25°С смешивают с одним молярным эквивалентом диметилсульфата в пересчете на соединение формулы II, затем при температуре от 5 до 35°С с боргидридом натрия с последующим перемешиванием до завершения гидрогенолиза и метилирования дисульфида формулы II с образованием соединения формулы III
в которой R2 обозначает атом хлора или CH3O-,
а затем при той же температуре реакции добавляют избыток метилата натрия в метаноле и эту реакционную смесь нагревают при перемешивании при температуре от 25 до 80°С.
14. Способ получения 7-[(4,6-диметоксипиримидин-2-ил)тио]-3-метилфталида, включающий реакцию промежуточного 4,6-диметокси-2-метилмеркаптопиримидина формулы I
полученного гидрогенолизом соединения формулы II
в которой R2 обозначает атом хлора или СН3О-,
с использованием агента гидрогенолиза в среде инертного растворителя в присутствии метилирующего агента и последующим взаимодействием с метилатом щелочного металла в метаноле, с окислителем и взаимодействием полученного таким образом 4,6-диметокси-2-(метилсульфонил)пиримидина с 7-меркапто-3-метилфталидом.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH22499 | 1999-02-05 | ||
| CH224/99 | 1999-02-05 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2001123929A RU2001123929A (ru) | 2003-07-10 |
| RU2242467C2 true RU2242467C2 (ru) | 2004-12-20 |
Family
ID=4182122
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2001123929/04A RU2242467C2 (ru) | 1999-02-05 | 2000-02-03 | Способ получения производных тиобарбитуровой кислоты |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6673925B2 (ru) |
| EP (1) | EP1165524B1 (ru) |
| JP (1) | JP3602796B2 (ru) |
| KR (1) | KR100453755B1 (ru) |
| CN (1) | CN1151137C (ru) |
| AT (1) | ATE296808T1 (ru) |
| AU (1) | AU752278B2 (ru) |
| BR (1) | BR0008029B1 (ru) |
| CA (1) | CA2358940C (ru) |
| DE (1) | DE60020539T2 (ru) |
| ES (1) | ES2243233T3 (ru) |
| HU (1) | HUP0200090A3 (ru) |
| IL (1) | IL144354A0 (ru) |
| PL (1) | PL197892B1 (ru) |
| RU (1) | RU2242467C2 (ru) |
| TW (1) | TWI220428B (ru) |
| UA (1) | UA71600C2 (ru) |
| WO (1) | WO2000046213A2 (ru) |
| ZA (1) | ZA200106299B (ru) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1301491A1 (en) | 2000-07-21 | 2003-04-16 | Syngenta Participations AG | Process for the preparation of 4,6-dimethoxy-2-(methylsulfonyl)-1,3-pyrimidine |
| AR033765A1 (es) * | 2001-05-22 | 2004-01-07 | Syngenta Participations Ag | Procedimiento para la preparacion de derivados 3-alquil-3h-isobenzofuran-1-ona 7-sustituidos. |
| US9527820B1 (en) | 2016-05-05 | 2016-12-27 | King Saud University | Diethylammonium salts of phenyl-substituted thiobarbituric acid as anti-diabetic agents |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1466177A (en) * | 1973-03-23 | 1977-03-02 | Sandoz Ltd | 4-hydroxy-pyrimidine derivatives |
| US4057634A (en) | 1974-01-24 | 1977-11-08 | Hoechst Aktiengesellschaft | Antiprotozoal(1-alkyl-5-nitro-imidazolyl-2-alkyl)-pyridazines |
| DE2403340A1 (de) * | 1974-01-24 | 1975-07-31 | Hoechst Ag | (1-alkyl-5-nitro-imidazolyl-2-alkyl)- heteroaryl-verbindungen und verfahren zu ihrer herstellung |
| US4923501A (en) * | 1987-11-04 | 1990-05-08 | Kumiai Chemical Industry Co., Ltd. | Pyrimidine derivatives, processes for their production, and herbicidal method and compositions |
| CA2076690C (en) * | 1991-08-30 | 2003-01-07 | Jean-Paul Roduit | Process for the production of 2-(methylthio)-disodium barbiturate |
| KR100233068B1 (ko) * | 1991-11-26 | 1999-12-01 | 하인즈 모제르 | 2-치환된 4,6-디알콕시피리미딘의 제조방법 |
| EP0565951A1 (en) * | 1992-04-13 | 1993-10-20 | Nihon Bayer Agrochem K.K. | Herbicidally active pyrimidinylthioalkane derivatives |
-
2000
- 2000-02-02 TW TW089101784A patent/TWI220428B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-02-03 RU RU2001123929/04A patent/RU2242467C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-02-03 JP JP2000597283A patent/JP3602796B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-02-03 CA CA002358940A patent/CA2358940C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-02-03 DE DE60020539T patent/DE60020539T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-03 BR BRPI0008029-2A patent/BR0008029B1/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-02-03 PL PL349726A patent/PL197892B1/pl unknown
- 2000-02-03 CN CNB008034508A patent/CN1151137C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-02-03 IL IL14435400A patent/IL144354A0/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-02-03 ES ES00906277T patent/ES2243233T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-03 AT AT00906277T patent/ATE296808T1/de active
- 2000-02-03 WO PCT/EP2000/000872 patent/WO2000046213A2/en active Search and Examination
- 2000-02-03 HU HU0200090A patent/HUP0200090A3/hu unknown
- 2000-02-03 AU AU28014/00A patent/AU752278B2/en not_active Ceased
- 2000-02-03 EP EP00906277A patent/EP1165524B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-03 KR KR10-2001-7009512A patent/KR100453755B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-03-02 UA UA2001096117A patent/UA71600C2/ru unknown
-
2001
- 2001-07-31 ZA ZA200106299A patent/ZA200106299B/en unknown
- 2001-08-20 US US09/936,330 patent/US6673925B2/en not_active Expired - Fee Related
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| Scheldon B. Grennbaum et al. "6-UracilsulfonicAcid, a Sulfonic Acid Analog of Orotic Acid", Journal of the American Chemical Society, vol.76, n.11, june 5, 1954, p. 2899-2902, p. 2901, col.1, "Reduction of III with LiAlH 4 ". * |
| W.Hubsch et al. "Synthesis and Biological Activity of 8-Subst. Thiolumazines", Biochemical and Clinical Aspects of Pteridines, vol. 5, 1987, p.23-32, p.26, comp.16. H.C.KOPPEL et al. "Pyrimidines. I. Synthesis of Pyrimidinethiols", Journal of organic Chemistry, vol. 26, p. 1961-03, p. 792-803. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BR0008029B1 (pt) | 2010-06-15 |
| BR0008029A (pt) | 2001-11-13 |
| CA2358940C (en) | 2009-04-07 |
| HUP0200090A2 (hu) | 2002-11-28 |
| HUP0200090A3 (en) | 2002-12-28 |
| ATE296808T1 (de) | 2005-06-15 |
| WO2000046213A2 (en) | 2000-08-10 |
| PL197892B1 (pl) | 2008-05-30 |
| IL144354A0 (en) | 2002-05-23 |
| WO2000046213A3 (en) | 2000-12-28 |
| US20020095037A1 (en) | 2002-07-18 |
| AU752278B2 (en) | 2002-09-12 |
| KR100453755B1 (ko) | 2004-10-20 |
| ES2243233T3 (es) | 2005-12-01 |
| ZA200106299B (en) | 2002-09-27 |
| JP2003520762A (ja) | 2003-07-08 |
| US6673925B2 (en) | 2004-01-06 |
| CN1339029A (zh) | 2002-03-06 |
| CA2358940A1 (en) | 2000-08-10 |
| EP1165524B1 (en) | 2005-06-01 |
| JP3602796B2 (ja) | 2004-12-15 |
| AU2801400A (en) | 2000-08-25 |
| DE60020539D1 (de) | 2005-07-07 |
| TWI220428B (en) | 2004-08-21 |
| CN1151137C (zh) | 2004-05-26 |
| EP1165524A2 (en) | 2002-01-02 |
| DE60020539T2 (de) | 2006-04-27 |
| UA71600C2 (ru) | 2004-12-15 |
| KR20020011961A (ko) | 2002-02-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1626045A1 (en) | Processes for producing 3-substituted 2-chloro-5-fluoropyridine or salt thereof | |
| EP0452143A2 (en) | Process for preparing optically active 3-hydroxypyrrolidine derivatives | |
| RU2242467C2 (ru) | Способ получения производных тиобарбитуровой кислоты | |
| JP2009516709A (ja) | ５−アミノ−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オンを調製するための新規な方法 | |
| NO169007B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive uridinderivater | |
| EP1176150B1 (en) | Process for the preparation of trifluorothymidine derivatives | |
| KR100369274B1 (ko) | 4-히드록시-2-피롤리돈의개량제법 | |
| EP0515464B1 (en) | Process for preparing uracil derivatives | |
| MXPA01007740A (es) | Metodo para producir derivados de acido tiobarbiturico | |
| EP1849761A1 (en) | Process for production of 4-acetylpyrimidines and crystals thereof | |
| US20030022908A1 (en) | 2-alkoxy-5-methoxypyrimidines or their tautomeric forms and methods for producing the same | |
| US4294970A (en) | Oxidation of alpha-alkylated, benzyl-substituted 2-thiopyridine 1-oxides | |
| EP1065202A1 (en) | 6-(alpha-fluoroalkyl)-4-pyrimidones and process for producing the same | |
| NO821086L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av 8-(4-(4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl)-butyl)-8-azaspiro(4,5) dekan-7,9-dion | |
| JPH09316056A (ja) | 環状ニトログアニジン誘導体の製造法 | |
| BG60588B1 (en) | Method for the preparation of quinoline derivatives | |
| KR20010092262A (ko) | 5-(1-메틸에틸)-6-(페닐메틸)피리미딘-2,4(1ｈ,3ｈ)-디온의제조 방법 | |
| JPH10130246A (ja) | ピリミジン化合物及びその製法 | |
| JPH09241280A (ja) | ４−ホスホリルオキシ−２−ホスホレン１−オキシド誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20130204 |