DE60020539T2

DE60020539T2 - Verfahren zur herstellung von thiobarbitursäurederivaten

Info

Publication number: DE60020539T2
Application number: DE60020539T
Authority: DE
Inventors: Bernhard Urwyler; Thomas Rapold; Marco Passafaro
Original assignee: Syngenta Participations AG
Current assignee: Syngenta Participations AG
Priority date: 1999-02-05
Filing date: 2000-02-03
Publication date: 2006-04-27
Anticipated expiration: 2020-02-04
Also published as: KR20020011961A; CA2358940C; IL144354A0; TWI220428B; US20020095037A1; AU752278B2; ES2243233T3; US6673925B2; WO2000046213A3; EP1165524B1; PL197892B1; RU2242467C2; UA71600C2; HUP0200090A3; CN1151137C; CA2358940A1; BR0008029B1; KR100453755B1; BR0008029A; ZA200106299B

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein neues Verfahren zur Herstellung speziell substituierter Thiobarbitursäurederivate.
J. Org. Chem. 26, 792 (1961) beschreibt die möglichen Pyrimidinderivate, die an den 2-, 4- und 6-Stellungen durch Wasserstoff-, Hydroxy-, Amino- und Thiolgruppen substituiert sind, es beschreibt die Möglichkeit des synthetischen Erhalts dieser und daß sie bei der Herstellung weiterer Derivate benutzt werden können.
Zum Beispiel wird einerseits die Synthese von 4,6-Dichlor-2-(methylthio)pyrimidin aus Thiobarbitursäure mittels der Methylierung mit Dimethylsulfat (DMS) in einem basischen Medium mit der anschließenden Chlorierung des 2-(Methylthio)-4,6-pyrimidindiols, das als ein Zwischenprodukt gebildet wird, mit Phosphoroxychlorid, und andererseits die Substituierbarkeit der Chloratome an den 4- und 6-Stellungen des Pyrimidinringes unter Verwendung von Natriumhydrogensulfid in Ethanol, um das entsprechende 4,6-Pyrimidinthiol zu bilden, beschrieben.
EP-A-0529 631 offenbart die Herstellung von 2-(Methylthio)-dinatriumbarbiturat aus Thioharnstoff und Malonsäuredimethylester in der Gegenwart von Natriummethanolat und die Methylierung des als ein Zwischenprodukt gebildeten Dinatriumthiobarbiturats mit Methylbromid.
J. Am. Chem. Soc. 76, 2899 (1954) beschreibt einerseits die Herstellung von Bis-(2,4-dimethoxy-6-pyrimidinyl)-disulfid aus 2,4-Dimethoxy-6-pyrimidinthiol unter Verwendung von Wasserstoffperoxid in Dioxan und andererseits die Abspaltung hiervon durch Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid in absolutem Ether, um das entsprechende 2,4-Dimethoxy-6-pyrimidinthiol in einer Ausbeute von 76 % zu bilden.
In Helv. Chim. Acta 72, 744 (1989) wird die Herstellung von Bis-(4,6-dichlorpyrimidin-2-yl)-disulfid aus 2-Thiobarbitursäure mit Phosphoroxychlorid und N,N-Diethylanilin beschrieben und es wird gleichzeitig darauf hingewiesen, daß das gebildete Disulfid nicht in das mo nomere Uracilderivat entweder durch Säure- oder durch Base-katalysierte Hydrolyse oder durch reduktive Hydrolyse umgewandelt werden kann.
EP-A-0 547 411 offenbart die Herstellung von 4,6-Dialkoxy-2-alkylmercaptopyrimidinen durch die Cyclisierung von Cyanimidaten in der Gegenwart von Wasserstoffhalogenid, um 4,6-Dialkoxy-2-halogenpyrimidin zu bilden, und die Umsetzung der letzteren Verbindung mit Natriumthiolat.
DE-A-2 412 854 beschreibt die Herstellung von 2-Alkylthio-4-methoxy-6-hydroxyprimidin mittels der Methylierung von 2-Alkylthio-4,6-dihydroxypyrimidin unter Verwendung von Dimethylsulfat.
Helv. Chim. Acta 72, 738 (1989) beschreibt in einem Zweischrittverfahren die selektive basische Hydrolyse des Chlorsubstituenten in 2-Stellung von 2,4,6-Trichlorpyrimidin und die anschließende nukleophile Substitution der verbleibenden Chlorsubstituenten in 4- und 6-Stellung mit Methanol.
Ferner beschreiben DE-A-4 408 404 und DE-A-2 248 747 die Umwandlung von 2-Hydroxy-4,6-dialkoxypyrimidin mit Phosphoroxychlorid und mit katalytischen Mengen an Aminhydrochlorid oder mit Phosphorpentachlorid, um 2-Chlor-4,6-dialkoxypyrimidin zu bilden.
Alle diese beschriebenen Verfahren zur Herstellung speziell substituierter (Thio-)barbitursäurederivate sind teilweise sehr komplex bei der Arbeit mittels mehrerer Reaktionsschritte, da auf der anderen Seite bestimmte Substituenten an definierten Stellen des Pyrimidinringes praktischerweise dieselbe Reaktivität aufweisen und daher nicht selektiv substituiert werden können, oder auf der anderen Seite nur träge mit nukleophilen Reagenzien reagieren oder sogar bemerkenswerte Stabilität aufweisen und, wenn überhaupt, nur unter extremen Reaktionsbedingungen wie in einem unter Druck gesetzten Behälter und bei erhöhten Temperaturen reagieren (siehe zum Beispiel J. Org. Chem. 26, 794 (1961) und Helv. Chim. Acta 72, 745 (1989). Die beobachteten Produktausbeuten und Produktreinheiten sind infolgedessen für Massenproduktionsverfahren oftmals nicht zufriedenstellend. Außerdem sind die Isolierungs- und Reinigungsverfahren unwirtschaftlich und sind mit komplexen Apparaten verbunden.
Es ist überraschend herausgefunden worden, daß speziell substituierte 4,6-Dimethoxy-2-thiobarbitursäure, 4,6-Dimethoxy-2-natriumthiobarbiturat und 4,6-Dimethoxy-2-methylthiopyrimidin leicht mit hoher Ausbeute und Reinheit, wirtschaftlich und ökologisch, am vorteilhaftesten in einem Eintopfverfahren, was die oben beschriebenen Nachteile der offenbarten Verfahren vermeidet, direkt aus Bis-(4,6-disubstituierten)2-pyrimidindisulfiden durch Hydrogenolyse der letzteren Verbindung und Methylierung des Hydrogenolyseproduktes direkt ohne Isolierung entweder mit einem Alkalimetallalkoholat oder mit einem Methylierungsreagens und dann der Umsetzung des Thiomethylierungsproduktes mit einem Alkalimetallalkoholat hergestellt werden kann.
Ein Ziel der vorliegenden Erfindung ist daher ein Verfahren zur Herstellung von Thiobarbitursäurederivaten der Formel I
worin R₁ SH, S^–M⁺ oder CH₃S- ist und M⁺ ein Alkalimetallion ist, durch die Hydrogenolyse einer Verbindung der Formel II
worin R₂ Chlor oder CH₃O- ist, mit
a) einem Hydrogenolysemittel in der Gegenwart eines inerten Lösungsmittels und durch eine direkte Umsetzung des Hydrogenolyseproduktes mit einem Alkalimetallmethylat in Methanol oder
(b) mit einem Hydrogenolysemittel in der Gegenwart eines inerten Lösungsmittels und in der Gegenwart eines Methylierungsreagens und anschließend mit einem Alkalimetallmethylat in Methanol.
Die Hydrogenolysemittel, die zur hydrogenolytischen Abspaltung der Verbindung der Formel II geeignet sind, sind zum Beispiel Borhydride, Diboran, Alkalimetallaluminiumhydride und Wasserstoff. Von diesen sind die, die besonders geeignet sind, Alkalimetallborhydride, Diboran, Lithiumaluminiumhydrid und Wasserstoff in der Gegenwart von einem Edelmetallkatalysator.
Besonders geeignete Hydrogenolysemittel sind Alkalimetallborhydride und Wasserstoff in der Gegenwart eines Edelmetallkatalysators, insbesondere Natriumborhydrid und Wasserstoff in der Gegenwart von Palladium oder Platin.
Diese Hydrogenolysemittel werden herkömmlicherweise in äquimolaren Mengen oder in einem leichten Überschuß von 5 bis 15 mol-%, basierend auf der Verbindung der Formel II, verwendet.
Die Hydrogenolysereaktion der Verbindung der Formel II gemäß der Variante a) oder b) wird bei einer Reaktionstemperatur von 0 bis 60 °C durchgeführt.
Die Lösungsmittel, die für die Hydrogenolysereaktion der Verbindung der Formel II gemäß der Variante a) oder b) geeignet sind, sind zum Beispiel Ketone, Amide, Nitrile, aliphatische Kohlenwasserstoffe, Ether, Alkohole, Alkohol-Wassergemische und Gemische dieser Lösungsmittel. Der Vorzug wird Aceton, N,N-Dimethylformamid (DMF), 1-Methyl-2-pyrrolidon (NMP), Acetonitril, Dioxan, Tetrahydrofuran, Methanol und einem Methanol-Wassergemisch gegeben. Besonders bevorzugt sind Aceton, N,N-Dimethylformamid, Methanol, Dioxan und Tetrahydrofuran.
Ein weiteres Merkmal des erfindungsgemäßen Verfahrens ist, daß die Hydrogenolyse gemäß der Variante a) oder b) kontinuierlich, das heißt als „Eintopfverfahren" ohne Isolierung der Zwischenprodukte stattfindet.
Das Hydrogenolyseprodukt der Formel IV, das gemäß Variante a) direkt gebildet wird,
worin R₁ SH oder S^–M⁺ ist und M⁺ ein Alkalimetallion ist, und R₂ wie in Formel I angegeben, definiert ist, ist instabil und wird nicht isoliert.
Das Hydrogenolyseprodukt der Formel III, das gemäß Variante b) direkt gebildet wird,
worin R₂ wie in Formel I angegeben, definiert ist, ist stabil und kann je nach Bedarf isoliert werden.
Reaktionsschema 1 veranschaulicht diese Reaktionen.
Reaktionsschema 1
Wird Diboran oder Wasserstoff als das Hydrogenolysemittel in der Gegenwart eines Edelmetallkatalysators verwendet, dann wird gemäß Variante a) eine Verbindung der Formel IV, worin R₁ SH ist, als das primäre, instabile Hydrogenolyseprodukt erhalten. Wird ein Alkalimetallborhydrid oder ein Alkalimetallaluminiumhydrid als das Hydrogenolysemittel verwendet, dann wird gemäß Variante a) eine Verbindung der Formel IV, worin R₁ S^–M⁺ und M⁺ ein Alkalimetallion ist, als das primäre, instabile Hydrogenolyseprodukt erhalten.
In einer bevorzugten Variante a) der erfindungsgemäßen Hydrogenolysereaktion wird die Verbindung der Formel II in trockenem Methanol, N,N-Dimethylformamid oder Acetonitril bei 15 bis 35 °C mit einem kleinen Überschuß von 5 bis 10 mol-% Natriumborhydrid je nach Bedarf gemischt, und dann 0,5 bis 3 h gerührt und danach wird bei der gleichen Reaktionstemperatur ein kleiner Überschuß an Natriummethylat in Methanol (5 bis 10 m-%) je nach Bedarf zugegeben und dieses Reaktionsgemisch wird leicht auf 25 °C bis 50 °C während Rührens erwärmt. Nach dem Abkühlen des Reaktionsgemisches kann das erhaltene Rohprodukt entweder direkt für weitere Reaktionen verwendet werden oder kann durch Konzentration des Rohproduktes isoliert werden und durch herkömmliche Reinigungsverfahren wie Um kristallisation in reiner Form hergestellt werden. Die Ausbeuten liegen im allgemeinen im Bereich von 20 bis ≥ 90 % der Theorie (in Abhängigkeit des verwendeten Lösungsmittels).
In einer bevorzugten Variante b) der erfindungsgemäßen Hydrogenolysereaktion wird die Verbindung der Formel II in trockenem Methanol, N,N-Dimethylformamid oder Acetonitril bei 15 bis 25 °C mit einem molaren Äquivalent von Dimethylsulfat (DMS), basierend auf der Verbindung der Formel II, und dann bei 5 bis 35 °C mit einem kleinen Überschuß von 5 bis 10 mol % Natriumborhydrid je nach Bedarf gemischt und anschließend gerührt (ca. 1 bis 3 h), bis das Disulfid der Formel II hydrogenolysiert und zu der Verbindung der Formel III methyliert war:
worin R₂ Chlor oder CH₃O- ist, und danach wird bei der gleichen Reaktionstemperatur ein Überschuß an Natriummethylat in Methanol (5 bis 50 mol-%) zugegeben und dieses Reaktionsgemisch wird auf 25 °C bis 80 °C während Rührens erwärmt, bis die Reaktion beendet ist. Nach dem Abkühlen des Reaktionsgemisches kann das erhaltene Rohprodukt entweder direkt für weitere Reaktionen verwendet werden oder die gebildeten Salze können filtriert werden, das Filtrat konzentriert und das Rohprodukt isoliert werden und durch herkömmliche Reinigungsverfahren wie Umkristallisation in reiner Form hergestellt werden. Die Ausbeuten liegen im allgemeinen im Bereich von 80 bis ≥ 90 % der Theorie.
Die Verbindungen der Formel I, die vorzugsweise durch das erfindungsgemäße Verfahren hergestellt werden, sind 4,6-Dimethoxy-2-pyrimidinnatriummercaptid und 4,6-Dimethoxy-2-methylmercaptopyrimidin.
Die Ausgangsverbindungen der Formel II, ebenso wie alle Hydrogenolysemittel, die verwendet werden, sind bekannt oder können durch bekannte Verfahren hergestellt werden. Zum Beispiel beschreibt Helv. Chim. Acta 72, 744 (1989) die Herstellung von Bis-(4,6-Dichlorpyrimidin-2-yl)-disulfid (R₂ = Chlor in der Verbindung der Formel II) aus 2-Thiobarbitursäure mit Phosphoroxychlorid und N,N-Diethylanilin. Die Methoxylierung des Bis-(4,6-Dichlorpyrimidin-2-yl)-disulfids mit einem Überschuß an Alkalimetallmethylat führt leicht zur Substitution jedes Chlorsubstituenten an den beiden Pyrimidinringen und ergibt die Verbindung der Formel II, worin R₂ CH₃O- darstellt (siehe ebenso J. Am. Chem. Soc. 76, 2899 (1954)).
Das Verfahren gemäß der Erfindung unterscheidet sich von bekannten Verfahren darin, daß

(1) es die 4,6-Dimethoxypyrimidin-2-thiol-Derivarte mit hoher Reinheit und Ausbeute unter gemäßigten Reaktionsbedingungen ergibt;
(2) es ermöglicht, daß die Reaktion schnell verläuft;
(3) es als ein „Eintopfverfahren" angesehen werden kann;
(4) es den leichten, direkten und wirtschaftlich und ökologisch vorteilhaften Zugriff auf die 4,6-Dimethoxypyrimidin-2-thiol-Derivarte ermöglicht, und
(5) es „in-situ" Folgereaktionen ermöglicht, wie Oxidation, um die entsprechenden 2-(Methylsulfonyl)-pyrimidin-Derivate zu bilden.

Die Vorteile des vorliegenden Verfahrens gegenüber bekannten Verfahren sind daher:

1) es ist besonders für Massenproduktionsanwendungen geeignet;
2) es vermeidet die Verwendung komplexer Trennungs- und Reinigungsschritte und
3) es ist möglich, die gebildeten 4,6-Dimethoxypyrimidin-2-thiol-Derivate der Formel I in einem Eintopfverfahren weiter zu verarbeiten, ohne die Lösungsmittel zu verändern und somit das Lösungsmittelverbrauchsmaterial und den Bedarf an einem komplexen Apparat zu verringern.

Die 4,6-Dimethoxypyrimidin-2-thiol-Derivate der Formel I, die gemäß der Erfindung hergestellt werden, werden insbesondere als Zwischenprodukte bei der Herstellung von 7-[(4,6-Dimethoxy-pyrimidin-2-yl)thio]-3-methylnaphthalid verwendet, wie beispielsweise in EP-A-0 447 506 beschrieben.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen das erfindungsgemäße Verfahren weiter.
Beispiel P1: Herstellung von 4,6-Dimethoxy-2-methylthiobarbitursäure
1,8 g Bis-(4,6-dichlor-2-pyrimidin)-disulfid werden bei 22 °C in 30 g N,N-Dimethylformamid gelöst. Nach der Zugabe von 1,26 g Dimethylsulfat (DMS) wird die Lösung mit 0,19 g Natriumborhydrid bei 5 °C bis 35 °C gemischt und ca. eine Stunde gerührt, bis das ganze Edukt aus diesem Schritt zu 4,6-Dichlor-2-methylthiobarbitursäure methyliert war (Analyse durch Dünnschichtchromatographie). Anschließend wurden 5,5 g Methanol/Natriummethylat (30 %) bei 25 °C zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde auf 50 °C erwärmt. Bei dieser Temperatur wird das Rühren fortgesetzt, bis jegliche 4,6-Dichlor-2-methylthiobarbitursäure umgesetzt war. Die gewünschte Titelverbindung kann entweder mit Wasser gemischt, abgekühlt und durch Filtration isoliert werden oder kann für die nächste Reaktion direkt weiter verwendet werden.
Beispiel P3: Herstellung von 4,6-Dichlor-2-methylthiobarbitursäure
In einem bewegten Autoklaven wurde eine Lösung aus 2,5 g 4,6-Dichlor-2-pyrimidin-disulfid und 50 ml Methanol mit 1,86 g 2,6-Lutidin und 2,2 g Dimethylsulfat gemischt. Anschließend wurden 0,25 g sulfidierter Pd-Carbonkatalysator (Engelhard) zugegeben, und bei 22 °C und einem Wasserstoffdruck von 20 bar wurde für 9 h die Hydrierung durchgeführt. Nach dem Abkühlen und dem Inertmachen des bewegten Autoklaven mit Stickstoffgas wird der Katalysator abfiltriert und mit Methanol gewaschen. Nach dem Aufarbeiten durch Säulenchromatographie werden 1,08 g der gewünschten Titelverbindung in einer Ausbeute von 82 % der Theorie erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): 7,08 ppm (s, 1H).

Claims

Verfahren zur Herstellung von Thiobarbitursäurederivaten der Formel I
worin R₁ SH, S^–M⁺ oder CH₃S- ist und M⁺ ein Alkalimetallion ist, durch die Hydrogenolyse einer Verbindung der Formel II
worin R₂ Chlor oder CH₃O- ist, mit a) einem Hydrogenolysemittel in der Gegenwart eines inerten Lösungsmittels und durch eine direkte Umsetzung des Hydrogenolyseproduktes mit einem Alkalimetallmethylat in Methanol oder (b) mit einem Hydrogenolysemittel in der Gegenwart eines inerten Lösungsmittels und in der Gegenwart eines Methylierungsreagens und anschließend mit einem Alkalimetallmethylat in Methanol.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Hydrogenolysemittel zur Hydrogenolyse aus der Gruppe, bestehend aus Borhydriden, Diboran, Alkalimetallaluminiumhydriden und Wasserstoff in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators ausgewählt ist.
Verfahren nach Anspruch 2, wobei das Hydrogenolysemittel zur Hydrogenolyse aus der Gruppe, bestehend aus Alkalimetallborhydrid, Diboran, Lithiumaluminiumhydrid und Wasserstoff in der Gegenwart eines Edelmetallkatalysators ausgewählt ist.
Verfahren nach Anspruch 3, wobei ein Alkalimetallborhydrid oder Wasserstoff in der Gegenwart eines Edelmetallkatalysators verwendet wird.
Verfahren nach Anspruch 4, wobei Natriumborhydrid oder Wasserstoff in Gegenwart von Palladium oder Platin verwendet wird.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Hydrogenolysemittel in äquimolaren Mengen oder in einem leichten Überschuß von 5 bis 15 mol %, basierend auf der Verbindung der Formel II, verwendet wird.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Hydrogenolyse gemäß der Variante a) oder b) bei einer Reaktionstemperatur von 0 bis 60 °C durchgeführt wird.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Hydrogenolyse gemäß der Variante a) oder b) in Gegenwart von Ketonen, Amiden, Nitrilen, aliphatischen Kohlenwasserstoffen, Ethern, Alkoholen, Alkohol-Wassergemischen oder in Gemischen dieser Lösungsmittel durchgeführt wird.
Verfahren nach Anspruch 8, wobei Aceton, N,N-Dimethylformamid, 1-Methyl-2-pyrrolidon (NMP), Acetonitril, Dioxan, Tetrahydrofuran, Methanol oder ein Methanol-Wassergemisch als das Lösungsmittel verwendet wird.
Verfahren nach Anspruch 9, wobei Aceton, N,N-Dimethylformamid, Methanol, Dioxan oder Tetrahydrofuran verwendet wird.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Hydrogenolyse gemäß der Variante a) oder b) kontinuierlich, das heißt als eine „Eintopfreaktion" durchgeführt wird.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Verbindung der Formel II in trockenem Methanol, N,N-Dimethylformamid oder Acetonitril bei 15 bis 35 °C mit Natriumborhydrid gemischt, und dann 0,5 bis 3 h gerührt wird und danach bei der gleichen Reaktionstemperatur ein kleiner Überschuß an Natriummethylat in Methanol zugegeben wird und dieses Reaktionsgemisch vorsichtig auf 25 °C bis 50 °C während Rührens erwärmt wird.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Verbindung der Formel II in trockenem Methanol, N,N-Dimethylformamid oder Acetonitril bei 15 bis 25 °C mit einem molaren Äquivalent von Dimethylsulfat, basierend auf der Verbindung der Formel II, und dann bei 5 bis 35 °C mit Natriumborhydrid gemischt und anschließend gerührt wird, bis das Disulfid der Formel II hydrogenolysiert und zu der Verbindung der Formel III methyliert war;
worin R₂ Chlor oder CH₃O- ist, und danach bei der gleichen Reaktionstemperatur ein Überschuß an Natriummethylat in Methanol zugegeben wird und dieses Reaktionsgemisch auf 25 °C bis 80 °C während Rührens erwärmt wird.
Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von 4,6-Dimethoxy-2-pyrimidinnatriummercaptid und 4,6-Dimethoxy-2-methylmercaptopyrimidin.