PL197892B1 - Sposób wytwarzania pochodnych kwasu tiobarbiturowego - Google Patents
Sposób wytwarzania pochodnych kwasu tiobarbiturowegoInfo
- Publication number
- PL197892B1 PL197892B1 PL349726A PL34972600A PL197892B1 PL 197892 B1 PL197892 B1 PL 197892B1 PL 349726 A PL349726 A PL 349726A PL 34972600 A PL34972600 A PL 34972600A PL 197892 B1 PL197892 B1 PL 197892B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- methanol
- alkali metal
- compound
- hydrogenolysis
- formula
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 26
- RVBUGGBMJDPOST-UHFFFAOYSA-N 2-thiobarbituric acid Chemical class O=C1CC(=O)NC(=S)N1 RVBUGGBMJDPOST-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 8
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 69
- -1 alkali metal methoxide Chemical class 0.000 claims abstract description 31
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 claims abstract description 23
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 22
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 14
- 229910001413 alkali metal ion Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims abstract description 6
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims abstract description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 239000012022 methylating agents Substances 0.000 claims abstract description 5
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 30
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 7
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims description 7
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 6
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical group C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- URSYQIBBJXLQBW-UHFFFAOYSA-N 4,6-dimethoxy-2-methylsulfanylpyrimidine Chemical compound COC1=CC(OC)=NC(SC)=N1 URSYQIBBJXLQBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 5
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 claims description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 3
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 claims description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 3
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 3
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 2
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical group B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 2
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 claims 1
- CJGYSWNGNKCJSB-YVLZZHOMSA-N bucladesine Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](OC(=O)CCC)[C@@H]2N1C(N=CN=C2NC(=O)CCC)=C2N=C1 CJGYSWNGNKCJSB-YVLZZHOMSA-N 0.000 claims 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 claims 1
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 abstract description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 abstract description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 16
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- PCVRHOZHSQQRMC-UHFFFAOYSA-N 4,6-dimethoxy-1h-pyrimidine-2-thione Chemical class COC1=CC(OC)=NC(S)=N1 PCVRHOZHSQQRMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ITDVJJVNAASTRS-UHFFFAOYSA-N 4,6-dimethoxy-2-methylsulfonylpyrimidine Chemical compound COC1=CC(OC)=NC(S(C)(=O)=O)=N1 ITDVJJVNAASTRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 6
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N diethylaniline Chemical compound CCN(CC)C1=CC=CC=C1 GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- XMVONEAAOPAGAO-UHFFFAOYSA-N sodium tungstate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-][W]([O-])(=O)=O XMVONEAAOPAGAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LPGADABDVFGCAB-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-7-sulfanyl-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound C1=CC=C(S)C2=C1C(C)OC2=O LPGADABDVFGCAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NPRVPEQRWMHFLT-UHFFFAOYSA-N 4,6-dichloro-2-[(4,6-dichloropyrimidin-2-yl)disulfanyl]pyrimidine Chemical compound ClC1=CC(Cl)=NC(SSC=2N=C(Cl)C=C(Cl)N=2)=N1 NPRVPEQRWMHFLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 3
- QLBOSXNPUWILEY-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethoxy-1h-pyrimidine-4-thione Chemical compound COC1=CC(=S)N=C(OC)N1 QLBOSXNPUWILEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical compound BrC GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- DPVIABCMTHHTGB-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trichloropyrimidine Chemical group ClC1=CC(Cl)=NC(Cl)=N1 DPVIABCMTHHTGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIGXNHYFKZCTCH-UHFFFAOYSA-N 2-methylsulfonylpyrimidine Chemical class CS(=O)(=O)C1=NC=CC=N1 OIGXNHYFKZCTCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCMLONIWOAGZJX-UHFFFAOYSA-N 4,6-dichloro-2-methylsulfanylpyrimidine Chemical compound CSC1=NC(Cl)=CC(Cl)=N1 FCMLONIWOAGZJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUXZNUDASJJFGX-UHFFFAOYSA-N 4-[(2,6-dimethoxypyrimidin-4-yl)disulfanyl]-2,6-dimethoxypyrimidine Chemical compound COC1=NC(OC)=CC(SSC=2N=C(OC)N=C(OC)C=2)=N1 JUXZNUDASJJFGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEXCUJUYEZIWJV-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-2-methylsulfanyl-1h-pyrimidin-6-one Chemical compound CSC1=NC(O)=CC(=O)N1 AEXCUJUYEZIWJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGDUXFHSCWTYET-UHFFFAOYSA-N N1C(=S)NC(=O)CC1=O.[Na].[Na] Chemical compound N1C(=S)NC(=O)CC1=O.[Na].[Na] RGDUXFHSCWTYET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRKHIAYNPVQKEF-UHFFFAOYSA-N Pyriftalid Chemical compound COC1=CC(OC)=NC(SC=2C=3C(=O)OC(C)C=3C=CC=2)=N1 RRKHIAYNPVQKEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical group C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N Uracil Chemical class O=C1C=CNC(=O)N1 ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 229940125717 barbiturate Drugs 0.000 description 1
- HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N barbituric acid Chemical compound O=C1CC(=O)NC(=O)N1 HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010945 base-catalyzed hydrolysis reactiony Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- ZOCHARZZJNPSEU-UHFFFAOYSA-N diboron Chemical compound B#B ZOCHARZZJNPSEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEPAFCGSDWSTEL-UHFFFAOYSA-N dimethyl malonate Chemical compound COC(=O)CC(=O)OC BEPAFCGSDWSTEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 238000006198 methoxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940102396 methyl bromide Drugs 0.000 description 1
- IHYNKGRWCDKNEG-UHFFFAOYSA-N n-(4-bromophenyl)-2,6-dihydroxybenzamide Chemical compound OC1=CC=CC(O)=C1C(=O)NC1=CC=C(Br)C=C1 IHYNKGRWCDKNEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012434 nucleophilic reagent Substances 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 229940083082 pyrimidine derivative acting on arteriolar smooth muscle Drugs 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- HYHCSLBZRBJJCH-UHFFFAOYSA-M sodium hydrosulfide Chemical compound [Na+].[SH-] HYHCSLBZRBJJCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 239000010887 waste solvent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/60—Three or more oxygen or sulfur atoms
- C07D239/66—Thiobarbituric acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/60—Three or more oxygen or sulfur atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
1. Sposób wytwarzania pochodnych kwasu tiobarbiturowego o ogólnym wzorze l, w którym R 1 oznacza SH, S - M + lub CH 3 S-, za s M + oznacza jon metalu alkalicznego, poprzez wodoroliz e zwi azku o ogólnym wzorze II, w którym R 2 oznacza chlor lub CH 3 O-, a) z u zyciem srodka wodorolizuj acego w obecno sci oboj etnego rozpuszczalnika oraz przez bezpo sredni a reakcj e pro- duktu wodorolizy z metanolanem metalu alkalicznego w metanolu, lub b) z u zyciem srodka wodorolizuj acego w obecno sci oboj etnego rozpuszczalnika i w obecno sci srodka metyluj acego, a nast epnie z u zyciem metanolanu metalu alkalicznego w metanolu, przy czym wodoroliz e wed lug wariantu a) lub b) prowadzi si e w temperaturze 0°C do 60°C. PL PL PL PL PL PL PL PL PL
Description
Opis wynalazku
Niniejszy wynalazek dotyczy nowego sposobu wytwarzania specyficznie podstawionych pochodnych kwasu tiobarbiturowego.
W J. Org. Chem. 26, 792 (1961) opisano możliwe pochodne pirymidyny, które są podstawione w położeniach 2, 4 i 6 wodorem, grupą hydroksylową, aminową i tiolową, opisano możliwość ich syntetycznego wytwarzania oraz możliwość ich użycia do wytwarzania dalszych pochodnych. Przedstawiono np. z jednej strony syntezę 4,6-dichloro-2-(metylotio)pirymidyny z kwasu tiobarbiturowego przez metylowanie siarczanem dimetylowym (DMS) w zasadowym środowisku, a następnie chlorowanie 2-(metylotio)-4,6-pirymidynodiolu, powstającego jako związek pośredni, tlenochlorkiem fosforu, a z drugiej strony przedstawiono możliwość podstawiania atomów chloru w położeniach 4 i 6 pierścienia pirymidynowego wodorosiarczkiem sodu w etanolu w celu wytworzenia odpowiedniego 4,6-pirymidynotiolu.
EP-A-0 529 631 ujawnia wytwarzanie 2-(metylotio)-barbituranu disodowego z tiomocznika i dimetylowego estru kwasu malonowego w obecności metanolanu sodu oraz metylowanie tiobarbituranu disodowego, powstającego jako związek pośredni, bromkiem metylu.
W J. Am. Chem. Soc. 76, 2899 (1954) przedstawiono z jednej strony wytwarzanie disiarczku di-(2,4-dimetoksy-6-pirymidynylu) z 2,4-dimetoksy-6-pirymidynotiolu z zastosowaniem nadtlenku wodoru w dioksanie, a z drugiej strony rozszczepianie tego związku przez redukcję wodorkiem litowoglinowym w eterze absolutnym w celu wytworzenia odpowiedniego 2,4-dimetoksy-6-pirymidynotiolu z wydajnością 76%.
W Helv. Chim. Acta 72, 744 (1989) opisano wytwarzanie disiarczku di-(4,6-dichloropirymidyn-2-ylu) z kwasu 2-tiobarbiturowego z użyciem tlenochlorku fosforu i N,N-dietyloaniliny, podkreślając jednocześnie, że wytworzonego disiarczku nie można przekształcić w monomeryczną pochodną uracylu ani też przez hydrolizę katalizowaną kwasem, ani zasadą, ani też przez hydrolizę redukującą.
EP-A-0 547 411 ujawnia wytwarzanie 4,6-dialkoksy-2-alkilomerkapto-pirymidyn przez cyklizację związków cyjanoimidowych w obecności fluorowcowodoru z utworzeniem 4,6-dialkoksy-2-fluorowcopirymidyny i reakcję tego ostatniego związku z wodorosiarczkiem sodu.
W DE-A-2 412 854 opisano wytwarzanie 2-alkilotio-4-metoksy-6-hydroksypirymidyny przez metylowanie 2-alkilotio-4,6-dihydroksypirymidyny siarczanem dimetylowym.
W Helv. Chim. Acta 72, 738 (1989) przedstawiono dwuetapowy proces selektywnej zasadowej hydrolizy podstawnika chlorowego w położeniu 2 2,4,6-trichloropirymidyny oraz następującego po niej nukleofilowego podstawienia pozostałych podstawników chlorowych w położeniach 4 i 6 metanolem.
Ponadto w DE-A-4 408 404 oraz DE-A-2 248 747 opisano przekształcenie 2-hydroksy-4,6-dialkoksypirymidyny tlenochlorkiem fosforu i katalitycznymi ilościami chlorowodorku aminy, albo pentachlorkiem fosforu z utworzeniem 2-chloro-4,6-dialkoksypirymidyny.
Te wszystkie opisane sposoby wytwarzania specyficznie podstawionych pochodnych kwasu (tio)barbiturowego wykazują częściowo złożoność operacji przez występowanie kilku etapów reakcji, ponieważ z jednej strony niektóre podstawniki w określonych położeniach w pierścieniu pirymidyniowym przejawiają praktycznie taką samą reaktywność i wskutek tego nie można ich podstawiać selektywnie, albo z drugiej strony powoli reagują z nukleofllowymi reagentami lub nawet wykazują znaczną stabilność i jeśli w ogóle reagują, to reagują jedynie w ekstremalnych warunkach reakcji, takich jak zbiornik ciśnieniowy lub podwyższone temperatury (zobacz np. J. Org. Chem. 26, 794 (1961) i Helv. Chim. Acta 72, 745 (1989). W konsekwencji obserwowane wydajności produktów oraz czystości produktów są niedostateczne dla sposobów wytwarzania w dużej skali. Ponadto sposoby wydzielania i oczyszczania są nieekonomiczne i wymagają złożonej aparatury.
Obecnie niespodziewanie odkryto, że specyficznie podstawiony kwas 4,6-dimetoksy-2-tiobarbiturowy, 4,6-dimetoksy-2-tiobarbituran sodu oraz 4,6-dimetoksy-2-metylotiopirymidynę można łatwo wytwarzać z wysoką wydajnością i o wysokiej czystości, oszczędnie i ekologicznie, najkorzystniej w jednym reaktorze, unikając wyżej przedstawionych wad ujawnionych sposobów, bezpośrednio z disiarczków di-(4,6-dwupodstawionej)-2-pirymidyny przez wodorolizę tego ostatniego związku i bezpośrednie metylowanie produktu wodorolizy bez wydzielania albo z użyciem alkoholanu metalu alkalicznego, albo z użyciem środka metylującego, a następnie reakcję produktu tiometylowania z alkoholanem metalu alkalicznego.
Przedmiotem niniejszego wynalazku jest więc sposób wytwarzania pochodnych kwasu tiobarbiturowego o ogólnym wzorze l,
PL 197 892 B1
w którym R1 oznacza SH, SM+ lub CH3S-, zaś M+ oznacza jon metalu alkalicznego, przez wodorolizę związku o ogólnym wzorze II,
w którym R2 oznacza chlor lub CH3O-,
a) z użyciem środka wodorolizującego w obecności obojętnego rozpuszczalnika oraz przez bezpośrednią reakcję produktu wodorolizy z metanolanem metalu alkalicznego w metanolu, albo
b) z użyciem środka wodorolizującego w obecności obojętnego rozpuszczalnika i w obecności środka metylującego, a następnie z użyciem metanolanu metalu alkalicznego w metanolu.
Środkami wodorolizującymi, które nadają się do wodorolitycznego rozszczepiania związku o ogólnym wzorze II są np. wodorki boru, diboran(6), glinowodorki metali alkalicznych oraz wodór. Wśród nich szczególnie nadają borowodorki metali alkalicznych, diboran, wodorek litowo-glinowy i wodór w obecności katalizatora - metalu szlachetnego.
Szczególnie korzystnymi środkami wodorolizującymi są borowodorki metali alkalicznych oraz wodór w obecności katalizatora będącego metalem szlachetnym, a zwłaszcza borowodorek sodu i wodór w obecności palladu lub platyny.
Te środki wodorolizujące korzystnie stosuje się w równomolowych ilościach lub z niewielkim nadmiarem, wynoszącym 5-15% molowych w odniesieniu do związku o ogólnym wzorze II.
Reakcję wodorolizy związku o ogólnym wzorze II według wariantu a) lub b) prowadzi się w temperaturze reakcji od 0° do 60°C.
Rozpuszczalnikami, które nadają się do reakcji wodorolizy związku o ogólnym wzorze II według wariantu a) lub b), są np. ketony, amidy, nitryle, węglowodory alifatyczne, etery, alkohole, mieszaniny alkohol-woda oraz mieszaniny tych rozpuszczalników. Korzystne są: aceton, N,N-dimetyloformamid (DMF), 1-metylo-2-pirolidon (NMP), acetonitryl, dioksan, tetrahydrofuran, metanol i mieszanina metanolwoda. Szczególnie korzystne są: aceton, N,N-dimetyloformamid, metanol, dioksan i tetrahydrofuran.
Dalszą charakterystyką sposobu według wynalazku jest to, że wodoroliza według wariantu a) lub b) zachodzi w sposób ciągły, tj. jako reakcja w jednym reaktorze bez wydzielania pośrednich produktów.
Produkt wodorolizy o ogólnym wzorze IV,
PL 197 892 B1 który tworzy się bezpośrednio według wariantu a), w którym R1 oznacza SH lub SM+; M+ oznacza jon metalu alkalicznego, zaś R2 oznacza to, co podano dla ogólnego wzoru l, jest nietrwały i nie jest wydzielany.
Produkt wodorolizy o ogólnym wzorze III,
który tworzy się bezpośrednio według wariantu b), w którym R2 oznacza to, co podano dla ogólnego wzoru l, jest trwały i w razie potrzeby można go wydzielić.
Schemat reakcji 1 ilustruje te reakcje.
Jeśli jako środek wodorolizujący stosuje się diboran lub wodór w obecności katalizatora będącego metalem szlachetnym, to według wariantu a) jako pierwotny, nietrwały produkt wodorolizy otrzymuje się związek o ogólnym wzorze IV, w którym R1 oznacza SH. Jeśli jako środek wodorolizujący stosuje się borowodorek metalu alkalicznego lub glinowodorek metalu alkalicznego, to według wariantu a) jako pierwotny, nietrwały produkt wodorolizy otrzymuje się związek o ogólnym wzorze IV, w którym R1 oznacza SM+, a M+ oznacza jon metalu alkalicznego.
W korzystnym wariancie a) reakcji wodorolizy według wynalazku miesza się związek o ogólnym wzorze II w suchym metanolu, N,N-dimetyloformamidzie lub acetonitrylu w temperaturze od 15° do 35°C z wymaganym małym nadmiarem 5-10% molowych borowodorku sodu, następnie miesza się przez okres od 0,5 do 3 godzin, a potem w tej samej temperaturze reakcji dodaje się wymagany mały nadmiar metanolanu sodu w metanolu (5-10% molowych) i ogrzewa się tę mieszaninę reakcyjną łagodnie do temperatury 25° do 50°C, mieszając. Po ochłodzeniu tej mieszaniny reakcyjnej wytworzony surowy produkt można albo stosować bezpośrednio do dalszych reakcji, albo można wydzielać przez zatężanie tego surowego produktu i wytwarzanie w czystej postaci konwencjonalnymi sposobami oczyszczania, takimi jak przekrystalizowanie. Wydajność zawiera się zwykle w zakresie od 20 do > 90% wydajności teoretycznej (w zależności od użytego rozpuszczalnika).
PL 197 892 B1
W korzystnym wariancie b) reakcji wodorolizy według wynalazku miesza się związek o ogólnym wzorze II w suchym metanolu, N,N-dimetyloformamidzie lub acetonitrylu w temperaturze od 15° do 25°C z jednym molowym równoważnikiem siarczanu dimetylowego (DMS) w odniesieniu do związku o ogólnym wzorze II, następnie w temperaturze od 5° do 35°C z wymaganym małym nadmiarem 5-10% molowych borowodorku sodu, a potem miesza się (około 1-3 godzin), aż disiarczek o ogólnym wzorze II ulegnie wodorolizie i metylowaniu do związku o ogólnym wzorze III,
w którym R2 oznacza chlor lub CH3O-, następnie zaś w tej samej temperaturze reakcji dodaje się nadmiar metanolanu sodu w metanolu (5-50% molowych) i ogrzewa tę mieszaninę reakcyjną, mieszając, do temperatury od 25° do 80°C, aż do zakończenia reakcji. Po ochłodzeniu tej mieszaniny reakcyjnej wytworzony surowy produkt można albo stosować bezpośrednio do dalszych reakcji, albo można odsączyć utworzone sole, zatężyć przesącz i wydzielić surowy produkt oraz wytworzyć go w czystej postaci konwencjonalnymi sposobami oczyszczania, takimi jak przekrystalizowanie. Wydajność zawiera się zwykle w zakresie od 80 do > 90% wydajności teoretycznej.
Związkami o ogólnym wzorze l, które korzystnie wytwarza się sposobem według wynalazku, są: 4-dimetoksy-2-pirymidynomerkaptydek sodu oraz 4,6-dimetoksy-2-metylomerkaptopirymidyna.
Wyjściowe związki o ogólnym wzorze II, a także wszystkie stosowane środki wodorolizujące są znane lub można je wytwarzać znanymi sposobami. Na przykład w Helv. Chim. Acta 72, 744 (1989) opisano wytwarzanie disiarczku di-(4,6-dichloropirymidyn-2-ylu) (R2 = Cl w związku o wzorze II) z kwasu 2-tiobarbiturowego z użyciem tlenochlorku fosforu i N,N-dietyloaniliny. Metoksylowanie disiarczku di-(4,6-dichloropirymidyn-2-ylu) nadmiarem metanolanu metalu alkalicznego łatwo prowadzi do podstawienia każdego podstawnika chlorowego w dwóch pierścieniach pirymidynowych i daje związek o wzorze II, w którym R2 oznacza CH3O- (zobacz również J. Am. Chem. Soc., 76, 2899 (1954)).
Sposób według wynalazku wyróżnia się wśród znanych sposobów tym, że
1) wytwarza on pochodne 4,6-dimetoksypirymidyno-2-tiolu o wysokiej czystości z wysoką wydajnością w łagodnych warunkach reakcji,
2) umożliwia on szybki przebieg reakcji,
3) może on być przewidziany jako sposób w jednym reaktorze,
4) umożliwia on łatwe, bezpośrednie oraz ekonomicznie i ekologicznie korzystne uzyskiwanie pochodnych 4,6-dimetoksypirymidyno-2-tiolu oraz
5) umożliwia on prowadzenie in situ kolejnych reakcji, takich jak utlenianie, w celu wytwarzania odpowiednich pochodnych 2-(metylosulfonylo)pirymidyny.
Zalety niniejszego wynalazku w porównaniu ze znanymi sposobami są następujące:
1) nadaje się on szczególnie do zastosowań w dużej skali,
2) eliminuje on stosowanie złożonych etapów wydzielania i oczyszczania oraz
3) umożliwia on dalszą przeróbkę wytworzonych pochodnych 4,6-dimetoksypirymidyno-2-tiolu o ogólnym wzorze l w procesie w jednej aparaturze bez zmiany rozpuszczalnika i dzięki temu zmniejsza ilość odpadowych materiałów rozpuszczalnikowych oraz potrzeby złożonej aparatury.
Pochodne 4,6-dimetoksypirymidyno-2-tiolu o ogólnym wzorze l, które wytwarza się według wynalazku, stosuje się zwłaszcza jako związki pośrednie przy wytwarzaniu 7-[(4,6-dimetoksy-pirymidyn2-ylo)tio]-3-metyloftalidu, opisanego np. w EP-A-0 447 506.
PL 197 892 B1
W pierwszym etapie reakcji pochodne 4,6-dimetoksypirymidyno-2-tiolu o ogólnym wzorze l,
które wytwarza się według wynalazku i w których R1 oznacza CH3S-, poddaje się więc reakcji ze środkami utleniającymi, takimi jak nadtlenki, np. nadtlenek wodoru, w kwasie octowym w obecności wolframianu metalu alkalicznego, takiego jak wolframian sodu, lub gazowy chlor, i wytworzoną w ten sposób 4,6-dimetoksy-2-(metylosulfonylo)pirymidynę poddaje się reakcji podstawiania z 7-merkapto-3-metyloftalidem.
W pierwszym etapie reakcji pochodne 4,6-dimetoksypirymidyno-2-tiolu o ogólnym wzorze l,
które wytwarza się według wynalazku i w których R1 oznacza SH lub S'M+, a M+ oznacza jon metalu alkalicznego, poddaje się więc reakcji ze środkiem metylującym, takim jak siarczan dimetylowy (DMS), następnie ze środkami utleniającymi, takimi jak nadtlenki, np. nadtlenek wodoru, w kwasie octowym w obecności wolframianu metalu alkalicznego, takiego jak wolframian sodu, lub gazowy chlor, i wytworzoną w ten sposób 4,6-dimetoksy-2-(metylosulfonylo)pirymidynę poddaje się reakcji z 7-merkapto-3-metyloftalidem.
Wyżej przedstawione warianty sposobu wytwarzania 7-[(4,6-dimetoksypirymidyn-2-ylo)tio]-3-metylonaftalidu ilustruje poniższy schemat reakcji 2.
Według schematu reakcji 2 w pierwszym etapie reakcji 4,6-dimetoksy-2-pirymidynotiol lub jego tiolan metalu alkalicznego metyluje się do 4,6-dimetoksy-2-metylotiopirymidyny jako związku pośredniego. To metylowanie siarczanem dimetylowym (DMS) korzystnie prowadzi się w środowisku wodnoPL 197 892 B1
-zasadowym, ewentualnie w obecności polarnego rozpuszczalnika organicznego, takiego jak alkohole, w temperaturach od 0° do 40°C. Następujące potem utlenianie, np. nadtlenkiem wodoru, może zachodzić albo bezpośrednio w tym samym rozpuszczalniku, albo w kwasach organicznych, takich jak kwasy alkanokarboksylowe, np. kwas octowy, i w obecności wolframianu metalu alkalicznego, np. wolframianu sodu, albo gazowym chlorem, dając 4,6-dimetoksy-2-(metylosulfonylo)pirymidynę.
W schemacie reakcji 2 żądaną 4,6-dimetoksy-2-(metylosulfonylo)pirymidynę można wytwarzać z 4,6-dimetoksy-2-metylomerkapto-pirymidyny bezpośrednio przez utlenianie np. nadtlenkiem wodoru w alkoholach, dodając kwasy organiczne, i w obecności wolframianu metalu alkalicznego.
Reakcje metylowania i utleniania tego rodzaju opisano np. w DE-A-2 412 854, DE-A-3 324 399. EP-A-0 033 195, Z. Chem. 17 (392), 63 (1977), Chem. Soc. 16(6), 489 (1995) oraz J. Org. Chem. 26, 792 (1961). Następująca potem reakcja wytworzonej 4,6-dimetoksy-2-(metylosulfonylo)pirymidyny z 7-merkapto-3-metyloftalidem w schemacie reakcji 2 korzystnie zachodzi w obojętnych rozpuszczalnikach organicznych, takich jak etery, ketony, nitryle i amidy, np. tetrahydrofuran, butanol, acetonitryl i N.N-dimetyloformamid, w temperaturach od 0° do 160°C. Reakcje podstawiania tego rodzaju opisano w EP-A-0 447 506.
Następujące przykłady ilustrują dalej sposób według wynalazku.
P r z y k ł a d P1: Wytwarzanie kwasu 4,6-dimetoksy-2-metylotiobarbiturowego.
1,8 g disiarczku di-(4,6-dichloro-2-pirymidyny) rozpuszcza się w 22°C w 30 g N,N-dimetyloformamidu. Po dodaniu 1,26 g siarczanu dimetylowego (DMS) roztwór miesza się z 0,19 g borowodorku sodu w temperaturze od 5° do 35°C i miesza dalej przez okres około 1 godziny, aż cała substancja wyjściowa z tego etapu ulegnie metylowaniu do kwasu 4,6-dichloro-2-metylotiobarbiturowego (analiza przez chromatografię cienkowarstwową). Następnie dodaje się 5,5 g 30% roztworu metanolanu sodu w metanolu w 25°C i ogrzewa mieszaninę reakcyjną do 50°C. W tej temperaturze dalej prowadzi się mieszanie, aż cały kwas 4,6-dichloro-2-metylotiobarbiturowy przereaguje. Żądany związek tytułowy można albo zmieszać z wodą, ochłodzić i wydzielić przez odsączenie, albo można dalej używać bezpośrednio do następnej reakcji.
P r z y k ł a d P2: Wytwarzanie 4,6-dimetoksy-2-(metylosulfonylo)pirymidyny.
Do wyżej przedstawionej mieszaniny reakcyjnej dodaje się 30 g wody i doprowadza się wartość pH tej mieszaniny reakcyjnej do 3-4 z użyciem kwasu octowego. Po dodaniu 0,01 g bromku tetrabutyloamoniowego i 0,01 g wolframianu sodu dozuje się 3,4 g nadtlenku wodoru (30%) w ciągu 30 minut w temperaturze 60°-70°C. Po 1 godzinie mieszania w temperaturze 60-70°C, utlenianie do odpowiedniego związku metylosulfonylowego jest zakończone. Mieszaninę reakcyjną chłodzi się do 0°C, miesza z około 15 g wody i wydziela strącony produkt przez odsączenie. Uzyskuje się żądany docelowy związek w czystej postaci z wydajnością 80-90%.
P r z y k ł a d P3: Wytwarzanie kwasu 4,6-dichloro-2-metylotiobarbiturowego.
W autoklawie z mieszadłem miesza się roztwór 2,5 g disiarczku 4,6-dichloro-2-pirymidynylu i 50 cm3 metanolu z 1,86 g 2,6-lutydyny i 2,2 g siarczanu dimetylowego. Następnie dodaje się 0,25 g katalizatora stanowiącego siarczkowany Pd na węglu (Engelhard) i prowadzi uwodornianie przez 9 godzin w 22°C pod ciśnieniem wodoru wynoszącym 20 bar. Po ochłodzeniu i utworzeniu atmosfery obojętnej w autoklawie z mieszadłem przy użyciu gazowego azotu, odsącza się katalizator i przemywa metanolem. Po przeróbce za pomocą kolumny chromatograficznej uzyskuje się 1,08 g żądanego tytułowego związku z wydajnością 82% wydajności teoretycznej. 1H-NMR (CDCI3, 400 MHz): 7,08 ppm (s, 1H).
Claims (13)
- Zastrzeżenia patentowe1. Sppsóó wytwarzznia ppohodnyyh kwasu tiobbrbituroweeo o orglnym wzzrzz I ,PL 197 892 B1 w którym R1 oznacza SH, SM+ lub CH3S-, zaś M+ oznacza jon metalu alkalicznego, poprzez wodorolizę związku o ogólnym wzorze II, w którym R2 oznacza chlor lub CH3O-,a) z użyciem środka wodorolizującego w obecności obojętnego rozpuszczalnika oraz przez bezpośrednią reakcję produktu wodorolizy z metanolanem metalu alkalicznego w metanolu, lubb) z użyciem środka wodorolizującego w obecności obojętnego rozpuszczalnika i w obecności środka metylującego, a następnie z użyciem metanolanu metalu alkalicznego w metanolu, przy czym wodorolizę według wariantu a) lub b) prowadzi się w temperaturze 0°C do 60°C.
- 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako środek wodorolizujący stosuje się wodorki boru, diboran, glinowodorki metali alkaliczych lub wodór, w obecności palladu lub platyny.
- 3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że stosuje się borowodorek metalu alkalicznego, diboran, glinowodorek litowy lub wodór, w obecności palladu lub platyny.
- 4. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że stosuje się borowodorek metalu alkalicznego lub wodór, w obecności palladu lub platyny.
- 5. Sppsóó weeług zzstrz. 4, zznmieenn żż stosuje się borowodorek sodu lub woddr, w obecności palladu lub platyny.
- 6. SppdOówoeług zasSz. 1,zznmieenyrym. żż środdkwoddrolizujeccstodujesięw il ościaah równomolowych lub w niewielkim nadmiarze, 5-15% molowych, względem związku o wzorze II.
- 7. SppdOówoeług zzaSz.. , zzamieenytym, żż woddrolizzwoeługwosiastua)lug b) ριγ^^οι się w obecności ketonów, amidów, nitryli, węglowodorów alifatycznych, eterów, alkoholi, mieszanin alkohol-woda, lub w mieszaninach tych rozpuszczalników.
- 8. Spoisób według zas^z. 7, znamienny tt^r^, że jako rozpuuzczalnik sśę aceton,N,N-dimetyloformamid, 1-metylo-2-pirolidon, acetonitryl, dioksan, tetrahydrofuran, metanol lub mieszaninę metanol-woda.
- 9. SppdOówoeług zzstrz. 8 , zznmieenarym. żż ktodujek ięa actoSiN,N-dimetylorormamid,met tanol, dioksan lub tetrahydrofuran.
- 10. SppdOówoeług zzsSrz. 1 . zznmieenarym. żż woddrolizzwoeługwosiastua)lug bb prowoadi się w sposób ciągły, tj. jako reakcję w jednym reaktorze.
- 11. Sppd0ó woeług zzstro. ty zznmieenn tym, że związze o wozroz II w sughym metanolu, N,N-dimetyloformamidzie lub acetonitrylu miesza się w temperaturze od 15° do 35°C z borowodorkiem sodu, następnie miesza przez okres od 0,5 do 3 godzin, a potem w tej samej temperaturze reakcji dodaje się mały nadmiar metanolanu sodu w metanolu, i tę mieszaninę reakcyjną ogrzewa się łagodnie do temperatury 25° do 50°C, mieszając.
- 12. Sppd0ó woeług zzstro. ty zznmieenn tym, że związzk o wozroz II w δηυΙψηΊ metanolu. N,N-dimetyloformamidzie lub acetonitrylu miesza się w temperaturze od 15° do 25°C z jednym równoważnikiem molowym siarczanu dimetylowego, względem związku o wzorze II, następnie w temperaturze od 5° do 35°C z borowodorkiem sodu, a dalej miesza się, aż disiarczek o wzorze II ulegnie wodorolizie i metylowaniu do związku o wzorze III,PL 197 892 B1 w którym R2 oznacza chlor lub CH3O-, a następnie w tej samej temperaturze reakcji dodaje się nadmiar metanolanu sodu w metanolu i tę mieszaninę reakcyjną ogrzewa się, mieszając, do temperatury 25° do 80°C.
- 13. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym. że wytwarza się 4,6-dimetoksy-2-pirymidynomerkaptydek sodu oraz 4,6-dimetoksy-2-metylomerkaptopirymidynę.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH22499 | 1999-02-05 | ||
| PCT/EP2000/000872 WO2000046213A2 (en) | 1999-02-05 | 2000-02-03 | Method of producing thiobarbituric acid derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL197892B1 true PL197892B1 (pl) | 2008-05-30 |
Family
ID=4182122
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL349726A PL197892B1 (pl) | 1999-02-05 | 2000-02-03 | Sposób wytwarzania pochodnych kwasu tiobarbiturowego |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6673925B2 (pl) |
| EP (1) | EP1165524B1 (pl) |
| JP (1) | JP3602796B2 (pl) |
| KR (1) | KR100453755B1 (pl) |
| CN (1) | CN1151137C (pl) |
| AT (1) | ATE296808T1 (pl) |
| AU (1) | AU752278B2 (pl) |
| BR (1) | BR0008029B1 (pl) |
| CA (1) | CA2358940C (pl) |
| DE (1) | DE60020539T2 (pl) |
| ES (1) | ES2243233T3 (pl) |
| HU (1) | HUP0200090A3 (pl) |
| IL (1) | IL144354A0 (pl) |
| PL (1) | PL197892B1 (pl) |
| RU (1) | RU2242467C2 (pl) |
| TW (1) | TWI220428B (pl) |
| UA (1) | UA71600C2 (pl) |
| WO (1) | WO2000046213A2 (pl) |
| ZA (1) | ZA200106299B (pl) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL153662A0 (en) * | 2000-07-21 | 2003-07-06 | Syngenta Participations Ag | Process for the preparation of 4,6-dimethoxy-2- (methylsulfonyl)-1,3-pyrimidine |
| AR033765A1 (es) * | 2001-05-22 | 2004-01-07 | Syngenta Participations Ag | Procedimiento para la preparacion de derivados 3-alquil-3h-isobenzofuran-1-ona 7-sustituidos. |
| US9527820B1 (en) | 2016-05-05 | 2016-12-27 | King Saud University | Diethylammonium salts of phenyl-substituted thiobarbituric acid as anti-diabetic agents |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1466177A (en) | 1973-03-23 | 1977-03-02 | Sandoz Ltd | 4-hydroxy-pyrimidine derivatives |
| US4057634A (en) | 1974-01-24 | 1977-11-08 | Hoechst Aktiengesellschaft | Antiprotozoal(1-alkyl-5-nitro-imidazolyl-2-alkyl)-pyridazines |
| DE2403340A1 (de) | 1974-01-24 | 1975-07-31 | Hoechst Ag | (1-alkyl-5-nitro-imidazolyl-2-alkyl)- heteroaryl-verbindungen und verfahren zu ihrer herstellung |
| US4923501A (en) * | 1987-11-04 | 1990-05-08 | Kumiai Chemical Industry Co., Ltd. | Pyrimidine derivatives, processes for their production, and herbicidal method and compositions |
| CA2076690C (en) * | 1991-08-30 | 2003-01-07 | Jean-Paul Roduit | Process for the production of 2-(methylthio)-disodium barbiturate |
| KR100233068B1 (ko) * | 1991-11-26 | 1999-12-01 | 하인즈 모제르 | 2-치환된 4,6-디알콕시피리미딘의 제조방법 |
| EP0565951A1 (en) * | 1992-04-13 | 1993-10-20 | Nihon Bayer Agrochem K.K. | Herbicidally active pyrimidinylthioalkane derivatives |
-
2000
- 2000-02-02 TW TW089101784A patent/TWI220428B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-02-03 WO PCT/EP2000/000872 patent/WO2000046213A2/en active Search and Examination
- 2000-02-03 DE DE60020539T patent/DE60020539T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-03 JP JP2000597283A patent/JP3602796B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-02-03 PL PL349726A patent/PL197892B1/pl unknown
- 2000-02-03 EP EP00906277A patent/EP1165524B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-03 CN CNB008034508A patent/CN1151137C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-02-03 BR BRPI0008029-2A patent/BR0008029B1/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-02-03 ES ES00906277T patent/ES2243233T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-03 HU HU0200090A patent/HUP0200090A3/hu unknown
- 2000-02-03 CA CA002358940A patent/CA2358940C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-02-03 AU AU28014/00A patent/AU752278B2/en not_active Ceased
- 2000-02-03 AT AT00906277T patent/ATE296808T1/de active
- 2000-02-03 IL IL14435400A patent/IL144354A0/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-02-03 RU RU2001123929/04A patent/RU2242467C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-02-03 KR KR10-2001-7009512A patent/KR100453755B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-03-02 UA UA2001096117A patent/UA71600C2/uk unknown
-
2001
- 2001-07-31 ZA ZA200106299A patent/ZA200106299B/en unknown
- 2001-08-20 US US09/936,330 patent/US6673925B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US20020095037A1 (en) | 2002-07-18 |
| AU2801400A (en) | 2000-08-25 |
| CN1151137C (zh) | 2004-05-26 |
| ES2243233T3 (es) | 2005-12-01 |
| US6673925B2 (en) | 2004-01-06 |
| HUP0200090A3 (en) | 2002-12-28 |
| KR20020011961A (ko) | 2002-02-09 |
| DE60020539T2 (de) | 2006-04-27 |
| CN1339029A (zh) | 2002-03-06 |
| WO2000046213A3 (en) | 2000-12-28 |
| ZA200106299B (en) | 2002-09-27 |
| RU2242467C2 (ru) | 2004-12-20 |
| TWI220428B (en) | 2004-08-21 |
| BR0008029B1 (pt) | 2010-06-15 |
| CA2358940A1 (en) | 2000-08-10 |
| BR0008029A (pt) | 2001-11-13 |
| UA71600C2 (uk) | 2004-12-15 |
| HUP0200090A2 (hu) | 2002-11-28 |
| AU752278B2 (en) | 2002-09-12 |
| JP3602796B2 (ja) | 2004-12-15 |
| JP2003520762A (ja) | 2003-07-08 |
| EP1165524B1 (en) | 2005-06-01 |
| ATE296808T1 (de) | 2005-06-15 |
| WO2000046213A2 (en) | 2000-08-10 |
| CA2358940C (en) | 2009-04-07 |
| IL144354A0 (en) | 2002-05-23 |
| KR100453755B1 (ko) | 2004-10-20 |
| EP1165524A2 (en) | 2002-01-02 |
| DE60020539D1 (de) | 2005-07-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1636231B1 (en) | Methods for preparing 9-[4-acetoxy-3-(acetoxymethyl)but-1-yl]-2-aminopurine using a compound of 2-amino-9-(2-substituted ethyl)purines | |
| EP1973920B1 (en) | Process for the preparation of 5-amino-3h-thiazolo [4,5-d] pyrimidin-2-one | |
| PL197892B1 (pl) | Sposób wytwarzania pochodnych kwasu tiobarbiturowego | |
| US5266697A (en) | Process for the production of 2-substituted 4,6-dialkoxypyrimidines | |
| JP2021514937A (ja) | ６−クロロメチルウラシルの合成方法 | |
| MXPA01007740A (es) | Metodo para producir derivados de acido tiobarbiturico | |
| US6620932B2 (en) | 2-alkoxy-5-methoxypyrimidines or their tautomeric forms and methods for producing the same | |
| EP0066440B1 (en) | Chemical process | |
| EP0515464B1 (en) | Process for preparing uracil derivatives | |
| US4286093A (en) | 9-Cyclohexyl-2-alkoxy-9H-adenine process | |
| US5155221A (en) | Process for the preparation of 2-alkylthio-4-hydrazino-5-fluoropyrimidines | |
| CA1172252A (en) | 9-cyclohexyl-2-alkoxy-9h-adenine process | |
| US5216160A (en) | Process for the production of 4-amino-2-chloro-5-cyano-6-(methylthio)pyrimidine | |
| NO821086L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av 8-(4-(4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl)-butyl)-8-azaspiro(4,5) dekan-7,9-dion |