KR100453755B1 - 티오바르비투르산 유도체의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 화학식 II의 화합물을,
a) 불활성 용매의 존재하에 가수소분해제를 사용하여 가수소분해시키고 가수소분해된 산물을 메탄올 중에서 알칼리 금속 메틸레이트와 직접 반응시키거나,
b) 불활성 용매의 존재 및 메틸화 시약의 존재하에 가수소분해제에 이어서 메탄올 중의 알칼리 금속 메틸레이트를 사용하여 가수소분해시켜 화학식 I의 티오바르비투르산 유도체를 제조하는 방법 및 7-[(4,6-디메톡시-피리미딘-2-일)티오]-3-메틸프탈리드를 제조하는 데 있어서의 이들 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
화학식 I
화학식 II
위의 화학식 I 및 II에서,
R1은 SH, S-M+또는 CH3S-이고,
M+는 알칼리 금속 이온이고,
R2는 염소 또는 CH3O-이다.
Description
본 발명은 특히 치환된 티오바르비투르산 유도체를 제조하는 신규 방법에 관한 것이다.
문헌[참조: J. Org. Chem. 26, 792(1961)]은 2-, 4- 및 6- 위치에서 수소, 하이드록시, 아미노 및 티올 그룹에 의해 치환된 가능한 피리미딘 유도체를 기술하고 있고 이들을 합성하여 수득하기 위한 가능성 및 추가의 유도체를 제조하는데 사용될 수 있는 이의 능력을 기술하고 있다. 예를 들어, 한편으로는 염기성 매질에서 디메틸설페이트(DMS)에 의한 메틸화 반응에 이어서 중간체로서 형성된 2-(메틸티오)-4,6-피리미딘디올을 옥시염화인을 사용하여 염소화시킴에 의한 티오바르비투르산으로부터의 4,6-디클로로-2-(메틸티오)피리미딘의 합성법이 기술되어 있고, 다른 한편으로는 에탄올 중의 황화수소나트륨을 사용하여 피리미딘 환의 4- 및 6- 위치에서 염소원자를 치환시켜 상응하는 4,6-피리미딘티올을 형성하는 방법이 기술되어 있다.
EP-A-0 529 631은 나트륨 메탄올레이트의 존재하에 티오우레아와 말론산 디메틸 에스테르로부터의 2-(메틸티오)-이나트륨 바르비투레이트의 제법 및 중간체로서 형성된 이나트륨 티오바르비투레이트를 메틸 브로마이드로 메틸화시키는 방법을 기술하고 있다.
문헌[참조: J. Am. Chem. Soc. 76, 2899(1954)]은 한편으로는 디옥산 중의 과산화수소를 사용하여 2,4-디메톡시-6-피리미딘티올로부터 비스-(2,4-디메톡시-6-피리미디닐)-디설파이드를 제조하는 방법을 기술하고 있고, 다른 한편으로는 무수 에테르하에 수소화리튬알루미늄으로 환원시켜 이를 절단시켜 76%의 수율로 상응하는 2,4-디메톡시-6-피리미딘티올을 형성하는 방법을 기술하고 있다.
문헌[참조: Helv. Chim. Acta 72,744(1989)]은 옥시염화인 및 N,N-디에틸아닐린을 사용하여 2-티오바르비투르산으로부터 비스-(4,6-디클로로피리미딘-2-일)-디설파이드를 제조하는 방법을 기술하고 있고, 이와 동시에 형성된 디설파이드가 산- 또는 염기-촉매 가수분해 또는 환원성 가수분해에 의해 단량체성 우라실 유도체로 전환될 수 없다는 것을 지적하고 있다.
EP-A-0 547 411은 할로겐화수소의 존재하에 시안이미데이트를 폐환시켜 4,6-디알콕시-2-할로피리미딘을 형성하고 후자의 화합물을 나트륨 티올레이트와 반응시켜 4,6-디알콕시-2-알킬머캅토-피리미딘을 제조하는 방법을 기술하고 있다.
DE-A-2 412 854는 디메틸설페이트를 사용하여 2-알킬티오-4,6-디하이드록시피리미딘을 메틸화시킴으로써 2-알킬티오-4-메톡시-6-하이드록시피리미딘을 제조하는 방법을 기술하고 있다.
문헌[참조: Helv. Chim. Acta 72, 738(1989)]은 2단계 공정으로 2,4,6-트리클로로피리미딘의 2-위치에서 염소 치환체의 선택적인 염기성 가수분해 및 이어서 메탄올을 사용하는 4- 및 6-위치에서 잔여 염소 치환체의 친핵성 치환을 기술하고 있다.
추가로, DE-A-4 408 404 및 DE-A-2 248 747은 옥시염화인 및 촉매량의 아민 하이드로클로라이드 또는 오염화인을 사용하여 2-하이드록시-4,6-디알콕시피리미딘을 전환시켜 2-클로로-4,6-디알콕시피리미딘을 제조하는 방법을 기술하고 있다.
한편으로는 피리미딘 환의 한정된 위치에서 특정 치환체가 실질적으로 동일한 반응성을 가져 선택적으로 치환될 수 없거나, 다른 한편으로는 이들은 친핵성 시약쪽으로의 반응이 부진하거나 심지어 명백한 안정성을 갖고 설령 반응이 일어난다 하더라도 이들은 단지 극도의 반응 조건, 예를 들어, 가압 용기 및 승온하에서 반응하기 때문에, 특정하게 치환된 (티오-)바르비투르산 유도체를 제조하는 모든 이들 기술된 방법은 여러 반응 단계를 거침으로써 작업이 부분적으로 복잡하다[참조: J. Org. Chem. 26, 794(1961) 및 Helv. Chim. Acta 72, 745(1989)]. 결과적으로 관찰된 생성물 수율 및 생성물 순도는 흔히 대규모 생산 방법에 있어서 만족스럽지 못하다. 추가로, 분리 및 정제 공정이 비경제적이고 복잡한 장치와 연계된다.
본 발명에 이르러 놀랍게도, 특정하게 치환된 4,6-디메톡시-2-티오바르비투르산, 4,6-디메톡시-2-나트륨 티오바르비투레이트 및 4,6-디메톡시-2-메틸티오-피리미딘은 상기된 방법들의 단점을 피하면서 비스-(4,6-이치환된) 2-피리디민 디설파이드로부터 직접, 이를 가수소분해시키고 가수소분해된 산물을 분리 없이 알칼리 금속 알콜레이트 또는 메틸화 시약으로 직접 메틸화시킨 다음, 티오메틸화 산물을 알칼리 금속 알콜레이트와 반응시킴으로써 고수율 및 고순도, 경제적으로 및 생태학적으로, 가장 유리하게는 원-포트 공정(one-pot process)으로 용이하게 제조될 수 있음이 밝혀졌다.
따라서, 본 발명의 목적은 화학식 II의 화합물을
a) 불활성 용매의 존재하에 가수소분해제를 사용하여 가수소분해시키고 가수소분해된 산물을 메탄올 중의 알칼리 금속 메틸레이트와 직접 반응시키거나,
b) 불활성 용매의 존재 및 메틸화 시약의 존재하에 가수소분해제에 이어서 메탄올 중의 알칼리 금속 메틸레이트를 사용하여 가수소분해시킴으로써 화학식 I의 티오바르비투르산 유도체를 제조하는 방법이다.
위의 화학식 I 및 II에서,
R1은 SH, S-M+또는 CH3S-이고,
M+은 알칼리 금속 이온이고,
R2는 염소 또는 CH3O-이다.
화학식 II의 화합물을 가수소분해 절단하는데 적합한 가수소분해제는 수소화붕소, 디보란, 알칼리 금속 알루미늄 하이드라이드 및 수소이다. 이들 중에서 특히 적합한 가수소분해제는 귀금속 촉매의 존재하의 알칼리 금속 보로하이드라이드, 디보란, 수소화리튬알루미늄 및 수소이다.
특히 적합한 가수소분해제는 귀금속 촉매의 존재하의 알칼리 금속 보로하이드라이드 및 수소이고, 특히 팔라듐 또는 백금의 존재하의 수소화붕소나트륨 및 수소이다.
이들 가수소분해제는 화학식 II의 화합물을 기준으로 하여, 동몰량 또는 5 내지 15몰%의 약간 과량으로 간편하게 사용된다.
변법 a) 또는 b)에 따른 화학식 II의 화합물의 가수소분해 반응은 0℃ 내지 60℃의 반응 온도에서 수행된다.
변법 a) 또는 b)에 따르는 화학식 II의 화합물의 가수소분해 반응용으로 적합한 용매는 예를 들어, 케톤, 아미드, 니트릴, 지방족 탄화수소, 에테르, 알콜, 알콜-물 혼합물 및 이들 용매의 혼합물이다. 아세톤, N,N-디메틸포름아미드(DMF), 1-메틸-2-피롤리돈(NMP), 아세토니트릴, 디옥산, 테트라하이드로푸란, 메탄올 및 메탄올-물 혼합물이 바람직하다.
아세톤, N,N-디메틸포름아미드, 메탄올, 디옥산 및 테트라하이드로푸란이 특히 바람직하다.
본 발명에 따르는 방법의 추가의 특징은 변법 a) 또는 b)에 따르는 가수소분해가 연속적으로, 즉 중간체 산물의 분리 없이 "원-포트 반응(one-pot reaction)"으로 수행된다는 것이다.
변법 a)에 따라 직접 형성되는 화학식 IV의 가수소분해 산물은 불안정하고 분리되지 않는다:
위의 화학식 IV에서,
R1은 SH 또는 S_M+이고,
M+는 알칼리 금속 이온이고,
R2는 화학식 I의 화합물에서 정의된 바와 같다.
변법 b)에 따라 직접 형성되는 화학식 III의 가수소분해 산물은 안정하고 필요한 경우 분리될 수 있다:
위의 화학식 III에서,
R2는 화학식 I의 화합물에서 정의된 바와 같다.
반응식 1은 이들 반응을 설명한다.
디보란 또는 수소가 귀금속 촉매의 존재하에 가수소분해제로서 사용되는 경우, 변법 a)에 따라 R1이 SH인 화학식 IV의 화합물이 주요 불안정한 가수소분해 산물로서 수득된다. 알칼리 금속 보로하이드라이드 또는 알칼리 금속 알루미늄 하이드라이드가 가수소분해제로서 사용되는 경우, 변법 a)에 따라, R1이 S_M+이고 M+가 알칼리 금속 이온인 화학식 IV의 화합물이 주요 불안정한 가수소분해 산물로서 수득된다.
본 발명에 따른 가수소분해 반응의 바람직한 변법 a)에서, 무수 메탄올, N,N-디메틸포름아미드 또는 아세토니트릴 중의 화학식 II의 화합물은 15℃ 내지 35℃에서 필요할 경우, 수소화붕소나트륨 5 내지 10몰%의 약간 과량과 혼합한 다음, 0.5 내지 3시간 동안 교반시키고, 이후에 필요에 따라 동일 반응 온도에서 메탄올 중의 약간 과량의 나트륨 메틸레이트(5 내지 10몰%)를 첨가하고 상기 반응 혼합물을 교반시키면서 25℃ 내지 50℃에서 약하게 가열한다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후에 수득된 조 생성물은 추가의 반응을 위해 직접 사용될 수 있거나 조 생성물을 농축시킴으로써 분리하여 재결정화와 같은 통상적인 정제 방법에 의해 순수한 형태로 제조될 수 있다. 수율은 일반적으로 이론치의 20 내지 ≥90%의 범위(사용되는 용매에 의존함)이다.
본 발명에 따른 가수소분해 반응의 바람직한 변법 b)에서, 무수 메탄올, N,N-디메틸포름아미드 또는 아세토니트릴 중의 화학식 II의 화합물은 화학식 II의 화합물을 기준으로 하여 1몰당량의 디메틸설페이트(DMS)와 15℃ 내지 25℃에서 혼합한 다음, 필요할 경우, 수소화붕소나트륨 5 내지 10몰%의 약간 과량과 5 내지 35℃에서 혼합하고, 이어서 화학식 II의 디설파이드가 가수소분해되어 화학식 III의 화합물로 메틸화될 때까지 교반(약 1 내지 3시간)한 다음, 동일 반응 온도에서 메탄올 중의 과량의 나트륨 메틸레이트(5 내지 50몰%)를 첨가하고 반응 혼합물을 반응이 종결될 때까지 교반시키면서 25 내지 80℃로 가열한다.
화학식 III
위의 화학식 III에서,
R2는 염소 또는 CH3O-이다.
반응 혼합물을 냉각시킨후, 수득된 조 생성물은 추가의 반응을 위해 직접 사용될 수 있거나 형성된 염을 여과하고 여과물을 농축시키고 조 생성물을 분리하고 재결정화와 같은 통상적인 정제 방법에 의해 순수한 형태로 제조될 수 있다. 수율은 일반적으로 이론치의 80 내지 ≥90%의 범위에 있다.
본 발명에 따른 방법에 의해 바람직하게 제조되는 화학식 I의 화합물은 4,6-디메톡시-2-피리미딘 나트륨 머캅타이드 및 4,6-디메톡시-2-메틸-머캅토피리미딘이다.
사용되는 가수소분해제 뿐만 아니라 화학식 II의 출발 화합물은 공지되어 있거나 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 문헌[참조: Helv. Chim. Acta 72, 744(1989)]은 옥시염화인 및 N,N-디에틸아닐린을 사용하여 2-티오바르비투르산으로부터 비스-(4,6-디클로로피리미딘-2-일)-디설파이드(화학식 II의 화합물에서 R2는 염소이다)를 제조하는 방법을 기술하고 있다. 과량의 알칼리 금속 메틸레이트를 사용한 비스-(4,6-디클로로피리미딘-2-일)-디설파이드의 메톡실화는 2개의 피리미딘 환에서 각각의 염소 치환체가 치환되도록 하여 화학식 II의 화합물(여기서, R2는 CH3O-이다)을 수득한다[참조: J. Am. Chem. Soc. 76, 2899(1954)].
본 발명에 따르는 방법은,
1) 온화한 반응 조건하에서 고순도 및 고수율로 4,6-디메톡시피리미딘-2-티올 유도체가 수득되고;
2) 반응이 신속하게 진행될 수 있고;
3) 원-포트 반응으로서 수행될 수 있고;
4) 4,6-디메톡시피리미딘-2-티올 유도체를 용이하고 직접적이고 저렴하고 생태학적으로 유리하게 사용할 수 있고;
5) 산화와 같은 '반응계내' 후속 반응으로 상응하는 2-(메틸설포닐)-피리미딘 유도체를 형성할 수 있다는 점에서 공지된 방법과 구별된다.
따라서, 공지된 방법에 대해 본 발명의 방법의 장점은 다음과 같다:
1) 특히, 대규모 적용용으로 적합하고,
2) 복잡한 분리 단계 및 정제 단계가 필요하지 않고,
3) 원-포트 공정에서 용매의 교환 없이 형성된 화학식 I의 4,6-디메톡시-피리미딘-2-티올 유도체를 추가로 가공할 수 있음으로써 용매 폐기물을 감소시키고 복잡한 장치에 대한 필요성을 줄일 수 있다.
본 발명에 따라 제조되는 화학식 I의 4,6-디메톡시피리미딘-2-티올 유도체는 예를 들어, EP-A-0 447 506에 기술된 바와 같이 7-[(4,6-디메톡시피리미딘-2-일)티오]-3-메틸나프탈리드의 제조에 있어서 특히 중간체로서 사용된다.
따라서, 제1 반응 단계에서, 본 발명에 따라 제조되는 화학식 I의 4,6-디메톡시피리미딘-2-티올 유도체는 텅스텐산나트륨과 같은 알칼리 금속 텅스테이트 또는 염소 가스의 존재하에 아세트산 중에서 과산화물, 예를 들어, 과산화수소와 같은 산화제와 반응시키고, 이렇게 수득된 4,6-디메톡시-2-(메틸설포닐)피리미딘은 치환 반응에서 7-머캅토-3-메틸프탈리드와 함께 반응시킨다.
화학식 I
위의 화학식 I에서,
R1은 CH3S-이다.
따라서 제1 반응 단계에서, 본 발명에 따라 제조되는 화학식 I의 4,6-디메톡시피리미딘-2-티올 유도체는 디메틸설페이트(DMS)와 같은 메틸화제와 반응시킨 다음, 텅스텐산나트륨과 같은 알칼리 금속 텅스테이트, 또는 염소 가스의 존재하에 아세트산 중에서 과산화물, 예를 들어, 과산화수소와 같은 산화제와 반응시키고 이와 같이 수득된 4,6-디메톡시-2-(메틸설포닐)-피리미딘은 7-머캅토-3-메틸프탈리드와 반응시킨다.
화학식 I
위의 화학식 I에서,
R1은 SH 또는 S-M+이고,
M+는 알칼리 금속 이온이다.
7-[(4,6-디메톡시피리미딘-2-일)티오]-3-메틸나프탈리드를 제조하기 위한 상기 공정 변법은 하기 반응식 2에서 설명된다.
반응식 2에 따라, 제1 반응 단계에서, 4,6-디메톡시-2-피리미딘티올 또는 이의 알칼리 금속 티올레이트를 중간체, 4,6-디메톡시-2-메틸-티오피리미딘으로 메틸화시킨다. 디메틸설페이트(DMS)를 사용한 이러한 메틸화는 임의로 알콜과 같은 극성 유기 용매의 존재하에 0℃ 내지 40℃의 온도에서 수성-염기성 매질에서 간편하게 수행된다. 예를 들어, 과산화수소를 사용한 후속적인 산화는 동일한 용매 또는 알칸카복실산, 예를 들어 아세트산과 같은 유기산 및 텅스텐산나트륨과 같은 알칼리 금속 텅스테이트의 존재하에 또는 염소 가스를 사용하여 직접 수행하여 4,6-디메톡시-2-(메틸설포닐)피리미딘을 수득할 수 있다.
반응식 2에서, 목적하는 4,6-디메톡시-2-(메틸설포닐)피리미딘은 알칼리 금속 텅스테이트의 존재하에 예를 들어, 유기산을 첨가하면서 알콜중에서 과산화수소로 산화시킴에 의해 4,6-디메톡시-2-메틸머캅토-피리미딘으로부터 직접 수득될 수 있다.
이러한 유형의 메틸화 및 산화 반응은 예를 들어, 문헌[참조: DE-A-2 412 854, DE-A-3 324 399, EP-A-0 033 195, Z. Chem. 17(392), 63(1977), Chem. Soc. 16(6), 489(1995) and J. Org. Chem. 26, 792(1961)]에 기술되어 있다. 반응식 2에서 형성된 4,6-디메톡시-2-(메틸설포닐)피리미딘과 7-머캅토-3-메틸프탈리드와의 후속 반응은 0℃ 내지 160℃의 온도에서 에테르, 케톤, 니트릴 및 아미드와 같은 불활성 유기 용매, 예를 들어, 테트라하이드로푸란, 부타논, 아세토니트릴 및 N,N-디메틸포름아미드중에서 간편하게 수행된다. 이러한 종류의 치환 반응은 예를 들어, EP-A-0 447 506에 기술되어 있다.
하기의 실시예는 추가로 본 발명에 따른 방법을 설명한다.
실시예 P1: 4,6-디메톡시-2-메틸티오바르비투르산의 제조
비스-(4,6-디클로로-2-피리미딘)-디설파이드 1.8g을 N,N-디메틸포름아미드 30g 중에 22℃에서 용해시킨다. 디메틸설페이트(DMS) 1.26g을 첨가한 후에 용액을 5℃ 내지 35℃에서 수소화붕소나트륨 0.19g과 혼합하고 이러한 단계에서의 모든 추출물이 4,6-디클로로-2-메틸티오바르비투르산으로 메틸화(박층 크로마토그래피로 분석)될 때까지 약 1시간 동안 교반시킨다. 이어서, 메탄올/나트륨 메틸레이트(30%) 5.5g을 25℃에서 첨가하고 반응 혼합물을 50℃로 가열한다. 이러한 온도에서, 모든 4,6-디클로로-2-메틸티오바르비투르산이 반응될 때까지 계속 교반시킨다. 목적하는 표제 화합물은 물과 혼합시키고 냉각시키고 여과 분리할 수 있거나 추가로 다음 반응을 위해 직접적으로 사용할 수 있다.
실시예 P2: 4,6-디메톡시-2-(메틸설포닐)피리미딘의 제조
물 30g을 상기 반응 혼합물에 첨가하고 반응 혼합물을 아세트산을 사용하여 pH 3 내지 4로 조정한다. 테트라부틸암모늄 브로마이드 0.01g 및 텅스텐산나트륨 0.01g을 첨가한 후에, 과산화수소(30%) 3.4g을 30분 이상동안 60 내지 70℃에서 분배한다. 60℃ 내지 70℃에서 약 1시간동안 교반시킨후에 상응하는 메틸설포닐로 완전히 산화시킨다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고 물 약 15g과 혼합하고 침전된 산물을 여과 분리한다. 목적하는 표적 화합물을 80 내지 90%의 수율의 순수한 형태로 수득한다.
실시예 P3: 4,6-디클로로-2-메틸티오바르비투르산의 제조
진탕 오토클레이브에서, 비스-(4,6-디클로로-2-피리미딘)-디설파이드 2.5g 및 메탄올 50ml의 용액을 2,6-루티딘 1.86g 및 디메틸설페이트 2.2g과 함께 혼합한다. 이어서, 황화된 Pd-탄소 촉매(Engelhard) 0.25g을 첨가하고 22℃ 및 20bar의 수소 압력에서 9시간 동안 가수소반응시킨다. 진탕 오토클레이브를 냉각시키고 질소 가스로 불활성화시킨 후에 촉매를 여과하고 메탄올로 세척한다. 칼럼 크로마토그래피로 후처리한 후에, 목적하는 표제 화합물 1.08g을 이론치의 82%의 수율로 수득한다.
1H-NMR(CDCl3, 400MHz): 7.08ppm(s, 1H).
Claims (16)
- 화학식 II의 화합물을,a) 용매로서 아세톤, N,N-디메틸포름아미드, 1-메틸-2-피롤리돈, 아세토니트릴, 디옥산, 테트라하이드로푸란, 메탄올 또는 메탄올-물 혼합물의 존재하에 가수소분해제로서 귀금속 촉매의 존재하의 알칼리 금속 보로하이드라이드, 디보란, 수소화리튬알루미늄 또는 수소를 사용하여 가수소분해시키고 가수소분해된 산물을 메탄올 중에서 알칼리 금속 메틸레이트와 직접 반응시키거나,b) 용매로서 아세톤, N,N-디메틸포름아미드, 1-메틸-2-피롤리돈, 아세토니트릴, 디옥산, 테트라하이드로푸란, 메탄올 또는 메탄올-물 혼합물의 존재하 및 메틸화 시약의 존재하에 가수소분해제로서 귀금속 촉매의 존재하의 알칼리 금속 보로하이드라이드, 디보란, 수소화리튬알루미늄 또는 수소에 이어서, 메탄올 중의 알칼리 금속 메틸레이트를 사용하여 가수소분해시켜 화학식 I의 티오바르비투르산 유도체를 제조하는 방법.화학식 I화학식 II위의 화학식 I 및 II에서,R1은 SH, S-M+또는 CH3S-이고,M+는 알칼리 금속 이온이고,R2는 염소 또는 CH3O- 이다.
- 삭제
- 삭제
- 제1항에 있어서, 가수소분해제로서 귀금속 촉매의 존재하의 알칼리 금속 보로하이드라이드 또는 수소가 사용되는 방법.
- 제4항에 있어서, 가수소분해제로서 팔라듐 또는 백금의 존재하의 수소화붕소나트륨 또는 수소가 사용되는 방법.
- 제1항에 있어서, 가수소분해제가 화학식 II의 화합물을 기준으로 하여, 등몰량 또는 5몰 내지 15몰% 과량으로 사용되는 방법.
- 제1항에 있어서, 변법 a) 또는 b)에 따르는 가수소분해가 0℃ 내지 60℃의반응 온도에서 수행되는 방법.
- 삭제
- 삭제
- 제1항에 있어서, 용매로서 아세톤, N,N-디메틸포름아미드, 메탄올, 디옥산 또는 테트라하이드로푸란이 사용되는 방법.
- 제1항에 있어서, 변법 a) 또는 b)에 따르는 가수소분해가 원-포트 반응(one-pot reaction)으로서 연속적으로 수행되는 방법.
- 제1항에 있어서, 무수 메탄올, N,N-디메틸포름아미드 또는 아세토니트릴 중의 화학식 II의 화합물을 15℃ 내지 35℃에서 수소화붕소나트륨과 혼합한 후 0.5 내지 3시간 동안 교반시키고, 이후에 동일 반응 온도에서 메탄올 중의 5 내지 10몰% 과량의 나트륨 메틸레이트를 첨가하고 이러한 반응 혼합물을 교반시키면서 25℃ 내지 50℃로 약하게 가열시키는 방법.
- 제1항에 있어서, 무수 메탄올, N,N-디메틸포름아미드 또는 아세토니트릴 중의 화학식 II의 화합물을 15℃ 내지 25℃에서 화학식 II의 화합물을 기준으로 하여, 1몰당량의 디메틸설페이트에 이어서 5℃ 내지 35℃의 온도에서 수소화붕소나트륨과 혼합한 다음, 화학식 II의 디설파이드가 가수소분해되어 화학식 III의 화합물로 메틸화될 때까지 교반한 다음, 동일 반응 온도에서 메탄올 중의 5 내지 50몰% 과량의 나트륨 메틸레이트를 첨가하고 이러한 반응 혼합물을 교반시키면서 25℃ 내지 80℃로 가열하는 방법.화학식 III위의 화학식 III에서,R2는 염소 또는 CH3O-이다.
- 제1항에 있어서, 4,6-디메톡시-2-피리미딘 나트륨 머캅타이드 및 4,6-디메톡시-2-메틸머캅토-피리미딘의 제조방법.
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