KR20110043288A - 시타글립틴의 제조 방법 및 이에 사용되는 중간체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 DPP-IV(dipeptidyl peptidase IV) 저해제로서 제2형 당뇨병의 치료에 유용한 시타글립틴의 제조 방법, 및 상기 방법에서 중간체로 사용되는 신규 화합물들에 관한 것으로, 본 발명의 제조 방법에 따르면, 시타글립틴을 고효율로 경제적이고 용이하게 제조할 수 있기 때문에 공업적 적용이 가능하다.
시타글립틴, 중간체, 제조 방법, 키랄옥실레인

Description

시타글립틴의 제조 방법 및 이에 사용되는 중간체 {METHOD OF PREPARING SITAGLIPTIN AND INTERMEDIATES USED THEREIN}
본 발명은 DPP-IV 저해제로서 제2형 당뇨병의 치료에 유용한 시타글립틴의 제조 방법, 및 상기 방법에서 중간체로 사용되는 신규 화합물들에 관한 것이다.
시타글립틴 포스페이트는 제2세대 DPP-4(dipeptidyl peptidase IV)를 선택적으로 억제하여 인크레틴 (incretin) 농도를 유지하게 하는 약물로, 모노하이드레이트 형태로 2006년 10월에 제2형 단백질 환자의 식이 및 운동요법 보조제로서 FDA에 의해 승인되었으며, 현재 한국 또는 미국에서는 단일 제제로서 자뉴비아(JanuviaTM)라는 상품명으로 판매되고 있다.
시타글립틴 및 시타글립틴 포스페이트는 다양한 방법으로 제조되고 있는데, 일례로, 국제특허공개 WO 2003/004498호에는 하기 반응식 1에 나타난 바와 같이, 키랄 피라진 유도체를 이용하여 키랄아민기를 도입하는 방법이 개시되어 있으며, 또한 아른트-아이스터트 호몰로게이션(Arndt-Eistert Homologation)을 이용하여 시타글립틴의 주요 중간체인 t-부톡시카르보닐아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)-부틸산을 제조한 후, 이를 이용하여 시타글립틴을 합성하는 방법이 개시되어 있다.
Figure 112009064537716-PAT00001
다른 일례로 국제특허공개 WO 2004/087650호에는 하기 반응식 2에서와 같이, (2,4,5-트리플루오로페닐)아세트산으로부터 2단계 반응을 거쳐 메틸 4-(2,4,5-트리플루오로페닐)-3-옥소부틸레이트를 제조하고, 이를 입체선택적으로 환원하고 가수분해하여 시타글립틴의 주요 중간체인 (3S)-3-히드록시-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)-부티르산을 제조하고, 이로부터 7 단계의 반응 공정을 더 거쳐 시타글립틴 포 스페이트를 제조하는 방법이 개시되어 있다. 이때 상기 입체선택적인 환원반응은 (S)-BINAP-RuCl2Et3N 촉매 존재 하에 고압의 수소를 이용하여 이루어졌다.
Figure 112009064537716-PAT00002
다른 일례로 국제특허공보 WO 2004/085661호에는 하기 반응식 3에서와 같이, 백금 촉매(PtO2)를 이용하여 엔아민(enamine)을 입체선택적으로 환원하는 과정을 거쳐 시타글립틴을 제조하는 방법이 개시되어 있다.
Figure 112009064537716-PAT00003
또한, 국제특허공보 WO 2005/097733호에서는 하기 반응식 4에서와 같이 로듐 촉매([Rh(cod)Cl]2와 키랄 다이포스핀 리간드를 이용하여 엔아민을 입체선택적으로 환원하는 과정을 거쳐 시타글립틴을 제조하는 방법을 개시하고 있다.
Figure 112009064537716-PAT00004
문헌(J. Am . Chem . Soc., 2009, 131, p. 11316-11317)에는 루테늄 촉매(Ru(OAc)2)와 키랄 다이포스핀 리간드를 이용하여 엔아민을 입체선택적으로 환원 하는 과정을 거쳐 시타글립틴을 제조하는 방법이 개시되어 있고, 국제특허공개 WO 2009/064476호에는 루테늄 촉매(Ru(OAc)2)와 키랄 다이포스핀 리간드 또는 키랄 산과 보로하이드라이드(예를 들어, NaBH4)를 이용하여 엔아민을 입체선택적으로 환원하는 과정을 거쳐 시타글립틴을 제조하는 방법이 개시되어 있다.
이에 본 발명자들은 시타글립틴 및 그 중간체의 경제적이고 용이한 제조 방법에 대해 예의 연구를 지속한 결과, 에피클로로히드린과 같은 상업적으로 용이하게 입수 가능한 키랄 옥실레인을 이용하여 시타글립틴을 용이하고 효율적으로 제조할 수 있음을 발견하고, 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명의 목적은 고수율로 경제적이고 용이하게 시타글립틴을 제조하는 신규한 제조 방법 및 이에 사용되는 중간체를 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은
(1) (S)-에피클로로히드린에 대하여 아릴화반응(arylation), 에폭시화반응(epoxidation) 및 비닐화반응(vinylation)을 순차적으로 실시하여 하기 화학식 2의 (2R)-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)-4-펜텐-2-올을 제조하는 단계;
(2) 상기 제조된 (2R)-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)-4-펜텐-2-올에서의 히드록시기를 활성화시킨 후, 아지도화반응시켜 하기 화학식 3의 (2S)-1-(2-아지도-4-펜테닐)-2,4,5-트리플루오로벤젠을 제조하는 단계;
(3) 상기 제조된 (2S)-1-(2-아지도-4-펜테닐)-2,4,5-트리플루오로벤젠을 산화시켜 하기 화학식 4의 (3R)-3-아지도-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)-부티르산을 제조하는 단계;
(4) 상기 제조된 (3R)-3-아지도-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)-부티르산을 화학식 6의 트리아졸 유도체와 축합반응시켜 하기 화학식 5의 (3R)-3-아지도-1-(3-트리플루오로메틸-5,6-디히드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-α]피라진-7-일)-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)-부탄-1-온을 제조하는 단계; 및
(5) 상기 제조된 (3R)-3-아지도-1-(3-트리플루오로메틸-5,6-디히드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-α]피라진-7-일)-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)-부탄-1-온에서의 아지도기를 환원시키는 단계
를 포함하는 하기 화학식 1의 시타글립틴의 제조 방법을 제공한다:
Figure 112009064537716-PAT00005
Figure 112009064537716-PAT00006
Figure 112009064537716-PAT00007
Figure 112009064537716-PAT00008
Figure 112009064537716-PAT00009
Figure 112009064537716-PAT00010
본 발명은 또한 상기 화학식 1의 시타글립틴의 제조에 중간체로 사용되는 상기 화학식 2의 (2R)-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)-4-펜텐-2-올, 화학식 3의 (2S)-1- (2-아지도-4-펜테닐)-2,4,5-트리플루오로벤젠, 화학식 4의 (3R)-3-아지도-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)-부티르산, 및 화학식 5의 (3R)-3-아지도-1-(3-트리플루오로메틸-5,6-디히드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-α]피라진-7-일)-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)-부탄-1-온을 제공한다.
본 발명의 제조 방법을 따르면, DPP-IV 저해제로서 제2형 당뇨병의 치료제로 유용한 시타글립틴을, 상업적으로 용이하게 입수 가능한 키랄옥실레인으로부터 고수율로 경제적이고 용이하게 제조할 수 있기 때문에, 공업적 적용이 가능하다.
이하, 본 발명을 보다 상세히 설명한다.
본 발명은 (S) 또는 (R) 체를 선택적으로 저렴하게 입수할 수 있는 키랄 옥실레인을 이용하여 시타글립틴을 저비용으로 용이하고 효율적으로 제조하는 것을 특징으로 한다.
즉, 본 발명에 따른 제조 방법은, (1) (S)-에피클로로히드린에 대하여 아릴화반응, 에폭시화반응 및 비닐화반응을 순차적으로 실시하여 상기 화학식 2의 (2R)-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)-4-펜텐-2-올을 제조하는 단계;
(2) 상기 제조된 (2R)-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)-4-펜텐-2-올에서의 히드록시기를 활성화시킨 후, 아지도화반응시켜 상기 화학식 3의 (2S)-1-(2-아지도-4- 펜테닐)-2,4,5-트리플루오로벤젠을 제조하는 단계;
(3) 상기 제조된 (2S)-1-(2-아지도-4-펜테닐)-2,4,5-트리플루오로벤젠을 산화시켜 상기 화학식 4의 (3R)-3-아지도-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)-부티르산을 제조하는 단계;
(4) 상기 제조된 (3R)-3-아지도-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)-부티르산을 화학식 6의 트리아졸 유도체와 축합반응시켜 상기 화학식 5의 (3R)-3-아지도-1-(3-트리플루오로메틸-5,6-디히드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-α]피라진-7-일)-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)-부탄-1-온을 제조하는 단계; 및
(5) 상기 제조된 (3R)-3-아지도-1-(3-트리플루오로메틸-5,6-디히드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-α]피라진-7-일)-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)-부탄-1-온에서의 아지도기를 환원시키는 단계를 포함한다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1의 시타글립틴을 제조하는 방법은 하기 반응식 5에 나타난 바와 같은 반응 단계에 따라 실시될 수 있으며, 이들 각각의 반응 단계를 참조하여 본 발명을 상세히 설명한다.
Figure 112009064537716-PAT00011
(단계 1)
단계 1은 (S)-에피클로로히드린에 대하여 아릴화반응, 에폭시화반응 및 비닐화반응을 순차적으로 실시하여 화학식 2의 (2R)-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)-4-펜텐-2-올을 제조하는 단계이다.
상기 그리그나드 시약(grignard reagent)에 촉매량의 할로겐화 구리(CuX)를 적가하고, (S)-에피클로로히드린을 낮은 온도에서 천천히 적가하여 아릴화반응시킴으로써 (2S)-3-(2,4,5-트리플루오로페닐)-1-클로로-2-프로판올을 제조한다(단계 1a).
상기 그리그나드 시약은 2,4,5-트리플루오로벤젠 할라이드를 마그네슘(Mg)과 1,2-디브로모에탄 등의 유기할로겐화 알킬 또는 마그네슘과 I2 사용하거나, 또는 이소프로필마그네슘클로라이드(i-PrMgCl)를 사용하여 제조된 것이다.
이때 상기 2,4,5-트리플루오로벤젠 할라이드로는 2,4,5-트리플루오로벤젠 브로마이드, 2,4,5-트리플루오로벤젠 클로라이드 등을 사용할 수 있으며, 이들 중 1종 단독으로 또는 2종 이상을 혼합하여 사용할 수 있다.
상기 (S)-에피클로로히드린과 같은 옥실레인은 (S) 또는 (R) 이성체를 포함하며, 이들 각각의 이성체는 상업적으로 용이하게 입수할 수 있다.
상기 할로겐화 구리로는 CuI, CuBr, CuBrS(CH3)2 등을 사용할 수 있으며, 이들 중 1종 단독으로 또는 2종 이상을 혼합하여 사용할 수 있다.
이어서 제조한 (2S)-3-(2,4,5-트리플루오로페닐)-1-클로로-2-프로판올을 용매 중에 용해시킨 후 강염기를 첨가하여 에폭시화 반응시켜 (2S)-2-(2,4,5-트리플루오로벤질)-옥실레인을 제조한다(단계 1b).
상기 용매로는 테트라히드로퓨란, 디에틸에테르 등을 사용할 수 있다.
또한 상기 강염기로는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬 등의 알칼리 금속의 수산화물을 사용할 수 있으며, 이들 중 1종 단독으로 또는 2종 이상을 혼합하여 사용할 수 있다. 보다 바람직하게는 수산화나트륨을 사용할 수 있다.
이어서 상기 제조된 (2S)-2-(2,4,5-트리플루오로벤질)-옥실레인을 촉매량의 할로겐화 구리의 존재 하에서 비닐마그네슘할라이드와 비닐화반응시켜 말단기에 선택적으로 비닐기를 도입함으로써 화학식 2의 (2R)-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)-4- 펜텐-2-올을 제조한다(단계 1c).
상기 할로겐화 구리로는 CuI, CuBr, CuBrS(CH3)2 등을 사용할 수 있으며, 이들 중 1종 단독으로 또는 2종 이상을 혼합하여 사용할 수 있다.
상기 비닐마그네슘할라이드로는 비닐마그네슘브로마이드 또는 비닐마그네슘클로라이드 등을 사용할 수 있으며, 이들 중 1종 단독으로 또는 2종 이상을 혼합하여 사용할 수 있다.
또한 상기 반응은 테트라히드로퓨란, 디에틸에테르 등의 용매 중에서 실시될 수 있다.
(단계 2)
단계 2는 상기 단계 1에서 제조된 (2R)-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)-4-펜텐-2-올을 메탄술포닐기 또는 토실기를 갖는 활성화제와 반응시켜 히드록시기를 활성화시킨 후, 아지도화반응을 실시하여 아지도기를 도입함으로써 화학식 3의 (2S)-1-(2-아지도-4-펜테닐)-2,4,5-트리플루오로벤젠을 제조하는 단계이다.
상기 활성화제로는 메실클로라이드, p-토실클로라이드, 벤젠술포닐클로라이드, 트리플루오로메탄술포닐클로라이드 등과 같은 메탄술포닐기 또는 토실기를 갖는 화합물을 사용할 수 있으며, 이들 중 1종 단독으로 또는 2종 이상을 혼합하여 사용할 수 있다.
상기 아지드화반응은 아지드화나트륨 등의 아지도기를 갖는 화합물을 사용하 여 실시하는 것이 바람직하다.
(단계 3)
단계 3은 상기 단계 2에서 제조된 (2S)-1-(2-아지도-4-펜테닐)-2,4,5-트리플루오로벤젠에서의 알케닐기를 산화제를 이용하여 산화시켜 카르복실기를 도입함으로써 화학식 4의 (3R)-3-아지도-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)-부티르산으로 제조하는 단계이다.
상기 산화제로는 NaIO4, NaMnO4, KMnO4, H2CrO4, OsO4, NaOCl 등을 사용할 수 있으며, 이들 중 1종 단독으로 또는 2종 이상을 혼합하여 사용할 수 있다. 이때 상기 산화제는 (2S)-1-(2-아지도-4-펜테닐)-2,4,5-트리플루오로벤젠 1 몰 당량에 대하여 1 내지 5 몰 당량의 양으로 사용되는 것이 바람직하다.
상기 단계 3에서의 반응은 촉매의 존재 하에서 실시되는 것이 바람직한데, 상기 촉매로는 RuCl3, RuO4, OsO4, KMnO4 등을 사용할 수 있으며, 이들 중 1종 단독으로 또는 2종 이상을 혼합하여 사용할 수 있다. 상기 촉매는 (2S)-1-(2-아지도-4-펜테닐)-2,4,5-트리플루오로벤젠 1 몰 당량에 대하여 0.0001 내지 0.1 몰 당량의 양으로 사용되는 것이 바람직하다.
(단계 4)
단계 4는 상기 단계 3에서 제조된 (3R)-3-아지도-4-(2,4,5-트리플루오로페 닐)-부티르산을 화학식 6의 트리아졸 유도체와 축합반응시켜 화학식 5의 (3R)-3-아지도-1-(3-트리플루오로메틸-5,6-디히드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-α]피라진-7-일)-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)-부탄-1-온을 제조하는 단계이다.
이때 상기 화학식 6의 트리아졸 유도체와의 축합반응 전, 카르복시기 활성화제를 사용하여 (3R)-3-아지도-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)-부티르산에서의 카르복시기를 활성화한다.
상기 카르복시기 활성화제로는 N-에틸-N’-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드(EDC), N,N’-디시클로헥실카르보디이미드(DCC), 1,1’-카르보닐디이미다졸(CDI), DCC와 1-히드록시벤조트리아졸(HOBt), DCC와 1-히드록시숙신이미드 등을 사용할 수 있으며, 이들 중 1종 단독으로 또는 2종 이상을 혼합하여 사용할 수 있다.
(단계 5)
단계 5는 상기 단계 4에서 제조된 (3R)-3-아지도-1-(3-트리플루오로메틸-5,6-디히드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-α]피라진-7-일)-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)-부탄-1-온에서의 아지도기를 환원시켜 시타글립틴을 제조하는 단계이다.
이때 아지도기 환원을 위한 환원제로는 PPh3와 H2O, PPh3와 HCl, PPh3와 NH4OH, PPh3와 H2S 등을 사용할 수 있으며, 또한 라니 Ni, Pd, Pt, Pd/C, Pd/Al2O3, Pd(OH)2/C 등의 금속 촉매의 존재 하에서는 수소, HCOOH, (NH4)O2H, NH2NH2, BH3, NaBH4, Zn와 HCl 등을 환원제로 사용할 수도 있다.
상기와 같은 제조 방법에 의해, 시타글립틴을 간단하고 경제적인 방법으로 높은 수율로 제조할 수 있다.
또한 본 발명에 따른 시타글립틴의 제조 방법에서 중간체로 사용된 화학식 2의 (2R)-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)-4-펜텐-2-올, 화학식 3의 (2S)-1-(2-아지도-4-펜테닐)-2,4,5-트리플루오로벤젠, 화학식 4의 (3R)-3-아지도-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)-부티르산, 및 화학식 5의 (3R)-3-아지도-1-(3-트리플루오로메틸-5,6-디히드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-α]피라진-7-일)-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)-부탄-1-온은 그 자체로 신규한 화합물이다. 이에 따라 본 발명은 이들 화합물들을 또한 제공한다.
이하, 하기 제조예 및 실시예에 의하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명하고자 한다. 단, 하기 제조예 및 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐 본 발명의 범위가 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
제조예 1: (2S)-2-(2,4,5- 트리플루오로벤질 )- 옥실레인의 제조
Figure 112009064537716-PAT00012
단계 1: (2S)-3-(2,4,5-트리플루오로페닐)-1-클로로-2-프로판올의 제조
마그네슘(Mg)(1.26 g)을 테트라히드로퓨란(THF) 용매 10 ml에 넣고, 1,2-디브로모에탄 한방울을 적가하여 반응혼합물을 제조하였다. 제조된 반응혼합물에 2,4,5-트리플루오로벤젠 브로마이드(0.55 g)를 천천히 적가하고, 30분 동안 교반한 후, THF 50 ml에 용해시킨 2,4,5-트리플루오로벤젠 브로마이드(9.0 g) 용액을 30분 동안에 걸쳐 천천히 적가하였다. 결과의 반응혼합물을 상온에서 1시간 교반한 후, CuI(0.72 g)을 첨가하고, 반응온도를 0 ℃로 내렸다. 냉각시킨 반응혼합물에, THF 용매 40 ml에 희석시킨 (S)-에피클로로히드린(4.1 ml)을 30분 동안에 걸쳐 천천히 적가한 후, 상온으로 승온시켜 2시간 동안 교반하였다. 결과로 수득된 반응혼합물에 포화 NH4Cl 50 ml와 에틸아세테이트 50 ml를 첨가하고, 유기층을 분리하였다. 분리된 유기층을 포화 소금물 50 ml로 세척하고, MgSO4로 건조한 후 MgSO4을 여과하여 제거하고, 잔부 중의 유기용매를 감압 하에서 제거함으로써 표제 화합물을 수득하였다.
단계 2: (2S)-2-(2,4,5-트리플루오로벤질)-옥실레인의 제조
상기 단계 1에서 수득한 (2S)-3-(2,4,5-트리플루오로페닐)-1-클로로-2-프로판올을 메탄올 50 ml에 용해시킨 후 NaOH(2.3 g)을 적가하여 반응혼합물을 제조하였다. 수득된 반응혼합물을 1시간 동안 교반한 후, 감압 하에서 메탄올을 제거하고, 물 50 ml와 에틸아세테이트 50 ml를 첨가하고, 유기층을 분리하였다. 분리된 유기층을 포화소금물로 세척하고, MgSO4로 건조한 후, MgSO4를 여과하여 제거하고, 잔부 중의 유기용매를 감압 하에서 제거함으로써 표제 화합물(6.8 g, 수율: 80 %)을 수득하였다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) : δ 7.17-7.05 (2H, m), 6.96-6.88 (2H, m), 3.16-3.13 (1H, m) 3.14 (1H, dd, J=4.68, 14.7), 2.82-2.77 (2H, m), 2.54-2.47 (1H, m)
제조예 2: (2S)-2-(2,4,5- 트리플루오로벤질 )- 옥실레인의 제조
Figure 112009064537716-PAT00013
단계 1: (2S)-3-(2,4,5-트리플루오로페닐)-1-클로로-2-프로판올의 제조
2,4,5-트리플루오로벤젠 브로마이드(9.55 g)를 THF 30 ml에 용해시킨 용액에 2N i-PrMgCl(THF 중) 26 ml를 반응온도 -15 ℃에서 60분 동안에 걸쳐 천천히 적가하고, 이어서 -15 ℃에서 CuI(0.72 g)을 첨가하여 반응혼합물을 제조한 후 -10 ℃로 반응온도를 올렸다. 상기 반응혼합물에 THF 용매 40 ml 중에 희석시킨 (S)-에피클로로히드린(4.1 ml)을 30분 동안에 걸쳐 천천히 적가하고, 0 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 결과의 반응 혼합물에 포화 NH4Cl 50 ml와 에틸아세테이트 50 ml를 첨가하 고, 유기층을 분리하였다. 분리된 유기층을 포화 소금물 50 ml로 세척하고, MgSO4로 건조한 후 MgSO4을 여과로 제거하고, 잔부 중의 유기용매를 감압 하에서 제거함으로써 표제 화합물을 수득하였다.
단계 2: (2S)-2-(2,4,5-트리플루오로벤질)-옥실레인의 제조
상기 단계 1에서 수득한 (2S)-3-(2,4,5-트리플루오로페닐)-1-클로로-2-프로판올을 메탄올 50 ml에 용해시킨 후 NaOH(2.3 g)을 적가하여 반응혼합물을 제조하였다. 수득된 반응혼합물을 1시간 동안 교반한 후, 감압 하에서 메탄올을 제거하고, 물 50 ml와 에틸아세테이트 50 ml를 첨가하고, 유기층을 분리하였다. 분리된 유기층을 포화소금물로 세척하고, MgSO4로 건조한 후, MgSO4를 여과하여 제거하고, 잔부 중의 유기용매를 감압 하에서 제거함으로써 표제 화합물(7.6 g, 수율: 85 %)을 얻었다.
실시예 1. 시타글립틴의 제조
단계 1: (2R)-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)-4-펜텐-2-올의 제조
Figure 112009064537716-PAT00014
질소 대기 하에서 반응기에 CuBr(CH3)2 (3.3g)를 첨가한 후 -78 ℃로 냉각하였다. 상기 반응기에 비닐마그네슘브로마이드 (240 ml)를 천천히 적가하고, 20분간 교반하여 반응혼합물을 제조하였다. 상기 반응혼합물에, THF (90 ml)에 희석시킨 (2S)-2-(2,4,5-트리플루오로벤질)-옥실레인 (30 g) 용액을 30분 동안에 걸쳐 천천히 적가하고, -78 ℃에서 30분 동안 교반한 후 반응온도를 0 ℃로 승온시켰다. 결과의 반응혼합물에 2N HCl(aq) (300 mL)을 천천히 첨가한 후 유기층을 분리하였다. 분리된 유기층을 포화소금물로 2회 세척한 후, MgSO4로 건조하고, MgSO4로 건조, 여과한 후 유기층의 유기용매를 감압 하에서 제거함으로써 표제 화합물(34.5 g, 수율: 100 %)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) : δ 7.15-7.06 (1H, m), 6.94-6.86 (1H, m), 5.85-5.79 (1H, m), 5.20-5.14 (2H, m), 3.90-3.85 (1H, m), 3.82 (1H, dd, J=4.6, 18.5), 2.69 (1H, dd, J=7.9, 14.0), 2.37-2.32 (1H, m), 2.24-2.17 (1H, m), 1.86(1H, Br)
단계 2: (2S)-1-(2-아지도-4-펜테닐)-2,4,5-트리플루오로벤젠의 제조
Figure 112009064537716-PAT00015
디클로로메탄 (300 ml)에 상기 단계 1에서 제조된 (2R)-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)-4-펜텐-2-올 (30 g)을 첨가한 후 0 ℃로 냉각하고, 트리에틸아민 (20.4 ml) 및 4-디메틸아미노피리딘(DMAP) (1.57 g)을 차례로 첨가한 후, 메탄설포닐 클로라이드 (11.2 ml)을 30분 동안에 걸쳐 적가하여 반응 혼합물을 제조하였다. 상기 반응혼합물을 1시간 동안 교반한 후, 물 (150 ml)를 첨가하고, 유기층을 분리하였다. 분리된 유기층을 포화소금물로 2회 세척하고, MgSO4로 건조, 여과한 후 유기층의 유기용매를 감압 하에서 제거하였다. 결과로 얻어진 잔사를 DMF (300 ml)에 용해시킨 후 NaN3 (9.91 g)을 첨가하여 제조한 반응혼합물을 70 ℃로 승온시켜 2 시간 교반한 후, 상온으로 냉각시키고 물 (150 ml)과 에틸아세테이트 (150 ml)를 첨가하여 유기층을 분리하였다. 분리된 유기층을 모아서 포화소금물 (150 ml)로 2회 세척하고, MgSO4로 건조, 여과한 후 유기층의 유기용매를 감압 하에서 제거함으로써 표제 화합물(31.5 g, 수율: 94 %)을 수득하였다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) : δ 7.11-7.02 (1H, m), 7.97-6.87 (1H, m), 5.89-5.80 (1H, m), 5.23-5.17 (1H, m), 3.63-3.59 (1H, m), 2.87 (1H, dd, J=4.7, 18.7), 2.68 (1H, dd, J=7.9, 13.7), 2.38-2.17 (2H, m)
단계 3: (3R)-3-아지도-4-(2,4,5- 트리플루오로페닐)-부티르산의 제조
Figure 112009064537716-PAT00016
상기 단계 2에서 제조된 (2S)-1-(2-아지도-4-펜테닐)-2,4,5-트리플루오로벤젠 (30 g)에 아세토니트릴 (300 ml)과 물 (300 ml)을 첨가한 후 0 ℃로 냉각하고, RuCl3 (0.5 g)와 NaIO4 (93 g)을 차례로 첨가한 후 5 시간 동안 교반하여 반응혼합물을 제조하였다. 상기 반응혼합물을 에틸아세테이트 (90 ml)로 희석한 후 여과하여 유기층을 분리하였다. 분리된 유기층을 1N HCl (300 mL), 포화 Na2S2O3 수용액 (300 mL) 및 포화소금물 (300 mL)로 차례로 세척하고, MgSO4로 건조, 여과한 후 유기층 중의 유기용매를 감압 하에서 제거함으로써 표제 화합물 (32.2 g, 수율: 100 %)을 수득하였다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) : δ 10.5 (1H, br), 7.17-7.05 (1H, m), 7.02-6.87 (1H, m), 4.14-4.03 (1H, m), 2.94-2.78 (2H, m), 2.65-2.51 (2H, m)
단계 4: (3R)-3-아지도-1-(3-트리플루오로메틸-5,6-디히드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-α]피라진-7-일)-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)-부탄-1-온의 제조
Figure 112009064537716-PAT00017
DMF (40 ml)와 물 (20 ml)에 (3S)-3-아지도-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)-부티르산 (5 g)과 화학식 5의 트리아졸 유도체 (5.3 g)를 첨가하고 15분간 교반한 후 10 ℃로 냉각하여 반응혼합물을 제조하였다. 상기 반응혼합물에 N-메틸모르포린 (2.4 ml)을 첨가하고 10분간 교반한 후 0 ℃로 냉각하고, EDCCl (5.6 g)을 첨가하고 1시간 동안 교반한 후 에틸아세테이트 (50 mL)와 물 (25 mL)을 첨가하여 유기층을 분리하였다. 분리된 유기층을 포화 소금물 (50 ml)로 4회 세척하고, MgSO4로 건조, 여과한 후, 유기층 중의 유기용매를 감압 하에서 제거함으로써 표제 화합물 (7.8 g, 수율: 93 %)을 수득하였다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) : δ 7.20-7.11 (1H, m), 6.99-6.90 (1H, m), 5.20-4.96 (2H, m), 4.28-4.05 (5H, m), 2.98-2.67 (4H, m)
단계 5: 시타글립틴의 제조
Figure 112009064537716-PAT00018
상기 단계 4에서 제조된 (3R)-3-아지도-1-(3-트리플루오로메틸-5,6-디히드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-α]피라진-7-일)-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)-부탄-1-온 (6.4 g)과 트리페닐포스핀 (4.3 g)을 THF (74 ml)에 용해시킨 후 50 ℃로 승온하고, 2시간 동안 교반하여 반응혼합물을 제조하였다. 상기 반응혼합물에 암모니아수 (37 ml)를 첨가한 후 10시간 동안 교반하고, THF를 감압 하에서 증류 제거한 후 1N HCl (30 ml)과 에틸아세테이트 (60 ml)를 넣고 교반하였다. 결과로 분리된 층 중 수층을 n-헥세인 (30 ml)으로 2번 세척하고, 수층에 포화 중탄산나트륨을 첨가하여 염기화시킨 뒤 에틸아세테이트 (60 ml)로 3회 추출하였다. 결과로 추출된 추출물을 MgSO4로 건조, 여과한 후, 감압 하에서 유기용매를 제거함으로써 표제화합물 (5.2 g, 수율: 86 %)을 수득하였다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) : δ 7.14-7.06 (1H, m), 7.00-6.88 (1H, m), 5.13-4.88 (2H, m), 4.24-3.80 (4H, m), 3.58 (1H, m), 2.85-2.66 (2H, m), 2.61-2.46 (2H, m), 2.11 (3H, br)

Claims (15)

  1. (1) (S)-에피클로로히드린에 대하여 아릴화반응, 에폭시화반응 및 비닐화반응을 순차적으로 실시하여 하기 화학식 2의 (2R)-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)-4-펜텐-2-올을 제조하는 단계;
    (2) 상기 제조된 (2R)-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)-4-펜텐-2-올에서의 히드록시기를 활성화시킨 후, 아지도화반응시켜 하기 화학식 3의 (2S)-1-(2-아지도-4-펜테닐)-2,4,5-트리플루오로벤젠을 제조하는 단계;
    (3) 상기 제조된 (2S)-1-(2-아지도-4-펜테닐)-2,4,5-트리플루오로벤젠을 산화시켜 하기 화학식 4의 (3R)-3-아지도-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)-부티르산을 제조하는 단계;
    (4) 상기 제조된 (3R)-3-아지도-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)-부티르산을 화학식 6의 트리아졸 유도체와 축합반응시켜 하기 화학식 5의 (3R)-3-아지도-1-(3-트리플루오로메틸-5,6-디히드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-α]피라진-7-일)-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)-부탄-1-온을 제조하는 단계; 및
    (5) 상기 제조된 (3R)-3-아지도-1-(3-트리플루오로메틸-5,6-디히드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-α]피라진-7-일)-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)-부탄-1-온에서의 아지도기를 환원시키는 단계
    를 포함하는 하기 화학식 1의 시타글립틴의 제조 방법:
    <화학식 1>
    Figure 112009064537716-PAT00019
    <화학식 2>
    Figure 112009064537716-PAT00020
    <화학식 3>
    Figure 112009064537716-PAT00021
    <화학식 4>
    Figure 112009064537716-PAT00022
    <화학식 5>
    Figure 112009064537716-PAT00023
    <화학식 6>
    Figure 112009064537716-PAT00024
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 단계 (1)에서의 (2R)-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)-4-펜텐-2-올 제조 단계가,
    (S)-에피클로로히드린을 그리그나드 시약과 할로겐화구리의 존재 하에서 아릴화반응시켜 (2S)-3-(2,4,5-트리플루오로페닐)-1-클로로-2-프로판올을 제조하고,
    상기 제조된 (2S)-3-(2,4,5-트리플루오로페닐)-1-클로로-2-프로판올을 용매 중에 용해시킨 후 강염기를 첨가하여 에폭시화 반응시켜 (2S)-2-(2,4,5-트리플루오로벤질)-옥실레인을 제조하고,
    상기 제조된 (2S)-2-(2,4,5-트리플루오로벤질)-옥실레인을 할로겐화 구리의 존재 하에서 비닐마그네슘할라이드와 비닐화반응시킴으로써 실시되는 것을 특징으로 하는 방법.
  3. 제 2 항에 있어서,
    상기 할로겐화구리가 CuI, CuBr, CuBrS(CH3)2 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  4. 제 2 항에 있어서,
    상기 강염기가 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 제 2 항에 있어서,
    상기 비닐마그네슘할라이드가 비닐마그네슘클로라이드, 비닐마그네슘브로마이드 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 제 1 항에 있어서,
    상기 단계 (2)에서 (2R)-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)-4-펜텐-2-올에서의 히드록시기 활성화가, 메실클로라이드, p-토실클로라이드, 벤젠술포닐클로라이드, 트리플루오로메탄술포닐 클로라이드 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 활성화제를 사용하여 실시되는 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 제 1 항에 있어서,
    상기 단계 (3)에서 산화제가 NaIO4, NaMnO4, KMnO4, H2CrO4, OsO4, NaOCl 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 제 1 항에 있어서,
    상기 단계 (3)에서의 (2S)-1-(2-아지도-4-펜테닐)-2,4,5-트리플루오로벤젠의 산화가 RuCl3, RuO4, OsO4, KMnO4 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 촉매의 존재 하에서 실시되는 것을 특징으로 하는 방법.
  9. 제 1 항에 있어서,
    상기 단계 (4)에서의 축합반응 전, 카르복시기 활성화제를 사용하여 (3R)-3-아지도-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)-부티르산에서의 카르복시기를 활성화시키는 단계를 더 포함하며,
    상기 카르복시기 활성화제가 N-에틸-N’-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드, N,N’-디시클로헥실카르보디이미드, 1,1’-카르보닐디이미다졸, N,N’-디시클로헥실카르보디이미드와 1-히드록시벤조트리아졸, N,N’-디시클로헥실카르보디이미드와 1-히드록시숙신이미드 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  10. 제 1 항에 있어서,
    상기 단계 (5)에서 환원이 PPh3와 H2O, PPh3와 HCl, PPh3와 NH4OH, 및 PPh3와 H2S로 이루어진 군에서 선택되는 환원제를 사용하여 실시되는 것을 특징으로 하는 방법.
  11. 제 1 항에 있어서,
    상기 단계 (5)에서 환원이 라니 Ni, Pd, Pt, Pd/C, Pd/Al2O3, Pd(OH)2/C 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 금속 촉매의 존재 하에서, 수소, HCOOH, (NH4)O2H, NH2NH2, BH3, NaBH4, Zn와 HCl 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 환원제를 사용하여 실시되는 것을 특징으로 하는 방법.
  12. 하기 화학식 2의 (2R)-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)-4-펜텐-2-올:
    <화학식 2>
    Figure 112009064537716-PAT00025
  13. 하기 화학식 3의 (2S)-1-(2-아지도-4-펜테닐)-2,4,5-트리플루오로벤젠:
    <화학식 3>
    Figure 112009064537716-PAT00026
  14. 하기 화학식 4의 (3R)-3-아지도-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)-부티르산:
    <화학식 4>
    Figure 112009064537716-PAT00027
  15. 하기 화학식 5의 (3R)-3-아지도-1-(3-트리플루오로메틸-5,6-디히드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-α]피라진-7-일)-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)-부탄-1-온:
    <화학식 5>
    Figure 112009064537716-PAT00028
KR1020090100336A 2009-10-21 2009-10-21 시타글립틴의 제조 방법 및 이에 사용되는 중간체 KR101222679B1 (ko)

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