CN102574862A - 西他列汀的制备方法及其中使用的中间体 - Google Patents
西他列汀的制备方法及其中使用的中间体 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102574862A CN102574862A CN2010800472854A CN201080047285A CN102574862A CN 102574862 A CN102574862 A CN 102574862A CN 2010800472854 A CN2010800472854 A CN 2010800472854A CN 201080047285 A CN201080047285 A CN 201080047285A CN 102574862 A CN102574862 A CN 102574862A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- formula
- trifluorophenyl
- compound
- mixture
- azido
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 0 *[C@@](CC=C)Cc(cc(c(F)c1)F)c1F Chemical compound *[C@@](CC=C)Cc(cc(c(F)c1)F)c1F 0.000 description 2
- SZVCSGIDOASKJG-MRVPVSSYSA-N C=CC[C@H](Cc(c(F)c1)cc(F)c1F)O Chemical compound C=CC[C@H](Cc(c(F)c1)cc(F)c1F)O SZVCSGIDOASKJG-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- RAKCYVYFYHXKPY-SECBINFHSA-N N[C@@H](CC(N(CCN1C(C(F)(F)F)=N)CC1=N)=O)Cc(cc(c(F)c1)F)c1F Chemical compound N[C@@H](CC(N(CCN1C(C(F)(F)F)=N)CC1=N)=O)Cc(cc(c(F)c1)F)c1F RAKCYVYFYHXKPY-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Abstract
公开了制备作为DPP-IV(二肽基肽酶IV)抑制剂之西他列汀的简单且成本低的新方法以及所述西他列汀制备中使用的关键中间体,西他列汀用于治疗2型糖尿病。
Description
发明领域
本发明涉及制备西他列汀的新方法及其中使用的中间体。
发明背景
磷酸西他列汀是第二代二肽基肽酶IV(DPP-4)的选择性抑制剂,其用于将肠降血糖素激素的系统浓度保持在最适水平。2006年10月磷酸西他列汀一水合物被美国食品和药品监督管理局(FDA)批准为治疗2型糖尿病患者的膳食或运动疗法辅剂,在美国和韩国它以商品名JANUVIATM(作为单一药剂)销售。
已经开发了制备西他列汀和磷酸西他列汀的多种方法。例如,国际专利公开WO2003/004498公开了如反应方案1所示的以下方法:用手性吡嗪衍生物引入手性胺基团,使用叔丁氧羰基氨基-4-(2,4,5,-三氟苯基)-丁酸作为西他列汀中间体通过Arndt-Eistert同素化来制备西他列汀。
反应方案1
其中,Boc是叔丁氧羰基,TEA是三甲胺,HOBt是1-羟基苯并三唑,EDC是N-乙基-N’-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亚胺,DIPEA是N,N-二异丙基乙胺。
国际专利公开WO2004/087650公开了包括以下步骤的磷酸西他列汀制备方法:如反应方案2所示,使(2,4,5-三氟苯基)乙酸发生两步反应以获得4-(2,4,5-三氟苯基)-3-氧代苯基丁酸甲酯;在高氢压下在(S)-BINAP-RuCl2·Et3N的存在下对所得化合物进行立体选择性还原;水解还原产物以获得关键西他列汀中间体(3S)-3-羟基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁酸;对(3S)-3-羟基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁酸进行7步处理以获得磷酸西他列汀。
反应方案2
其中,BINAP是2,2′-二(二苯基膦)-1,1′-联萘,EDC是N-乙基-N’-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺,Bn是苄基,DIAD是偶氮二甲酸二异丙酯(diisopropyl azodicarboxylate),NMM是N-甲基吗啉,ACN是乙腈。
此外,国际专利公开WO2004/085661公开了制备西他列汀的方法,如反应方案3所示,其通过使用铂催化剂PtO2对烯胺进行立体选择性还原来进行。
反应方案3
此外,WO2005/097733公开了制备西他列汀的方法,如反应方案4所示,其通过使用具有手性双膦配体的基于铑的催化剂[Rh(cod)Cl]2对烯胺进行立体选择性还原来进行。
反应方案4
文件[J.Am.Chem.Soc.,2009,131,p.11316-11317]公开了制备西他列汀的方法,其通过使用具有手性双膦配体的基于钌的催化剂Ru(OAc)2对烯胺进行立体选择性还原来进行,国际专利公开WO 2009/064476公开了制备西他列汀的方法,其通过使用Ru(OAc)2和手性双膦配体或者使用手性酸和氢硼化物还原剂(例如,NaBH4)对烯胺进行立体选择性还原来进行。
本发明人尝试开发使用新中间体制备西他列汀的改进方法,并且出乎意料地发现西他列汀可以通过简单且低成本的方法制备,该方法使用由市售表氯醇制备的手性环氧乙烷。
发明概述
因此,本发明的一个目的是提供制备西他列汀的新方法和其中使用的中间体。
根据本发明的一个方面,提供了制备式(I)的西他列汀的方法,其包括以下步骤:
(i)使(S)-表氯醇经历芳基化、环氧化和乙烯化反应以获得式(II)的(2R)-1-(2,4,5-三氟苯基)-4-戊烯-2-醇;
(ii)活化式(II)化合物的羟基以进行叠氮化来获得式(III)的(2S)-1-(2-叠氮基-4-戊烯基)-2,4,5-三氟苯;
(iii)氧化式(III)化合物以获得式(IV)的(3R)-3-叠氮基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁酸;
(iv)使式(IV)化合物与式(VI)的三唑衍生物发生缩合反应以获得式(V)的(3R)-3-叠氮基-1-(3-三氟甲基-5,6-二氢-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-α]吡嗪-7-基)-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-1-酮;和
(v)还原式(V)化合物的叠氮基:
根据本发明的另一方面,提供了式(II)化合物,其可用作制备式(I)的西他列汀的中间体:
根据本发明的又一方面,提供了式(III)化合物,其可用作制备式(I)的西他列汀的中间体:
根据本发明的另一方面,提供了式(IV)化合物,其可用作制备式(I)的西他列汀的中间体:
根据本发明的另一方面,提供了式(V)化合物,其可用作制备式(I)的西他列汀的中间体:
发明详述
下文将详细给出本发明。
本发明的西他列汀制备方法的特征在于使用手性环氧乙烷,其有市售的(S)或(R)异构体形式以低成本地制备西他列汀。
本发明提供了制备西他列汀的方法,其包括以下步骤:
(i)使(S)-表氯醇经历芳基化、环氧化和乙烯化反应以获得式(II)的(2R)-1-(2,4,5-三氟苯基)-4-戊烯-2-醇;
(ii)活化式(II)化合物的羟基以进行叠氮化来获得式(III)的(2S)-1-(2-叠氮基-4-戊烯基)-2,4,5-三氟苯;
(iii)氧化式(III)化合物以获得式(IV)的(3R)-3-叠氮基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁酸;
(iv)使式(IV)化合物与式(VI)的三唑衍生物发生缩合反应以获得式(V)的(3R)-3-叠氮基-1-(3-三氟甲基)-5,6-二氢-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-α]吡嗪-7-基)-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-1-酮;和
(v)还原式(V)化合物的叠氮基。
本发明式(I)的西他列汀可以通过反应方案5所示的方法制备。
反应方案5
在步骤(i)中,使(S)-表氯醇依次经历芳基化、环氧化和乙烯化反应以获得式(II)的(2R)-1-(2,4,5-三氟苯基)-4-戊烯-2-醇。
具体地,将格氏试剂与催化量的卤化酮(CuX)混合,然后在低温下向其中缓慢添加(S)-表氯醇以进行芳基化来获得(2S)-3-(2,4,5-三氟苯基)-1-氯-2-丙醇(步骤ia)。
可以通过用镁(Mg)和有机烷基卤化物(例如1,2-二溴乙烷);Mg和I2;或异丙基氯化镁(i-PrMgCl)处理2,4,5-三氟卤化苯来制备格氏试剂。
2,4,5-三氟卤化苯可以选自2,4,5-三氟溴化苯、2,4,5-三氟氯化苯及其混合物。
环氧乙烷(如(S)-表氯醇)包括(S)或(R)异构体,它们是市售的。
卤化铜可以选自CuI、CuBr、CuBrS(CH3)2及其混合物。
然后,将这样获得的(2S)-3-(2,4,5-三氟苯基)-1-氯-2-丙醇溶于溶剂中,通过添加强碱进行环氧化反应,以获得(2S)-2-(2,4,5-三氟苄基)-环氧乙烷(步骤ib)。
用于该反应的溶剂可以是四氢呋喃、乙醚等。
用于该反应的强碱可以是碱金属氢氧化物,如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂及其混合物,优选为氢氧化钠。
在催化量的卤化铜的存在下使用乙烯基卤化镁对这样获得的(2S)-2-(2,4,5-三氟苄基)-环氧乙烷进行乙烯化反应,以在末端位置选择性引入乙烯基,来获得式(II)的(2R)-1-(2,4,5-三氟苯基)-4-戊烯-2-醇(步骤ic)。
卤化铜可以选自CuI、CuBr、CuBrS(CH3)2及其混合物。
乙烯基卤化镁可以选自乙烯基溴化镁、乙烯基氯化镁及其混合物。
所述反应在如四氢呋喃、乙醚等的溶剂中进行。
在步骤(ii)中,将在步骤(i)中获得的式(II)的(2R)-1-(2,4,5-三氟苯基)-4-戊烯-2-醇与具有甲磺酰基或甲苯磺酰基的活化剂反应以活化羟基。然后,所得化合物可以进行叠氮化以引入叠氮基,来获得式(III)的(2S)-1-(2-叠氮基-4-戊烯基)-2,4,5-三氟苯。
用于该反应的活化剂可以选自具有甲磺酰基或甲苯磺酰基的甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯、苯磺酰氯、三氟甲磺酰氯及其混合物。
使用具有叠氮基的化合物(优选如叠氮化钠)进行叠氮化。
在步骤(iii)中,使在步骤(ii)中获得的式(III)的(2S)-1-(2-叠氮基-4-戊烯基)-2,4,5-三氟苯在氧化剂的存在下氧化式(III)化合物的烯基并引入羧基以获得式(IV)的(3R)-3-叠氮基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁酸。
用于该反应的氧化剂可以选自NaIO4、NaMnO4、KMnO4、H2CrO4、OsO4、NaOCl及其混合物。在该反应中,可用的氧化剂量为基于式(III)化合物的1至5当量。
优选地,步骤(iii)优选在催化剂的存在下进行。所述催化剂可以选自RuCl3、RuO4、OsO4、KMnO4及其混合物。在所述反应中,可用的催化剂量为基于式(III)化合物的0.0001至0.1当量。
在步骤(iv)中,使步骤(iii)中获得的式(IV)的(3R)-3-叠氮基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁酸与式(VI)的三唑衍生物发生缩合反应以获得式(V)的(3R)-3-叠氮基-1-(3-三氟甲基)-5,6-二氢-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-α]吡嗪-7-基)-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-1-酮。
在所述缩合反应前,用羧基活化剂处理式(IV)的(3R)-3-叠氮基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁酸以活化羧基。
所述羧基活化剂可以选自N-乙基-N’-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC)、N,N’-二环己基碳二亚胺(DCC)、1,1’-羰基二咪唑(CDI)、DCC和1-羟基苯并三唑(HOBt)的混合物、DCC和1-羟基琥珀酰亚胺的混合物,以及它们的组合。
在步骤(v)中,将步骤(iv)中获得的式(V)化合物的叠氮基还原以获得式(I)的西他列汀。
在该反应中,还原剂可以是PPh3和H2O的混合物、PPh3和HCl的混合物、PPh3和NH4OH的混合物、PPh3和H2S的混合物等。而且,在金属催化剂(如阮内Ni、Pd、Pt,Pd/C、Pd/Al2O3、Pd(OH)2/C、其组合等)存在下还原剂可以是氢、HCOOH、(NH4)O2H、NH2NH2、BH3、NaBH4、Zn和HCl的混合物,以及它们的组合。
根据本发明方法,可以通过简单且成本低的方法制备高产率的西他列汀,这是现有技术未实现的。
而且,本发明提供了新化合物式(II)的(2R)-1-(2,4,5-三氟苯基)-4-戊烯-2-醇、式(III)的(2S)-1-(2-叠氮基-4-戊烯基)-2,4,5-三氟苯、式(IV)的(3R)-3-叠氮基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁酸和式(V)的(3R)-3-叠氮基-1-(3-三氟甲基)-5,6-二氢-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-α]吡嗪-7-基)-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-1-酮,它们是用于本发明的关键中间体。
以下实施例旨在进一步阐释本发明而不限制其范围。
制备实施例1:制备(2S)-2-(2,4,5-三氟苄基)-环氧乙烷
步骤1:制备(2S)-3-(2,4,5-三氟苯基)-1-氯-2-丙醇
将镁(Mg)(1.26g)悬浮在四氢呋喃(THF)(10ml)中,向其中添加1滴1,2-二溴乙烷。向所得混合物中缓慢滴加2,4,5-三氟溴化苯(0.55g),然后搅拌30分钟。经30分钟向所得混合物中缓慢滴加溶于THF(50ml)中的2,4,5-三氟溴化苯(9.0g),然后在室温下搅拌1小时。向所得混合物中添加CuI(0.72g),使反应温度冷却到0℃。经30分钟向所得混合物中缓慢滴加溶于THF(40ml)的(S)-表氯醇(4.1ml),加热至室温并搅拌2小时。向所得混合物中添加饱和NH4Cl(50ml)和乙酸乙酯(50ml),分离之后形成的有机层。用50ml饱和盐水洗涤分离的有机层,经MgSO4干燥并过滤。从滤液中减压去除有机溶剂以获得标题化合物。
步骤2:制备(2S)-2-(2,4,5-三氟苄基)-环氧乙烷
将步骤1中获得的(2S)-3-(2,4,5-三氟苯基)-1-氯-2-丙醇溶于甲醇(50ml)中,向其中滴加NaOH(2.3g)。搅拌所得混合物1小时,从其中减压去除甲醇。向所得混合物中添加水(50ml)和乙酸乙酯(50ml),分离之后形成的有机层。用饱和盐水洗涤分离的有机层,经MgSO4干燥并过滤以去除MgSO4。从滤液中减压去除有机溶剂,以获得标题化合物(6.8g;产率:80%)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ7.17-7.05(2H,m),6.96-6.88(2H,m),3.16-3.13(1H,m)3.14(1H,dd,J=4.68,14.7),2.82-2.77(2H,m),2.54-2.47(1H,m).
制备实施例2:制备(2S)-2-(2,4,5-三氟苄基)-环氧乙烷
步骤1:制备(2S)-3-(2,4,5-三氟苯基)-1-氯-2-丙醇
在-15℃经60分钟将悬浮于THF的2N i-PrMgCl(26ml)滴加至溶于THF(30ml)的2,4,5-三氟溴化苯(9.55g)中。在-15℃向其中添加CuI(0.72g),并加热到-10℃。向所得混合物中缓慢添加溶于THF(40ml)的(S)-表氯醇(4.1ml),在0℃搅拌1小时。向所得混合物中添加饱和NH4Cl(50ml)和乙酸乙酯(50ml),分离之后形成的有机层,用50ml饱和盐水洗涤分离的有机层,经MgSO4干燥并过滤以去除MgSO4。从滤液中减压去除有机溶剂以获得标题化合物。
步骤2:制备(2S)-2-(2,4,5-三氟苄基)-环氧乙烷
将步骤1中获得的(2S)-3-(2,4,5-三氟苯基)-1-氯-2-丙醇溶于50ml甲醇中,向其中滴加NaOH(2.3g)。搅拌混合物1小时,从其中减压去除甲醇。向其中添加水(50ml)和乙酸乙酯(50ml),分离之后形成的有机层。用饱和盐水洗涤分离的有机层,经MgSO4干燥并过滤以去除MgSO4。从滤液中减压去除有机溶剂以获得标题化合物(7.6g;产率:85%)。
实施例1:制备西他列汀
步骤1:制备(2R)-1-(2,4,5-三氟苯基)-4-戊烯-2-醇
在氮气氛下向反应器中添加CuBr(CH3)2(3.3g)并冷却到-78℃。向反应器中缓慢添加乙烯基溴化镁(240ml)并搅拌20分钟。经30分钟缓慢滴加溶于THF(90ml)的(2S)-2-(2,4,5-三氟苄基)-环氧乙烷(30g),在-78℃搅拌30分钟并加热到0℃。向所得混合物中缓慢添加2N HCl水溶液(300ml),分离之后形成的有机层。用饱和盐水洗涤分离的有机层2次,经MgSO4干燥并过滤。从滤液中减压去除有机溶剂,以获得标题化合物(34.5g;产率:100%)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ7.15-7.06(1H,m),6.94-6.86(1H,m),5.85-5.79(1H,m),5.20-5.14(2H,m),3.90-3.85(1H,m),3.82(1H,dd,J=4.6,18.5),2.69(1H,dd,J=7.9,14.0),2.37-2.32(1H,m),2.24-2.17(1H,m),1.86(1H,Br).
步骤2:制备(2S)-1-(2-叠氮基-4-戊烯基)-2,4,5-三氟苯
向步骤1获得的(2R)-1-(2,4,5-三氟苯基)-4-戊烯-2-醇中添加二氯甲烷(300ml)并冷却到0℃。向混合物中依次添加三乙胺(20.4ml)和4-二甲基氨基吡啶(DMAP)(1.57g),经30分钟向其中滴加甲磺酰氯(11.2ml)。搅拌所得混合物1小时,添加水(150ml),分离之后形成的有机层。用饱和盐水洗涤分离的有机层2次,经MgSO4干燥并过滤。从滤液中减压去除有机溶剂。将由此获得的残余物溶于DMF(300ml),向其中添加NaN3(9.91g)。将所得混合物加热到70℃,搅拌2小时并冷却到室温。然后向所得混合物中添加水(150ml)和乙酸乙酯(150ml),分离之后形成的有机层。用150ml饱和盐水洗涤有机层2次,经MgSO4干燥并过滤。从滤液中减压去除有机溶剂以获得标题化合物(31.5g;产率:94%)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ7.11-7.02(1H,m),7.97-6.87(1H,m),5.89-5.80(1H,m),5.23-5.17(1H,m),3.63-3.59(1H,m),2.87(1H,dd,J=4.7,18.7),2.68(1H,dd,J=7.9,13.7),2.38-2.17(2H,m).
步骤3:制备(3R)-3-叠氮基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁酸
向步骤2获得的(2S)-1-(2-叠氮基-4-戊烯基)-2,4,5-三氟苯中添加乙腈(300ml)和水(300ml)并冷却到0℃。依次向所述混合物中添加RuCl3(0.5g)和NaIO4(93g)并搅拌5小时。向所得混合物中添加乙酸乙酯(90ml),过滤并且分离之后形成的有机层。用1N HCl(300ml)、饱和Na2S2O3水溶液(300ml)和饱和盐水(300ml)依次洗涤分离的有机层,经MgSO4干燥并过滤。从滤液中减压去除有机溶剂以获得标题化合物(32.2g;产率:100%)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ10.5(1H,br),7.17-7.05(1H,m),7.02-6.87(1H,m),4.14-4.03(1H,m),2.94-2.78(2H,m),2.65-2.51(2H,m).
步骤4:制备(3R)-3-叠氮基-1-(3-三氟甲基-5,6-二氢-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-α]
吡嗪-7-基)-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-1-酮
将步骤3获得的(3R)-3-叠氮基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁酸(5g)和式(VI)的三唑衍生物(5.3g)添加到DMF(40ml)和水(20ml)中,搅拌15分钟并冷却到10℃。向所述混合物中添加N-甲基吗啉(2.4ml),搅拌10分钟并冷却到0℃。向所得混合物中添加EDC(5.6g)并搅拌1小时。向所得混合物中添加乙酸乙酯(50ml)和水(25ml),分离之后形成的有机层。用50ml饱和盐水洗涤分离的有机层4次,经MgSO4干燥并过滤。从滤液中减压去除有机溶剂以获得标题化合物(7.8g;产率:93%)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ7.20-7.11(1H,m),6.99-6.90(1H,m),5.20-4.96(2H,m),4.28-4.05(5H,m),2.98-2.67(4H,m).
步骤5:制备西他列汀
将在步骤4获得的(3R)-3-叠氮基-1-(3-三氟甲基-5,6-二氢-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-α]吡嗪-7-基)-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-1-酮(6.4g)和三苯基膦(4.3g)溶解在THF(74ml)中,加热到50℃并搅拌2小时。向所得混合物中添加NH4OH水溶液(37ml)并搅拌10小时。从所得混合物中减压去除THF,向其中添加HCl(30ml)和乙酸乙酯(60ml)并搅拌。用30ml正己烷洗涤从混合物中分离的水层2次,向水层添加饱和碳酸氢钠,用60ml乙酸乙酯萃取3次。所得萃取物经MgSO4干燥并过滤。从滤液中减压去除有机溶剂得到标题化合物(5.2g;产率:86%)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ7.14-7.06(1H,m),7.00-6.88(1H,m),5.13-4.88(2H,m),4.24-3.80(4H,m),3.58(1H,m),2.85-2.66(2H,m),2.61-2.46(2H,m),2.11(3H,br).
尽管本发明参照以上具体的实施方案进行描述,应理解本发明的多种修改和变化也落入由所附权利要求所限定的本发明范围内。
Claims (15)
1.制备式(I)的西他列汀的方法,其包括以下步骤:
(i)使(S)-表氯醇经历芳基化、环氧化和乙烯化反应以获得式(II)的(2R)-1-(2,4,5-三氟苯基)-4-戊烯-2-醇;
(ii)活化所述式(II)化合物的羟基以进行叠氮化来获得式(III)的(2S)-1-(2-叠氮基-4-戊烯基)-2,4,5-三氟苯;
(iii)氧化所述式(III)化合物以获得式(IV)的(3R)-3-叠氮基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁酸;
(iv)使所述式(IV)化合物与式(VI)的三唑衍生物发生缩合反应以获得式(V)的(3R)-3-叠氮基-1-(3-三氟甲基)-5,6-二氢-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-α]吡嗪-7-基)-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-1-酮;和
(v)还原所述式(V)化合物的叠氮基:
2.权利要求1的方法,其中所述步骤(i)包括由以下组成的步骤:
在卤化铜(CuX)的存在下使用格氏试剂使(S)-表氯醇芳基化以获得(2S)-3-(2,4,5-三氟苯基)-1-氯-2-丙醇;
通过将(2S)-3-(2,4,5-三氟苯基)-1-氯-2-丙醇溶于溶剂中并且向其中添加强碱来进行环氧化反应,以获得(2S)-2-(2,4,5-三氟苄基)-环氧乙烷;和
在卤化铜的存在下使用乙烯基卤化镁进行(2S)-2-(2,4,5-三氟苄基)-环氧乙烷的乙烯化反应。
3.权利要求2的方法,其中所述卤化铜选自CuI、CuBr、CuBrS(CH3)2及其混合物。
4.权利要求2的方法,其中所述强碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂及其混合物。
5.权利要求2的方法,其中所述乙烯基卤化镁选自乙烯基氯化镁、乙烯基溴化镁及其混合物。
6.权利要求1的方法,其中步骤(ii)在活化剂的存在下进行,所述活化剂选自甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯、苯磺酰氯、三氟甲磺酰氯及其混合物。
7.权利要求1的方法,其中步骤(iii)中使用的氧化剂选自NaIO4、NaMnO4、KMnO4、H2CrO4、OsO4、NaOCl及其混合物。
8.权利要求1的方法,其中所述步骤(iii)在催化剂的存在下进行,所述催化剂选自RuCl3、RuO4、OsO4、KMnO4及其混合物。
9.权利要求1的方法,其还包括通过在所述步骤(iv)的缩合反应前用羧基活化剂处理来活化(3R)-3-叠氮基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁酸的羧基的步骤,其中所述羧基活化剂选自N-乙基-N’-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC)、N,N’-二环己基碳二亚胺(DCC)、1,1’-羰基二咪唑(CDI)、DCC和1-羟基苯并三唑(HOBt)的混合物、DCC和1-羟基琥珀酰亚胺的混合物,以及它们的组合。
10.权利要求1的方法,其中使用还原剂进行步骤(v),所述还原剂选自PPh3和H2O的混合物、PPh3和HCl的混合物、PPh3和NH4OH的混合物以及PPh3和H2S的混合物。
11.权利要求1的方法,其中在金属催化剂存在下使用还原剂进行步骤(v),所述还原剂选自氢、HCOOH、(NH4)O2H、NH2NH2、BH3、NaBH4、Zn和HCl的混合物,以及它们的组合,所述金属催化剂选自阮内Ni、Pd、Pt、Pd/C、Pd/Al2O3、Pd(OH)2/C及其混合物。
15.式(V)的化合物:
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
KR1020090100336A KR101222679B1 (ko) | 2009-10-21 | 2009-10-21 | 시타글립틴의 제조 방법 및 이에 사용되는 중간체 |
KR10-2009-0100336 | 2009-10-21 | ||
PCT/KR2010/007150 WO2011049344A2 (en) | 2009-10-21 | 2010-10-19 | Method of preparing sitagliptin and intermediates used therein |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN102574862A true CN102574862A (zh) | 2012-07-11 |
Family
ID=43900806
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN2010800472854A Pending CN102574862A (zh) | 2009-10-21 | 2010-10-19 | 西他列汀的制备方法及其中使用的中间体 |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US8624026B2 (zh) |
EP (1) | EP2491040A4 (zh) |
JP (1) | JP2013508355A (zh) |
KR (1) | KR101222679B1 (zh) |
CN (1) | CN102574862A (zh) |
AR (1) | AR078682A1 (zh) |
AU (1) | AU2010308758B2 (zh) |
CA (1) | CA2776407C (zh) |
IL (1) | IL219278A0 (zh) |
SA (1) | SA110310794B1 (zh) |
TW (1) | TWI421253B (zh) |
WO (1) | WO2011049344A2 (zh) |
Cited By (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN105017081A (zh) * | 2015-07-08 | 2015-11-04 | 和鼎(南京)医药技术有限公司 | 一种西他列汀中间体的制备方法 |
CN106146514A (zh) * | 2015-04-15 | 2016-11-23 | 浙江九洲药业股份有限公司 | 用于制备西他列汀的中间体及其制备方法和应用 |
CN109928888A (zh) * | 2017-12-19 | 2019-06-25 | 浙江瑞博制药有限公司 | 一种西格列汀中间体的制备方法 |
CN112194576A (zh) * | 2020-10-13 | 2021-01-08 | 台州市生物医化产业研究院有限公司 | 一种西他列汀关键中间体杂质及其制备方法和应用 |
CN113773323A (zh) * | 2020-06-10 | 2021-12-10 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 3r-氨基取代丁酰胺衍生物的制备方法 |
US11459549B2 (en) | 2018-05-10 | 2022-10-04 | China Fortune Way Company | Method for biocatalytic synthesis of Sitagliptin and intermediate thereof |
CN115819260A (zh) * | 2022-11-28 | 2023-03-21 | 江苏阿尔法药业股份有限公司 | 一种西他列汀中间体的合成工艺 |
Families Citing this family (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR101156587B1 (ko) * | 2010-02-19 | 2012-06-20 | 한미사이언스 주식회사 | 시타글립틴의 제조방법 및 이에 사용되는 아민염 중간체 |
JP2013541942A (ja) * | 2010-10-08 | 2013-11-21 | カディラ ヘルスケア リミティド | 酵素的変換によるシタグリプチンの中間体を生産する方法 |
KR101414314B1 (ko) * | 2011-04-29 | 2014-07-01 | 주식회사 대웅제약 | 시타글립틴의 제조방법 |
AU2012277403A1 (en) | 2011-06-30 | 2014-01-30 | Ranbaxy Laboratories Limited | Novel salts of sitagliptin |
WO2013065066A1 (en) | 2011-11-02 | 2013-05-10 | Cadila Healthcare Limited | Processes for preparing 4-oxo-4-[3-(trifluoromethyl)-5,6- dihydro [l,2,41-triazolo[43-a]pyrazin-7(8h)-yl]-l-(2,4,5- trifluorophenyl)butan-2-amine |
EP2788352A1 (en) | 2011-12-08 | 2014-10-15 | Ranbaxy Laboratories Limited | Amorphous form of sitagliptin salts |
CN102627648B (zh) * | 2012-04-14 | 2014-11-12 | 江苏施美康药业股份有限公司 | 一种西他列汀的制备方法 |
AU2013301410A1 (en) | 2012-08-08 | 2015-02-26 | Cipla Limited | Process for the preparation of sitagliptin and intermediate compounds |
IN2013MU00916A (zh) * | 2013-03-20 | 2015-06-26 | Cadila Healthcare Ltd | |
IN2014MU00212A (zh) * | 2014-01-21 | 2015-08-28 | Cadila Healthcare Ltd | |
CN105017099B (zh) * | 2015-07-15 | 2017-03-22 | 成都千禧莱医药科技有限公司 | 一种西他列汀手性中间体及不对称合成方法 |
CN104987338B (zh) * | 2015-07-30 | 2017-07-21 | 新发药业有限公司 | 一种西他列汀磷酸盐关键中间体的制备方法 |
CN113511984B (zh) * | 2020-04-10 | 2022-10-11 | 中国科学院福建物质结构研究所 | 一种β-叠氮基酸和β-氨基酸化合物的制备方法及其应用 |
CN111718353B (zh) * | 2020-08-04 | 2023-02-10 | 许昌恒生制药有限公司 | 一种磷酸西格列汀的制备方法 |
KR102589305B1 (ko) * | 2021-04-22 | 2023-10-16 | 주식회사 메디켐코리아 | 시타글립틴 인산염의 개선된 제조방법 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2004087650A2 (en) * | 2003-03-27 | 2004-10-14 | Merck & Co. Inc. | Process and intermediates for the preparation of beta-amino acid amide dipeptidyl peptidase-iv inhibitors |
CN101357921A (zh) * | 2007-08-02 | 2009-02-04 | 山东轩竹医药科技有限公司 | 新的二肽酶-iv抑制剂化合物 |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AR043515A1 (es) | 2003-03-19 | 2005-08-03 | Merck & Co Inc | Procedimiento para preparar derivados quirales beta aminoacidos mediante hidrogenacion asimetrica |
WO2004085661A2 (en) | 2003-03-24 | 2004-10-07 | Merck & Co., Inc | Process to chiral beta-amino acid derivatives |
US8334385B2 (en) | 2007-11-02 | 2012-12-18 | Glenmark Generics Limited | Process for the preparation of R-sitagliptin and its pharmaceutically acceptable salts thereof |
EP2679590A1 (en) | 2007-12-20 | 2014-01-01 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Processes for the Preparation of Sitagliptin and Pharmaceutically acceptable Salts thereof |
CN101429115B (zh) * | 2008-12-22 | 2012-06-13 | 浙江海翔药业股份有限公司 | 三氟苯乙酸和西他列汀的制备方法 |
WO2010122578A2 (en) | 2009-04-20 | 2010-10-28 | Msn Laboratories Limited | Process for the preparation of sitagliptin and its intermediates |
EP2397141A1 (en) * | 2010-06-16 | 2011-12-21 | LEK Pharmaceuticals d.d. | Process for the synthesis of beta-amino acids and derivatives thereof |
-
2009
- 2009-10-21 KR KR1020090100336A patent/KR101222679B1/ko not_active IP Right Cessation
-
2010
- 2010-10-19 CN CN2010800472854A patent/CN102574862A/zh active Pending
- 2010-10-19 AU AU2010308758A patent/AU2010308758B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2010-10-19 EP EP10825169.5A patent/EP2491040A4/en not_active Withdrawn
- 2010-10-19 CA CA2776407A patent/CA2776407C/en not_active Expired - Fee Related
- 2010-10-19 US US13/502,260 patent/US8624026B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2010-10-19 WO PCT/KR2010/007150 patent/WO2011049344A2/en active Application Filing
- 2010-10-19 JP JP2012535120A patent/JP2013508355A/ja active Pending
- 2010-10-20 TW TW099135733A patent/TWI421253B/zh not_active IP Right Cessation
- 2010-10-20 AR ARP100103823A patent/AR078682A1/es not_active Application Discontinuation
- 2010-10-23 SA SA110310794A patent/SA110310794B1/ar unknown
-
2012
- 2012-04-19 IL IL219278A patent/IL219278A0/en unknown
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2004087650A2 (en) * | 2003-03-27 | 2004-10-14 | Merck & Co. Inc. | Process and intermediates for the preparation of beta-amino acid amide dipeptidyl peptidase-iv inhibitors |
CN101357921A (zh) * | 2007-08-02 | 2009-02-04 | 山东轩竹医药科技有限公司 | 新的二肽酶-iv抑制剂化合物 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
S. VASUDEVA NAIDU,等: "A simple and efficient approach to 1,3-aminoalcohols:application to the synthesis of (+)-negamycin", 《TETRAHEDRON LETTERS》 * |
Cited By (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN106146514A (zh) * | 2015-04-15 | 2016-11-23 | 浙江九洲药业股份有限公司 | 用于制备西他列汀的中间体及其制备方法和应用 |
CN106146514B (zh) * | 2015-04-15 | 2020-01-10 | 浙江九洲药业股份有限公司 | 用于制备西他列汀的中间体及其制备方法和应用 |
CN105017081A (zh) * | 2015-07-08 | 2015-11-04 | 和鼎(南京)医药技术有限公司 | 一种西他列汀中间体的制备方法 |
CN105017081B (zh) * | 2015-07-08 | 2017-03-08 | 和鼎(南京)医药技术有限公司 | 一种西他列汀中间体的制备方法 |
CN109928888A (zh) * | 2017-12-19 | 2019-06-25 | 浙江瑞博制药有限公司 | 一种西格列汀中间体的制备方法 |
US11459549B2 (en) | 2018-05-10 | 2022-10-04 | China Fortune Way Company | Method for biocatalytic synthesis of Sitagliptin and intermediate thereof |
CN113773323A (zh) * | 2020-06-10 | 2021-12-10 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 3r-氨基取代丁酰胺衍生物的制备方法 |
CN112194576A (zh) * | 2020-10-13 | 2021-01-08 | 台州市生物医化产业研究院有限公司 | 一种西他列汀关键中间体杂质及其制备方法和应用 |
CN115819260A (zh) * | 2022-11-28 | 2023-03-21 | 江苏阿尔法药业股份有限公司 | 一种西他列汀中间体的合成工艺 |
CN115819260B (zh) * | 2022-11-28 | 2024-03-19 | 江苏阿尔法药业股份有限公司 | 一种西他列汀中间体的合成工艺 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU2010308758A1 (en) | 2012-06-14 |
SA110310794B1 (ar) | 2013-12-01 |
IL219278A0 (en) | 2012-06-28 |
CA2776407C (en) | 2013-10-01 |
WO2011049344A3 (en) | 2011-10-13 |
JP2013508355A (ja) | 2013-03-07 |
US20120214997A1 (en) | 2012-08-23 |
EP2491040A4 (en) | 2013-05-22 |
AU2010308758B2 (en) | 2014-03-06 |
EP2491040A2 (en) | 2012-08-29 |
TWI421253B (zh) | 2014-01-01 |
AR078682A1 (es) | 2011-11-23 |
KR101222679B1 (ko) | 2013-01-16 |
TW201124419A (en) | 2011-07-16 |
US8624026B2 (en) | 2014-01-07 |
KR20110043288A (ko) | 2011-04-27 |
CA2776407A1 (en) | 2011-04-28 |
WO2011049344A2 (en) | 2011-04-28 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN102574862A (zh) | 西他列汀的制备方法及其中使用的中间体 | |
CN103298810B (zh) | 1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶衍生物及其作为MGLUR2受体的正变构调节剂的用途 | |
CN103619846B (zh) | 1-芳基-4-甲基-[1,2,4]三唑[4,3-a]喹喔啉衍生物 | |
CN104159886B (zh) | 旋光纯的β‑氨基酸类活性药物成分及其中间体的制备 | |
JP2013533291A5 (zh) | ||
CN110088111A (zh) | (S)-2-((2-((S)-4-(二氟甲基)-2-氧代噁唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂卓-9-基)氨基)丙酰胺的制备方法 | |
CN102030683A (zh) | 西他列汀中间体及其制备方法和用途 | |
EP3411038B1 (en) | Improved process for the preparation of osimertinib (azd9291) or a salt thereof, and "azd9291 aniline" or a salt thereof | |
CN105130999A (zh) | 一种西格列汀杂质的合成方法 | |
KR20110095672A (ko) | 시타글립틴의 제조방법 및 이에 사용되는 아민염 중간체 | |
EA024688B1 (ru) | Способ получения ситаглиптина и его фармацевтически приемлемых солей | |
CN102367236A (zh) | 一种盐酸多奈哌齐的合成工艺 | |
TW201716424A (zh) | 去氧膽酸之組成物及用途及其相關方法 | |
EP2471775B1 (en) | Manufacturing method for a piperidine-3-ylcarbamate compound and optical resolution method therefor | |
CN101415703A (zh) | 用作肾素抑制剂的取代的4-苯基哌啶 | |
CN104418855A (zh) | 制备帕利哌酮和其中间体的改进的方法 | |
CN105330664B (zh) | 一种西格列汀杂质的合成方法 | |
CN104987338A (zh) | 一种低成本制备西他列汀磷酸盐关键中间体的方法 | |
CN110759914A (zh) | 一种治疗糖尿病的药物的制备方法 | |
EP2285804A2 (en) | A process for the preparation of paliperidone intermediates | |
WO2011040717A2 (en) | Method for preparing intermediate of sitagliptin using chiral oxirane | |
WO2021104355A1 (zh) | 杂环硼酸化合物的杂质及其控制方法 | |
EA046173B1 (ru) | Улучшенный способ получения налмефена из налтрексона | |
WO2024018395A1 (en) | Methods and intermediates for preparing 2-[(4-{6-[(4-cyano-2-fluorobenzyl)oxy]pyridin-2-yl}piperidin-1-yl)methyl]-1-[(2s)-oxetan-2-ylmethyl]-1h-benzimidazole-6-carboxylic acid, 1,3-dihydroxy-2-(hydroxymethyl)propan-2-amine salt | |
BE572236A (zh) |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C53 | Correction of patent of invention or patent application | ||
CB02 | Change of applicant information |
Address after: Gyeonggi Do, South Korea Applicant after: Hanmi Holdings Co., Ltd. Address before: Seoul, South Kerean Applicant before: Hanmi Pharm Ind Co.,Ltd. |
|
COR | Change of bibliographic data |
Free format text: CORRECT: APPLICANT; FROM: HANMI HOLDINGS CO., LTD. TO: HANMI SCIENCE CO., LTD. |
|
C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20120711 |