CN104159886B - 旋光纯的β‑氨基酸类活性药物成分及其中间体的制备 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及旋光拆分的手性化合物β‑氨基酸类活性药物成分(API)的制备，更特别涉及β‑氨基丁酰基取代的化合物，尤其是具有γ‑键合的芳基的β‑氨基丁酰基化合物的制备。本发明更特别涉及对映体富集的手性化合物的制备，该化合物用作制备抗糖尿病剂的中间体，所述抗糖尿病剂优选西他列汀。

Description

旋光纯的β-氨基酸类活性药物成分及其中间体的制备
发明领域
本发明涉及旋光拆分的手性化合物β-氨基酸类活性药物成分(API)的制备，更特别涉及β-氨基丁酰基取代的化合物，尤其是具有γ-键合的芳基的β-氨基丁酰基化合物的制备。本发明更特别涉及对映体富集的手性化合物的制备，该化合物用作制备抗糖尿病剂的中间体，所述抗糖尿病剂优选西他列汀。
发明背景
β-氨基酸在活性药物成分(APIs)的制备中有意义。相关APIs中β-氨基酸部分通常是一个复杂的整体结构的一部分。当考虑到位于β-氨基丁酰基基团的β-位的手性中心并且通常希望获得对映体纯的化合物时，复杂性通常更为增加。
特别令人感兴趣的一类携有β-氨基酸结构部分的APIs为作为抗糖尿病剂的二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂。DPP-4抑制剂是口服抗糖尿病剂，它们能够通过新的作用机制降低血糖水平，在该机制中DPP-4抑制剂(“列汀类(gliptins)”)能够抑制胰高血糖素样肽(GLP)的失活，后者能够刺激胰岛素的分泌。列汀类可以单独使用用于治疗II型糖尿病，或者与其它口服抗高血糖药组合使用，例如二甲双胍或噻唑烷二酮类。
西他列汀(CAS登记号486460-32-6，IUPAC命名：(R)-4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5,6-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基]-1-(2,4,5-三氟苯基)丁-2-胺)为抗糖尿病剂，是DPP-IV的有效抑制剂。其结构如下：
然而，获得需要的在β-氨基丁酰基取代的化合物并且特别是携有γ-键合芳基的β-氨基丁酰基化合物的手性中心呈对映体纯(enantiomerically pure)形式，仍然是持续的挑战，特别是对于工业化生产而言。
这可以通过参考例如常规合成流程获得充分地证明，所述流程旨在获得代表性的化合物西他列汀或其中间体的对映体纯形式。为此，为了获得旋光纯的西他列汀分子，目前已经提供了多种方法。通常，大多通过以下方式引入手性：采用过渡金属催化剂(Rh、Ru)以及与之组合的手性配体(WO 03/004498；WO 09/064476；WO 04/085378；WO 05/097733；WO06/081151；Hansen K.B.等,Org.Process Res.Dev.2005,9,634-639；Hansen,K.B.等,J.Am.Chem.Soc.2009,131,8798-8804)，或者采用有机手性助剂如手性二氢吡嗪衍生物、手性环氧化物等引入手性(WO03/004498)。另一种方法描述于WO 2011/102640A2，其中将之前已经对映体富集的3-叠氮基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸与胺反应，获得相应的羧酸-的胺盐，最终获得西他列汀，其具有高化合物纯度和光学纯度。包括将通式结构NR1,R2,R3的胺(它们可以是伯胺、仲胺或叔胺)与β-叠氮基酸中间体反应，其中R1、R2和R3各自可以独立选自H、C1-C5-烷基、苄基、1-苯基乙基或2,2-二苯基乙基；或者与相邻的氮原子一起形成吡啶、哌啶、吗啉、吡咯烷或哌嗪环。特别述及各种非手性胺和一种手性胺，甲基苄基胺。
发明目的
因此，本发明的目的是提供适合于工业化生产的改进的对映体纯的β-氨基酸的制备方法，特别是提供新的非对映异构的胺盐，该胺盐适合于形成用于制备抗糖尿病剂优选西他列汀的旋光纯的β-氨基酸中间体。
发明概述
本发明提供了对映体拆分的式I化合物的制备方法：
其中由*标记的立体中心为对映体拆分状态的(R)或(S)构型，
其中R1和R2可以相同或不同，且独立选自：
(i)氢；
(ii)具有1-12个碳原子的任选手性的烷基，其中所述烷基任选被芳基和/或芳基氧基取代；
(iii)具有1-12个碳原子的任选手性的烷基氧基，其中所述烷基氧基任选被芳基取代；
(iv)具有6-24个碳原子的任选手性的芳基，其中所述芳基任选被烷基和/或烷基氧基取代；
(v)具有6-24个碳原子的任选手性的芳基氧基，其中所述芳基氧基任选被烷基取代；
(vi)苄基；
(vii)具有2-13个碳原子的任选手性的烷酰基，其中所述烷酰基任选被芳基取代；
(viii)具有7-25个碳原子的任选手性的芳酰基，其中所述芳基氧基任选被烷基取代；
(ix)具有2-13个碳原子的任选手性的烷氧基羰基；
(x)具有7-25个碳原子的任选手性的芳基氧基羰基；
(xi)对甲苯磺酰基；
(xii)具有3-15个碳原子的任选手性的硅烷基；和
(xiii)具有3-15个碳原子的任选手性的硅烷基氧基；并且
Ar分别代表未取代的或取代的苯基、烷基-芳基、烷氧基-芳基，
所述方法包括下列步骤：
(a)提供化合物I的对映体混合物：
其中R1、R2和Ar如上文所定义，且其中*表示对映体混合物中存在的立体中心；
(b)与胺NR3R4R5形成非对映异构的盐，获得式II化合物，其中R1、R2和Ar如上文所定义，R3、R4和R5独立选自能够形成手性胺的基团，其中R3、R4和R5中的两个或所有三个可以一起形成环结构，前提是R3、R4和R5中的至少一个或所述环结构含有手性中心。
优选R3、R4和R5选自下列基团：氢、直链或支链C1-C10-烷基、取代的C1-C10-烷基，优选芳基、杂芳基或羟基取代的C1-C10-烷基，或R3、R4和R5中的两个或所有三个形成环结构，例如哌啶、吡咯烷、哌嗪、吗啉、奎宁环，其中取代基R3、R4和R5中的至少一个或所述环结构含有至少一个手性中心，优选所述手性取代基选自α-芳基取代的烷基，例如1-苯基乙基、1-苯基-丙基、1-萘基乙基，或所述胺NR3R4R5代表容易获得的手性天然结构，优选选自生物碱。最优选的胺选自(1-苯基乙基)胺、N-苄基-N-(1-苯基乙基)胺、N,N-二[α-甲基苄基]胺、1-苯基-丙基胺、(1-萘基乙基)胺、N-(2-甲氧基苄基)-N-1-苯基乙基、N-(3,4-二甲氧基苄基)-N-(1-苯基乙基)-胺、苯基甘氨醇或选自生物碱，例如辛可尼丁、辛可宁、奎尼丁、奎宁、麻黄碱、番木鳖碱、尼古丁、鹰爪豆碱(spartein)。
将式II的非对映异构的盐通过旋光拆分获得需要的非对映异构体拆分的盐形式；和
(c)将旋光拆分的式II的非对映异构的盐转化为相应的对映体拆分的式I化合物。
本发明还提供了作为中间体化合物的式II的非对映异构的盐：
其中*表示立体中心，
R1和R2是相同或不同的，且独立选自：
(i)氢；
(ii)具有1-12个碳原子的任选手性的烷基，其中所述烷基任选被芳基和/或芳基氧基取代；
(iii)具有1-12个碳原子的任选手性的烷基氧基，其中所述烷基氧基任选被芳基取代；
(iv)具有6-24个碳原子的任选手性的芳基，其中所述芳基任选被烷基和/或烷基氧基取代；
(v)具有6-24个碳原子的任选手性的芳基氧基，其中所述芳基氧基任选被烷基取代；
(vi)苄基；
(vii)具有2-13个碳原子的任选手性的烷酰基，其中所述烷酰基任选被芳基取代；
(viii)具有7-25个碳原子的任选手性的芳酰基，其中所述芳基氧基任选被烷基取代；
(ix)具有2-13个碳原子的任选手性的烷氧基羰基；
(x)具有7-25个碳原子的任选手性的芳基氧基羰基；
(xi)对甲苯磺酰基；
(xii)具有3-15个碳原子的任选手性的硅烷基；
(xiii)具有3-15个碳原子的任选手性的硅烷基氧基；
Ar代表各个未取代的或取代的苯基、烷基-芳基、烷氧基-芳基；并且
其中NR3R4R5代表胺，R3、R4和R5独立选自能够形成手性胺基团，其中R3、R4和R5中的两个或所有三个一起可以形成环结构，前提是R3、R4和R5中的至少一个或所述环结构含有如上所述的手性中心。
已经发现，当应用于式I化合物的对映体混合物时，通过形成非对映异构的盐的手性拆分方法非常适合工业化生产。除了其它技术例如立体特异性/不对称化学合成流程外，特别是除了其它手性拆分技术例如手性助剂的辅助使用以及非手性或手性色谱方法外，尽管通过形成非对映异构的盐的手性拆分方法如下面通用流程1中所示广为人知，然而不知道或无法提前预测在哪一个步骤以及采用哪种中间体化合物(即作为盐形成底物的具体化合物)，能够成功地形成哪种盐类型的非对映异构的盐，以及是否需要拆分和如何进行拆分，及采用何种适当的条件、包括分步结晶是否会导致适当的非对映异构体过量的问题。然而，已经发现，当式I化合物采用手性胺处理时，可以高效地形成具有不同溶解度的两种非对映异构的盐，其可以采用结晶方法(尤其是分步结晶方法)容易地分离，这可以在一个有效的步骤中并且采用整个合成流程的有益中间体完成，最终获得与基本的列汀类构型相应的活性药物成分，特别是西他列汀和相关化合物的构型。与描述如何向西他列汀分子、其中间体或相关化合物中引入手性的多种常规方法不同，本发明方法无需采用昂贵的、危险的以及有毒性的手性过渡金属诱导剂。而且，不需要的对映体可以由此再循环，从而通过非对映异构的盐的手性拆分的第二次和任选的更多次循环来弥补材料的损失，由此使得总收率大幅增加。
流程1
术语“对映体过量”或通常表达“对映体过量百分比”在本文中根据通常理解通过通用公式定义：ee＝|(R–S)/(R+S)|x 100，其中“R”和“S”分别代表目标化合物的对映体形式的量，其中R+S＝1。
术语“光学富集”在本文中是指对映体纯度至少为60％，优选至少80％。
术语“旋光纯”在本文中是指对映体纯度至少为98％。
同样，术语“非对映异构体过量”在本文中根据通常理解通过通用公式定义：
de＝|(第一种非对映异构体形式-(其它非对映异构体形式的和)/(所有非对映异构体形式的总和)|x 100，
其中“第一种非对映异构体形式”代表与相应盐的其它存在的非对映异构体形式相对照的目标非对映异构体形式(参见用于说明的流程1)。
优选实施方案的说明
本发明可以参考优选的实施方案和具体的实施例进一步详细描述，然而，所述实施方案和实施例仅用于说明性地解释本发明而非限定本发明。
本发明提供了非对映异构的胺盐的制备，其特别被设计用于β-氨基酸类活性药物成分的高效、可靠和工业化的旋光拆分用途，尤其是用于具有作为γ-键合芳基的β-氨基丁酰基结构部分的活性药物成分。特别是，形成β-氨基-和γ-芳基-取代的丁酸(其中所述β-氨基-和γ-芳基-基团可以根据目标化合物进行需要的取代)的非对映异构的胺盐，它被证明可以用于形成典型的格列汀类化合物例如西他列汀的合成过程中的旋光纯的β-氨基酸中间体。分离后，获得的旋光纯的胺盐可以容易地再转化为游离酸从而释放出需要的对映体。
有利的方面是，已经发现，获得的代表性的式I化合物(如通过适合于西他列汀合成的中间体化合物证明)——对映体拆分的式I化合物是对映体富集的，对映体过量(ee)为至少60％、优选至少80％，任选通过式II的盐的进一步重结晶，甚至能够获得对映体纯的式I化合物。
相对于非常昂贵的现有不对称合成技术，其中在不对称技术中过渡金属催化剂(在某些情况下甚至是有毒金属)与昂贵的手性配体或者甚至是特殊的酶的组合通常用于不对称诱导从而使得目标物获得适当的光学纯度，本发明令人惊奇地提供了西他列汀工艺中的一种经济节约方法。
在本发明的方法中，在步骤(a)中获得的对映体混合物通常是式I化合物的(R)-和(S)-两种构型的外消旋物。该外消旋物通常在式I化合物的非立体选择性制备中或对称合成中获得。
原则上有多种可能的合成方法制备并从而提供步骤(a)中使用的式I化合物的对映体混合物：
例如，在优选的实施方案中，该先前的方法包括下列步骤：
(0-1)提供式IV化合物：
其中R6选自具有1-6个碳原子的烷基；
(0-2)使得式IV化合物与式HNR1R2的胺反应，
其中R1和R2如上文所定义，在后来存在于式I化合物中，该反应在质子溶剂特别是水中进行；或者在质子溶剂的混合物中进行，其中所述混合物特别是含有水的混合物；或者在步骤(0-2)中不添加溶剂；和
(0-3)裂解酯基团以获得式I化合物。
步骤(0-2)中的溶剂可以选自水、甲醇、乙醇、异-丙醇、叔-丁醇、三氟乙醇、六氟-2-丙醇、戊醇以及它们的任意组合，特别是水。优选步骤(0-2)在不添加溶剂的情况下进行。该步骤(0-2)可以是非催化反应、酸-催化反应(优选路易斯酸或布朗斯特酸)、过渡金属催化反应或有机催化反应，该反应可以于20-100℃进行，优选20-85℃。优选步骤(0-2)在促进剂(promoter)存在下进行，特别选自氟化醇类的促进剂物质，尤其是选自三氟乙醇、六氟-2-丙醇及其任意组合，
和/或步骤(0-2)在表面活性剂存在下进行，特别是其中所述表面活性剂选自离子型、非离子型表面活性剂及其任意组合。
或者，根据另一个优选的实施方案，该先前的方法包括下列步骤：
(0-1’)提供式IV化合物：
其中R6选自具有1-6个碳原子的烷基；
(0-2’)使得式IV化合物与硼化剂(borating agent)在适当的溶剂中反应，来获得式V中间体：
其中*代表立体中心，且R6选自具有1-6个碳原子的烷基；
其中R7和R8是相同或不同的，选自：
(i)烷基或烷氧基，各自具有1-12个碳原子，其中每个烷基或烷氧基任选被芳基取代；
(ii)芳基或芳基氧基，各自具有6-14个碳原子，其中每个芳基或芳基氧基任选被烷基取代；
(iii)卤素；和
(iv)其中R7和R8任选形成手性或非-手性的5-10(特别是5-6)元单或双环，其中所述环任选在至少一个位置上被具有1-12个碳原子的烷基和/或具有6-14个碳原子的芳基取代，其中R7和R8任选形成O-苯二氧基(O-benzenedioxy)；和
(0-3’)将式V化合物转化为式I化合物。
步骤(0-1’)可以通过过渡金属催化方法完成，采用的催化剂包括过渡金属化合物、碱和至少一种配体，优选其中所述过渡金属化合物选自氯化铜(I)、溴化铜(II)、氧化铜(I)、氧化铜(II)、乙酸铜(I)、三氟甲磺酸铜(II)、碳酸铜(II)及其任意组合，其中所述碱特别选自NaOtBu、KOtBu、K2CO3、Na2CO3、KOAc、NaOAc及其任意组合，尤其是NaOtBu。本文中使用的术语“碳酸铜(II)”是指任何碳酸铜，其中铜为氧化态2+，包括CuCO3和碱式CuCO3。
本文中使用的术语“碱式CuCO3”是指孔雀石(CuCO3·Cu(OH)2)和石青(Cu3(OH)2(CO3)2)形式的碳酸铜(II)。通常，当过所述渡金属化合物为碳酸铜(II)时，该过渡金属催化方法在没有碱存在下进行。根据另一个方法，步骤(0-1’)也可以不采用过渡金属催化剂但是采用碱和至少一种配体完成，其中所述碱优选选自碳酸铯、氯化铯、氟化铯、碘化铯及其任意组合，尤其是碳酸铯。
在步骤(0-3’)中，式V化合物可以通过胺化方法转化为式I化合物，例如包括下列次级步骤的胺化方法：使得式V化合物与有机-锌化合物和/或有机-镁化合物在适当的溶剂中反应，并与亲电子的胺化剂在适当的溶剂中反应；或者包括下列次级步骤的胺化方法：使得式V化合物与卤代-硼试剂和/或二氟化合物试剂(bifluoride agent)反应，并与叠氮胺化试剂反应。
或者，步骤(0-3’)包括下列步骤：
使得式V化合物与氧化剂在适当的溶剂中反应，来获得式VI化合物：
其中*代表立体中心，其中R6如上文所定义；和
使得式VI中间体与胺化剂反应来获得式I中间体。上述氧化剂可以选自过硼酸钠水合物(sodium perborate hydrate)、过氧化氢、次氯酸钠、过碳酸钠、过溴酸钠、溴酸钾，氯酸钠、氯酸钾、过硫酸氢钾及其任意组合。
根据一个优选的实施方案，在本发明的方法中，NR1R2的结构选自：
在上面的说明中，Ar可以优选选自但不限于苯基或取代的苯基。优选Ar为由下式定义的取代的苯基：
其中X为卤素，选自氟、氯或溴，优选氟，可以是相同或不同的；且n为1-4。特别的是，Ar为由下式定义的取代的苯基：
其中箭头表示Ar基团与式I和II化合物中β-氨基酸结构部分中的γ-碳原子的结合位点。
可以有利地采用通过形成非对映异构的盐的手性拆分方法的特别优选的式I化合物选自下列化合物Ia’-Ip’：
为了形成式I化合物的对映体混合物的非对映异构的盐，选择手性胺NR3R4R5，其中取代基R3、R4和R5是相同或不同的，其中至少一个为手性基团。在一个优选方案中，手性取代基选自α-芳基取代的烷基，如1-苯基乙基、1-苯基丙基、1-萘乙基、1-苯乙基，而非手性取代基选自氢、烷基或苄基。形成式I化合物的对映体混合物的非对映异构的盐的适当的手性胺的示例包括但不限于1-苯基乙基胺(A)、N-苄基-1-苯基乙基胺(B)、N,N-二[α-甲基苄基]胺(C)、1-苯基-丙基胺(D)、(1-萘基乙基)胺(E)、1-(3-甲氧基苯基)乙基胺(F)、1-(3,4-二甲氧基-苯基)乙基胺(G)、N-甲基丁-3-醇-2-胺(H)、2-苯基甘氨醇(I)，它们分别以(R)-和/或(S)-构型存在，其中立体中心标记为*。
在另一个优选的实施方案中，手性胺选自更复杂的化合物，它们可以是多取代的，并且任选R3、R4和R5中的两个或所有三个形成环结构，如哌啶、吡咯烷、哌嗪、吗啉、奎宁环。如果该更复杂的化合物是选自天然化合物，例如生物碱类，优选选自但不限于烟碱、番木鳖碱、麻黄碱、辛可尼丁、辛可宁、奎尼丁、奎宁、鹰爪豆碱，那么它们易于获得。
鉴于对映体拆分的式I化合物优选为(R)-构型，采用的手性胺R3R4R5以(R)-和/或(S)-构型存在时并能够提供(R)-构型的式I化合物的可分离的盐是令人满意的。
为了通过适当的条件对所需要的非对映异构的盐的拆分形成有益的影响，在本发明方法中形成非对映异构的盐的步骤(b)包括下列次级步骤：将步骤(a)的式I化合物的对映体混合物溶液加热，然后在加热状态下、在搅拌下向对映体混合物中加入手性胺，优选剧烈搅拌，来获得澄清的溶液。
在本发明方法中获得的非对映异构的盐通常获得具有不同溶解度的两种盐。然后，形成的式II化合物的非对映异构的盐可以适当地采用结晶方法、尤其是通过分步结晶被容易地分离。分步结晶优选通过将温度降低至低于25℃(优选低于15℃)进行，然后收集结晶级分。该冷却次级步骤优选通过缓慢冷却进行，例如不要快于约10℃/分钟，优选约3-7℃/分钟。
在本发明方法中获得的非对映异构的盐的拆分优选获得需要的非对映异构体拆分的盐形式，其中非对映异构体过量(de)至少60％，优选至少80％。非对映异构体纯度通过优选进行对映体拆分的式II化合物的一或多次结晶而进一步提高。可以用于获得对映体混合物的溶液和/或对映体拆分的式I化合物的重结晶这两者之一或这两者的溶剂选自：乙酸乙酯，异丙醇，异丁醇，乙醇，甲醇，醇和水的混合物，优选选自乙酸乙酯和异丙醇。获得的非对映异构的盐优选旋光纯形式。
在非对映异构的盐旋光拆分之后，在步骤(c)中，通过酸化释放出游离酸形式，可以将特意选择的旋光拆分的式II的非对映异构的盐转化为相应的对映体拆分的式I化合物。该对映体富集的式I化合物的释放可以通过已知的方法适当地进行，例如通过适当的酸例如盐酸、乙酸、磷酸、碳酸酸化，优选采用盐酸。
如果需要，可以对本发明方法中获得的式I化合物随后进一步修饰。在一个优选的实施方案中，步骤(c)的酸化以及式I化合物的进一步修饰可以以一锅法进行。
本发明的方法能够重新利用曾经废弃的不需要的非对映异构的盐形式(即那些与步骤(b)中旋光拆分的需要的形式不同的形式)，因为这些化合物(任选先转化为相应的释放的游离酸形式后)适合于通过脱氢-氢化方法再次外消旋化。适合于外消旋化的脱氢-氢化方法可以参考但不限于下列文献报道例如：
Kim,Y.；Park,J.；Kim,M-J.,ChemCatChem,2011,3,271-277；
Parvulescu,A.N.；Jacobs,P.A.；De Vos,D.E.Adv.Synth.Catal.2008,113-121；
Kim,M-J.；Kim,W-H.；Han,K.；Choi,Y-K.；Park,J.Org.Lett,2007,91157-1159；
Pamies,O.；Backwall,J.E.Chem.Rev.2003,103,3247-3262。
可能的和示例性的有用的式II的中间体非对映异构的盐化合物包括但不限于下列化合物Ia”-Ip”，其中通过*标记的立体中心为(R)-或(S)-构型，和/或其中手性胺NR3R4R5为(R)-或(S)-构型，优选通过*标记的立体中心和手性胺均为(R)-构型：
如果需要，通过本发明方法获得的对映体拆分的式I化合物可以随后进一步被修饰或使用。例如，可以形成该随后对映体拆分的式I化合物的另一种盐，优选可药用的盐。在另一个优选的实施方案中，对映体拆分的式I化合物可以进一步通过结构性修饰最终获得需要的活性药物成分。
例如，可能的和有用的结构修饰包括将对映体拆分的式I化合物中的羧酸基团转化为活化的羧酸基团，以便于然后将该化合物与其它结构部分例如酯基或酰氨基偶联从而获得化合物或中间体，最后获得活性药物目标化合物，其属于具有γ-键合芳基的β-氨基丁酰基化合物类型。适当的活化包括例如但不限于：
(i)与硫、磷、草酰基或光气卤素衍生物反应，来获得相应的卤化物COX1，其中X1为氯、溴，优选氯；或者
(ii)与酰氯反应，优选新戊酰氯或氯甲酸酯，来获得酸酐，其中的羧基OH-基团被下面化合物修饰：
其中W为C1-C6-烷基或C1-C6-烷氧基，未取代的或取代的苄基氧基；或者
(iii)通过与肽化学中通常使用的来试剂反应，获得在原位形成的中间体，其中所述偶联试剂选自：
碳二亚胺类，优选N,N’-二环己基碳二亚胺(DCCI)、N,N’-二异丙基碳二亚胺(DPCI)或N-乙基-N’-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC)，具有或不具有1-羟基苯并三唑；
活化的脲类，优选O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)、O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU)和O-(7-氮杂-苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)；
羰基二咪唑；
1-甲基吡啶碘化物。
需要说明的是，当Ar为下式优选结构时：
获得的旋光拆分的和羧酸基团活化的化合物分别如下面式VII和VIII的结构所示：
其中由*标记的立体中心在标记中心处为(R)-或(S)-构型，这取决于需要的旋光拆分，优选为(R)-构型；R1、R2、X1和W如上文所定义。
根据优选的实施方案，将(i)、(ii)或(iii)之一中获得的活化的化合物与式IX化合物反应：
其中Q为N、CH、C-CF3或C-苯基，优选N；R10为H、C1-C4-烷基或氟代C1-C2-烷基，优选三氟甲基，
来获得式IXa化合物：
其中由*标记的立体中心在标记中心处为(R)-或(S)-构型，这取决于需要的旋光拆分，优选为(R)-构型；且Ar为如上文所定义；
随后通过本领域技术人员已知的方法除去R1和/或R2基团，例如苄基和取代的苄基可以通过催化氢化方法除去，酰基和磺酰基可以通过水解反应除去，硅烷基可以通过氟化物脱偶联和酸性脱保护方法除去，烷基氧基可以通过用于将羟胺转化为胺的还原方法除去，最终获得式X化合物：
其中由*标记的立体中心在标记中心处为(R)-或(S)-构型，这取决于需要的旋光拆分，优选为(R)-构型，且X、n、Q和R10如上文所定义。
当所有的X、n、Q和R10均由上述其优选的定义而定义时，需要的(R)-构型的西他列汀可以通过本发明方法高效地获得。
因此，上述方法可以在用于制备抗糖尿病剂的完整方法中使用，特别是(R)-3-氨基-1-[3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)丁-1-酮。
为了具体地用实例说明本发明的通过适当的非对映异构的盐的旋光拆分的方法的原则，采用下列流程阐述了代表性的非对映异构的胺盐(2a)和(7a)的制备，所述盐相应地用于获得例如旋光纯的3-(苄基氧基)氨基)-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸(2b)和3-乙酰氨基-(2,4,5-三氟苯基)丁酸(7b)，它们作为西他列汀制备方法中的可能的关键中间体(流程2)：
a(R)或(S)-手性胺，例如：
苄基-α-甲基-苄基胺；甲基-苄基-胺；尼古丁；番木鳖碱；麻黄碱；1-苯基-丙基胺；2-苯基甘氨醇
流程2
为了进一步说明，采用下列流程显示本发明的通过适当的非对映异构的盐的旋光拆分的方法的原则是如何适当地包含在整个合成流程中，用于获得旋光纯的β-氨基酸类活性药物成分及其中间体，这里再次用旋光纯的西他列汀举例说明(流程3)：
流程3
为了进一步举例并且具体说明实施方案，采用下列流程显示本发明的通过适当的非对映异构的盐的旋光拆分的方法的原则是如何适当地包含在整个合成流程中的另一种方法，再次获得旋光纯的西他列汀(流程4)：
流程4
实施例
现在通过纯粹说明性实施例进一步详细地阐述本发明，但其并非限定本发明。
在旋光拆分方法之前适当地获得的原料化合物或中间体的示例性合成方法如下：
原料化合物(1)根据下列文献公开的方法制备：Liu,F.；等,J.Chem.Res.2010,34,230-232。
合成实施例1：在表面活性剂类布朗斯台德酸( acid)十二烷基苯磺酸(DBSA)存在下、在作为反应介质的水中，自(1)制备3-(苄基氧基氨基)-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸甲酯(2)：
向配备磁力搅拌棒的烧瓶中加入O-苄基羟胺盐酸盐(37.8mmol，6.10g)，加入NaOH(1.50g)和去离子水。15分钟后，加入DBSA(5.4mmol，1.80g)，将反应体系加热至60℃。然后缓慢滴加(E)-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-2-烯酸甲酯(1)(27mmol，6.20g)，将该反应混合物于80℃剧烈搅拌(900rpm)30小时。将该反应混合物用饱和的NaHCO3水溶液稀释，并用EtOAc萃取。将合并的有机相最后采用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，减压蒸发有机溶剂。获得的粗制的产物(2)采用柱色谱纯化(SiO2,正-己烷:乙酸乙酯＝2:1梯度洗脱)或减压蒸馏，获得(11.2g，94％的收率)纯产物(2)。该产物经最终经1H、19F和13C NMR分析分析并确证。
1H NMR(500MHz,CDCl3,ppm)δ7.35-7.45(m,5ArH),7.10(m,1ArH),6.90(m,1ArH),5.85(bs,NH),4.65(s,2H),3.65(s,3H),3.45-3.55(m,1H),2.90(ddd,J＝14Hz,J＝8.7Hz,J＝1.4Hz,1H),2.75(ddd,J＝14Hz,J＝7.8Hz,J＝1.4Hz,1H),2.50(dd,J＝16Hz,J＝7.8Hz,1H),2.45(dd,J＝16Hz,J＝5.2Hz,1H)。
13C(125MHz,CDCl3,ppm)δ30.6,36.0,51.6,57.5,75.2,105.4(m),119.1(m),121.5(m),127.3,128.5,137.5,145.7(m,C-F),149.7(m,C-F),157.0(m,C-F),172.2(CO)。
19F NMR(470MHz,CDCl3,ppm)δ-119.9(m),-136.9(m),-143.9(m)。
合成实施例2：在作为促进剂的2,2,2-三氟乙醇(TFE)存在下、在水中，自(1)合成3-(苄基氧基氨基)-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸甲酯(2)：
向配备磁力搅拌棒的烧瓶中加入O-苄基羟胺盐酸盐(0.7mmol，112mg)，加入NaOH(0.7mmol，28mg)和去离子水。15分钟后，加入TFE(2.5mmol，180mL)，将该反应体系加热至60℃。然后缓慢加入(E)-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-2-烯酸甲酯(1)(0.5mmol，115mg)，最后将该反应混合物于60℃剧烈搅拌(900rpm)24小时。将该反应混合物用饱和的NaCl(3.5mL)水溶液稀释，并用EtOAc萃取(2×25mL)。合并的有机相经无水硫酸钠干燥，减压蒸发有机溶剂。获得的产物(2)(75mg，42％的收率)采用1H、19F和13C NMR分析法分析并确证。
合成实施例3：在作为促进剂的SDS和TFE存在下、在水中，自(1)合成3-(苄基氧基-氨基)-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸甲酯(2)：
向配备磁力搅拌棒的烧瓶中加入O-苄基羟胺盐酸盐(0.7mmol，112mg)，加入NaOH(0.7mmol，28mg)和去离子水(2.5mL)。然后，加入催化量的SDS(0.04mmol，12mg)后，将该反应体系于环境温度搅拌10分钟。在下一步骤中，向反应混合物中缓慢滴加(E)-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-2-烯酸甲酯(1)，将该体系加热至60℃。最后，加入TFE(5当量；180 L)，将该反应混合物于60℃剧烈搅拌(800rpm)15小时。将该反应混合物用饱和的NaCl水溶液(3.5mL)稀释，并用EtOAc缓慢萃取(2×30mL)。合并的有机相经无水硫酸钠干燥，减压蒸发有机溶剂。获得的产物(2)(123mg，70.5％的收率)采用1H、19F和13C NMR分析并确证。
合成实施例4：在作为催化剂的Sc(OTf)3和SDS的存在下、在水中，自(1)合成3-(苄基氧基氨基)-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸甲酯(2)：
向配备磁力搅拌棒的烧瓶中加入O-苄基羟胺盐酸盐(0.7mmol，112mg)，加入NaOH(0.7mmol，28mg)和去离子水(2.5mL)。然后，加入SDS(0.1mmol；29mg；根据底物计算为20mol％)和Sc(OTf)3(0.1mmol；49mg；20mol％,)，将该反应体系加热至60℃。缓慢加入底物(E)-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-2-烯酸甲酯(2)(0.5mmol，115mg)，最后将该反应混合物于60℃剧烈搅拌(900rpm)24小时。将该反应混合物用饱和的NaCl水溶液(3.5mL)稀释，并用EtOAc萃取(2×25mL)。将合并的有机相经无水硫酸钠干燥，减压蒸发有机溶剂。获得的产物(1)(110mg，62％的收率)采用1H、19F和13C NMR分析并确证。
合成实施例5：在单膦配体存在下，自(1)经过铜-催化合成3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸甲酯(5)：
在氮气环境中，向双颈圆底烧瓶中加入CuCl(0.10mmol，10.2mg)、NaOtBu(0.15mmol，14.42mg)和Ph3P(0.1mmol，26.23mg)。然后加入1.5mL无水THF，将反应混合物于环境温度搅拌(600rpm)45分钟。然后向反应混合物中缓慢滴加双联硼酸频那醇酯(1.1mmol，280.0mg，1.10当量)在0.5mL THF中的溶液，30分钟后，加入溶于0.5mL THF中的α,β不饱和的酯(E)-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-2-烯酸甲酯(1)(1mmol，230.6mg)。将反应混合物于环境温度搅拌30分钟，随后加入MeOH(1.25mL；THF:MeOH＝2:1)或H2O(1.25mL；THF:H2O＝2:1)。将该反应体系于室温下维持并搅拌24小时。减压浓缩该反应混合物，然后加入盐水(10mL)，将该混合物转移至分液漏斗中。水层用两份EtOAc萃取(2×30mL)。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经硫酸钠干燥，减压除去有机溶剂。获得的粗品棕色产物经快速色谱纯化(SiO2；EtOAc)，获得310mg黄色液体(86％的收率)(5)，采用1H、11B、13C NMR和MS分析确证。
1H NMR(500MHz,CDCl3,ppm)δ7.01-7.05(m,1H),6.80-6.86(m,1H),3.65(s,3H),2.75(dd,J＝15Hz,J＝5Hz,1H),2.61(dd,J＝15Hz,J＝5Hz,1H),2.37(d,J＝10Hz,2H),1.60(五重峰,1H),1.20(m,12H)。
13C NMR(125MHz,CDCl3,ppm)δ24.5,28.4,34.4,53.3,83.4,105.0(dd,J＝28.8Hz,J＝21.3Hz),118.5(dd,J＝20.2Hz,J＝6.3Hz),124.5(m),147.3(m),149.4(m),156.0(dd,J＝242.5Hz,J＝2.5Hz),173.7.
11B(160MHz,CDCl3,ppm)δ33.6(bs)。
合成实施例6：在二膦配体存在下，自(1)经铜-催化合成3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸甲酯(5)：
在氮气环境中，向双颈圆底烧瓶中加入CuCl(0.1mmol，10.2mg)、NaOtBu(0.15mmol，14.42mg)和1,2-二苯基膦基苯(dppbz；0.1mmol，44.6mg)或1,1-二(二-叔-丁基膦基)二茂铁(dtpf；0.1mmol，47.4mg)。然后加入1.5mL无水THF，将反应混合物于环境温度搅拌(600rpm)45分钟。再向该反应混合物中缓慢滴加双联硼酸频那醇酯(1.1mmol，280mg，1.10当量)在0.5mL THF中的溶液，30分钟后加入溶于0.5mL THF中的α,β-不饱和的酯(E)-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-2-烯酸甲酯(1)(1.00mmol，230.6mg)。将反应混合物于环境温度搅拌30分钟，随后加入MeOH(1.25mL；THF:MeOH＝2:1)。将该反应体系于环境温度维持并搅拌24小时。减压浓缩该反应混合物，然后加入盐水(10mL)，将混合物转移至分液漏斗中。将水层用CH2Cl2(2×30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经硫酸钠干燥，减压除去有机溶剂。将获得的粗品棕色产物经快速色谱纯化(SiO2；CH2Cl2)，获得295mg(82％的收率)黄色液体(5)，采用1H、11B、13C NMR和MS分析确证。采用1H NMR分析确认，原料(1)向(5)的转化高于95％。采用dtpf(8-10mol％)催化的(1)的β-硼化也在较大规模的实验(15-100mmol规模)中获得了成功。
合成实施例7：在含水介质中，通过(1)的铜-催化的β-硼化(borylation)制备3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸甲酯(5)：
在氮气环境中，向配备磁力搅拌棒和橡胶隔膜的500mL反应器中加入催化剂碱式CuCO3(1.74mmol，根据原料计算为4mol％)和配体1,2-二(联苯基膦基)苯(dppbz；2.2mmol，根据原料计算为5mol％)。随后加入50mL去离子水，将反应混合物于室温下剧烈搅拌(900rpm)30分钟。然后向反应体系中分三次(一次/15分钟)加入β-硼化剂双联硼酸频那醇酯(B2pin2；47.9mmol，12g，1.1当量)，将该反应混合物剧烈搅拌1小时。然后在1小时内向该反应体系中滴加原料(E)-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-2-烯酸甲酯(43.5mmol，10g)，将该反应混合物于30℃剧烈搅拌过夜。反应混合物用100mL水稀释，并用EtOAc萃取(2×150mL)。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经硫酸钠干燥，减压除去有机溶剂。将粗制的产物经快速色谱简单纯化(二氧化硅；EtOAc)，获得微黄色液体产物(5；76％的收率)，采用1H、11B、13CNMR分析测定。
合成实施例8：采用一锅法β-硼化/氧化合成方案自中间体(5)制备仲醇3-羟基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸甲酯(6)：
完成原料化合物(1)的β-硼化后，将反应混合物用THF(5mL)和H2O(7.5mL)稀释。然后向反应混合物中顺序加入过硼酸钠水合物(4mmol，399.2mg，4.0当量)，将反应体系于环境温度、空气中剧烈搅拌24小时。将该反应混合物减压浓缩，然后用EtOAc萃取(3×20mL)，将合并的有机层用盐水(30mL)轻轻洗涤，经无水硫酸钠干燥。减压除去有机溶剂后，获得粗制的深黄色液体，将其经快速色谱进一步纯化(SiO2；EtOAc)，获得220mg(88％的收率)的粗制的黄色粘性液体(6)。(6)的结构通过1H和13C NMR分析确证。
1H NMR(500MHz,CDCl3,ppm)δ7.13(m,1H),6.90(m,1H),4.24(m,1H),3.71(s,3H),3.14(bs,OH),2.80(d,J＝5Hz,2H),2.43-2.56(m,2H)。
13C NMR(125MHz,CDCl3,ppm)δ34.9,40.2,51.9,67.5,105.3(dd,J＝28.8Hz,J＝21.3Hz),119.4(dd,J＝18.8Hz,J＝6.3Hz),121.1(d,J＝18.8Hz),145.6(m),147.6(m),156.0(dd,J＝243Hz,J＝7.0Hz),173。
合成实施例9：采用次氯酸钠(NaOCl)水溶液作为氧化剂自(5)合成3-羟基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸甲酯(6)：
将有机硼烷中间体3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸甲酯(5)(1mmol，358mg)溶于2mL CH3OH中，于环境温度、空气环境中搅拌数分钟。然后向反应体系中缓慢滴加漂白剂(12-15％的NaOCl水溶液,2.5当量根据5)，剧烈搅拌8小时。先将反应混合物减压浓缩，将有机残留物用EtOAc萃取(2×15mL)。然后将合并的有机层用饱和的NaHCO3水溶液洗涤，经Mg2SO4干燥，蒸发有机溶剂。将获得的粗制的产物经快速色谱纯化(SiO2；EtOAc)，获得225mg(90.7％的收率)的(6)，采用1H NMR分析测定。
合成实施例10：3-乙酰氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸甲酯(7)的合成：
向配备磁力搅拌棒的厚壁玻璃瓶中加入3-羟基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸甲酯(6)(2mmol 115mg)，然后加入乙腈(3mL)获得澄清的溶液。然后通过隔膜缓慢加入三氟甲磺酸(15mmol，1.32mL)，随后加入水(15mmol，0.3mL)，将反应混合物缓慢加热至80℃。将该反应体系于80℃搅拌16小时。先减压蒸发溶剂，然后有机残留物用饱和的NaHCO3(4mL)水溶液中和，用EtOAc缓慢萃取(2×30mL)。将合并的有机相经硫酸镁干燥，减压蒸发溶剂。将粗制的产物采用柱色谱纯化(SiO2,正-己烷:乙酸乙酯＝1:1)，获得油性产物(368mg；63.6％的收率)，采用1H、13C NMR和MS分析并确证。
1H NMR(500MHz,CDCl3,ppm)δ7.05(m,1H),6.90(m,1H),5.41(五重峰,1H),3.70(s,3H),3.01(dd,J＝15Hz,J＝5Hz,1H),2.90(dd,J＝15Hz,J＝5Hz,1H),2.60(m,2H),2.01(s,3H)。
13C NMR(125MHz,CDCl3,ppm)δ20.9,32.4,38.0,51.9,69.5,105.5(dd,J＝28.8Hz,J＝21.3Hz),119.3(dd,J＝18.8Hz,J＝6Hz),120.3(d,J＝18.8Hz),146.3(m),148.1(m),156.0(m),169.9(CO),170.3(CO)。
MS(CI)m/z(％)291(M+1,25％),259(70％),231(100％),199(76％)。
合成实施例11：自乙酸乙酯溶液制备(R)-3-((苄基氧基)氨基)-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸(R)-(+)-N-苄基-α-甲基苄基胺盐(2a-1)：
将3-((苄基氧基)氨基)-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸2(0.6g，1.8mmol)的外消旋混合物溶于EtOAc(2mL)，缓慢加热至80℃。在15分钟内，加入(R)-(+)-N-苄基-α-甲基苄基胺的溶液(1.8mmol；398.4mg溶于1mL EtOAc中)，将该反应混合物剧烈搅拌45分钟。然后，先将澄清的0.5M最终溶液缓慢(5℃/分钟)冷却至25℃，然后再缓慢冷却至12℃并过夜，产物结晶为大量白色固体，将其过滤。将剩余的滤液再次加热至30℃，快速冷却至0-3℃。过滤收集白色沉淀物(结晶级分)，将结晶级分采用HPLC分析，在EtOAc或iPrOH中重结晶，获得(396mg；37％)终产物，具有高光学纯度(>98％)。
1H NMR(500MHz,DMSO,ppm)δ7.10-7.50(m,17ArH),4.60(bs,2H),4.30(bs,NH),3.80(q,1H),3.50(d,2H),3.35(m,1H),2.80-2.90(dd,1H),2.60-2.70(dd,1H),2.30-2.40(dd,1H),2.15-2.25(dd,1H),1.25(d,3H)。
IR(KBr):ν＝3350-3550(宽,中),1560(强),1516(强),1397(中),1150(中)cm-1。
合成实施例12：在异丙醇溶液中制备(R)-3-((苄基氧基)氨基)-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸(R)-(+)-N-苄基-α-甲基苄基胺盐(2a-1)：
将3-((苄基氧基)氨基)-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸2(0.5g，1.5mmol)的外消旋混合物溶于异丙醇(8mL)中，缓慢加热至80℃。在15分钟内，加入(R)-(+)-N-苄基-α-甲基苄基胺(1.5mmol；332mg在2mL iPrOH中)，将该反应混合物剧烈搅拌45分钟。然后，先将该澄清的溶液缓慢(5℃/分钟)冷却至25℃，然后再缓慢冷却至7℃并过夜，产物结晶为大量白色固体，将其过滤。将剩余的滤液再次加热至30℃，快速冷却至0-3℃。过滤收集白色沉淀物(结晶级分)，结晶级分采用HPLC分析，在EtOAc或iPrOH中重结晶，获得(360mg；34％)终产物，具有高光学纯度(>98％)。
合成实施例13：将(R)-3-((苄基氧基)氨基)-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸(R)-(+)-α-甲基苄基胺盐(2a-2)转化为旋光纯的(R)-3-((苄基氧基)氨基)-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸(2b)：
将0.5g非对映异构的盐2a-1在剧烈搅拌下混悬于乙醚(7mL)中。然后，向反应混合物中缓慢滴加2当量(0.90mL)的2M盐酸水溶液，搅拌1小时。分离有机层，用少量饱和的NaHCO3水溶液洗涤。将水相用乙醚再次萃取，将所有的合并有机相经无水硫酸钠干燥。蒸发溶剂后，获得旋光纯的游离羧酸2b，用HPLC分析测定。
合成实施例14：制备(R)-3-乙酰氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸(R)-(+)-N-苄基-α-甲基苄基胺盐(7a-1)并将其转化为旋光纯的(R)-3-乙酰氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸(7b)：
将3-乙酰氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸7(0.6g,1.8mmol)的外消旋混合物溶于EtOAc(2mL)中，缓慢加热至80℃。在15分钟内，加入(R)-(+)-N-苄基-α-甲基苄基胺的EtOAc溶液(1当量，根据酸计算)，将反应混合物剧烈搅拌1小时。然后，先将该澄清的溶液缓慢(5℃/分钟)冷却至25℃，然后再缓慢冷却至10℃并过夜，产物结晶为白色固体，将其过滤。将剩余的滤液再次加热至30℃，快速冷却至0-3℃。通过过滤收集白色沉淀物(结晶级分)，结晶级分采用HPLC分析，在EtOAc或iPrOH中重结晶，获得总收率为25％的终产物7a-1，具有高光学纯度(>98％)。然后，将该非对映异构的盐7a-1在剧烈搅拌下混悬于乙醚中。然后，向反应混合物中缓慢滴加(1-1.5)当量的2M盐酸水溶液，于25℃搅拌1小时。分离有机层，用少量饱和的NaHCO3水溶液洗涤。水相用乙醚再次萃取，将所有的合并有机相经无水硫酸钠干燥。蒸发醚溶剂后，获得旋光纯的游离羧酸7b，用HPLC分析测定。
合成实施例15：在异丙醇溶液中制备(R)-3-((苄基氧基)氨基)-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸(R)-(+)-α-甲基苄基胺盐(2a-2)：
将3-((苄基氧基)氨基)-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸2(0.6g，1.8mmol)的外消旋混合物溶于iPrOH(2mL)中，缓慢加热至80℃。在15分钟内，加入(R)-(+)-α-甲基苄基胺的溶液(1.8mmol；218mg在1mL iPrOH中)，将该反应混合物剧烈搅拌45分钟。然后，先将该澄清的溶液缓慢(5℃/分钟)冷却至25℃，然后再缓慢冷却至3℃并过夜，产物结晶为大量白色固体，将其过滤。将溶液再次加热至30℃，快速冷却至0℃。通过过滤收集白色沉淀物(结晶级分)，结晶级分采用HPLC分析，在EtOAc或iPrOH中重结晶，获得(340mg；37％)终产物，具有高光学纯度(>98％)。
IR(KBr):ν＝3400-3550(宽,中),1560(中),1519(强),1399(中),1207(中),1150(中)cm-1。

Claims (29)

1.制备对映体拆分的式I化合物的方法：
其中由*标记的立体中心为对映体拆分的状态的(R)或(S)构型；
其中R1和R2是相同或不同的，且独立选自：
(i)氢；
(iii)具有1-12个碳原子的任选手性的烷基氧基，其中所述烷基氧基任选被苯基取代；
(v)任选手性的苯基氧基；
(vii)具有2-13个碳原子的任选手性的烷酰基，其中所述烷酰基任选被苯基取代；
(ix)具有2-13个碳原子的任选手性的烷氧基羰基；
(x)任选手性的苯基氧基羰基；并且
Ar代表未取代的苯基或下式定义的取代的苯基：
其中X为卤素，其选自氟、氯或溴，其是相同或不同的，且n为1-4，
该方法包括下列步骤：
(a)提供式I化合物的对映体混合物：
其中R1、R2和Ar如上文所定义，且其中*表示对映体混合物中存在的立体中心；
(b)与手性胺NR3R4R5形成非对映异构的盐，获得式II化合物，其中R1、R2和Ar如上文所定义；
其中手性胺NR3R4R5独立选自：
其分别以(R)-和/或(S)-构型存在，
将式II的非对映异构的盐通过旋光拆分获得需要的非对映异构体拆分的盐形式；和
(c)将旋光拆分的式II的非对映异构的盐转化为对映体拆分的式I化合物。
2.权利要求1的方法，其中X为氟。
3.权利要求1的方法，其中步骤(a)中提供的对映体混合物为式I化合物的(R)-和(S)-构型的外消旋物。
4.权利要求1至3中任一项的方法，其中所述对映体拆分的式I化合物具有的对映体过量(ee)至少为60％。
5.权利要求1至3中任一项的方法，其中所述对映体拆分的式I化合物具有的对映体过量(ee)为80％。
6.权利要求1至3中任一项的方法，其中所述对映体拆分的式I化合物为对映体纯的。
7.权利要求1至3中任一项的方法，其中步骤(a)中提供的式I化合物对映体混合物
预先通过包括下列步骤的方法制备：
(0-1)提供式IV化合物：
其中R6选自具有1-6个碳原子的烷基；
(0-2)使得式IV化合物与式HNR1R2的胺反应，
其中R1和R2如上文所定义，该反应在质子溶剂中进行；或者在质子溶剂混合物中进行；或者在步骤(0-2)中无需添加溶剂；
(0-3)将酯基团裂解以获得式I化合物。
8.权利要求7的方法，其中质子溶剂是水。
9.权利要求7的方法，其中质子溶剂混合物是含有水的混合物。
10.权利要求1-3中任一项的方法，其中步骤(a)中提供的式I化合物的对映体混合物
预先通过包括下列步骤的方法制备：
(0-1’)提供式IV化合物：
其中R6选自具有1-6个碳原子的烷基；
(0-2’)在适当的溶剂中，使得式IV化合物与硼化剂反应，来获得式V中间体：
其中*表示立体中心，且R6选自具有1-6个碳原子的烷基；
其中R7和R8是相同或不同的，选自：
(i)烷基或烷氧基，各自具有1-12个碳原子，其中每个烷基或烷氧基任选被芳基取代；
(ii)芳基或芳基氧基，各自具有6-14个碳原子，其中每个芳基或芳基氧基任选被烷基取代；
(iii)卤素；和
(iv)其中R7和R8任选形成手性或非-手性的5-10元单或双环，其中所述环任选在至少一个位置上被具有1-12个碳原子的烷基和/或具有6-14个碳原子的芳基取代，其中R7和R8任选形成O-苯二氧基；和
(0-3’)将式V化合物转化为式I化合物。
11.权利要求1至3中任一项的方法，其中NR1R2选自：
12.权利要求1至3中任一项的方法，其中：
Ar为由下式定义的取代的苯基：
其中箭头表示Ar基团与式I和II化合物中β-氨基酸结构部分中的γ-碳原子的结合位点。
13.权利要求1至3中任一项的方法，其中手性胺NR3R4R5独立选自：
其分别以(R)-和/或(S)-构型存在。
14.权利要求1至3中任一项的方法，其中形成非对映异构的盐的步骤(b)包括下列次级步骤：将步骤(a)的式I化合物的对映体混合物溶液加热，然后在搅拌、加热状态下向该对映体混合物中加入手性胺，来获得澄清的溶液，随后进行可控冷却。
15.权利要求14的方法，其中冷却次级步骤通过缓慢冷却进行，冷却速度不超过10℃/分钟。
16.权利要求14的方法，其中冷却次级步骤通过缓慢冷却进行，冷却速度为3-7℃/分钟。
17.权利要求1至3中任一项的方法，其中步骤(b)中旋光拆分的式II化合物被重结晶。
18.权利要求14的方法，其中用于对映体混合物溶液的溶剂选自乙酸乙酯，异丙醇，异丁醇，乙醇，甲醇，醇和水的混合物。
19.权利要求14的方法，其中用于对映体混合物溶液的溶剂选自乙酸乙酯和异丙醇。
20.权利要求17的方法，其中用于旋光拆分的式II化合物的重结晶的溶剂选自乙酸乙酯，异丙醇，异丁醇，乙醇，甲醇，醇和水的混合物。
21.权利要求17的方法，其中用于旋光拆分的式II化合物的重结晶的溶剂选自选自乙酸乙酯和异丙醇。
22.权利要求1至3中任一项的方法，其中将旋光拆分的式II的非对映异构的盐转化为相应的对映体拆分的式I化合物的步骤(c)通过酸化释放出游离酸形式而实施。
23.权利要求1至3中任一项的方法，其中所述对映体拆分的式I化合物经进一步结构修饰来最终获得需要的活性药物成分。
24.权利要求1至3中任一项的方法，其中所述对映体拆分的式I化合物经进一步结构修饰来最终获得西他列汀。
25.式II化合物：
其中*表示立体中心，
R1和R2是相同或不同的，且独立选自：
(i)氢；
(iii)具有1-12个碳原子的任选手性的烷基氧基，其中所述烷基氧基任选被苯基取代；
(v)任选手性的苯基氧基；
(vii)具有2-13个碳原子的任选手性的烷酰基，其中所述烷酰基任选被苯基取代；
(ix)具有2-13个碳原子的任选手性的烷氧基羰基；
(x)任选手性的苯基氧基羰基；
Ar代表未取代的苯基或下式定义的取代的苯基：
其中X为卤素，其选自氟、氯或溴，其是相同或不同的，且n为1-4；并且
其中NR3R4R5独立选自：
其分别以(R)-和/或(S)-构型存在。
26.权利要求25的式II化合物，其中X为氟。
27.权利要求25的式II化合物，其中Ar、NR1R2和NR3R4R5独立选自权利要求11-13中任一项所述定义。
28.权利要求25至27中任一项所定义的化合物在制备抗糖尿病剂中的用途。
29.权利要求25至27中任一项所定义的化合物在制备抗糖尿病剂中的用途，所述抗糖尿病剂选自(R)-3-氨基-1-[3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-1-酮。
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Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP6266978B2 (ja) 2010-08-10 2018-01-24 レンペックス・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 環状ボロン酸エステル誘導体およびその治療的使用
US9642869B2 (en) 2013-01-04 2017-05-09 Rempex Pharmaceuticals, Inc. Boronic acid derivatives and therapeutic uses thereof
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LT3140310T (lt) 2014-05-05 2019-11-25 Rempex Pharmaceuticals Inc Boronato druskų sintezė ir jų panaudojimas
BR112016026291A2 (pt) 2014-05-19 2017-08-15 Rempex Pharmaceuticals Inc Derivados do ácido borônico e usos terapêuticos dos mesmos
KR20170024087A (ko) * 2014-07-01 2017-03-06 렘펙스 파머수티클스 인코퍼레이티드 보론산 유도체 및 그의 치료적 용도
US10662205B2 (en) 2014-11-18 2020-05-26 Qpex Biopharma, Inc. Cyclic boronic acid ester derivatives and therapeutic uses thereof
WO2016149393A1 (en) 2015-03-17 2016-09-22 Rempex Pharmaceuticals, Inc. Boronic acid derivatives and therapeutic uses thereof
CA3026582A1 (en) 2016-06-30 2018-01-04 Qpex Biopharma, Inc. Boronic acid derivatives and therapeutic uses thereof
MX2020003495A (es) 2017-10-11 2020-09-18 Qpex Biopharma Inc Derivados de acido boronico y sintesis de los mismos.
CN116217440A (zh) * 2022-12-30 2023-06-06 浙江永太手心医药科技有限公司 一种西他列汀关键中间体的制备方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1059286A1 (en) * 1999-06-09 2000-12-13 Eli Lilly And Company Optical resolution of aminoisobutyric acid
CN101633625A (zh) * 2008-07-23 2010-01-27 江苏恒瑞医药股份有限公司 R-β-氨基苯丁酸衍生物的制备方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA74912C2 (en) 2001-07-06 2006-02-15 Merck & Co Inc Beta-aminotetrahydroimidazo-(1,2-a)-pyrazines and tetratriazolo-(4,3-a)-pyrazines as inhibitors of dipeptylpeptidase for the treatment or prevention of diabetes
AR043515A1 (es) 2003-03-19 2005-08-03 Merck & Co Inc Procedimiento para preparar derivados quirales beta aminoacidos mediante hidrogenacion asimetrica
TW200602293A (en) 2004-04-05 2006-01-16 Merck & Co Inc Process for the preparation of enantiomerically enriched beta amino acid derivatives
AR052879A1 (es) 2005-01-24 2007-04-11 Merck & Co Inc Procedimiento para preparar derivados de beta aminoacidos quirales por hidrogenacion asimetrica
WO2009064476A1 (en) 2007-11-13 2009-05-22 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Preparation of sitagliptin intermediate
KR101156587B1 (ko) 2010-02-19 2012-06-20 한미사이언스 주식회사 시타글립틴의 제조방법 및 이에 사용되는 아민염 중간체

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1059286A1 (en) * 1999-06-09 2000-12-13 Eli Lilly And Company Optical resolution of aminoisobutyric acid
CN101633625A (zh) * 2008-07-23 2010-01-27 江苏恒瑞医药股份有限公司 R-β-氨基苯丁酸衍生物的制备方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Yanyun Zhu et al.Synthesis, biological assay in vitro and molecular docking studies of new imidazopyrazinone derivatives as potential dipeptidyl peptidase IV inhibitors.《European Journal of Medicinal Chemistry》.2010,第45卷4953-4962. *

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