CN109928888A

CN109928888A - 一种西格列汀中间体的制备方法

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Publication number: CN109928888A
Application number: CN201711376440.7A
Authority: CN
Inventors: 高照波; 张现毅; 贺志; 郑辉; 梅义将
Original assignee: Zhejiang Ruibo Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Zhejiang Ruibo Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2017-12-19
Filing date: 2017-12-19
Publication date: 2019-06-25
Anticipated expiration: 2037-12-19
Also published as: CN109928888B

Abstract

本发明属于有机合成领域，具体涉及一种西格列汀中间体的制备方法，所述的中间体具有如下式A结构：其中，R₁，R₂相同或不同的为氢或氨基保护基，R₃，R₄相同或不同的为氢或C1‑C5的烷基。

Description

一种西格列汀中间体的制备方法

技术领域

本发明属于有机合成领域，具体涉及一种西格列汀中间体的制备方法。

背景技术

西格列汀(Sitagliptin)，化学名为(2R)-4-氧代-4-[3-三氟甲基-5,6-二氢[1,2,4]三唑[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基]-1-(2,4,5-三氟苯基)-丁-2-胺，结构式如下：

它是美国默克(Merck)公司研发的二肽基肽酶-Ⅵ(DPP-Ⅵ)抑制剂的第一个产品。2006年10月，其磷酸盐一水合物作为首个二肽基肽酶-Ⅵ(DPP-Ⅵ)抑制剂被美国FDA批准上市，临床用于治疗2型糖尿病。该药的优点是不良反应少，低血糖风险低和不引起体重增加。

现有技术中，3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁烯酸衍生物(结构式A)

是合成西格列汀的中间体化合物，如参考US7468459中的方法，经不对称催化的方法可以进一步制备得到手性胺中间体式8化合物，如参考EP2423178A1中提供的方法，手性胺中间体化合物进一步与式9化合物经缩合反应制备得到式10化合物，再经脱氨基保护基制备得到西格列汀，反应路线如下：

现有技术中，西格列汀中间体3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁烯酸衍生物，均是通过β-羰基酯化合物经胺化反应制备，可参考WO2010099698，WO2009064476，WO2010099698，CN101468988和CN101417999等。

有必要开发更多的收率高，具备工业化应用前景的西格列汀中间体3-氨基或取代氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁烯酸衍生物的制备路线，相比于由β-羰基酯化合物经胺化反应，具备原料方便易得，成本低，更加经济等优势。

发明内容

本发明提供了一种西格列汀中间体3-氨基或取代氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁烯酸衍生物的制备方法，原料方便易得，成本低，收率高，适宜于工业化生产制备。

为了实现本发明的目的，本发明提供了如下技术方案：

首先，本发明提供的西格列汀中间体，是一种具有如下式A结构的化合物：

其中，R₁，R₂相同或不同的为氢或氨基保护基，所述氨基保护基可以为叔丁氧羰基，苄基或苯甲酰基。R₃，R₄相同或不同的为氢或C1-C5的烷基。

该式A化合物化学名称为3-氨基或取代氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁烯酸衍生物，当为3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁烯酸衍生物时，由2,4,5-三氟-苯乙腈类化合物与有机金属试剂反应后，经碱处理制备。反应方程式如下：

其中，R₃，R₄相同或不同的为氢或C1-C5的烷基。其中，Metal为金属，如锌粉等。X为卤素，如溴或氯等。

进一步地，本发明提供了一种3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁烯酸衍生物的制备方法，由有机金属试剂与2,4,5-三氟-苯乙腈类化合物反应在活化试剂的作用下反应后，经碱处理制备得到。反应方程式如下：

其中，R₃，R₄，Metal和X的定义与上述相同。

更进一步地，本发明提供了一种3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁烯酸衍生物的制备方法，由有机金属试剂与2,4,5-三氟-苯乙腈类化合物反应在活化试剂的作用下，在有机溶剂中，反应后经碱处理制备得到。反应方程式如下：

其中，R₃，R₄，Metal和X的定义与上述相同。

较优选地，本发明提供了式A-1化合物的制备方法，由2,4,5-三氟-苯乙腈类化合物与有机金属试剂反应后，经碱处理制备。反应方程式如下：

其中，Metal为金属，如锌粉等。X为卤素，如溴或氯等。

更优选地，本发明提供的式A-1结构化合物的制备方法由有机金属试剂与2,4,5-三氟-苯乙腈类化合物反应在活化试剂的作用下反应后，经碱处理制备得到。反应方程式如下：

其中，Metal为金属，如锌粉等。X为卤素，如溴或氯等。

最优选地，本发明提供的式A-1结构化合物的制备方法由有机金属试剂与2,4,5-三氟-苯乙腈类化合物反应在活化试剂的作用下，在有机溶剂中，反应后经碱处理制备得到。反应方程式如下：

其中，Metal为金属，如锌粉等。X为卤素，如溴或氯等。

上述反应中，反应温度为35℃～45℃。

所述有机金属试剂由金属如锌粉等与-卤代酯化合物反应形成，。

上述反应中，所述活化试剂为卤代硅烷类或质子酸等，所述质子酸为稀盐酸、稀硫酸或稀磷酸。所述卤代硅烷类为三甲基氯硅烷，氯甲基二甲硅基氯硅烷、碘甲基二甲硅基氯硅烷等。

上述反应中，所述碱为无机碱，所述无机碱可以为碱金属的碳酸盐，如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯等。

上述反应中，所述有机溶剂为醚类溶剂或芳烃类溶剂的单一溶剂或混合溶剂。所述醚类溶剂可以为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或二氧六环等。所述芳烃类溶剂为甲苯，二甲苯或苯等。

本发明提供的比较优选的实施方式为：在有机溶剂中，在活化试剂的作用下，-卤代酯化合物和锌试剂形成的有机锌试剂与2,4,5-三氟-苯乙腈类化合物在活化试剂的作用下，在35℃～45℃反应后，经碱处理制备得到3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁烯酸衍生物。

所述活化试剂为卤代硅烷类或质子酸等，较优选地为三甲基氯硅烷；

所述有机溶剂为醚类溶剂或芳烃类溶剂的单一溶剂或混合溶剂，较优选地为四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃；

所述碱为无机碱如碱金属的碳酸盐，较优选地为碳酸钠、碳酸钾。

另一方面，本发明提供了3-取代氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁烯酸衍生物的制备方法，由3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁烯酸衍生物经上氨基保护基反应制备，反应方程式如下：

其中R₁，R₂相同或不同地为氨基保护基，R₃，R₄的定义与上述相同。

所述取代反应为本领域技术人员熟知的氨基上保护基的反应，如叔丁氧羰基，苄基或苯甲酰基保护等。

本发明提供的一种西格列汀中间体3-氨基或取代氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁烯酸衍生物的制备方法，原料方便易得，成本低，收率高，适宜于工业化生产制备。因此本发明提供的技术方案在工业上具有很高的应用价值。

具体实施方式

为了更好的理解本发明的内容，下面结合具体实施例来做进一步的说明，但具体的实施方式并不是对本发明的内容所做的限制。

实施例1：

1000ml三口烧瓶中加入四氢呋喃(450g)和锌粉(68.4g,1050mmol)，启动磁力搅拌。氮气保护下滴入三甲基氯硅烷(5.7g,50mmol)，升温至40～45℃，搅拌。氮气保护下于40～45℃滴加溴乙酸乙酯(60.0g,350mmol)和四氢呋喃(350g)的混合溶液。滴加完成后，氮气保护下向反应液中加入2,4,5-三氟苯乙腈(60.0g,350mmol)，40～45℃反应。

反应结束后，向反应液中加入50％的碳酸钾水溶液(240mL，质量浓度50％)，搅拌。过滤，滤液减压蒸馏，冷凝管中没有馏分时停止蒸馏。残余物中加入水和乙酸乙酯，搅拌。分层，取上层有机相，弃下层水相。有机相用10％氯化钠水溶液(200mL)洗涤后，无水硫酸钠(10.0g)干燥。过滤，滤液减压浓缩至干，得目标产物淡黄白色固体(81.7g,320mmol)，摩尔收率90.0％。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.24～1.27(t，3H，J＝7.2Hz)，3.41(s，2H)，4.11～4.12(d，2H，J＝7.2Hz)，4.56(s，1H)，6.92～6.98(m，1H)，7.06～7.12(m，1H)。MS(ESI)：m/z260.0926[M+H]⁺。

实施例2：

250ml三口烧瓶中加入四氢呋喃(100mL)和锌粉(23.0g)，启动磁力搅拌。氮气保护下滴入5％稀盐酸(20.0g)，滴完后，20～25℃继续搅拌30分钟。氮气保护下过滤，滤饼加入到四氢呋喃(200mL)中，氮气保护下于20～25℃搅拌1.5小时。氮气保护下过滤，得活化锌粉。

在另一只500ml三口烧瓶中加入四氢呋喃(150g)和上述活化锌粉，启动磁力搅拌。升温至40～45℃，氮气保护下于40～45℃滴加溴乙酸乙酯(20.0g)和四氢呋喃(150g)的混合溶液。滴加完成后，氮气保护下向反应液中加入2,4,5-三氟苯乙腈(20.0g,117mmol)，40～45℃反应。

反应结束后，向反应液中加入50％的碳酸钾水溶液(80mL，质量浓度50％)，搅拌。过滤，滤液减压蒸馏，冷凝管中没有馏分时停止蒸馏。残余物中加入水和乙酸乙酯，搅拌。分层，取上层有机相，弃下层水相。有机相用10％氯化钠水溶液(80mL)洗涤后，无水硫酸钠(5.0g)干燥。过滤，滤液减压浓缩至干，得目标产物淡黄白色固体(24.9g,96mmol)，摩尔收率82.1％。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.24～1.27(t，3H，J＝7.2Hz)，3.41(s，2H)，4.11～4.12(d，2H，J＝7.2Hz)，4.56(s，1H)，6.92～6.98(m，1H)，7.06～7.12(m，1H)。MS(ESI)：m/z260.0926[M+H]⁺。

实施例3：

反应结束后，向反应液中加入50％的碳酸钠水溶液(240mL，质量浓度50％)，搅拌。过滤，滤液减压蒸馏，冷凝管中没有馏分时停止蒸馏。残余物中加入水和乙酸乙酯，搅拌。分层，取上层有机相，弃下层水相。有机相用10％氯化钠水溶液(200mL)洗涤后，无水硫酸钠(10.0g)干燥。过滤，滤液减压浓缩至干，得目标产物淡黄白色固体(78.9g,304mmol)，摩尔收率86.9％。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.24～1.27(t，3H，J＝7.2Hz)，3.41(s，2H)，4.11～4.12(d，2H，J＝7.2Hz)，4.56(s，1H)，6.92～6.98(m，1H)，7.06～7.12(m，1H)。MS(ESI)：m/z260.0926[M+H]⁺。

实施例4：

1000ml三口烧瓶中加入2-甲基四氢呋喃(225g)和锌粉(34.2g,525mmol)，启动磁力搅拌。氮气保护下滴入三甲基氯硅烷(3.0g)，升温至40～45℃，搅拌。氮气保护下于40～45℃滴加溴乙酸乙酯(30.0g,175mmol)和2-甲基四氢呋喃(175g)的混合溶液。滴加完成后，氮气保护下向反应液中加入2,4,5-三氟苯乙腈(30.0g,175mmol)，40～45℃反应。

反应结束后，向反应液中加入50％的碳酸钾水溶液(120mL，质量浓度50％)，搅拌。分层，取上层有机相，弃下层水相。有机相用无水硫酸钠(5.0g)干燥。过滤，滤液减压浓缩至干，得目标产物淡黄白色固体(40.0g,154mmol)，摩尔收率88.2％。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.24～1.27(t，3H，J＝7.2Hz)，3.41(s，2H)，4.11～4.12(d，2H，J＝7.2Hz)，4.56(s，1H)，6.92～6.98(m，1H)，7.06～7.12(m，1H)。MS(ESI)：m/z 260.0926[M+H]⁺。

Claims

1.一种3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁烯酸衍生物的制备方法，其特征在于，由2,4,5-三氟-苯乙腈类化合物与有机金属试剂反应后，经碱处理制备，反应方程式为：

其中，R₃，R₄相同或不同的为氢或C1-C5的烷基；Metal为金属试剂；X为卤素。

2.一种3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁烯酸衍生物的制备方法，其特征在于，由2,4,5-三氟-苯乙腈类化合物与有机金属试剂在活化试剂的作用下反应后，经碱处理制备，反应方程式为：

其中，R₃，R₄，Metal和X的定义与权利要求1中的相同。

3.一种3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁烯酸衍生物的制备方法，其特征在于，由有机金属试剂与2,4,5-三氟-苯乙腈类化合物反应在活化试剂的作用下，在有机溶剂中，反应后经碱处理制备得到，反应方程式为：

其中，R₃，R₄，Metal和X的定义与权利要求1中的相同。

4.一种3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁烯酸衍生物的制备方法，其特征在于，由锌试剂与-卤代酯化合物反应形成的有机锌试剂进一步与2,4,5-三氟-苯乙腈反应后，经碳酸钾溶液处理制备得到，反应方程式为：

5.根据权利要求1,2,3所述的制备方法，其特征在于，所述碱为无机碱。

6.根据权利要求1,2,3或4所述的制备方法，其特征在于，所述反应温度为35℃～45℃。

7.根据权利要求1,2,3或4所述的制备方法，其特征在于，反应在活化试剂的作用下进行，所述活化试剂为卤代硅烷类试剂或质子酸。

8.根据权利要求1,2,3或4所述的制备方法，其特征在于，所述反应溶剂为醚类溶剂或芳烃类溶剂的单一溶剂或混合溶剂。

9.根据权利要求1,2或3的制备方法，其特征在于，所述R₃为乙基，R₄为甲基。

10.根据权利要求1,2或3的制备方法，其特征在于，所述有机金属试剂由金属与-卤代酯化合物反应形成，

其中，Metal和X的定义与权利要求1中的相同。

11.一种3-取代氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁烯酸衍生物的制备方法，其特征在于，由权利要求1,2,3或4中制备得到的3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁烯酸衍生物经上氨基保护基反应制备，反应方程式为：

其中R₁，R₂相同或不同地为氨基保护基，R₃，R₄的定义与权利要求1中的相同。