CN115819260A - 一种西他列汀中间体的合成工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种西他列汀中间体的合成工艺,通过2,4,5‑三氟溴苯制备成格式试剂与环氧氯丙烷反应制得醇羟基化合物,醇羟基氧化得到羰基化合物Ⅳ,化合物Ⅳ与对甲氧基苯胺发生席夫碱反应得到亚氨基化合物Ⅴ,化合物Ⅴ催化还原加氢,得到手性胺化合物Ⅵ,化合物Ⅵ经氰基化再水解得到目标产物。本发明的有益效果是:本发明使用的试剂价格比现有技术中所用试剂便宜,操作简单,反应条件温和,无需苛刻的条件,同时副产物较少,产物便于分离精制,工业化生产且本发明各步反应转化率高,手性胺合成的立体选择性好,副反应少,原子利用率高,所用试剂便于后处理,相比现有技术对环境污染性小。
Description
技术领域
本发明涉及医药中间体的合成相关技术领域,具体为一种西他列汀中间体的合成工艺。
背景技术
西他列汀(通用名:Sitagliptin,商品名为Januvia),化学名为(3R)-3-氨基-1-[3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)丁-1-酮。西他列汀的分子量:407.32;CAS登记号:486460-32-6;化学结构式如下所示:
西他列汀主要由手性β-氨基酸和哌嗪衍生物两个片段合成得到,其中手性β-氨基酸是西他列汀的重要中间体,关于西他列汀的合成工作重点是围绕手性β-氨基酸的合成而展开,化学结构拆分如下所示:
目前文献报道此手性β-氨基酸的合成方法主要有以下几种:
1.文献(Org Pro Res Dev,2005,9(5):634-639)报道了酮酯在催化量氢溴酸中以手性钌为催化剂,经不对称氢化还原、水解、缩合、环合得到β-内酰胺类化合物,然后水解开环得到R-β-氨基丁酸,如下所示:
该路线使用了非常昂贵的手性催化剂(S)-联萘二苯膦-氯化钌和剧毒试剂偶氮化合物(DIAD),且反应路线长,总产率低,成本较高的缺点。专利WO2010078440报道了2,4,5-三氟苯乙酸经与丙二酸镁盐经缩合、烯胺化、保护氨基、不对称氢化还原制备得R-β-氨基丁酸酯,最后LiOH水解生成R-β-氨基丁酸,如下所示:
该路线用了一种新型不对称还原催化剂TangPhosRh(COD)BF4,虽然能取得较高的反应收率和ee值(>99%),但是该手性催化剂非常昂贵且又不能回收套用,且不易制备和保存,从而增加了生产成本,限制了其工业化生产。专利WO2011049344报道了以S-环氧氯丙烷为原料,与2,4,5-三氟溴苯格氏试剂加成、环合产物再与乙烯基卤化镁反应得S-高烯丙醇,经磺酰化、叠氮取代,得到R-β-叠氮基丁酸,如下所示:
该路线加成反应条件苛刻、操作繁琐、产率低,从而使该路线的应用受到限制。
文献(Journal of Chemical Research,2010,34(9),517-519)报道了以天然L-天冬氨酸为原料,经酯化、氨基保护、水解、缩合得到Weinreb酰胺,再与2,4,5-三氟溴苯格氏试剂加成、脱苄、保护氨基、水解得到R-β-氨基丁酸,如下所示:
该路线由于工艺中格氏加成反应收率低,且反应条件苛刻,操作繁琐,不利于工业化生产。
专利CN102093245报道了2,4,5-三氟溴苯经格氏反应制成2,4,5-三氟苯硼酸,然后经偶联反应、水解反应生成R-β-氨基丁酸,如下所示:
该路线同样需要制备2,4,5-三氟溴苯格氏试剂,而且还使用价格昂贵的催化剂Pd(OAc)2且又不能回收套用,反应条件需要严格无水、无氧的条件下进行,整体反应收率很低,手性原料不易制备得到,使该合成路线应用受到了限制。
专利WO2011035725报道了2,4,5-三氟溴苯格氏试剂与醛加成、脱羟基、水解得到R-β-氨基丁酸,如下所示:
该路线第一步加成反应用到了格氏试剂和锂盐,需要在低温、无水无氧的条件下操作,反应条件苛刻,此外该路线中的手性原料醛35不易制备得到,加成反应收率低,羟基不易脱去等缺点使该合成路线的应用受到限制。
文献(Chinese Chemical Letters,2009,12,9-11.)报道了以三氟苯甲醛和N-乙酰甘氨酸经缩合、还原、生物酶拆分、水解、保护氨基、重氮化、Arndt-Fistert重排反应、水解得R-β-氨基丁酸,如下所示:
该合成路线原料价格低廉,成本相对较低,但是拆分消旋体后的另外一半S构型不能得到利用,从而降低了反应的原子经济性,此外反应中用到了有毒、有害试剂二氯亚砜,环境污染严重,以及剧毒、易爆试剂重氮甲烷,操作危险,从而使该合成路线的应用受到限制。
针对以上现有技术中的原料昂贵、反应条件苛刻、反应路线长、总产率低、手性试剂难以制备和保存等不足,本发明提供一种西他列汀中间体合成工艺,所述中间体化学结构如下所示:
该工艺反应无需昂贵的手型原料,使用便宜易得的N-甲基缬氨酸酰胺类衍生物催化剂,使得该工艺操作简单、路线较短、原料便宜、总产率高、反应条件温和、原子利用率高,催化剂回收简单,适用于工业化生产,其工艺流程如下所示:
发明内容
本发明针对上述现有技术的不足,提供一种新的西他列汀中间体β-氨基酸的合成工艺,该方法反应路线短,操作简便,反应条件温和。本发明通过以下技术方案:一种西他列汀中间体的合成工艺,包括一下步骤,
第一步,取2,4,5-三氟溴苯制备成格式试剂;
第二步,格式试剂与环氧氯丙烷反应,制得化合物Ⅲ;
第三步,化合物Ⅲ催化氧化将羟基氧化为羰基得到化合物Ⅳ;
第四步,化合物Ⅳ与氨基甲酸叔丁酯在催化剂作用发生席夫碱反应,得到亚胺类化合物Ⅴ;
第五步,化合物Ⅴ催化加氢得到手性氨基产物化合物Ⅵ;
第六步,化合物Ⅵ与氰基化合物发生取代反应将卤素原子转化为氰基得到,化合物Ⅶ;
第七步,化合物Ⅶ的氰基水解转化为羧基,制得化合物Ⅷ。
进一步的,所述第一步反应所制得的格式试剂溶剂为THF。
进一步的,所述第二步反应所需反应时间为2~3h。
进一步的,所述第三步反应所用氧化剂为重铬酸吡啶盐。
进一步的,所述第四步反应所用有机溶剂为甲醇、二氯甲烷、乙酸乙酯及甲苯中的一种,优选为甲醇。
进一步的,所述第五步反应所用溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷及甲苯中的一种,优选为二氯甲烷。
进一步的,第五步反应所用催化剂为路易斯碱小分子催化剂,所述路易斯碱小分子催化剂为甲酰胺缬氨酸类路易斯碱有机小分子催化剂、甲酰胺哌啶酸类路易斯碱有机小分子催化剂、吡啶酰胺类路易斯碱有机小分子催化剂及亚磺酰胺类路易斯碱有机小分子催化剂中的一种,所述催化剂用量的质量分数为反应物化合物Ⅴ的0.3%~0.9%,优选为甲酰胺缬氨酸类路易斯碱有机小分子催化剂N-甲基缬氨酸酰胺类衍生物,其化学结构式如下所示:
所述化学结构式中R基团为3,5-Me2C6H3或3,5-(t-Bu)2C6H3。
进一步的,所述第五步反应所用还原试剂为三氯氢硅,所述三氯氢硅用量为2~3eq,优选为2eq。
进一步的,所述第六步反应氰化物为氰化钠或氰化钾,所述氰化物用量与化合物Ⅵ的摩尔比为1:1。
进一步的,所述第七步反应溶剂为甲醇或乙醇,所述反应水解方式为浓盐酸条件下,加入亚硝酸钠,于40~50℃下回流反应3h,所述反应物与盐酸及亚硝酸钠的摩尔比为1:1.5:1.5~2。
本发明的有益效果是:1.本发明使用的试剂价格比现有技术中所用试剂便宜,操作简单,反应条件简单,无需苛刻的条件,同时副产物较少,产物便于分离精制,工业化生产;2.本发明各步反应转化率高,手性胺合成的立体选择性好,副反应少,原子利用率高,所用试剂便于后处理,相比现有技术对环境污染性小。
附图说明
图1为本发明的工艺流程示意图;
图2为本发明的第五步反应催化剂化学结构示意图;
图3为西他列汀化学结构示意图;
图4-图6为现有技术中西他列汀中间体合成工艺流程示意图;
图7为本发明催化剂甲酰胺哌啶酸类衍生物化学结构示意图。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例及附图,对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述,显然,所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例,而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例,本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例,都属于本发明保护的范围。
实施例1
第一步,在氮气保护下,向1000ml四口烧瓶中加入镁屑11.5g(0.475mol),加入150mlTHF试剂,向溶液中缓慢加入化合物Ⅰ共100g,搅拌30min,27℃下加入引发剂溴乙烷,引发后继续加入65mlTHF,继续搅拌,温度控制在30℃,保温2h,反应结束过滤除去多余镁屑,得到格式试剂化合物Ⅱ的THF溶液。
第二步,在氮气保护下,向第一步反应所得格氏试剂中滴加43.9g(0.475mol)环氧氯丙烷,控制反应温度62~67℃之间,滴加完成后,于65℃加热回流2h,降温至10℃以下,用5%HCl水解,分液,有机相用饱和食盐水洗涤2次,用无水硫酸钠干燥,蒸发溶剂,得到21.6g化合物Ⅲ,收率96.3%,纯度99.5%。
第三步,氮气保护下,取22.5g(0.1mol)化合物Ⅲ溶解于300ml二氯甲烷中,搅拌10min,向溶液中加入重铬酸吡啶盐0.1mol,搅拌混合,加入5ml乙酸酐溶液,于40℃下搅拌回流12h,加入100饱和碳酸氢钠溶液,加入饱和食盐水洗涤2~3次,合并有机相,无水硫酸钠干燥,蒸去溶剂,得到21.8g化合物Ⅳ,收率98.0%,纯度99.8%。
第四步,氮气保护下,取22.3g(0.1mol)化合物Ⅳ,加入250ml甲醇溶解,向溶液中加入12.3(0.1mol)对甲氧基苯胺,搅拌回流3h,加入二氯甲烷萃取2~3次,合并有机相,蒸取溶剂,加入50ml乙酸乙酯,重结晶,得到31.5g化合物Ⅴ,纯度99.9%,产率96.0%。
第五步,氮气保护下,取32.7g(0.1mol)化合物Ⅴ溶解于250mlDCM溶液中,搅拌溶解,保持温度0~5℃,滴加0.2mol三氯氢硅/乙醚溶液,加入催化剂N-甲基缬氨酸酰胺类衍生物0.3g,0℃下反应24h,反应完成后,冰水浴下加入饱和碳酸氢钠溶液除去多余的三氯氢硅,饱和食盐水洗涤2~3次,合并有机相,无水硫酸钠干燥,蒸去溶剂,得到31.6g化合物Ⅵ,99%ee,收率96.0%。
第六步,氮气保护下,取33.0g化合物Ⅵ,加入300ml甲醇溶解,向溶液中加入0.1mol氰化钠,共热搅拌反应1~2h,反应完成后,加入饱和食盐水洗涤2~3次,合并有机相,无水硫酸钠干燥,将反应物溶解与二氯甲烷/己烷,然后蒸发浓缩重结晶,得到29.0g化合物Ⅶ,收率90.5%,纯度99.8%。
第七步,取32.0g(0.1mol)化合物Ⅶ溶解于300ml甲醇中,向溶液中加入缓慢加入浓盐酸125ml,加入10g亚硝酸钠,40~50℃下回流反应反应3h,加入氨水中和,饱和氯化钠溶液洗涤,合并有机相,无水硫酸钠干燥,蒸去溶剂,得到目标产物29.3g化合物Ⅷ,收率86.4%,纯度99.8%。
实施例2
第二步,在氮气保护下,向第一步反应所得格氏试剂中滴加43.9g(0.475mol)环氧氯丙烷,控制反应温度62~67℃之间,滴加完成后,于65℃加热回流3h,降温至10℃以下,用5%HCl水解,分液,有机相用饱和食盐水洗涤2次,用无水硫酸钠干燥,蒸发溶剂,得到21.74g,化合物Ⅲ,收率96.8%,纯度99.5%。
实施例3
第四步,氮气保护下,取22.3g(0.1mol)化合物Ⅳ,加入250ml二氯甲烷溶解,向溶液中加入0.1mol氨基甲酸叔丁酯,搅拌回流3h,加入二氯甲烷萃取2~3次,合并有机相,蒸取溶剂,加入50ml乙酸乙酯,重结晶,得到30.6g化合物Ⅴ,纯度99.9%,产率95.0%。
实施例4
第四步,氮气保护下,取22.3g(0.1mol)化合物Ⅳ,加入250ml甲苯溶解,向溶液中加入0.1mol对甲氧基苯胺,搅拌回流3h,加入二氯甲烷萃取2~3次,合并有机相,蒸取溶剂,加入50ml乙酸乙酯,重结晶,得到30.2g化合物Ⅴ,纯度99.9%,产率92.0%。
实施例5
第五步,氮气保护下,取32.2g(0.1mol)化合物Ⅴ溶解于250ml甲苯溶液中,搅拌溶解,保持温度0~5℃,滴加0.2mol三氯氢硅/乙醚溶液,加入催化剂N-甲基缬氨酸酰胺类衍生物0.3g,0℃下反应24h,反应完成后,冰水浴下加入饱和碳酸氢钠溶液除去多余的三氯氢硅,饱和食盐水洗涤2~3次,加合并有机相,无水硫酸钠干燥,减压蒸去溶剂,得到30.6g化合物Ⅵ,97%ee,收率93.0%。
实施例6
第五步,氮气保护下,取32.2g(0.1mol)化合物Ⅴ溶解于250ml三氯甲烷溶液中,搅拌溶解,保持温度0~5℃,滴加0.2mol三氯氢硅/乙醚溶液,加入催化剂N-甲基缬氨酸酰胺类衍生物0.3g,0℃下反应24h,反应完成后,冰水浴下加入饱和碳酸氢钠溶液除去多余的三氯氢硅,饱和食盐水洗涤2~3次,合并有机相,无水硫酸钠干燥,蒸去溶剂,得到31.2g化合物Ⅵ,96%ee,收率94.8%。
实施例7
第五步,氮气保护下,取32.2g(0.1mol)化合物Ⅴ溶解于250ml三氯甲烷溶液中,搅拌溶解,保持温度0~5℃,滴加0.3mol三氯氢硅/乙醚溶液,加入催化剂N-甲基缬氨酸酰胺类衍生物0.3g,0℃下反应24h,反应完成后,冰水浴下加入饱和碳酸氢钠溶液除去多余的三氯氢硅,饱和食盐水洗涤2~3次,合并有机相,无水硫酸钠干燥,蒸去溶剂,得到31.5g化合物Ⅵ,98%ee,收率95.7%。
实施例8
第五步,氮气保护下,取32.2g(0.1mol)化合物Ⅴ溶解于250ml三氯甲烷溶液中,搅拌溶解,保持温度0~5℃,滴加0.3mol三氯氢硅/乙醚溶液,加入催化剂N-甲基缬氨酸酰胺类衍生物0.1g,0℃下反应24h,反应完成后,冰水浴下加入饱和碳酸氢钠溶液除去多余的三氯氢硅,饱和食盐水洗涤2~3次,合并有机相,无水硫酸钠干燥,蒸去溶剂,得到30.4g化合物Ⅵ,97%ee,收率92.3%。
实施例9
第五步,氮气保护下,取32.2g(0.1mol)化合物Ⅴ溶解于250ml三氯甲烷溶液中,搅拌溶解,保持温度0~5℃,滴加0.3mol三氯氢硅/乙醚溶液,加入催化剂甲酰胺哌啶酸类衍生物0.3g,其化学结构式示意如下:
0℃下反应24h,反应完成后,冰水浴下加入饱和碳酸氢钠溶液除去多余的三氯氢硅,饱和食盐水洗涤2~3次,合并有机相,无水硫酸钠干燥,蒸去溶剂,得到30.4g化合物Ⅵ,96%ee,收率92.3%。
实施例10
第六步,氮气保护下,取33.0g化合物Ⅵ,加入300ml甲醇溶解,向溶液中加入0.1mol氰化钾,共热搅拌反应1~2h,反应完成后,加入饱和食盐水洗涤2~3次,合并有机相,无水硫酸钠干燥,将反应物溶解与二氯甲烷/己烷,然后蒸发浓缩重结晶,得到30.9g化合物Ⅶ,收率91.0%,纯度99.9%。
对比文件1(WO2011049344)实施例
实施例1
(3R)-3叔丁氧羰基胺基-4-溴-丁酸甲酯(IV)的制备
在250毫升圆底烧瓶中,加入(3R)-3叔丁氧羰基胺基-4-羟基-丁酸甲酯(IX)(23.3g,0.1mol)和二氯甲烷150毫升,随后加入三苯基膦(26.2g,0.1mol),室温下滴加溴素(17.6g,0.11mol),于十分钟内滴完。滴加完毕,继续搅拌3小时,10%亚硫酸氢钠水溶液淬灭反应,分液,有机相饱和食盐水洗涤,干燥,过滤,浓缩得到粗产品,随后减压蒸馏得到产品(26g,0.088mol),收率88%。
实施例2
2,4,5-三氟苯硼酸(III)的制备
在250毫升的三口烧瓶中,加入表面光洁的镁条(3.96g,0.165mol)和一小粒碘,2,4,5-三氟溴苯(II)(31.5g,0.15mol)用60毫升无水乙醚稀释,滴加少量引发反应后,将剩余的乙醚液滴加至反应瓶中,保持滴加速度与回流速度相同,滴加完毕加热回流。4小时候,镁条基本反应完。在另一个500毫升三口瓶中,加入硼酸三甲酯(15.6g,0.15mol)和150毫升无水四氢呋喃,氮气保护下,冷却至-78℃,将制得的格氏试剂滴加至快速搅拌的硼酸三甲酯溶液中。-78℃保温1小时候自然升到室温,加入水150毫升,20%柠檬酸150毫升,搅拌1小时。蒸去四氢呋喃,200毫升乙酸乙酯萃取两次,干燥、过滤、浓缩,重结晶得白色固体(24g,0.136mol),收率91%。
实施例3
(3R)-3叔丁氧羰基胺基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁酸甲酯(V)的制备在250毫升三口瓶中,加入(3R)-3叔丁氧羰基胺基-4-溴-丁酸甲酯(IV)(14.75g,0.05mol),2,4,5-三氟苯硼酸(III)(10.56g,0.06mol),叔丁醇钾(16.8g,0.15mol),Pd(OAc)2(0.224g,0.001mol),1,4-二氧六环100毫升。在氮气保护下,于50℃搅拌10小时。冷却至室温,蒸除溶剂,加入200毫升乙酸乙酯,200毫升水,分液,有机相用10%稀盐酸洗涤,然后饱和食盐水洗涤,干燥,过滤,浓缩得到粗产品,甲苯重结晶得到白色固体(13g,0.0375mol),收率75%。
实施例4
(3R)-3叔丁氧羰基胺基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁酸(VI)的制备
在250毫升的圆底烧瓶中,加入(3R)-3叔丁氧羰基胺基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁酸甲酯(V)(7.6g,0.022mol)和50毫升乙醇,冰浴下加入慢慢加入氢氧化钠溶液(1.6g溶解在50ml水中),随后室温搅拌2.5小时,反应完全。接着浓缩溶剂到50ml,加入2mol/L盐酸20ml搅拌,有大量白色固体析出,再用二氯甲烷100毫升萃取三次,合并有机层,干燥,过滤,浓缩得到粗产品(6.6g,0.02mol),收率91%。
对比文件2(CN102574856B)
实施例1
在25-30℃下将2,4,5-三氟苯基乙酸(500.0gm,2.63mol)(18)悬浮在四氢呋喃(5.26vol,2.63Ltr)中,并搅拌该反应混合物10-15分钟。分四批向此澄清溶液中加入1,1’-羰二咪唑(1.5eq,639.68gm)并在25-30℃下搅拌该反应混合物2-3小时。搅拌2-3小时后,加入米氏酸(1.2eq,454.87gm)并在50-55℃下加热该反应混合物6小时。在50-55℃下加热6小时后,在减压下在50-55℃蒸馏完全除去四氢呋喃以获得暗黄色的残余物。在0-5℃下使用1:1的35%盐酸:水的混合物(0.5vol,250.0ml)酸化该暗黄色残余物。使用二氯甲烷(3×5.0vol,3×2.5Ltr)从水溶液中萃取该产物。合并的二氯甲烷层进一步用水洗涤(3×10.0vol,3×5.0Ltr)。用水洗涤之后,在减压下蒸馏完全除去二氯甲烷以获得暗黄色松散固体。进一步在0-5℃下用甲醇(2.0vol,1.0Ltr)洗涤该产物。
摩尔产率:60-65%(505.0gm)
化学纯度:98-99.5%(如用HPLC测量的)
甲基4-(2,4,5-三氟苯基)乙酰乙酸酯(21)
在25-30℃下将米氏加合物(500.0gm,1.58mol)(19)加入甲醇(10.0vol,5.0Ltr)中,并在60-63℃下回流此特别澄清的溶液3-4小时。经3-4小时的回流之后,在45-50℃和减压下进行蒸馏完全除去甲醇以获得浅黄色残余物。用5%碳酸钠溶液(10.0vol,5.0Ltr)进一步处理该浅黄色残余物以将pH调节至7-8。调节pH后,在二氯甲烷(2×10.0vol,2×5.0Ltr)中萃取该产物。用水(3×2.5vol,3×1.25Ltr)进一步洗涤合并的二氯甲烷层。在减压下蒸馏二氯甲烷以获得浅黄色油状产物。
摩尔产率:85-90%(350.0gm)
化学纯度:93-95%(如通过HPLC测量的)。
甲基(Z)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁-2-烯酯(28)将甲基4-(2,4,5-三氟苯基)乙酰乙酸酯(350.0gm,1.42mol)(21)和乙酸铵(6.0eq,657.0gm)加入甲醇(5.0vol,1.75Ltr)中,并在60-63℃下回流该溶液5-6小时。回流5-6小时后,蒸馏完全除去甲醇以获得浅黄色残余物。在25-30℃下用乙酸乙酯(20.0vol,7.0Ltr)进一步搅拌该浅黄色残余物。过滤沉淀的乙酸铵并蒸馏完全除去乙酸乙酯以获得浅黄色产物。在25-30℃下用己烷(10.0vol,3.5Ltr)进一步搅拌该产物1小时,过滤并在45-50℃下减压干燥4-5小时。
摩尔产率:85-90%(325.0gm)
化学纯度:96-97%(如通过HPLC测量的)。
(3RS)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸甲酯(29)
在25-30℃下将甲基(Z)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁-2-烯酯(350.0gm,1.42mol)(28)加入甲醇(10.0vol,3.5Ltr)中,并搅拌该反应(混合物)10-15分钟以获得澄清溶液。在0至-10℃下,向该澄清的浅黄色溶液中受控加入硫酸(70.0ml,0.2vol),并在0至-10℃下搅拌该澄清溶液10-15分钟。在0至-10℃下搅拌10-15分钟后,分10批加入氰基硼氢化钠(2.0eq,170.0gm)。在0至-10℃下搅拌该澄清白色悬浮液2小时。在45-50℃和减压下蒸馏完全除去甲醇以获得浅黄色残余物。在0-5℃下用35%盐酸:水为1:1的混合物进一步处理该浅黄色残余物以使pH为2。在0-5℃下搅拌该悬浮液10-15分钟,并用20%碳酸钠进一步碱化该悬浮液以使pH为8-9。在乙酸乙酯(2×10.0vol,2×3.5Ltr)中萃取该产物。用水(3×10.0vol,3×3.5Ltr)洗涤合并的乙酸乙酯层。通过蒸馏乙酸乙酯分离产物以获得浅黄色油。
摩尔产率:75-80%(268gm)
化学纯度:78-85%(如通过HPLC测量的)[0167]
(3R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸甲酯(R)-(-)-扁桃酸盐(30)
在25-30℃下将(3RS)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸甲酯(260gm,1.05mol)(29)加入异丙醇(6.0vol,1.56Ltr)中,并搅拌该反应混合物15分钟以获得澄清溶液。搅拌15分钟后,实施(R)-(-)-扁桃酸[2.0eq,320gm在6.0vol,1.56Ltr的异丙醇中]的受控添加。在添加完成后,在25-30℃搅拌该反应混合物3小时以获得作为白色产物的对映体富集的粗(3R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸甲酯(R)-(-)-扁桃酸盐。过滤该产物,用异丙醇(1.0vol,260ml)洗涤,并在40-45℃下在真空烘箱中干燥4-5小时以获得对映体富集的粗(3R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸甲酯(R)-(-)-扁桃酸盐(135gm,摩尔产率:64%)。
在25-30℃下将干燥的对映体富集的粗(3R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸甲酯(R)-(-)-扁桃酸盐产物(135gm)加入异丙醇(20.0vol,2.7Ltr)中并在75-80℃下进一步加热该白色悬浮液以获得部分澄清的溶液。在75-80℃下通过添加水(2.0vol,270.0ml)使该部分澄清的溶液变澄清。进一步搅拌该澄清溶液0.5小时。搅拌0.5小时后,使该澄清溶液在3小时内逐渐冷却至0-5℃以获得作为白色产物的对映体富集的纯(3R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸甲酯(R)-(-)-扁桃酸盐(30)。过滤该产物,用异丙醇(1.0vol,135.0ml)洗涤并在40-45℃下在真空烘箱中干燥4-5小时。
摩尔产率:80-85%(113gm)
化学纯度:98-99.5%(如通过HPLC测量的)
对映体纯度:99.25-99.75%(如通过手性HPLC测量的)
(3R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸甲酯(31)
将(3R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸甲酯(R)-(-)-扁桃酸盐(30)(113.0gm)加入水(10.0vol,1.13Ltr)中,并搅拌该悬浮液10-15分钟。用10%Na2CO3溶液(1.0vol,113.0ml)进一步碱化该悬浮液直至该反应混合物的pH达到8-9。在乙酸乙酯(2×10.0vol,2×1.13Ltr)中萃取该产物。用水(2×10.0vol,2×1.13Ltr)进一步洗涤合并的乙酸乙酯层。通过在45-50℃下减压进行乙酸乙酯的完全蒸馏来分离作为浅黄色油的产物。
摩尔产率:90-95%(65.0gm)
化学纯度:99-99.5%(如通过HPLC测量的)
对映体纯度:99.25-99.75%(如通过手性HPLC测量的)
(3R)-3-[N-(叔丁氧基羰基)氨基]-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸(07)[0178]在25-30℃下将(3R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸甲酯(76.0gm)(31)加入四氢呋喃(5.0vol,380.0ml)和水(5.0vol,380.0ml)中。在0-5℃下进一步冷却该澄清的浅黄色溶液。在0-5℃下向该澄清的浅黄色溶液中加入氢氧化锂(3.0eq,38.73gm)并在25-30℃下搅拌该反应混合物9-10小时。搅拌9-10小时后,在25-30℃下向该反应混合物中加入焦碳酸二-叔丁基酯(3.0eq,202.0gm)。搅拌该白色悬浮液6小时之后,蒸馏完全除去四氢呋喃以获得灰白色残余物,用10%NaHSO4溶液(5.0vol,380ml)进一步处理该残余物以使pH为2。在乙酸乙酯(2×10.0vol,2×760ml)中萃取该产物。用水(2×10.0vol,2×760ml)洗涤合并的乙酸乙酯层。通过在40-45℃减压下完全蒸馏乙酸乙酯来分离白色产物。用己烷(10.0vol,760.0ml)进一步研磨该白色产物,过滤并在45-50℃在真空烘箱中干燥4-5小时。
摩尔产率:80-85%(100.0gm)
化学纯度:96-98%(如通过HPLC测量的)
综上所述,本发明工艺路线制备所得目标产物PMP-(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸总收率为65%~75%之间,对比文件1的实施例的综合收率50~55%相比,明显有较大提高,目标产物PMP-(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸与3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-α]吡嗪盐酸盐反应制备西他列汀,能够稳定收率高于50%,对比文件2合成西他列汀的收率不足20%,远低于本发明。
对于本领域技术人员而言,显然本发明不限于上述示范性实施例的细节,而且在不背离本发明的精神或基本特征的情况下,能够以其他的具体形式实现本发明。因此,无论从哪一点来看,均应将实施例看作是示范性的,而且是非限制性的,本发明的范围由所附权利要求而不是上述说明限定,因此旨在将落在权利要求的等同要件的含义和范围内的所有变化囊括在本发明内。不应将权利要求中的任何附图标记视为限制所涉及的权利要求。
此外,应当理解,虽然本说明书按照实施方式加以描述,但并非每个实施方式仅包含一个独立的技术方案,说明书的这种叙述方式仅仅是为清楚起见,本领域技术人员应当将说明书作为一个整体,各实施例中的技术方案也可以经适当组合,形成本领域技术人员可以理解的其他实施方式。
Claims (10)
1.一种西他列汀中间体的合成工艺,其特征在于包括以下步骤:
第一步,取2,4,5-三氟溴苯制备成格式试剂;
第二步,格式试剂与环氧氯丙烷反应,制得化合物Ⅲ;
第三步,化合物Ⅲ催化氧化将羟基氧化为羰基得到化合物Ⅳ;
第四步,化合物Ⅳ与对甲氧基苯胺在催化剂作用发生席夫碱反应,得到亚胺类化合物Ⅴ;
第五步,化合物Ⅴ催化加氢得到手性氨基产物化合物Ⅵ;
第六步,化合物Ⅵ与氰基化合物发生取代反应将卤素原子转化为氰基得到,化合物Ⅶ;
第七步,化合物Ⅶ的氰基水解转化为羧基,制得化合物Ⅷ。
2.根据权利要求1所述的一种西他列汀中间体的合成工艺,其特征在于:所述第一步反应所制得的格式试剂溶剂为THF。
3.根据权利要求1所述的一种西他列汀中间体的合成工艺,其特征在于:所述第二步反应所需反应时间为2~3h。
4.根据权利要求1所述的一种西他列汀中间体的合成工艺,其特征在于:所述第三步反应所用氧化剂为重铬酸吡啶盐。
5.根据权利要求1所述的一种西他列汀中间体的合成工艺,其特征在于:所述第四步反应所用有机溶剂为甲醇、二氯甲烷、乙酸乙酯及甲苯中的一种。
6.根据权利要求1所述的一种西他列汀中间体的合成工艺,其特征在于:所述第五步反应所用溶剂为DCM、三氯甲烷及甲苯中的一种。
8.根据权利要求1所述的一种西他列汀中间体的合成工艺,其特征在于:所述第五步反应所用还原试剂为三氯氢硅,所述反应反应时间为16~24h,所述三氯氢硅用量为2~3eq。
9.根据权利要求1所述的一种西他列汀中间体的合成工艺,其特征在于:所述第六步反应氰化物为氰化钠或氰化钾,所述氰化物用量与化合物Ⅵ的摩尔比为1:1。
10.根据权利要求1所述的一种西他列汀中间体的合成工艺,其特征在于:所述第七步反应溶剂为甲醇或乙醇,所述反应水解方式为浓盐酸条件下,加入亚硝酸钠,于40~50℃下回流反应3h,所述反应物与盐酸及亚硝酸钠的摩尔比为1:1.5:1.5~2。
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ANDREI V. MALKOV等: "Asymmetric Reduction of Imines with Trichlorosilane, Catalyzed by Sigamide, an Amino Acid-Derived Formamide: Scope and Limitations", 《J. ORG. CHEM.》, vol. 74, pages 5839, XP055945674, DOI: 10.1021/jo900561h * |
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