CN105017081A - 一种西他列汀中间体的制备方法 - Google Patents
一种西他列汀中间体的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种西他列汀中间体的制备方法，属于药物合成领域，该制备方法的步骤为(1)开环反应：在四氢呋喃与甲基叔丁基醚的介质中，温度为零下20℃至零下50℃，以氯化亚铜为催化剂，2,4,5-三氟溴苯与格式试剂RMgX，其中R为异丙基，X为卤素发生格林尼亚反应，生成的化合物再与如式3所示的化合物发生开环反应，得到如式4所示的化合物；(2)氧化反应：如式4所示的化合物与高锰酸钾在丙酮介质中发生氧化反应，用还原剂亚硫酸钠、亚硫酸氢钠淬灭，中和，甲基叔丁基醚萃取，得到西他列汀中间体。该方法成本低，收率高，工艺成熟，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体地涉及一种治疗II糖尿病药物西他列汀(Sitagliptin)及其中间体的制备方法。
背景技术
西他列汀，英文名Sitagliptin，化学名：(3R)-3-氨基-1-[3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)丁-1-酮，结构如式1所示：
它是一种二肽基酶-IV(DPP-IV)抑制剂，临床用于治疗II型糖尿病，是默克公司开发的二肽基肽酶-4(DPP4)抑制剂的第一个产品，其磷酸盐作为首个DPP4抑制剂被美国FDA批准上市，用于治疗II型糖尿病，该药成为美国市场迄今为止仅有的治疗于治疗II型糖尿病二肽基肽酶-4(DPP4)抑制剂药物。西他列汀的制备方法：专利WO2004087650，公布日期：2004年10月14日，申请人：默克公司
其中，基团PG＝Boc、CBZ等保护基，如式2所示的化合物是制备西他列汀的重要中间体。
其中，如式2所示的化合物的合成方法主要有以下几种，
原研厂默克公司的合成路线主要以等为起始原料(Drugs of theFuture 2005,30(4):337-343)
1、以为起始原料的合成路线如下反应方程式所示，该合成方法中较贵，该反应属于线性反应，七步反应后收率比较低，其中使用不对称氢催化剂(S)-联萘二苯膦-氯化钌[(S)-Binap-RuCl2]比较昂贵，该方法主要问题成本高，收率低。
2、以为起始原料的合成路线如下反应方程式所示，该路线所用试剂较为昂贵，反应条件相对苛刻，有些反应所需时间较长且操作较为繁琐，中间产物的精制需要经过柱层析分离，不太适合工业化生产条件。
其他公司也公开了如式2所示的化合物的合成方法，以为起始原料
3、专利US2012/0016125 A1公开了一种以为原料的合成方法，路线如下反应方程式所示，该路线主原料2,4,5-三氟溴苯比较贵，实验过程中需要上叠氮及使用剧毒品氰化钠等，实验过程中有一定的安全隐患，购买剧毒品手续繁琐。
4、专利WO2010/122578 A2公开了一种以为原料的合成方法，路线如下反应方程式所示，该路线使用到剧毒品锇酸，实验操作中有安全隐患，第四步用到拆分剂，因而该步收率比较低，不利于工业化生产。
发明内容
本发明目的是解决西他列汀中间体面临的问题，如式2所示的化合物大多是通过以上所述的方法制备得出的，成本高，收率低，工艺不成熟，不适合工业化生产，因此，本发明提供了一条有效且经济的合成路线制备出如式2所示的化合物。
为克服现有技术中的上述问题，本发明提供了一种如式2所示的化合物的制备方法，其避免使用价格昂贵的催化剂拆分剂及苛刻的低温条件，制备出如式2所示的化合物，很大程度的降低成本，工艺简单，纯度高，收率高，适合工业化生产。
就如式2所示的化合物，本公司研发一条路线如下所示：
一种如式2所示的化合物的制备方法，其步骤如下：
(1)开环反应：在四氢呋喃与甲基叔丁基醚的介质中，温度为零下20℃至零下50℃，以氯化亚铜为催化剂，2,4,5-三氟溴苯与格式试剂RMgX，其中R为异丙基，X为卤素，发生格林尼亚反应，生成的化合物再与如式3所示的化合物发生开环反应，得到如式4所示的化合物；
(2)氧化反应：如式4所示的化合物与高锰酸钾在丙酮介质中发生氧化反应，用还原剂亚硫酸钠、亚硫酸氢钠淬灭，饱和磷酸二氢钠中和，甲基叔丁基醚萃取，得到如式2所示的化合物。
步骤(1)格式试剂RMgX为异丙基氯化镁。
步骤(1)中2,4,5-三氟溴苯：异丙基氯化镁：如式3所示的化合物的摩尔比是1：1.0-2.0：0.6-1。
步骤(2)中如式4所示的化合物：高锰酸钾的摩尔比是1:2-5。
一种如式3所示的化合物的制备方法，其步骤如下：
(1)关环反应：如式5所示的化合物在无水二氯甲烷介质中，以对甲苯磺酰胺为催化剂，与2,2-二甲氧基丙烷反应得到如式6所示的化合物；
(2)消除反应：如式6所示的化合物在无水二氯甲烷介质中，加入到草酰氯，二甲基亚砜(DMSO)低温搅拌，接着加入三乙胺搅拌，处理得到醛，再与叔丁醇钾、甲基三苯基碘化磷发生还原反应，得到如式7所示的化合物。
(3)如式7所示的化合物与氯化亚铜发生反应，以乙腈为介质，在0℃反应，得到如式8所示的化合物。
(4)关环反应：在无水乙醚介质中，以氢氧化钾为催化剂，如式8所示的化合物与甲基磺酰氯发生反应，得到如式9所示的化合物。
步骤(1)中所示的如式5所示的化合物与2,3-二甲氧基丙烷摩尔比是1:1-3。
步骤(2)中如式6所示的化合物：草酰氯：二甲基亚砜(DMSO)：三乙胺：叔丁醇钾：甲基三苯基碘化磷的摩尔比是1：1-4：2-6：5-10：2-4：2-5。
步骤(3)中如式7所示的化合物与氯化亚铜的摩尔比是1:1-5。
步骤(4)中如式8所示的化合物：4-甲苯磺酰氯与氢氧化钾的摩尔比是1：1-4：2-6。有益效果
1、如式4所示的化合物是本公司新研发而成的化合物，原研公司默克及其他公司没有涉及到这个新型的化合物。
2、如式4所示的化合物的手性中心直接由原料中带来，不需要额外的昂贵催化剂制备而来，节约成本。
3、第一步反应属于非线性反应，将2,4,5-三氟溴苯与如式3所示的化合物相连接，不需要最初采用2,4,5-三氟溴苯，一定程度上节约成本，收率大大提高。
4、如式3所示的化合物保护基可以是Boc、CBZ、相比较而言Boc官能团反应效果最好。
附图说明
图1是实施例1中如式3所示的化合物的氢谱图
图2是实施例2中如式4所示的化合物的氢谱图
图3是实施例2中如式2所示的化合物的纯度的HPLC图
图4是实施例2中如式2所示的化合物手性的HPLC图
图5是实施例2中如式2所示的化合物的氢谱图
具体实施方式
纯度HPLC的检测条件如下：
检测波长：265nm
色谱柱：Waters Symmetry C18,150*4.6mm,5um
流动相：A:0.05％TFA-H2O B:0.05％TFA-ACN
流速：V＝1ml/min
柱温：30℃
手性HPLC的检测条件如下：
检测波长：268nm
色谱柱:：DAICEL AD-H 250*4.6mm,5um
流动相：HEXANE:IPA＝85:15
流速：1ml/min
柱温：30℃
溶剂：:IPA
氢谱图的检测条件如下：
仪器：BRUKER
频率：300M
溶剂：氘代氯仿
具体实施方式
下面结合说明书附图和具体的实施例，对本发明作详细描述。
实施例1如式3所示的化合物的制备
将如式5所示的化合物(2.05g 10mmol)溶于无水二氯甲烷(20ml)中，将2,2-二甲氧基丙烷(1.04g 10mmol)及催化剂量的对甲苯磺酰胺加到以上溶液中，将该溶液体系室温搅拌，3h后蒸发掉溶剂，得到油状物的粗品，通过柱层析分离，用EA/hexane一定比例，得到2.4g如式6所示的化合物，性状无色油状物，收率98％。
首先，草酰氯(0.93mL10.9mmol)加到无水二氯甲烷中，在-78℃搅拌，DMSO(1.5mL21.8mmol)滴加到搅拌的溶液中，在-78℃搅拌30min。如式6所示的化合物(2.4g 9.8mmol)溶于干燥的二氯甲烷(10mL)滴加到-78℃搅拌的溶液体系中，在-78℃搅拌1h，接着三乙胺(8.2mL 58.8mmol)滴加到-78℃反应体系中，在室温下搅拌30min，加水(15mL)稀释，用二氯甲烷(50mL*2)萃取，有机相用饱和盐水洗(50mL)，用无水硫酸钠干燥，浓缩得到淡黄色的浆状物醛。叔丁醇钾(2.6g 23.4mmol)在-15℃条件下滴加到甲基三苯基碘化磷(11.36g28.1mmol)的四氢呋喃(60mL)中，-15℃搅拌反应3h，粗产品醛溶于四氢呋喃(15mL)慢慢滴加到以上溶液中，室温搅拌5h，加饱和氯化铵溶液(40mL)，用乙酸乙酯萃取(3*50mL)，有机相用水洗(60mL)，饱和NaCl(60mL)洗，有机相用无水硫酸钠干燥，旋转掉多余溶剂，通过柱层析分离，用EA/hexane一定比例，得到2.2g如式7所示的化合物，收率95％，性状淡黄色糖浆。
CuCl2·2H2O(2.05g 12mmol)加到如式7所示的化合物(2.2g 9.3mmol)的乙腈(15mL)溶液中，在0℃搅拌30min，用饱和碳酸氢钠溶液淬灭，用硅藻土过滤，用乙腈(2*25mL)洗硅藻土层，混合相通过旋蒸浓缩，浓缩后加入EA(2*15mL)萃取，无水硫酸钠干燥，接着旋蒸多余溶剂，通过柱层析分离(EA/hexane)，得到1.8g伯醇产物8，收率95％
如式8所示的化合物(1.8g 8.9mmol)和TsCl(2g 10.7mmol)溶于无水乙醚(200ml)，在室温下加入刚研磨好氢氧化钾粉末(2g 35.6mmol)，这个搅拌的混合物回流，直到反应物都消失，如果中途反应停止，添加KOH(2g 35.6mmol)是有效的，这个混合物倒进加了冰的分液漏斗中，用有机相用饱和盐水洗，无水硫酸镁干燥，通过减压蒸馏得到1.5g产物3。如式3所示的化合物的氢谱图请见图1。
实施例2如式2所示的化合物的制备
将2,4,5-三氟溴苯(10.5g 49.8mmol)溶于四氢呋喃(25mL)与甲基叔丁基醚(25mL)中，冷却至-30℃，将异丙基氯化镁(4.8g 46.5mmol)慢慢滴加于溶液中，在-30℃搅拌10min，加入氯化亚铜(1.6g 16.6mmol)，在-30℃搅拌15min，如式3所示的化合物(6.1g 33.2mmol)溶于甲基叔丁基醚(20mL)，慢慢滴加到反应体系中，温度3h内从-30℃升至-10℃，再过3h升至-5℃，0℃过夜反应。往反应体系中加饱和氯化铵(25mL)，用乙酸乙酯(20mL*1)萃取，用饱和盐水洗，用无水硫酸钠干燥，浓缩，用石油醚(50mL)搅洗，得到15.6g产品4，收率90％。附图2
高锰酸钾(21.3g 134.7mmol)加到4(15.6g 44.9mmol)的丙酮(160mL)中，室温搅拌反应3h，用饱和亚硫酸钠淬灭，加入饱和磷酸二氢钠中和，加入甲基叔丁基醚(200ml*2)萃取，浓缩得到14.7g产物2，总收率为89％。图3、4、5。
实施例3如式3所示的化合物的制备
将如式5所示的化合物(4.1g 20mmol)溶于无水二氯甲烷(40ml)中，将2,2-二甲氧基丙烷(2.08g 20mmol)及催化剂量的对甲苯磺酰胺加到以上溶液中，将该溶液体系室温搅拌，3h后蒸发掉溶剂，得到油状物的粗品，通过柱层析分离，用EA/hexane一定比例，得到4.76g如式6所示的化合物，性状无色油状物，收率97％。
首先，草酰氯(1.8mL21.34mmol)加到无水二氯甲烷中，在-30℃搅拌，DMSO(3mL42.68mmol)滴加到搅拌的溶液中，在-78℃搅拌30min。如式6所示的化合物(4.76g 19.4mmol)溶于干燥的二氯甲烷(20mL)滴加到-78℃搅拌的溶液体系中，在-78℃搅拌1h，接着三乙胺(16.2mL 116.4mmol)滴加到-30℃反应体系中，在室温下搅拌30min，加水(30mL)稀释，用二氯甲烷(100mL*2)萃取，有机相用饱和盐水洗(100mL)，用无水硫酸钠干燥，浓缩得到淡黄色的浆状物醛。叔丁醇钾(5.2g 46.56mmol)在0℃条件下滴加到甲基三苯基碘化磷(22.7g 56.26mmol)的四氢呋喃(100mL)中，0℃搅拌反应3h，粗产品醛溶于四氢呋喃(30mL)慢慢滴加到以上溶液中，室温搅拌1h，加饱和氯化铵溶液(80mL)，用乙酸乙酯萃取(3*100mL)，有机相用水洗(100mL)，饱和NaCl(100mL)洗，有机相用无水硫酸钠干燥，旋转掉多余溶剂，通过柱层析分离，用EA/hexane一定比例，得到1.4g如式7所示的化合物，收率30％，性状淡黄色糖浆。
CuCl2·2H2O(1.29g 7.57mmol)加到如式7所示的化合物(1.4g 5.82mmol)的乙腈(15mL)溶液中，在20℃搅拌30min，用饱和碳酸氢钠溶液淬灭，用硅藻土过滤，用乙腈(2*25mL)洗硅藻土层，混合相通过旋蒸浓缩，浓缩后加入EA(2*15mL)萃取，无水硫酸钠干燥，接着旋蒸多余溶剂，通过柱层析分离(EA/hexane)，得到0.7g伯醇产物8，收率60％
如式8所示的化合物(0.7g 3.49mmol)和TsCl(0.8g 4.19mmol)溶于无水乙醚(100ml)，在室温下加入刚研磨好氢氧化钾粉末(0.8g 13.96mmol)，这个搅拌的混合物回流，直到反应物都消失，如果中途反应停止，添加KOH(0.8g 13.96mmol)是有效的，这个混合物倒进加了冰的分液漏斗中，这个有机相用饱和盐水洗，无水硫酸镁干燥，通过减压蒸馏得到0.61g产物3。
实施例4如式2所示的化合物的制备
将2,4,5-三氟溴苯(21g 99.6mmol)于四氢呋喃(50mL)与甲基叔丁基醚(50mL)中，冷却至-10℃，将异丙基氯化镁(9.6g 93mmol)慢慢滴加于溶液中，在-10℃搅拌10min，加入氯化亚铜(3.2g 16.6mmol)，在-10℃搅拌15min，如式3所示的化合物(6.1g 33.2mmol)溶于甲基叔丁基醚(40mL)，慢慢滴加到反应体系中，温度1h内从-10℃升至-5℃，0℃过夜反应。往反应体系中加饱和氯化铵(50mL)，用乙酸乙酯(40mL*1)萃取，用饱和盐水洗，用无水硫酸钠干燥，浓缩，用石油醚(100mL)搅洗，得到13.8g产品4，收率40％。
高锰酸钾(18.9g 119.4mmol)加到4(13.8g 39.8mmol)的丙酮(150mL)中，室温搅拌反应1h，用饱和亚硫酸钠淬灭，加入饱和磷酸二氢钠中和，加入甲基叔丁基醚(180ml*2)萃取，浓缩得到10.6g产物2，总收率为32％。
实施例5如式3所示的化合物的制备
将如式5所示的化合物(18.9g 92.1mmol)溶于无水二氯甲烷(200ml)中，将2,2-二甲氧基丙烷(4.8g 46.05mmol)及催化剂量的对甲苯磺酰胺加到以上溶液中，将该溶液体系室温搅拌，3h后蒸发掉溶剂，得到油状物的粗品，通过柱层析分离，用EA/hexane一定比例，得到11.3g如式6所示的化合物，性状无色油状物，收率50％。
首先，草酰氯(2mL23.05mmol)加到无水二氯甲烷中，在-78℃搅拌，DMSO(3.6mL50.7mmol)滴加到搅拌的溶液中，在-78℃搅拌30min。如式6所示的化合物(11.3g 46.1mmol)溶于干燥的二氯甲烷(50mL)滴加到-78℃搅拌的溶液体系中，在-78℃搅拌1h，接着三乙胺(19.3mL 138.3mmol)滴加到-78℃反应体系中，在室温下搅拌30min，加水(60mL)稀释，用二氯甲烷(200mL*2)萃取，有机相用饱和盐水洗(200mL)，用无水硫酸钠干燥，浓缩得到淡黄色的浆状物醛。叔丁醇钾(6.2g 55.3mmol)在-15℃条件下滴加到甲基三苯基碘化磷(28g69.2mmol)的四氢呋喃(240mL)中，-15℃搅拌反应3h，粗产品醛溶于四氢呋喃(70mL)慢慢滴加到以上溶液中，室温搅拌5h，加饱和氯化铵溶液(200mL)，用乙酸乙酯萃取(3*250mL)，有机相用水洗(240mL)，饱和NaCl(240mL)洗，有机相用无水硫酸钠干燥，旋转掉多余溶剂，通过柱层析分离，用EA/hexane一定比例，得到5.6g如式7所示的化合物，收率50％，性状淡黄色糖浆。
CuCl2·2H2O(2.6g 15.1mmol)加到如式7所示的化合物(5.6g 23.2mmol)的乙腈(30mL)溶液中，在0℃搅拌30min，用饱和碳酸氢钠溶液淬灭，用硅藻土过滤，用乙腈(2*50mL)洗硅藻土层，混合相通过旋蒸浓缩，浓缩后加入EA(2*30mL)萃取，无水硫酸钠干燥，接着旋蒸多余溶剂，通过柱层析分离(EA/hexane)，得到2.8g伯醇产物8，收率60％
如式8所示的化合物(2.8g 13.9mmol)和TsCl(1.6g 8.34mmol)溶于无水乙醚(250ml)，在室温下加入刚研磨好氢氧化钾粉末(1.6g 27.8mmol)，这个搅拌的混合物回流，直到反应物都消失，如果中途反应停止，添加KOH(1.6g 27.8mmol)是有效的，这个混合物倒进加了冰的分液漏斗中，这个有机相用饱和盐水洗，无水硫酸镁干燥，通过减压蒸馏得到1.7g产物3。
Claims (9)
1.一种如式2所示的化合物的制备方法，其步骤如下：
(1)开环反应：在四氢呋喃与甲基叔丁基醚的介质中，温度为零下20℃至零下50℃，以氯化亚铜为催化剂，2,4,5-三氟溴苯与格式试剂RMgX，其中R为异丙基，X为卤素，发生格林尼亚反应，生成的化合物再与如式3所示的化合物发生开环反应，得到如式4所示的化合物；
(2)氧化反应：如式4所示的化合物与高锰酸钾在丙酮介质中发生氧化反应，用还原剂亚硫酸钠、亚硫酸氢钠淬灭，饱和磷酸二氢钠中和，甲基叔丁基醚萃取，得到如式2所示的化合物。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(1)格式试剂RMgX为异丙基氯化镁。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(1)中2,4,5-三氟溴苯：异丙基氯化镁：如式3所示的化合物的摩尔比是1：1.0-2.0：0.6-1。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(2)中如式4所示的化合物：高锰酸钾的摩尔比是1:2-5。
5.一种如式3所示的化合物的制备方法，其步骤如下：
(1)关环反应：如式5所示的化合物在无水二氯甲烷介质中，以对甲苯磺酰胺为催化剂，与2,2-二甲氧基丙烷反应得到如式6所示的化合物；
(2)消除反应：如式6所示的化合物在无水二氯甲烷介质中，加入到草酰氯，二甲基亚砜(DMSO)低温搅拌，接着加入三乙胺搅拌，处理得到醛，再与叔丁醇钾、甲基三苯基碘化磷发生还原反应，得到如式7所示的化合物。
(3)如式7所示的化合物与氯化亚铜发生反应，以乙腈为介质，在0℃反应，得到如式8所示的化合物。
(4)关环反应：在无水乙醚介质中，以氢氧化钾为催化剂，如式8所示的化合物与甲基磺酰氯发生反应，得到如式9所示的化合物。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(1)中所示的如式5所示的化合物与2,3-二甲氧基丙烷摩尔比是1:1-3。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(2)中如式6所示的化合物：草酰氯：二甲基亚砜(DMSO)：三乙胺：叔丁醇钾：甲基三苯基碘化磷的摩尔比是1：1-4：2-6：5-10：2-4：2-5。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(3)中如式7所示的化合物与氯化亚铜的摩尔比是1:1-5。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(4)中如式8所示的化合物：4-甲苯磺酰氯与氢氧化钾的摩尔比是1：1-4：2-6。
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