KR20050100090A - 후퍼진 ｂ 유도체와 이의 제조방법 - Google Patents

후퍼진 ｂ 유도체와 이의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 다음 화학식 1로 표시되는 후퍼진(huperzine) B 유도체와 이의 제조방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 다음 화학식 2로 표시되는 카르복실산 화합물을 출발물질로 사용하고, C5 위치의 카르복실기를 아민화 및 N-알켄일화하여 다음 화학식 4로 표시되는 화합물을 반응 중간체로 합성한 후에, 이 중간체 화합물을 복분해반응(Ring Closing Metathesis, RCM)한 후에 메틸보호기를 제거하는 일련의 제조과정을 거쳐 합성하게 되는, 다음 화학식 1로 표시되는 후퍼진 B 유도체와 이의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 치매치료 효과가 있는 것으로 잘 알려져 있는 후퍼진 B 화합물의 유도체로서 화합물 그 자체의 의약적 활성이 기대된다.

Description

후퍼진 Ｂ 유도체와 이의 제조방법{Huperzine B analogs, and process for preparing them}
본 발명은 다음 화학식 1로 표시되는 후퍼진(huperzine) B 유도체와 이의 제조방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 다음 화학식 2로 표시되는 카르복실산 화합물을 출발물질로 사용하고, C5 위치의 카르복실기를 아민화 및 N-알켄일화하여 다음 화학식 4로 표시되는 화합물을 반응 중간체로 합성한 후에, 이 중간체 화합물을 복분해반응(Ring Closing Metathesis, RCM)한 후에 메틸보호기를 제거하는 일련의 제조과정을 거쳐 합성하게 되는, 다음 화학식 1로 표시되는 후퍼진 B 유도체와 이의 제조방법에 관한 것이다.
상기에서, R은 수소원자, 사이아노기, 또는 C1∼C6의 알킬기이고, n은 1 또는 2이고, 점선은 단일결합 혹은 이중결합을 나타낸다.
AChE 치료제로 개발되어 약으로 시판되고 있는 것으로는 타크린(Tacrine), 아리셉트(Aricept; Donepezil), 리바스티그민(Rivastigmine), 갈란타민(Galantamine)이 있다. 이 중 타크린(Tacrine)은 약효가 뛰어나지만 말초신경과 간독성이 있어 지금은 거의 사용되지 않고 있으며, 아리셉트(Aricept)는 일본의 에이사이(Eisai)사에서 무작위 화합물 선택법에 의한 구조활성관계(SAR)를 통해 개발되었지만 선택성의 결여로 인한 말초신경 부작용 등을 수반한다. 후퍼진(Huperzine) A는 중국산 이끼(Huperzia serrata)로부터 분리한 리코포디움 알카로이드(licopodium alkaloid)로서 [Can. J. Chem. 1986, 64, 837-839], 강력하고 선택적이며 가역적인 저해제이다. [J. Neurosci. Res. 1989, 24, 276-285.] 후퍼진 A는 타크린 또는 아리셉트 보다 장기의 지속성을 나타내며 높은 약효를 나타내는 탁월한 약물이고, 특히 뇌혈관장벽(BBB; brain blood barrier)을 잘 통과할 수 있다고 한다. 또한, 후퍼진 B는 후퍼진 A 보다 약효는 약간 떨어지지만 후퍼진 A 보다 긴 지속성과 좋은 약효를 가지는 것으로 알려져 있다. [Acta Pharmacol. Sin. 1987, 8, 117; J. Org. Chem. 1993, 58, 7660-7669] 다만, 후퍼진은 천연물로부터 추출하여 얻어지기 때문에 상업적으로 이용하기에는 공급면에서 제약이 있다.
이에, 후퍼진 약물을 유기합성 방법에 의해 합성하고자 하는 연구가 진행되어 왔다. 그 예로서, 코지코프스키(Kozikowski)에 의해 가장 먼저 후퍼진 A가 전합성되었다. [J. Org. Chem. 1991, 56, 4636-4645; J. Org. Chem. 1993 , 58, 7660-7669] 그 이후에도 다수의 유기 화학자들에 의해 후퍼진 B의 전합성법[J. Org. Chem. 1997, 62, 5978-5981]과 그 유도체[Bio. Med. Chem. Lett. 2002 , 12, 1521-1523]의합성이 발표된 바도 있다.
본 발명자들은 퇴행성 신경질환인 치매치료 효과가 우수한 것으로 알려진 후퍼진 B 화합물과 유사한 구조를 이루고 있는 신규 화합물을 합성하고, 또한 후퍼진 유사 구조물질을 고수율로 보다 효율적인 방법으로 합성할 수 있는 신규 제조방법을 개발하고자 하는 연구 노력하였고, 그 결과 상기 화학식 1로 표시되는 신규 화합물을 합성함으로써 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 후퍼진 B 유도체를 제공하는데 그 목적이 있다.
또한, 본 발명은 후퍼진 B 유도체의 제조방법을 제공하는데 다른 목적이 있다.
본 발명은 다음 화학식 1로 표시되는 후퍼진 B 유도체와 이의 제조방법을 그 특징으로 한다.
상기 화학식 1에서, R은 수소원자, 사이아노기, 또는 C1∼C6의 알킬기이고, n은 1 또는 2이고, 점선은 단일결합 혹은 이중결합을 나타낸다.
이와 같은 본 발명을 더욱 상세히 설명하면 다음과 같다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 대표하는 신규 화합물은 다음과 같다 :
11-메틸-1,2,4,5,6,9b-헥사하이드로-4,9b-프로페노-1H-피롤로-[2,3-f]퀴놀린-7-온 (실시예 19) ;
12-메틸-1,2,3,5,6,9b-헥사하이드로-5,10b-프로페노-1H-피롤로-[1,7]페난트롤린-8-온 (실시예 21) ;
11-메틸-1,2,3,3a,4,5,6,9b-옥타하이드로-4,9b-프로페노-1H-피롤로-[2,3-f]퀴놀린-7-온 (실시예 22).
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 후퍼진 B 유도체의 제조방법을 포함하는 바, 본 발명에 따른 제조방법은 다음과 같다 :
1) 다음 화학식 2로 표시되는 화합물의 C5 위치 카르복실기를 아민화 반응하여 다음 화학식 3으로 표시되는 아민화합물을 제조하는 과정,
2) 상기 화학식 3으로 표시되는 아민화합물을 염기 존재 하에 알켄일 할라이드와 반응하여 다음 화학식 4로 표시되는 N-알켄일 화합물을 제조하는 과정,
3) 상기 화학식 4로 표시되는 알켄일 화합물을 그룹스(Grubbs) 촉매 존재 하에서 C5 및 C11 위치의 이중결합간의 복분해반응(Ring Closing Metathesis, RCM)을 수행하여 다음 화학식 5로 표시되는 화합물을 제조하는 과정, 및
4) 상기 화학식 5로 표시되는 화합물의 C2 위치의 메틸기를 탈보호 반응하여 다음 화학식 1로 표시되는 후퍼진 B 유도체를 제조하는 과정을 포함하여 이루어진다.
상기 반응식 1에서, R은 수소원자, 사이아노기, 또는 C1∼C6의 알킬기이고, n은 1 또는 2이고, 점선은 단일결합 혹은 이중결합을 나타낸다.
상기 반응식 1에 따른 본 발명의 제조방법을 각 과정별로 구분하여 보다 구체적으로 설명하면 다음과 같다.
먼저, 상기 화학식 2로 표시되는 화합물의 C5 위치 카르복실기를 아민화 반응하여 상기 화학식 3으로 표시되는 아민화합물을 제조한다. 즉, 본 발명의 아민화 과정에서는 상기 화학식 2로 표시되는 화합물을 (PhO)2P(O)N3과 트라이에틸 아민으로 처리하여 아자이드 화합물으로 전환한 후에 커티우스 전위(Curtius rearrangement)하고 산으로 처리하여 아민화합물을 제조한다.
그런 다음, 상기 화학식 3으로 표시되는 아민화합물을 염기 존재 하에 알켄일 할라이드와 반응하여 상기 화학식 4로 표시되는 N-알켄일 화합물을 제조한다. 상기 N-알켄일화 반응에서 사용되는 염기는 소디움 하이드라이드(NaH), 포타슘 하이드라이드(KH) 혹은 포타슘 t-부톡사이드(t-BuOK)가 사용될 수 있고, 바람직하기로는 소디움 하이드라이드(NaH)를 사용하는 것이다. 그리고 반응용매로는 다이메틸포름아마이드(DMF), 헥사메틸포스포아마이드(HMPA), 다이메틸 슬폭사이드(DMSO)와 같은 비양성자성 용매를 사용한다.
그런 다음, 상기 화학식 4로 표시되는 화합물을 이중체(dimmer)형성을 막기 위해 3×10-3 M 농도에서 5 ∼ 10 몰%의 그룹스(Grubbs) 촉매를 사용하여 C5 및 C11 위치의 이중결합이 서로 결합된 상기 화학식 5로 표시되는 고리화 화합물을 제조한다. 상기 이중결합간의 복분해반응(Ring Closing Metathesis, RCM)에 사용되는 그룹스(Grubbs) 촉매 [Org. Lett., 1999, 1, 953-956]는 공지 촉매로 다음과 같다.
또한, 상기 화학식 5로 표시되는 고리화 화합물에 있어, 상기 점선이 이중결합인 화합물의 경우는 팔라듐/탄소(Pd/C)를 이용한 환원반응을 수행하여 점선이 단일결합인 화합물으로 전환할 수도 있다.
그런 다음, 상기 화학식 5로 표시되는 고리화 화합물의 C2 위치의 메틸기를 탈보호 반응하여 본 발명이 목적하는 상기 화학식 1로 표시되는 후퍼진 B 유도체를 제조한다. 상기 메틸 보호기 제거를 위한 탈보호 반응은 트리메틸실릴 아이오다이드(TMSI)를 사용하여 수행할 수 있다.
한편, 본 발명이 출발물질로 사용하는 상기 화학식 2로 표시되는 카르복실산 화합물은 이미 당 분야에서 널리 알려져 있는 공지 화합물[J. Org. Chem. 1993, 58, 7660-7669]이며, 이 카르복실산 화합물은 공지의 유기합성법에 의해 용이하게 합성될 수 있다.
다음 반응식 2에는, 본 발명에서 출발물질로 사용하는 상기 화학식 2로 표시되는 카르복실산 화합물을 1,4-사이클로헥세인 다이온 다이메틸키탈으로부터 알려진 방법 [J. Org. Chem. 1991, 56, 4636-4645]에 의하여 합성하는 일례를 나타내었다.
상기 반응식 2에 따른 제조방법에서는, 먼저 상기 화학식 (A)로 표시되는 1,4-사이클로헥세인 다이온 다이메틸키탈을 피롤리딘과 산 촉매 하에 반응시킨 후에, 프로피올아마이드로 처리하여 상기 화학식 (B)로 표시되는 피리돈 화합물을 75 ∼ 80% 수율로 얻었다 [한국특허 제0390777호]. 상기 화학식 (B)로 표시되는 피리돈 화합물을 메틸 아이오다이드와 탄산은(Ag2CO3) 존재 하에 반응시켜 상기 화학식 (C)로 표시되는 메틸화된 화합물으로 전환한 후에, 이를 산 가수분해하여 키탈을 제거하므로써 상기 화학식 (D)로 표시되는 키톤 화합물을 얻었다. 그런 다음, 상기 화학식 (D)로 표시되는 키톤 화합물을 염기로서 KH와 용매겸 반응물로 다이메틸 카보네이트를 반응시켜 상기 화학식 (E)로 표시되는 β-키토 에스터 화합물을 얻었다. 그런 다음, 팔라듐(palladium) 촉매 존재 하에 다이아세테이트로 마이컬(Michael) 부가반응 하여 상기 화학식 (F)로 표시되는 바이사이클릭 키토 에스터(bicyclic ketoester) 화합물을 얻었다. 그런 다음, 상기 화학식 (F)로 표시되는 바이사이클릭 키토에스터를 비티히 반응(Wittig reaction)하고 이중결합을 Z-E로 이성질화하여 상기 화학식 (G)로 표시되는 엑소(exo)화합물을 얻었다. 그런 다음, 상기 화학식 (G)로 표시되는 엑소(exo)화합물의 이중결합을 엔도(endo) 이중결합으로 이성질화하여 상기 화학식 (H)로 표시되는 화합물을 얻었다. 그리고, 제조된 상기 화학식 (H)로 표시되는 화합물을 염기 가수분해하는 알려진 방법[Kozikowski, A. P J. Org. Chem. 1993, 58, 7660-7669]에 의하여 상기 화학식 2로 표시되는 카르복실산 화합물을 제조하였다.
이상에서 설명한 바와 같은 본 발명은 다음의 실시예에 의거하여 더욱 상세히 설명하겠는 바, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: 7,8-다이하이드로-2-메톡시스파이로[5,5-다이메틸 1,3-다이옥세인-2,6-(5 H )-퀴놀린 (화학식 C)
피리돈 화합물(화학식 B; 17.3 g, 69.6 mmol)을 건조한 클로로포름(170 mL)에 녹이고 Ag2CO3(28.8 g, 75.1 mmol)와 MeI(21.6 mL, 346 mmol)를 가하고 빛을 차단한 상태에서 밤새 교반하였다. 반응이 완료되면 셀라이트 545 pad를 이용해 여과하였고 농축한 후에 실리카겔 관 크로마토그래피(헥세인 : 에틸 아세테이트 = 4 : 1)로 정제하여 목적화합물(13.5 g, 85 %)을 얻었다.
1H NMR(200MHz, CDCl3) δ 7.25(d, J=7.8Hz, 1H), 6.50(d, J=7.8Hz, 1H), 3.87(s, 3H), 3.64(d, J=10.9Hz, 2H), 3.50(d, J=10.9Hz, 2H), 2.98(s, 2H), 2.98(t, J=6.8Hz, 2H), 2.21(t, J=6.8Hz, 2H), 1.07, 0.93(2s, 6H).
실시예 2: 2-메톡시-7,8-다이하이드로-5 H -퀴놀린-6-온 (화학식 D)
다이메틸 키탈 화합물(화학식 C; 13.5 g, 51.1 mmol)을 5 % HCl과 아세톤의 혼합용액(150 mL, 1/1)에 녹인 후 환류 교반하였다. 반응이 완결되면 아세톤은 감압농축하고 수용액은 고체 NaHCO3로 중화하고, 물층을 에틸 아세테이트로 추출한 다음 무수 황산 마그네슘으로 건조, 여과하고 감압 농축하였고, 플래시 관 크로마토그래피(헥세인 : 에틸 아세테이트 = 4 : 1)로 정제하여 목적화합물(11.4 g, 86 %)을 얻었다.
1H NMR(200MHz, CDCl3) δ 7.29(d, J=8.2Hz, 1H), 6.60(d, J=8.2Hz, 1H), 3.92(s, 3H), 3.52(s, 2H), 3.15(t, J=6.9Hz, 2H), 2.65(t, J=6.9Hz, 2H).
실시예 3: 2-메톡시-6-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-5-카르복실산 메틸 에스터 (화학식 E)
키톤 화합물(화학식 D; 150 mL)에 KH(10.3 g, 257 mmol)를 가하고, 키톤(11.4 g, 64.3 mmol)을 다이메틸 카보네이트(50 mL)에 녹여서 천천히 가하였다. 이 혼합물을 1시간동안 환류 교반하였다. 반응이 완결되면 메탄올로 반응을 종결하고, 포화 염산암모늄으로 중화한 후 메탄올을 감압 하에서 제거하고, 에틸 아세테이트로 추출하고 무수 황산 마그네슘으로 건조, 여과하고 감압 농축하였고, 실리카겔 관 크로마토그래피(헥세인 : 에틸 아세테이트 = 4 : 1)로 정제하여 목적화합물(13.9 g, 91 %)를 얻었다.
1H NMR(200MHz, CDCl3) δ 13.2(s, 1H), 7.91(d, J=8.7Hz, 1H), 6.57(d, J=8.7Hz, 1H), 3.92(s, 3H), 3.91(s, 3H), 2.94(t, J=7.8Hz, 1H), 2.63(t, J=7.8Hz, 2H).
실시예 4: 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-2-메톡시-7-메틸렌-11-옥소-5,9-메타노사이클로옥타[ b ]피리딘-5(6 H )-카르복실산 메틸 에스터 (화학식 F)
팔라듐 다이아세테이트(282 mg, 1.25 mmol)과 트라이페닐 포스핀(1.32 g, 0.84 mmol)에 1,4-다이옥세인(120 mL)을 가한 현탁액을 30분 동안 교반하였다. 키토 에스터 화합물(화학식 E; 5.96 g, 25.1 mmol)을 1,4-다이옥세인(20 mL)에 녹이고, 다이메틸리덴 아세테이트(4.32 g, 25.1 mmol)와 1,1,3,3-테트라메틸구아니딘(TMG, 3.6 mL, 27.6 mmol)을 가한 혼합액을 팔라듐(0) 현탁액에 천천히 가하고 20분 동안 교반하였다. 다시 TMG(2.76 mL)를 1,4-다이옥세인(20 mL)에 녹여서 상기 혼합용액에 가하고 20분 동안 교반하였다. 이 혼합용액을 5 시간 동안 환류 교반하였고 다시 실온에서 12시간동안 교반하였다. 반응이 완결되면 감압 농축하여 실리카겔 플래시 관 크로마토그래피(헥세인 : 에틸 아세테이트 = 10 : 1)로 정제하여 목적화합물(6.43 g, 89 %)을 얻었다.
1H NMR(200MHz, CDCl3) δ 6.98(d, J=8.6Hz, 1H), 6.58(d, J=8.7Hz, 1H), 4.83(m, 1H), 4.49(m, 1H), 3.89(s, 3H), 3.82(s, 3H), 3.45(dd, J=18.4, 6.7Hz, 1H), 3.19-3.05(m, 2H), 2.97(m, 1H), 2.85-2.70(m, 1H), 2.62-2.52(m, 2H).
실시예 5: (11 Z )-(±)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-2-메톡시-7-메틸렌-5,9-메타노사이클로옥타[ b ]피리딘-5(6 H )-카르복실산 메틸 에스터 (화학식 G)
건조된 테트라하이드로퓨란(360 mL)에 Ph3PC2H5Br(36.4 g, 98.2 mmol)을 녹인 후 실온에서 1.6 M n-BuLi(52.2 mL)를 10분 이내에 서서히 가하였다. 이 혼합물을 실온에서 70분 동안 교반하였다. 이 혼합물을 0 ℃로 냉각한 후 건조된 테트라하이드로퓨란(36 mL)에 바이사이클릭 키토에스터 화합물(화학식 F; 6.00 g, 20.9 mmol)을 녹인 용액을 15분 이내에 천천히 가하였다. 이 혼합물을 다시 실온에서 2시간 동안 교반한 후 물을 가하여 반응을 종결하였고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과하고 감압 농축하였고, 실리카겔 플래시 관 크로마토그래피(헥산 : 에틸아세테이트 = 10 : 1)로 정제하여 화합물(5.87 mg, 94 %)을 얻었다.
상기에서 얻은 화합물(5.87 g, 19.6 mmol)을 톨루엔(100 mL)에 녹이고 AIBN(2.32 g, 14.1 mmol)과 싸이오페놀(PhSH, 3.02 mL, 29.4 mmol)을 가하였다. 이 혼합물을 85 ℃에서 21시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 용매를 감압 하에서 제거하고 다이클로로메탄을 가하고 용해시킨 뒤 소금물로 씻어주었다. 무수 황산 마그네슘으로 건조, 여과하고 감압 농축하였고, 실리카겔 플래시 관 크로마토그래피(헥세인 : 에틸 아세테이트 = 10 : 1)로 정제하여 목적화합물(5.87 g, 95 %)을 얻었다.
1H NMR(200MHz, CDCl3) δ 6.95(d, J=8.4Hz, 1H), 6.49(d, J=8.4Hz, 1H), 5.18(q, J=6.7Hz, 1H), 4.65(m, 1H), 4.29(d, J=1.8Hz, 1H), 3.86(s, 3H), 3.80(s, 3H), 3.71-3.42(m,1H), 3.15(dd, J=17.8, 6.8Hz, 1H), 2.87(d, J=12.6Hz, 1H), 2.78(d, J=17.8Hz, 1H), 2.39(m, 3H), 1.73(d, J=6.8Hz, 3H).
실시예 6: (11 E )-(±)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-2-메톡시-7-메틸-5,9-메타노사이클로옥타[ b ]피리딘-5(6 H )-카르복실산 메틸 에스터 (화학식 H)
엑소 이중결합 화합물(화학식 G; 4.03 g, 13.5 mmol)을 1,4-다이옥세인(80 mL)에 녹이고 트라이플루오르메테인 슬폰산(TfOH, 4.40 mL, 49.4 mmol)을 가하고 93 ℃에서 아르곤 분위기 하에서 12시간 정도 가열하였다. 반응이 완결되면 용매를 감압 농축하여 제거하고 NaHCO3 수용액을 넣고 에틸 아세테이트로 추출하고 무수 황산 마그네슘으로 건조, 여과하고 감압 농축하였고, 실리카겔 플래시 관 크로마토그래피(헥세인 : 에틸 아세테이트 = 10 : 1)로 정제하여 목적화합물(3.84 g, 95 %)을 얻었다.
1H NMR(200MHz, CDCl3) δ 7.08(d, J=8.5Hz, 1H), 6.52(d, J=8.5Hz, 1H), 5.40(d, J=4.9Hz, 1H), 5.02(q, J=6.7Hz, 1H), 3.88(s, 3H), 3.73(s, 1H), 3.59(brs, 1H), 3.11-3.01(m, 2H), 2.84(dd, J=16.7, 1.6Hz, 1H), 2.14(d, J=17.1Hz, 1H), 1.70(d, J=6.7Hz, 3H), 1.53(s, 3H).
실시예 7: (11 E )-(±)-11-에틸리덴-9,10-다이하이드로-2-메톡시-7-메틸-5,9-메타노사니클로옥타[ b ]피리딘-5(6 H )-카르복실산 (화학식 2)
엔도 이중결합 화합물(화학식 H; 3.79 g, 12.7 mmol)을 메탄올과 테트라하이드로퓨란의 혼합용액(70 mL, 2 : 1)에 녹인 후 20 % 수산나트륨(32 mL)을 가하고 24시간 환류 교반하였다. 반응이 완결되면 실온으로 냉각하고 염산으로 pH 5∼6으로 한 후 용매를 농축하고 에틸 아세테이트로 추출하고 무수 황산 마그네슘으로 건조, 여과하고 감압 농축하였고, 실리카겔 관 크로마토그래피(헥세인 : 에틸 아세테이트=1 : 1)로 정제하여 목적화합물인 카르복실산(2.95 g, 82 %)을 얻었다.
1H NMR(200MHz, CDCl3) δ 7.26(d, J=8.6Hz, 1H), 6.57(d, J=8.6Hz, 1H), 5.41(d, J=4.7Hz, 1H), 5.31(q, J=6.7Hz, 1H), 3.89(s, 1H), 3.62(brs, 1H), 3.08(dd, J=16.8, 5.3Hz, 1H), 2.87(d, J=16.8Hz, 1H), 2.17(d, J=17.0Hz, 1H), 1.74(d, J=6.7Hz, 1H), 1.54(s, 3H).
실시예 8 : (11 E )-(±)-5-아미노-11-에틸리덴-9,10-다이하이드로-2-메톡시-7-메틸-5,9-메타노사이클로옥타[ b ]피리딘 (화학식 3)
카르복실산 화합물(화학식 2; 2.46 g, 8.64 mmol)을 건조된 톨루엔(50 mL)에 녹이고, 트라이에틸아민(2.41 mL, 17.3 mmol), (PhO)2P(O)N3(3.72 mL, 17.3 mmol)을 가한 후에 85 ℃에서 3시간 정도 교반하였다. 이 혼합물을 다시 실온으로 냉각한 후 용매를 제거하고 에테르(15 mL)에 녹인 후 8 N 염산용액(14 mL)을 가하고 2시간 동안 환류 교반하였다. 반응이 완결되면 물, 에테르를 첨가하고 수용액 층을 에테르로 추출하여 제거시킨 후 나머지 수용액에 NaOH 펠릿을 pH 13∼14가 될 때까지 넣고 그 수용액을 에테르와 다이클로로메탄으로 추출하고 무수 탄산칼륨으로 건조한 후 농축하고 실리카겔 관 크로마토그래피(헥세인 : 에틸 아세테이트 = 2 : 1)로 정제하여 목적화합물인 아민(1.41 g, 64 %)을 얻었다.
1H NMR(200MHz, CDCl3) δ 7.96(d, J=8.6Hz, 1H), 6.56(d, J=8.6Hz, 1H), 5.49(q, J=6.7Hz, 1H), 5.45(m, 1H), 3.88(s, 3H), 3.66(m, 1H), 2.96(dd, J=17.1, 5.1Hz, 1H), 2.84(d, J=17.1, 1.5Hz, 1H), 2.18(s, 2H), 1.72(d, J=6.9Hz, 3H), 1.45(s, 3H), 1.26(brs, 2H).
실시예 9: (11 E )-(±)-5-(알릴아미노)-11-에틸리덴-9,10-다이하이드로-2-메톡시-7-메틸-5,9-메타노사이클로옥타[ b ]피리딘 (화학식 4; R= H, n=1)
아민화합물(화학식 3; 320 mg, 1.25 mmol)을 다이메틸 포름아마이드(5 mL)에 녹인 후 소디움 하이드라이드(45 mg, 1.87 mmol)를 가하고 25분 동안 교반한 후에 알릴 브로마이드(141 ??L, 1.62 mmol)를 넣고 50 ℃에서 20 시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 증류수로 반응을 종결하고 에테르로 추출한 후 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과하고 감압 농축하였고, 실리카겔 관 크로마토그래피(헥세인 : 에틸 아세테이트 = 10 : 1)로 정제하여 목적 화합물(302 mg, 82%)을 얻었다.
1H NMR(200MHz, CDCl3) δ 7.68(d, J=8.6Hz, 1H), 6.58(d, J=8.7Hz, 1H), 5.91(dq, J=10.2, 5.1Hz, 1H), 5.41(q, J=6.9Hz, 2H), 5.19(dd, J=17.0, 1.5Hz, 1H), 5.06(d, J=10.2Hz, 1H), 3.89(s, 3H), 3.63(m, 1H), 3.05(dd, J=14.4, 5.7Hz, 1H), 2.98(d, J=16.5Hz, 1H), 2.80(d, J=15.3Hz, 1H), 2.76(dd, J=14.4, 5.7Hz, 1H), 2.27(d, J=16.2Hz, 1H), 2.05(d, J=16.0Hz, 1H), 1.73(d, J=6.9Hz, 3H), 1.49(s, 3H).
실시예 10: (11 E )-(±)-5-(메탈릴아미노)-11-에틸리덴-9,10-다이하이드로-2-메톡시 -7-메틸-5,9-메타노사이클로옥타[ b ]피리딘 (화학식 4; R= CH 3 , n=1)
아민화합물(화학식 3; 100 mg, 0.390 mmol), NaH(28.1 mg, 1.10 mmol) 및 메탈릴 브로마이드(213 mg, 1.02 mmol)를 사용하여 상기 실시예 9와 같은 방법으로 반응시켰다. 잔사를 실리카겔 관 크로마토그래피(헥세인 : 에틸 아세테이트 = 10 : 1)로 정제하여 목적화합물(76 mg, 63%)을 얻었다.
1H NMR(200MHz, CDCl3) δ 7.69(d, J=8.6Hz, 1H), 6.57(d, J=8.6Hz, 1H), 5.40(q, J=6.6Hz, 1H), 5.00, 4.81(2s, 2H), 3.89(s, 3H), 3.63(m, 1H), 2.98(d, J=15.3Hz, 1H), 2.63(d, J=15.0Hz, 1H), 2.28(d, J=16.5Hz, 1H), 2.06(d, J=16.2Hz, 1H), 1.72(s, 3H), 1.72(d, J=6.6Hz, 3H), 1.49(s, 3H).
실시예 11: (11 E )-(±)-5-(2-사이아노-알릴아미노)-11-에틸리덴-9,10-다이하이드로 -2-메톡시-7-메틸-5,9-메타노사이클로옥타[ b ]피리딘 (화학식 4; R= CN, n=1)
아민화합물(화학식 3; 50 mg, 0.195 mmol), NaH(7.0 mg, 0.293 mmol), 그리고 3-브로모-2-사이아노-1-프로펜(31.3 mg, 0.215 mmol)을 사용하여 상기 실시예 9와 같은 방법으로 반응시켰다. 잔사를 실리카겔 관 크로마토그래피(헥세인 : 에틸 아세테이트 = 4 : 1)로 정제하여 목적화합물(47 mg, 75%)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 7.73(d, J=8.6Hz, 1H), 6.59(d, J=8.6Hz, 1H), 5.96, 5.91(2s, 2H), 5.39(q, J=6.7Hz, 2H), 3.89(s, 3H), 3.64(brs, 1H), 3.33(d, J=15.3Hz, 1H), 2.97(d, J=16.8, 4.8Hz, 1H), 2.92(d, J=15.3Hz, 1H), 2.80(dd, J=17.0, 1.7Hz, 1H), 2.29(d, J=16.0Hz, 1H), 2.10(d, J=16.0Hz, 1H), 1.73(d, J=6.7Hz, 3H), 1.49(s, 3H).
실시예 12: (11 E )-(±)-5-(3-부텐일아미노)-11-에틸리덴-9,10-다이하이드로-2-메톡시-7-메틸-5,9-메타노사이클로옥타[ b ]피리딘 (화학식 4; R= H, n=2)
아민화합물(화학식 3; 200 mg, 0.781mmol)을 헥사메틸 포스포아마이드(4 mL)에 녹인 후 NaH(28.1 mg, 1.10 mmol)를 가하고 25분 동안 교반한 후에 4-아이오도 1-부텐(213 mg, 1.02 mmol)을 가하고 50 ℃에서 2일 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 증류수로 반응을 종결하고 에테르로 추출한 후 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과하고 감압 농축하였고, 플래시 관 크로마토그래피(헥세인 : 에틸 아세테이트=10 : 1) 로 정제하여 목적화합물(155 mg, 64 %)를 얻었다.
1H NMR(200MHz, CDCl3) δ 7.65(d, J=8.5Hz, 1H), 6.57(d, J=8.5Hz, 1H), 5.85-5.68(m, 1H), 5.38(q, J=6.9Hz, 2H), 5.13-5.02(m, 2H), 3.88(s, 3H), 3.62(brs, 1H), 2.97(dd, J=16.7, 4.5Hz, 1H), 2.78(dd, J=16.8, 1.5Hz, 1H), 2.51-2.43(m, 1H), 2.26-2.09(m, 4H), 2.00(d, J=6.3Hz, 3H) 1.72(d, J=6.9Hz, 3H), 1.47(s, 4H).
실시예 13: (±)-7-메톡시-3-메틸-2,4,5,9b-테트라하이드로-4,9b-프로페노-1 H -피롤로[2,3- f ]퀴놀린 (화학식 5; R= H, n=1)
상기 실시예 9에서 제조한 N-알켄일 화합물(화학식 4; 66.6 mg, 225 mmol)을 건조된 다이클로로메탄(60 mL, 3.75×10-3 M)에 녹이고 그룹스 촉매(9.55 mg, 11.2 mmol)를 가한 후 18시간 동안 환류 교반하였다. 반응이 완결되면 농축한 후에 얻은 잔사를 실리카겔 관 크로마토그래피(다이클로로메탄 : 메탄올 = 10 : 1)로 정제하여 목적화합물(48.9 mg, 86 %)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 7.57(d, J=8.5Hz, 1H), 6.60(d, J=8.5Hz, 1H), 5.50(t, J=4.0Hz, 1H), 5.38(s, 1H), 3.88(s, 3H), 3.86(ABq, J=13.5Hz, 2H), 3.48(m, 1H), 3.07(dd, J=17.0, 5.0Hz, 1H), 2.91(d, J=17.0Hz, 1H), 2.79(brs, 1H), 2.60(d, J=16.3Hz, 1H), 2.23(d, J=16.2Hz, 1H), 1.61(s, 3H).
실시에 14: (±)-7-메톡시-3,11-다이메틸-2,4,5,9b-테트라하이드로-4,9b-프로페노-1 H -피롤로[2,3- f ]퀴놀린 (화학식 5; R= CH 3 , n=1)
상기 실시예 10에서 제조한 N-알켄일 화합물(화학식 4; 85.3 mg, 0.275 mmol)을 건조된 다이클로로메탄(90 mL, 3.0×10-3 M)에 녹이고 구룹스 촉매(11.6 mg, 13.7 mmol)를 가한 후 환류 교반하였다. 반응이 완결되면 농축한 후에 실리카겔 플래시 관 크로마토그래피(다이클로로메탄 : 메탄올 = 10 : 1)로 정제하여 목적화합물(57.8 mg, 78 %)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 7.55(d, J=8.4Hz, 1H), 6.58(d, J=8.4Hz, 1H), 5.51(d, J=4.6Hz, 1H), 3.87(s, 3H), 3.85, 3.72(ABq, J=13.9Hz, 2H), 3.43(brs, 1H), 3.00(dd, J=17.0, 5.0Hz, 1H), 2.89(d, J=16.9Hz, 1H), 2.72(brs, 1H), 2.56(d, J=16.2Hz, 1H), 2.20(d, J=16.2Hz, 1H), 1.70(s, 3H), 1.54(s, 3H).
실시에 15: (±)-3-사이아노-7-메톡시-11-메틸-2,4,5,9b-테트라하이드로-4,9b-프로페노-1 H -피롤로[2,3- f ]퀴놀린 (화학식 5; R= CN, n=1)
상기 실시예 11에서 제조한 N-알켄일 화합물(화학식 4; 60.0 mg, 0.187 mmol)을 건조된 다이클로로메탄(47 mL, 4.0×10-3 M)에 녹이고 구룹스 촉매(16.0 mg, 0.0187 mmol)를 가한 후 환류 교반하였다. 반응이 완결되면 농축한 후에 실리카겔 관 크로마토그래피(헥세인 : 에틸아세테이트 = 2 : 1)로 정제하여 목적화합물(10.0 mg, 19 %)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 7.52(d, J=8.4Hz, 1H) 6.62(d, J=8.4Hz, 1H), 5.50(brs, 1H) 4.05, 3.99(Abq, J=13.8Hz, 2H), 3.89(s, 3H), 3.77(brs, 1H), 3.13(dd, J=17.2, 4.8Hz, 1H), 3.06(d, J=17.2, 1.8Hz, 1H), 2.64(d, J=16.8Hz, 1H), 2.30(d, J=16.8Hz, 1H), 1.56(s, 3H).
실시예 16: (±)-8-메톡시-12-메틸-1,2,3,5,6,10b-헥사하이드로-5,10b-프로페노-[1,7]페난트롤린 (화학식 5; R= H, n=2)
상기 실시예 12에서 제조한 N-알켄일 화합물(화학식 4; 77.2 mg, 0.249 mmol)을 건조된 다이클로로메탄(250 mL. 1.0×10-3 M)에 녹이고 그룹스 촉매(10.6 mg, 12.4 mmol)를 가한 후 환류 교반하였다. 반응이 완결되면 농축한 후에 실리카겔 플래시 관 크로마토그래피(다이클로로메탄 : 메탄올 = 10 : 1)로 정제하여 목적화합물(62.3 mg, 95 %)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 7.75(d, J=8.6Hz, 1H), 6.51(d, J =8.6Hz, 1H), 5.61(t, J=3.9Hz, 1H,), 5.38(dd, J=3.8, 1.3Hz, 1H), 3.81(s, 3H), 3.10(t, J=4.8Hz, 1H), 3.02(dd, J=16.8, 5.5Hz, 1H), 2.97-2.92(m, 1H), 2.86(t, J=4.8Hz, 1H), 2.82(d, J=19.8Hz, 1H), 2.53(d, J=16.5Hz, 1H), 1.97-1.92(m, 3H), 1.46(s, 4H).
실시예 17: (±)-7-메톡시-11-메틸-2,3,3a,4,5,9b-헥사하이드로-4,9b-프로페노-1 H -피롤로[2,3- f ]퀴놀린 (화학식 5; R= H, n=1)
상기 실시예 13에서 제조한 화합물(화학식 5; 92 mg, 0.362 mmol)을 에탄올(5 mL)에 녹인 후 Pd/C 촉매량(20 mg) 넣고 수소 분위기 충전하고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 셀라이트 545를 사용하여 여과 후 에틸 아세테이트로 씻어준 다음 농축하여 플래시 관 크로마토그래피(다이클로로메탄 : 메탄올 = 10 : 1)로 정제하여 목적화합물(78 mg, 84 %)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 7.75(d, J=8.7Hz, 1H), 6.58(d, J=8.7Hz, 1H), 5.56(d, J=4.5Hz, 1H), 3.88(s, 3H), 3.10-2.99(m,2.81-2.79(m, 1H), 2.70-2.59(m, 2H), 2.35(d, J=16.3Hz, 1H), 2.19(d, J=16.3Hz, 1H), 1.94(td, J=19.0, 3.9Hz, 1H), 1.83(dddd, J=12.5, 3.9, 3.9, 3.9Hz, 1H), 1.57(s, 3H), 1.50(td, J=11.2, 4.5Hz, 1H).
실시예 18: (±)-8-메톡시-12-메틸-1,2,3,4,4a,5,6,10b-옥타하이드로- 5,10b-프로페노-[1,7]페난트롤린 (화학식 5; R= H, n=2)
상기 실시예 16에서 제조한 화합물(화학식 5; 30 mg, 0.111 mmol)과 Pd/C 촉매량(10 mg)을 제외하고 에틸 아세테이트로 씻어준 다음 농축하여 실리카겔 플래시 관 크로마토그래피(다이클로로메탄 : 메탄올 = 10 : 1)로 정제하여 목적화합물(30.2 mg, 99 %)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 7.78(d, J=8.7Hz, 1H), 6.54(d, J=8.7Hz, 1H), 5.44(d, J=5.1Hz, 1H), 3.83(s, 3H), 2.91(dd, J=12.3Hz, 1H), 2.75(d, J=7.4Hz), 2.48(d, J=11.8Hz, 1H), 2.36-2.16(m, 3H), 1.89-1.75(m, 2H), 1.60-1.46(m, 4H), 1.44(s, 3H).
실시예 19: (±)-11-메틸-1,2,4,5,6,9b-헥사하이드로-4,9b-프로페노-1 H -피롤로-[2,3- f ]퀴놀린-7-온 (화학식 1; R= H, n=1)
상기 실시예 13에서 제조한 화합물(화학식 5; 58 mg, 0.228 mmol)을 건조한 클로로포름(3.0 mL)에 녹이고, 실온에서 아르곤 분위기 하에서 TMSI(162 mL, 1.14 mmol)를 가하고 5.5 시간동안 환류 교반하였다. 반응이 완결되면 냉각한 후 감압 농축하여 얻은 잔류물을 메탄올(2.5 mL)에 녹인 후 18시간동안 환류 교반하였다. 반응이 완결되면 용매를 제거하고 10 % NaHCO3, 다이클로로메탄을 가하여 유기 층을 분리하고 무수 황산 마그네슘으로 건조, 여과하고 감압 농축하였고, 실리카겔 플래시 관 크로마토그래피(다이클로로메탄 : 메탄올 = 4 : 1)로 정제하여 목적화합물(43 mg, 79 %)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 7.49(d, J=9.3Hz, 1H), 6.44(d, J =9.3Hz, 1H), 5.45(m, 1H), 5.36(brs, 1H), 3.86(ABq, J=14.1Hz, 2H), 3.42(brs, 1H), 2.96(dd, J=17.1Hz, 4.8Hz, 1H), 2.73(d, J=16.8Hz, 1H), 2.52(d, J=16.5Hz, 1H), 2.19(d, J=16.5Hz, 1H), 1.56(s, 3H).
실시예 20: (±)-3,11-다이메틸-1,2,4,5,6,9b-헥사하이드로-4,9b-프로페노-1 H -피롤로-[2,3- f ]퀴놀린-7-온 (화학식 1; R= CH 3 , n=1)
상기 실시예 14에서 제조한 화합물(화학식 5; 35.5 mg, 0.132 mmol)을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 19와 같은 방법으로 반응시켰다. 실리카겔 플래시 관 크로마토그래피(다이클로로메탄 : 메탄올 = 4 : 1)로 정제하여 목적화합물(30.0 mg, 90 %)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 7.48(d, J=9.3Hz, 1H), 6.42(d, J=9.3Hz, 1H), 5.48(brd, J=4.3Hz, 1H), 3.87,3.73(ABq, J=14.1Hz, 2H), 3.38(brs, 1H), 2.91(dd, J=17.1Hz, 5.0Hz, 1H), 2.79(d, J=16.7Hz, 1H), 2.47(d, J=16.3Hz, 1H), 2.19(d, J=16.3Hz, 1H), 1.67(s, 3H), 1.56(s, 3H),
실시예 21: (±)-12-메틸-1,2,3,5,6,10b-헥사하이드로-5,10b-프로페노-1 H -[1,7]페난트롤린-8-온 (화학식 5; R= H, n=2)
상기 실시예 16에서 제조한 화합물(화학식 5; 51.7 mg, 0.193 mmol)을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 19와 같은 방법으로 반응시켰다. 실리카겔 플래시 관 크로마토그래피(다이클로로메탄 : 메탄올 = 4 : 1)로 정제하여 목적화합물(41.7 mg, 86 %)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 7.76(d, J=9.3Hz, 1H), 6.43(d, J=9.3Hz, 1H), 5.66(t, J=3.8Hz, 1H), 5.41(brd, J=3.4Hz, 1H), 3.07-2.83(m, 1H), 2.98-2.83(m, 3H), 2.72(d, J=16.7Hz, 1H), 2.52(d, J=16.7Hz, 1H), 2.05-1.97(m, 3H), 1.56(s, 4H).
실시예 22: (±)-11-메틸-1,2,3,3a,4,5,6,9b-옥타하이드로-4,9b-프로페노-1 H -피롤로-[2,3- f ]퀴놀린-7-온 (화학식 1; R= H, n=1)
상기 실시예 17에서 제조한 화합물(화학식 5; 88.0 mg, 0.344 mmol)을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 19와 같은 방법으로 반응시켰다. 실리카겔 플래시 관 크로마토그래피(다이클로로메탄 : 메탄올 = 4 : 1)로 정제하여 목적화합물(79.8 mg, 96 %)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 7.65(d, J=9.3Hz, 1H), 6.44(d, J=9.3Hz, 1H), 5.32(d, J=5.0Hz, 1H), 3.09-3.02(m, 1H), 2.93(dd, J=17.6, 5.0Hz, 1H), 2.77(brs, 1H), 2.68(dd, J=10.8, 4.0Hz, 1H), 2.55(d, J=17.6Hz, 1H), 2.23, 2.15(ABq, J=16.7Hz, 2H), 1.91-1.76(m, 2H), 1.60(s, 3H), 1.51-1.37(m, 1H).
실시예 23: (±)-후퍼진 B (화학식 1; R= H, n=2)
상기 실시예 18에서 제조한 화합물(화학식 5; 35.5 mg, 0.132 mmol)을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 19와 같은 방법으로 반응시켰다. 실리카겔 플래시 관 크로마토그래피(다이클로로메탄 : 메탄올 = 4 : 1)로 정제하여 목적화합물 (30.0 mg, 90 %)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 7.76(d, J=9.3Hz, 1H), 6.48(d, J=9.3Hz, 1H), 5.47(d, J=5.4Hz, 1H), 2.88(dd, J=18.2, 5.4Hz, 1H), 2.82(d, J=12.0Hz, 1H), 2.47(d, J=17.9Hz, 1H), 2.39-2.30(m, 1H), 2.13(d, J=16.8Hz, 1H), 1.90(d, J=16.8Hz, 1H), 1.77-1.72(m, 1H), 1.65-1.52(m, 3H), 1.54(s, 3H), 1.33-1.21(m, 1H).
상기에서 살펴본 바와 같이, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 퇴행성 신경질환인 치매치료 효과가 우수한 것으로 알려진 후퍼진 B 화합물의 유도체로서 화합물 그 자체의 의약적 활성이 기대된다.

Claims (7)

  1. 다음 화학식 1로 표시되는 후퍼진 B 유도체 :
    [화학식 1]
    상기 화학식 1에서, R은 수소원자, 사이아노기, 또는 C1∼C6의 알킬기이고, n은 1 또는 2이고, 점선은 단일결합 혹은 이중결합을 나타내며, 단 R이 메틸이고 n이 1이며 점선이 이중결합인 화합물은 제외한다.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물이
    11-메틸-1,2,4,5,6,9b-헥사하이드로-4,9b-프로페노-1H-피롤로-[2,3-f]퀴놀린-7-온;
    12-메틸-1,2,3,5,6,9b-헥사하이드로-5,10b-프로페노-1H-피롤로-[1,7]페난트롤린-8-온; 및
    11-메틸-1,2,3,3a,4,5,6,9b-옥타하이드로-4,9b-프로페노-1H-피롤로-[2,3-f]퀴놀린-7-온
    중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 1) 다음 화학식 2로 표시되는 화합물의 C5 위치 카르복실기를 아민화 반응하여 다음 화학식 3으로 표시되는 아민화합물을 제조하는 과정,
    2) 상기 화학식 3으로 표시되는 아민화합물을 염기 존재 하에 알켄일 할라이드와 반응하여 다음 화학식 4로 표시되는 N-알켄일 화합물을 제조하는 과정,
    3) 상기 화학식 4로 표시되는 알켄일 화합물을 그룹스(Grubbs) 촉매 존재 하에서 C5 및 C11 위치의 이중결합간의 복분해반응(Ring Closing Metathesis, RCM)을 수행하여 다음 화학식 5로 표시되는 화합물을 제조하는 과정, 및
    4) 상기 화학식 5로 표시되는 화합물의 C2 위치의 메틸기를 탈보호 반응하여 다음 화학식 1로 표시되는 후퍼진 B 유도체를 제조하는 과정
    을 포함하여 이루어지는 것을 특징으로 하는 제조방법 :
    상기에서, R은 수소원자, 사이아노기, 또는 C1∼C6의 알킬기이고, n은 1 또는 2이고, 점선은 단일결합 혹은 이중결합을 나타낸다.
  4. 제 3 항에 있어서, 상기 C5 위치 카르복실기를 아민화하는 반응은 (PhO)2P(O)N3과 트라이에틸 아민으로 처리하여 아자이드 화합물으로 전환한 후에 산으로 처리하는 과정이 포함되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  5. 제 3 항에 있어서, 상기 그룹스(Grubbs) 촉매가 인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  6. 제 3 항에 있어서, 상기 점선이 이중결합인 화학식 5로 표시되는 화합물은 팔라듐/탄소(Pd/C)를 이용한 환원반응을 수행하여 점선이 단일결합인 화학식 5로 표시되는 화합물으로 전환하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  7. 제 3 항에 있어서, 상기 C2 위치의 메틸기를 탈보호하는 반응은 트리메틸실릴 아이오다이드(TMSI)를 사용하여 수행하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
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