KR101177821B1 - 시타글립틴 중간체의 제조 방법 및 이에 사용되는 중간체 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 DPP-IV 저해제로서 제2형 당뇨병의 치료제로 쓰이는 시타글립틴의 제조시의 주요 중간체인, (3R)-3-t-부톡시카르보닐아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)-부티르산의 제조방법 및 이에 사용되는 중간체에 관한 것으로, 본 발명의 제조방법에 따르면, 시타글립틴의 중간체인 (3R)-3-t-부톡시카르보닐아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)-부티르산을 경제적이고 용이하게 제조할 수 있다.
Description
본 발명은 DPP-IV 저해제로서 제2형 당뇨병의 치료제로 쓰이는 시타글립틴의 제조시의 주요 중간체인, (3R)-3-t-부톡시카르보닐아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)-부티르산의 제조방법 및 이에 사용되는 중간체에 관한 것이다.
하기 화학식 1a의 시타글립틴 포스페이트는 제2세대 DPP-4(dipeptidyl peptidase IV)를 선택적으로 억제하여 인크레틴(incretin)의 농도를 유지하게 하는 약물로서, 모노하이드레이트 형태로 2006년 10월에 제2형 당뇨병 환자의 식이 및 운동요법 보조제로서 FDA에 의해 승인되었다. 현재 한국 또는 미국에서는 단일 제제로서 자뉴비아(JanuviaTM), 메트포르민과의 병용제제로서 자뉴메트(JanumetTM)라는 상품명으로 판매되고 있다.
시타글립틴 및 시타글립틴 포스페이트는 다양한 방법으로 제조되고 있는데, 일례로, 국제특허공개 WO 2003/004498호에는 하기 반응식 1에 나타난 바와 같이, 키랄피라진 유도체를 이용하여 키랄아민기를 도입하고, 아른트-아이스터트 호몰로게이션(Arndt-Eistert Homologation)을 이용하여 시타글립틴의 주요 중간체인 (3R)-3-t-부톡시카르보닐아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)-부티르산을 제조한 후, 이를 이용하여 시타글립틴을 합성하는 방법이 개시되어 있다.
한편, 국제특허공개 WO 2009/064476호에는 하기 반응식 2에 나타난 바와 같이, β-케토에스테르와 카르바민산 t-부틸 에스테르를 반응시켜 엔아민 에스테르를 제조한 후, 키랄 루테늄 촉매의 존재 하에 환원반응시켜 시타글립틴의 주요 중간체인 (3R)-3-t-부톡시카르보닐아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)-부티르산을 제조하는 방법을 개시하고 있다. 하지만 이 방법은 키랄 수율이 32.6%ee로 매우 낮다는 단점이 있다.
또한, 시타글립틴의 중간체 제조와 관련된 다른 예로, 문헌「Ahn, J. H. et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2007, 17, 2622-2628」에서는 하기 반응식 3에서 나타난 바와 같이, 로듐 촉매([Rh(cod)Cl]2) 및 키랄디포스핀 리간드를 이용하여 엔아민(enamine)을 환원반응 시킨 후, t-부톡시카르보닐기를 도입하고 가수분해함으로써 (3R)-3-t-부톡시카르보닐아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)-부티르산을 제조하는 방법을 개시하고 있다.
문헌「Kuburyk, M., Hansen, 및 K. B., Tetrahedron : Asymmetry , 2006, 17, 205-209」에서는 하기 반응식 4에서 나타난 바와 같이, 로듐 촉매 및 키랄디포스핀 리간드를 이용하여 엔아민을 환원반응 시킨 후, (S)-캠포술폰산을 이용하여 광학분할하고, t-부톡시카르보닐기를 도입하고 가수분해함으로써 (3R)-3-t-부톡시카르보닐아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)-부티르산을 제조하는 방법을 개시하고 있다.
이에, 본 발명자들은 시타글립틴의 주요 중간체인 (3R)-3-t-부톡시카르보닐아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)-부티르산을 에피클로로히드린과 같은 상업적으로 용이하게 입수 가능한 키랄 옥실레인(Oxirane)을 이용하여 시타글립틴을 용이하고 효율적으로 제조할 수 있음을 발견하고 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명의 목적은 시타글립틴 제조시의 주요 중간체인 (3R)-3-t-부톡시카르보닐아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)-부티르산의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 (3R)-3-t-부톡시카르보닐아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)-부티르산의 제조에 이용되는 중간체를 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위해 본 발명에서는
1) 하기 화학식 2의 (R)-2-알릴-옥실레인을 할로겐화 구리 존재하에서 트리플루오로페닐마그네슘 할라이드와 반응시켜 하기 화학식 3의 (2R)-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)-4-펜텐-2-올을 제조하는 단계;
2) 상기 제조된 화학식 3의 화합물을 미츠노부(Mitsunobu) 반응시켜 하기 화학식 4의 (2S)-2-[1-(2,4,5-트리플루오로벤질)-3-부텐일]-이소인돌을 제조하는 단계;
3) 하이드라진 또는 강염기를 이용하여 상기 제조된 화학식 4의 화합물의 아민 보호기를 제거하여 하기 화학식 5의 (1R)-1-(2,4,5-트리플루오로벤질)-3-부텐일아민을 제조하는 단계;
4) 디-t-부틸 디카르보네이트를 이용하여 상기 제조된 화학식 5의 화합물의 아민기를 보호하여 하기 화학식 6의 (1S)-[1-(2,4,5-트리플루오로벤질)-3-부텐일]-카르바민산 t-부틸 에스테르를 제조하는 단계; 및
5) 산화제를 이용하여 상기 제조된 화학식 6의 화합물의 알케닐기를 카르복시산으로 전환시키는 단계
를 포함하는, 하기 화학식 1의 (3R)-3-t-부톡시카르보닐아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)-부티르산의 제조방법을 제공한다:
또한, 상기 다른 목적을 달성하기 위해 본 발명에서는 상기 화학식 1의 화합물의 제조에 이용되는 중간체로서, 화학식 4의 (2S)-2-[1-(2,4,5-트리플루오로벤질)-3-부텐일]-이소인돌, 화학식 5의 (1R)-1-(2,4,5-트리플루오로벤질)-3-부텐일아민 및 화학식 6의 (1S)-[1-(2,4,5-트리플루오로벤질)-3-부텐일]-카르바민산 t-부틸 에스테르를 제공한다.
본 발명의 제조방법에 따르면, 상업적으로 용이하게 입수가능한 키랄 옥실레인을 이용하여 시타글립틴의 주요 중간체인 (3R)-3-t-부톡시카르보닐아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)-부티르산을 저비용으로 효율적으로 제조할 수 있으므로, 시타글립틴의 제조에 유용하게 사용될 수 있다.
이하, 본 발명을 보다 상세히 설명한다.
본 발명은 (S) 또는 (R)체를 선택적으로 저렴하게 입수할 수 있는 키랄 옥실레인, 바람직하게는 (R)-에피클로로히드린을 이용하여 시타글립틴의 주요 중간체인 (3R)-3-t-부톡시카르보닐아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)-부티르산을 저비용으로 용이하고 효율적으로 제조하는 것을 특징으로 한다.
본 발명에 따른 제조방법은 하기 반응식 5에 나타난 바와 같이, 1) 화학식 2의 (R)-2-알릴-옥실레인을 할로겐화 구리 존재하에서 트리플루오로페닐마그네슘 할라이드와 반응시켜 화학식 3의 (2R)-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)-4-펜텐-2-올을 제조하는 단계; 2) 상기 제조된 화학식 3의 화합물을 미츠노부(Mitsunobu) 반응시켜 화학식 4의 (2S)-2-[1-(2,4,5-트리플루오로벤질)-3-부텐일]-이소인돌을 제조하는 단계; 3) 하이드라진 또는 강염기를 이용하여 상기 제조된 화학식 4의 화합물의 아민 보호기를 제거하여 화학식 5의 (1R)-1-(2,4,5-트리플루오로벤질)-3-부텐일아민을 제조하는 단계; 4) 디-t-부틸 디카르보네이트를 이용하여 상기 제조된 화학식 5의 화합물의 아민기를 보호하여 화학식 6의 (1S)-[1-(2,4,5-트리플루오로벤질)-3-부텐일]-카르바민산 t-부틸 에스테르를 제조하는 단계; 및 5) 산화제를 이용하여 상기 제조된 화학식 6의 화합물의 알케닐기를 카르복시산으로 전환시키는 단계를 통해 본 발명의 화학식 1의 (3R)-3-t-부톡시카르보닐아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)-부티르산을 제조할 수 있다:
본 발명의 제조방법을 구체적으로 설명하면 다음과 같다.
단계 1)에서는 화학식 2의 (R)-2-알릴-옥실레인을 출발물질로 하여 촉매량(예를 들어, 0.01 내지 0.2당량)의 할로겐화 구리 존재하에서 트리플루오로페닐마그네슘 할라이드와 반응시켜 화학식 3의 (2R)-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)-4-펜텐-2-올을 제조할 수 있다.
상기에서 출발 물질로 사용되는 화학식 2의 (R)-2-알릴-옥실레인은 문헌「Burova, S. A. 및 McDonald, F. E., J. Am . Chem . Soc ., 2004, 126, 2495-2500」에 기재된 방법에 따라 (R)-에피클로로히드린으로부터 제조될 수 있다.
상기 할로겐화 구리로는 CuI, CuBr 또는 CuBr?S(CH3)2 등을 사용할 수 있으며, 이들 중 1종 단독으로 또는 2종 이상을 혼합하여 사용할 수 있다.
단계 2)에서는, 상기 제조된 화학식 3의 화합물로부터 미츠노부 반응에 의해 화학식 4의 (2S)-2-[1-(2,4,5-트리플루오로벤질)-3-부텐일]-이소인돌을 제조할 수 있다.
미츠노부 반응은 하이드록시기를 트리페닐포스핀(Ph3P) 및 아조디카르복실레이트를 이용하여 다양한 관능기로 전환시키는 유기 반응으로서 유기 합성 분야에 잘 알려져 있다. 상기 단계 2)에서는, 미츠노부 반응을 수행하기 위한 반응용매로서 테트로하이드로퓨란(THF)을 사용하며, 하이드록시기를 프탈이미드로 인버젼 (inversion) 하기 위하여 Ph3P과 함께 아조디카르복실레이트 화합물을 사용할 수 있다. 상기 아조디카르복실레이트 화합물로는 바람직하게는 디에틸 아조디카르복실레이트, 디이소프로필 아조디카르복실레이트 등을 사용할 수 있으며, 이들 중 1종 단독으로 또는 2종 이상을 혼합하여 사용할 수 있다.
단계 3)에서는, 하이드라진 또는 강염기를 이용하여 상기 제조된 화학식 4의 화합물의 아민 보호기를 제거하여 화학식 5의 (1R)-1-(2,4,5-트리플루오로벤질)-3-부텐일아민을 제조할 수 있다. 상기 강염기로는 수산화나트륨(NaOH), 수산화칼륨(KOH), 또는 수산화리튬(LiOH) 등의 알칼리 금속의 수산화물을 사용할 수 있다.
단계 4)에서는, 디-t-부틸 디카르보네이트로 상기 제조된 화학식 5의 화합물의 아민기를 보호하여 화학식 6의 (1S)-[1-(2,4,5-트리플루오로벤질)-3-부텐일]-카르바민산 t-부틸 에스테르를 제조할 수 있다. 상기 아민기를 보호하기 위한 바람직한 보호시약은 디 t-부틸 디카르보네이트이다.
단계 5)에서는, 상기 제조된 화학식 6의 화합물에서의 알케닐기를 산화제를 이용하여 산화시켜 카르복실기를 도입함으로써, 화학식 1의 (3R)-3-t-부톡시카르보닐아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)-부티르산을 제조할 수 있다.
상기 산화제로는 NaIO4, NaMnO4, KMnO4, H2CrO4, OsO4 또는 NaOCl 등을 사용할 수 있으며, 이들 중 1종 단독으로 또는 2종 이상을 혼합하여 사용할 수 있다. 이때 산화제는 화학식 6의 화합물 1몰 당량에 대하여 1 내지 5몰 당량의 양으로 사용되는 것이 바람직하다.
상기 단계 5)에서의 반응은 촉매의 존재 하에서 실시되는 것이 바람직한데, 상기 촉매로는 RuCl3, RuO4, OsO4 또는 KMnO4 등을 사용할 수 있으며, 이들 중 1종 단독으로 또는 2종 이상을 혼합하여 사용할 수 있다. 이때, 촉매는 화학식 6의 화합물 1몰 당량에 대하여 0.0001 내지 0.1몰 당량의 양으로 사용되는 것이 바람직하다.
이와 같은 본 발명의 제조방법은, 시타글립틴의 주요 중간체인 (3R)-3-t-부톡시카르보닐아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)-부티르산을 간단하고 경제적인 방법으로 높은 수율로 제조할 수 있다.
또한, 본 발명에서는 상기 방법의 각 단계에서 화학식 4의 (2S)-2-[1-(2,4,5-트리플루오로벤질)-3-부텐일]-이소인돌, 화학식 5의 (1R)-1-(2,4,5-트리플루오로벤질)-3-부텐일아민 및 화학식 6의 (1S)-[1-(2,4,5-트리플루오로벤질)-3-부 텐일]-카르바민산 t-부틸 에스테르를 제조할 수 있으며, 이들은 그 자체로 신규한 화합물로서, 이들을 이용하여 시타글립틴의 주요 중간체인 화학식의 1의 (3R)-3-t-부톡시카르보닐아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)-부티르산을 제조할 수 있다.
이하, 본 발명을 하기 실시예에 의하여 더욱 상세하게 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위가 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
실시예
1: (2R)-1-(2,4,5-
트리플루오로페닐
)-4-
펜텐
-2-올의 제조(단계 1)
2,4,5-트리플루오로벤젠 브로마이드 9.55g을 테트로하이드로퓨란(THF) 30ml에 적가하였다. THF 중에 용해시킨 2N i-PrMgCl 26ml를 반응온도 -15℃에서 60분 동안 천천히 적가하였다. -15℃에서 1시간 동안 교반시킨 후, CuBr?S(CH3)2 0.8g을 첨가하였다. -40℃로 반응온도를 냉각시켰다. 이어, THF 40ml에 희석시킨 (R)-2-알릴-옥실레인 3.8g을 30분간 천천히 적가하였다. 40℃에서 1시간 동안 교반시킨 후, 반응온도를 0℃로 서서히 올렸다. 포화 NH4Cl 50ml와 에틸아세테이트 50ml를 첨가한 후, 유기층을 분리하였다. 분리된 유기층을 포화 소금물 50ml로 세척하 고, MgSO4로 건조한 후, MgSO4을 여과하여 제거하고, 유기층의 유기용매를 감압 하에서 제거함으로써 표제 화합물 8.3g (수율: 85%)을 수득하였다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) : 7.11 (1H, m), 6.90 (1H, m), 5.82 (1H, m), 5.17 (2H, m), 3.88 (1H, m), 3.82 (1H, dd, J=4.6, 18.5), 2.69 (1H, dd, J=7.9, 14.0), 2.35 (1H, m), 2.20 (1H, m), 1.86(1H, Br)
실시예 2: (2S)-2-[1-(2,4,5-트리플루오로벤질)-3-부텐일]-이소인돌의 제조(단계 2)
상기 실시예 1에서 제조한 (2R)-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)-4-펜텐-2-올 17.6g을 THF 80ml에 용해시켰다. 프탈이미드 14.4 g을 첨가한 뒤, Ph3P 25.6g을 첨가하고, 0℃로 반응온도를 냉각시켰다. THF 용매 20ml에 희석시킨 디에틸 아조디카르복실레이트(DEAD) 17.7ml를 0℃에서 20분간 천천히 적가하였다. 0℃에서 15분 교반 후, 반응온도를 상온으로 서서히 올렸다. 상온에서 15분간 교반 후, 물 100ml를 첨가하였다. 에틸아세테이트 100ml를 첨가한 후, 유기층을 분리하였다. 분리된 유기층을 포화 소금물 100ml로 세척하고, MgSO4로 건조한 후, MgSO4을 여과하여 제 거하였다. 이어, 이소프로필에테르 100ml를 첨가하여 트리페닐 포스핀 옥사이드가 고체로 나오면 여과하여 제거한 뒤, 여액의 유기용매를 감압 하에서 제거하여 표제 화합물 25.4 g (수율: 90%)을 수득하였다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3): 7.77 (2H, m), 7.69 (2H, m), 6.94 (1H, m), 6.83 (1H, m), 5.77 (1H, m), 5.02 (2H, m), 4.57(1H, m), 3.33 (1H, dd, J=10.3, 14.0), 3.12 (1H, dd, J=5.3, 14.0), 2.91 (1H, m), 2.60 (1H, m)
실시예 3: (1R)-1-(2,4,5-트리플루오로벤질)-3-부텐일아민의 제조(단계 3)
상기 실시예 2에서 제조한 (2S)-2-[1-(2,4,5-트리플루오로벤질)-3-부텐일]-이소인돌 25g을 톨루엔 250ml에 용해시켰다. 하이드라진 모노하이드레이트(18.1 ml)를 첨가한 뒤, 95℃로 18시간 가열하였다. 물 100ml를 첨가한 후, 유기층을 분리하였다. 분리된 유기층을 MgSO4로 건조한 후, MgSO4을 여과하여 제거하고, 유기용매를 감압 하에서 제거하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 분리하여 표제 화합물 11.7g (수율: 75%)을 수득하였다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3): 7.05 (1H, m), 6.91 (1H, m), 5.80 (1H, m), 5.13 (2H, m), 3.07 (1H, m), 2.76 (1H, dd, J=5.1, 13.6), 2.52 (1H, dd, J=8.2, 13.6), 2.25 (1H, m), 2.04 (1H, m)
실시예 4: (1S)-[1-(2,4,5-트리플루오로벤질)-3-부텐일]-카르바민산 t-부틸 에스테르의 제조(단계 4)
상기 실시예 3에서 제조한 (1R)-1-(2,4,5-트리플루오로벤질)-3-부텐일아민 11g을 에틸 아세테이트 100ml에 용해시켰다. 디 t-부틸 디카르보네이트 11.2g을 천천히 첨가하고, 상온에서 1시간 20분 동안 교반시켰다. 포화 중탄산나트륨 50ml를 첨가한 후, 유기층을 분리하였다. 분리된 유기층을 MgSO4로 건조한 후, MgSO4을 여과하여 제거하고, 유기층의 유기용매를 감압 하에서 제거하여 표제 화합물 16g (수율: 99%)을 수득하였다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3): 7.04 (1H, m), 6.89 (1H, m), 5.78 (1H, m), 5.12 (2H, m), 4.46(1H, br), 3.86 (1H,br), 2.83 (1H, dd, J=5.3, 13.7), 2.67 (1H, dd, J=7.8, 13.7), 2.22 (2H,m) 1.38 (9H, s)
실시예 5: (3R)-3-t-부톡시카르보닐아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)-부티르산의 제조(단계 5)
상기 실시예 4에서 제조한 (1S)-[1-(2,4,5-트리플루오로벤질)-3-부텐일]-카르바민산 t-부틸 에스테르 (15.8g)에 아세토니트릴 (150ml) 및 물 (150ml)을 첨가한 후 0℃로 냉각하였다. RuCl3 (0.3g)와 NaIO4 (38g)를 차례로 첨가한 후 5시간 동안 교반하였다. 에틸아세테이트 (150ml)로 희석한 후 여과하고 유기층을 분리하였다. 분리된 유기층을 1N HCl (150mL), 포화 Na2S2O3 수용액 (150mL) 및 포화 소금물 (150mL)로 차례로 세척하였다. MgSO4로 건조한 후, MgSO4을 여과하여 제거하고, 유기층의 유기용매를 감압 하에서 제거하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 분리하여 표제 화합물 11.7g (수율: 75%)을 수득하였다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3): 7.06 (1H, m), 6.95 (1H, m), 5.06 (1H, bs), 4.18 (1H, m), 2.98 (2H, m), 2.61 (2H, m), 1.39 (9H, 1s).
Claims (12)
1) 하기 화학식 2의 (R)-2-알릴-옥실레인을 할로겐화 구리 존재하에서 트리플루오로페닐마그네슘 할라이드와 반응시켜 하기 화학식 3의 (2R)-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)-4-펜텐-2-올을 제조하는 단계;
2) 상기 제조된 화학식 3의 화합물을 미츠노부(Mitsunobu) 반응시켜 하기 화학식 4의 (2S)-2-[1-(2,4,5-트리플루오로벤질)-3-부텐일]-이소인돌을 제조하는 단계;
3) 하이드라진 또는 강염기를 이용하여 상기 제조된 화학식 4의 화합물의 아민 보호기를 제거하여 하기 화학식 5의 (1R)-1-(2,4,5-트리플루오로벤질)-3-부텐일아민을 제조하는 단계;
4) 디-t-부틸 디카르보네이트를 이용하여 상기 제조된 화학식 5의 화합물의 아민기를 보호하여 하기 화학식 6의 (1S)-[1-(2,4,5-트리플루오로벤질)-3-부텐일]-카르바민산 t-부틸 에스테르를 제조하는 단계; 및
5) 산화제를 이용하여 상기 제조된 화학식 6의 화합물의 알케닐기를 카르복시산으로 전환시키는 단계
를 포함하는, 하기 화학식 1의 (3R)-3-t-부톡시카르보닐아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)-부티르산의 제조방법:
「화학식 1」
「화학식 2」
「화학식 3」
「화학식 4」
「화학식 5」
「화학식 6」
제 1 항에 있어서,
상기 단계 (1)에서 할로겐화 구리가 CuI, CuBr, CuBr?S(CH3)2 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제 1 항에 있어서,
상기 단계 (2)에서 미츠노부 반응이 반응용매로서 테트로하이드로퓨란을 사용하며 트리페닐포스핀(Ph3P) 및 아조디카르복실레이트 화합물을 이용하여 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제 3 항에 있어서,
상기 아조디카르복실레이트 화합물이 디에틸 아조디카르복실레이트, 디이소프로필 아조디카르복실레이트 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제 1 항에 있어서,
상기 단계 (3)에서 강염기가 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항에 있어서,
상기 단계 (5)에서 산화제가 NaIO4, NaMnO4, KMnO4, H2CrO4, OsO4, NaOCl 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
제 6 항에 있어서,
상기 산화제가 화학식 6의 화합물 1몰 당량에 대하여 1 내지 5몰 당량의 양으로 사용되는 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항에 있어서,
상기 단계 (5)에서 RuCl3, RuO4, OsO4, KMnO4 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 촉매의 존재 하에서 화학식 6의 화합물이 산화되는 것을 특징으로 하는 방법.
제 8 항에 있어서,
상기 촉매가 화학식 6의 화합물 1몰 당량에 대하여 0.0001 내지 0.1몰 당량의 양으로 사용되는 것을 특징으로 하는 방법.
하기 화학식 4의 (2S)-2-[1-(2,4,5-트리플루오로벤질)-3-부텐일]-이소인돌:
「화학식 4」
하기 화학식 5의 (1R)-1-(2,4,5-트리플루오로벤질)-3-부텐일아민:
「화학식 5」
하기 화학식 6의 (1S)-[1-(2,4,5-트리플루오로벤질)-3-부텐일]-카르바민산 t-부틸 에스테르:
「화학식 6」
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| KR1020090110417A KR101177821B1 (ko) | 2009-11-16 | 2009-11-16 | 시타글립틴 중간체의 제조 방법 및 이에 사용되는 중간체 |
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2009
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Non-Patent Citations (3)
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|---|
| ARKIVOC, 2002 |
| BIOORG. MED. CHEM. LETT., 1999. |
| TETRAHEDRON LETTERS, 2005. |
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