CN1681800A

CN1681800A - 制备前列腺素衍生物及其原料的方法

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Publication number: CN1681800A
Application number: CNA038214768A
Authority: CN
Inventors: 金容炫; 李义锡
Original assignee: Yonsung Fine Chemical Co Ltd
Current assignee: Yonsung Fine Chemical Co Ltd
Priority date: 2002-09-18
Filing date: 2003-09-18
Publication date: 2005-10-12
Anticipated expiration: 2023-09-18
Also published as: JP4580758B2; KR20040025044A; CN100406451C; KR100903311B1; JP2010100629A; WO2004026224A2; JP2005539079A; AU2003263622A8; WO2004026224A3; US7345181B2; AU2003263622A1; US20050272943A1

Abstract

本发明提供制备式(I)的苯并前列环素衍生物，即5，6，7－trinor－4，8－inter－m－phenylene PGI₂衍生物，及作为原料的式(III)的乙烯基锡化合物的方法。

Description

制备前列腺素衍生物及其原料的方法

技术领域

本发明涉及制备下式的苯并前列环素衍生物的方法：

其中R¹代表阳离子、H或C_1～12烷基，

R²和R³每一个代表H或羟基保护基，优选为三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、苯基二甲基甲硅烷基或四氢吡喃基，

R⁴代表H或C_1～3基，及

R⁵代表H或C_1～6烷基，

即5，6，7-trinor-4，8-inter-m-phenylene PGI₂衍生物。本发明也涉及作为上述方法原料的下式的乙烯基锡化合物：

其中R^3a代表羟基保护基，优选为三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、苯基二甲基甲硅烷基或四氢吡喃基，及

R⁴和R⁵每一个按如上所定义的(Bu：丁基)。

背景技术

式(I)的苯并前列环素衍生物公开于美国专利5,202,447和Tetrahedron Lett.31，4493(1990)中，其一般合成方法如下面反应方案所示：

(Et：乙基，Ts：甲苯磺酰基，THF：四氢呋喃，LAH：氢化铝锂，TBS：叔丁基二甲基甲硅烷基，DMF：二甲基甲酰胺，pyr.：吡啶，Ac：乙酰基，Me：甲基)。

具体而言，上述方法包括如下步骤：i)通过Prins反应从苯并呋喃环形成二醇化合物；ii)通过Grignard反应向苯环引入取代基；iii)选择性地保护二醇，及通过Wittig反应向其引入ω-链；及iv)在Luche条件下使得到的化合物进行还原、脱乙酰化和酯水解。然而，此方法的缺点在于在ω-链引入后从还原C₁₅酮形成的非对映混合物具有极低的立体选择性，即异构体比例为45∶55，及所需异构体产率极低，即40％。

发明内容

本发明进行了广泛地研究，研发出一种制备式(I)化合物的方法，该方法不仅经济而且有效地解决了现有技术中的上述问题。因此，本发明人发明了含有ω-链的新化合物，发现通过使含有ω-链的化合物与α，β-不饱和酮进行1，4-加成反应来制备式(I)化合物的步骤可以实现上述目的。从而完成了本发明。

本发明一个方面提供制备下式化合物的方法：

其中R¹代表阳离子、H或C_1～12烷基，

R⁴代表H或C_1～3烷基，及

R⁵代表H或C_1～6烷基，

该方法包括如下步骤：

(1)使下式的化合物转化成其铜酸盐：

R⁴和R⁵每一个按如上所定义的(Bu：丁基)，

然后使该铜酸盐与下式的α，β-不饱和酮进行立体有择1，4-加成反应：

其中R¹按如上所定义的，

R^2a按如上对R^3a所定义的，及

R’代表羟基保护基，优选为甲基、甲氧基甲基、甲氧基乙基或取代的甲基醚如苄氧基甲基、对苄氧基甲基等，

以形成下式的化合物(IV)；

其中R¹、R^2a、R^3a、R⁴、R⁵和R’每一个按如上所定义的；

(2)还原式(IV)化合物中的环戊酮以形成下式的α-醇化合物：

其中R¹、R^2a、R^3a、R⁴、R⁵和R’每一个按如上所定义的；

(3)用卤化物取代式(V)化合物中的α-醇以形成下式的β-卤化物化合物：

其中R¹、R^2a、R^3a、R⁴、R⁵和R’每一个按如上所定义的，及X代表卤素，优选为氯；

(4)使式(VI)化合物的羟基保护基去保护以形成下式的化合物：

其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵和X每一个按如上所定义的；

(5)使式(VII)化合物进行分子内环化形成式(I)的化合物。

本发明另一方面提供下式的化合物：

其中R^3a、R⁴和R⁵每一个按如上所定义的。

下面将详细说明本发明。

用作本发明制备方法原料的式(III)化合物是新的，其制备方法实例包括含有如下步骤的方法：使下式的化合物：

与下式的化合物反应：

其中R⁴和R⁵每一个按如上所定义的，及

然后保护得到的羟基(方法(a))；及

包括如下步骤的方法：使式(VIII)化合物与下式的化合物反应：

其中R⁴和R⁵每一个按如上所定义的(方法(b))。

a)方法(a)

将式(VIII)化合物溶解在THF中，然后将得到的溶液冷却至-78℃。n-BuLi缓慢加入其中，混合物在上述温度下搅拌1小时。然后在THF中稀释的式(IX)化合物加入其中，搅拌混合物5分钟。然后，羟基保护剂(例如TBSC1)加入其中，得到式(III)化合物。

b)方法(b)

式(VIII)化合物溶解在THF中，然后将得到的溶液冷却至-78℃。n-BuLi缓慢加入其中，混合物在上述温度下搅拌1小时。然后在THF中稀释的式(X)化合物加入其中，搅拌混合物5分钟，用NH₄Cl水溶液终止反应。反应溶液用乙醚萃取，浓缩萃取物。向其中顺序加入甲醇和氯化铈。酮用硼氢化钠还原，盐水加入其中。混合物用己烷萃取，浓缩萃取物。浓缩物溶解在DMF中，羟基保护剂(例如TBSC1)加入其中，得到式(III)化合物。

本发明的制备方法由下面的反应方案表述：

下面说明本发明制备方法的每一步。

(1)第一步：从式(II)化合物和式(III)化合物制备式(IV)的化合物

通过从式(III)的乙烯基锡形成的铜酸盐与式(II)化合物中的α，β-不饱和酮进行1，4-加成反应制备式(IV)的化合物。在此反应中，由于烷氧基的立体位阻，所以铜酸盐加到取代在环戊酮环上的烷氧基(-OR^2a)的相对侧，因此与烷氧基形成反式构象。加上的ω-链使环戊酮的α-链形成另一立体位阻，得到式(IV)的化合物，其在ω-链和α-链间的立体化学为反式构象。

(2)第二步：通过还原式(IV)的化合物制备式(V)的化合物。

可以使用各种金属氢化物还原式(IV)化合物中的酮。可用的金属氢化物实例包括硼氢化钠(NaBH₄)、L-selectride(三仲丁基硼氢化锂)、N-selectride(三仲丁基硼氢化钠)或K-selectride(三仲丁基硼氢化钾)。

由于较大体积的金属氢化物对取代在式(IV)化合物上的烷氧基(R^2aO-或R^3aO-)有较大立体位阻，所以L-selectride是优选的，这样氢化物从烷氧基的相对侧进攻环戊酮环，因此可选择性地得到α-醇。在该反应中，在-78℃下将1～3当量的L-三仲丁基硼氢化加到溶解在溶剂中的1当量式(IV)化合物中，混合物搅拌1～2小时，用30％H₂O₂终止反应。反应溶液在0℃搅拌30分钟，用乙醚萃取，浓缩，立体选择性地得到式(V)化合物。化合物未经进一步纯化而用于随后反应中。可用的溶剂实例包括四氢呋喃、乙醚及二氯甲烷。

(3)第三步：通过式(V)化合物的卤化物取代制备式(VI)的化合物。

可以各种路线用卤化物取代式(V)的α-醇。在此方法中，醇被转化成离去基团，然后该离去基团通过与作为亲核试剂的卤化物的SN₂反应转化成β-卤化物。离去基团的实例包括对甲苯磺酸酯、甲烷磺酸酯、三氟甲烷磺酸酯等，卤化物亲核试剂的实例包括卤化锂，四丁基铵卤化物等。也可使用由三烷基膦和四卤化碳直接使醇转化成卤化物的方法。三烷基膦的优选实例包括三正丁基膦、三苯基膦等。

(4)第四步：通过使式(VI)化合物去保护制备式(VII)的化合物。

式(VI)化合物中的苯环及可选择地环戊酮环上的羟基保护基和/或ω-链可在酸性条件下去保护。可用的酸的实例包括稀盐酸、对甲苯磺酸、对甲苯磺酸吡啶盐等，可用的溶剂实例包括甲醇、乙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、丙酮及混合溶剂等。

(5)第五步：通过分子内环化式(VII)化合物制备式(I)的化合物

可通过在各种碱存在下酚羟基与β-卤化物的SN₂反应从式(VII)化合物制备式(I)的化合物。在此反应中，碱的实例包括常规碱，例如三烷基胺，如三甲胺、三乙胺或二异丙基乙基胺，及无机碱如NaH、K₂CO₃、Na₂CO₃、KHCO₃或NaHCO₃，特别是K₂CO₃。溶剂可以是极性或非极性的，只要其不影响反应，但优选的是二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMA)、四氢呋喃(THF)、乙腈(CH₃CN)等，特别优选的是CH₃CN。适合的反应温度约为0～100℃。

具体实施方式

下面的实施例更具体地阐明了本发明。然而，下面的实施例不权任何方式限制本发明的范围。

制备：合成叔丁基二甲基(2-甲基-1-(2-三丁基锡乙烯基)-4-己炔氧基)硅烷

将反式双三丁基锡乙烯(110g，181mmol)加到THF(500ml)中，及the在上述温度下搅拌混合物1小时。然后，将溶解在THF(30ml)中的2-甲基己炔-4-酸甲氧基甲基酰胺(25.5g，151mmol)加入其中。在上述温度下搅拌得到的混合物15分钟，然后将NH₄Cl(100ml)饱和水溶液加入其中。反应温度升至室温，然后反应混合物用己烷萃取。得到的有机层用无水硫酸镁干燥，然后过滤，减压浓缩。残渣溶解在11甲醇中，然后将CeCl₃(50g，136mmol)加入其中。混合物冷却至0℃，然后将硼氢化钠(5.2g，136mmol)加入其中，得到的混合物搅拌10分钟。将500ml盐水加入其中，混合物用己烷萃取。有机层用无水硫酸镁干燥，然后过滤，减压浓缩。向其中依次加入DMF(500ml)、咪唑(27g，400mmol)和TBSC1(30g，200mmol)，搅拌混合物12小时。反应完后，反应溶液用己烷萃取，有机层用无水硫酸镁干燥，然后过滤，减压浓缩。浓缩物在硅胶上进行柱色谱，得到无色透明叔丁基二甲基(2-甲基-1-(2-三丁基锡乙烯基)-4-己炔氧基)硅烷(60g，产率：74％)。

¹H NMR：0.89(m，28H)，1.30-1.58(m，14H)，1.79(t，3H)，1.92-2.21(m，2H)，3.89(dd，1/2H)，4.06(dd，1/2H)，5.82-6.08(m，2H)

实施例1：合成4-(3-{3-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-2-[3-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-4-甲基-辛-1-烯-6-炔基]-5-氧代-环戊基}-2-甲氧基甲氧基-苯基)-丁酸甲酯

(MO：甲氧基)

将CuCN(1.21g，13.5mmol)加到THF(15ml)中，混合物冷却至0℃。MeLi(20.6ml，Et₂O中的1.44 M，29.7mmol)滴入其中。叔丁基二甲基(2-甲基-1-(2-三丁基锡乙烯基)-4-己炔氧基)硅烷(8.2g，15.2mmol)滴入其中，混合物在室温下搅拌2小时。反应溶液冷却至-65℃，向其中加入溶解在15ml THF中的4-{3-[3-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-5-氧代-环戊-1-烯基]-2-甲氧基甲氧基-苯基}-丁酸甲酯(4.3g，9.6mmol)。反应温度升至-35℃。搅拌混合物5分钟，然后加到NH₄Cl-NH₃(9∶1)溶液中。得到的混合物搅拌15分钟，用乙醚萃取。有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。浓缩物在硅胶上进行柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝8∶1)，得到4-(3-{3-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-2-[3-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-4-甲基-辛-1-烯-6-炔基]-5-氧代-环戊基}-2-甲氧基甲氧基-苯基)-丁酸甲酯(5.6g，产率：83％)。

实施例2：合成4-(3-{3-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-2-[3-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-4-甲基-辛-1-烯-6-炔基]-5-羟基-环戊基}-2-甲氧基甲氧基-苯基)-丁酸甲酯

将4-(3-{3-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-2-[3-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-4-甲基-辛-1-烯-6-炔基]-5-氧代-环戊基}-2-甲氧基甲氧基-苯基)-丁酸甲酯2.6g(3.67mmol)溶解在THF(40ml)中。溶液冷却至-78℃，然后缓慢向其中滴加L-selectride(1 M THF溶液，7.35mmol)。在上述温度下搅拌混合物2小时，反应用过氧化氢(30％水溶液，16mmol)终止。反应溶液在0℃下搅拌30分钟，然后用乙醚萃取。合并有机层，用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。浓缩物在硅胶上进行柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)，得到4-(3-{3-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-2-[3-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-4-甲基-辛-1-烯-6-炔基]-5-羟基-环戊基}-2-甲氧基甲氧基-苯基)-丁酸甲酯(2.3g，产率：90％)。

实施例3：合成4-(3-{3-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-2-[3-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-4-甲基-辛-1-烯-6-炔基]-5-氯-环戊基}-2-甲氧基甲氧基-苯基)-丁酸甲酯

搅拌4-(3-{3-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-2-[3-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-4-甲基-辛-1-烯-6-炔基]-5-羟基-环戊基}-2-甲氧基甲氧基-苯基)-丁酸甲酯506mg(0.72mmol)、三苯基膦(350mg，1.34mmol)、CH₃CN(6ml)、吡啶(112mg，1.42mmol)、CCl₄(240mg，1.55mmol)的混合物12小时。减压浓缩反应溶液，在硅胶上进行柱色谱，得到4-(3-{3-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-2-[3-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-4-甲基-辛-1-烯-6-炔基]-5-氯-环戊基}-2-甲氧基甲氧基-苯基)-丁酸甲酯(426mg，产率：82％)。

实施例4：合成4-{3-[5-氯-3-羟基-2-(3-(羟基-4-甲基-辛-1-烯-6-炔基)-环戊基}-2-羟基-苯基]-丁酸甲酯

将4-(3-{3-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-2-[3-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-4-甲基-辛-1-烯-6-炔基]-5-氯-环戊基}-2-甲氧基甲氧基-苯基)-丁酸甲酯939mg(1.3mmol)溶解在甲醇/二氯甲烷(5∶2)的14ml混合溶液中，及对甲苯磺酸(895mg，5.2mmol)加入其中。在室温下搅拌混合物12小时。反应完后，反应混合物用碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁，过滤，减压浓缩。浓缩物在硅胶上进行柱色谱，得到4-{3-[5-氯-3-羟基-2-(3-(羟基-4-甲基-辛-1-烯-6-炔基]-环戊基}-2-羟基-苯基)-丁酸甲酯(304mg，产率：52％)。

实施例5：合成4-[2-羟基-3-(3-羟基-4-甲基-辛-1-烯-6-炔基)-2，3，3a，8a-四氢-1H-8-氧杂-环戊[a]茚基-7-]-丁酸甲酯

将4-{3-[5-氯-3-羟基-2-(3-(羟基-4-甲基-辛-1-烯-6-炔基)-环戊基)-2-羟基-苯基]-丁酸甲酯1.12g(2.5mmol)溶解在10ml乙腈中。然后，碳酸钾691mg(5.0mmol)加入其中，在室温下搅拌混合物4小时。反应完后，减压浓缩反应溶液，向其中加入10ml水。得到的混合物用10ml乙酸乙酯萃取3次。合并有机层用无水硫酸镁干燥，然后过滤，减压浓缩。浓缩物在硅胶上进行柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝1∶2)，得到4-[2-羟基-3-(3-羟基-4-甲基-辛-1-烯-6-炔基)-2，3，3a，8a-四氢-1H-8-氧杂-环戊[a]茚基-7-]-丁酸甲酯(980mg，产率：95％)。

工业实用性

本发明方法可防止在ω-链还原中形成异构体及在最后步骤中分离异构体而使产率降低。根据本发明方法，目标产物(式(I)化合物)容易纯化，并可以高度立体有择方式得到，从而可经济有效地制备。

Claims

1.一种制备下式化合物的方法：

(I)

其中R¹代表阳离子、H或C_1～12烷基，

R²和R³每一个代表H或羟基保护基，

R⁴代表H或C_1～3烷基，及

R⁵代表H或C_1～6烷基，

该方法包括如下步骤：

(1)使下式的化合物转化成其铜酸盐：

(III)

其中R^3a代表羟基保护基，及

R⁴和R⁵每一个按如上所定义的，

(II)

其中R¹按如上所定义的，

R^2a代表羟基保护基，及

R’代表羟基保护基，

以形成下式的化合物(IV)；

(IV)

其中R¹、R^2a、R^3a、R⁴、R⁵和R’每一个按如上所定义的；

(2)还原式(IV)化合物中的环戊酮以形成下式的α-醇化合物：

(V)

其中R¹、R^2a、R^3a、R⁴、R⁵和R’每一个按如上所定义的；

(VI)

其中R¹、R^2a、R^3a、R⁴、R⁵和R’每一个按如上所定义的，及X代表卤素；

(4)使式(VI)化合物的羟基保护基去保护以形成下式的化合物：

(VII)

其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵和X每一个按如上所定义的；

(5)使式(VII)化合物进行分子内环化形成式(I)的化合物。

2.如权利要求1所述的方法，其中R²、R³、R^2a和R^3a每一个代表三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、苯基二甲基甲硅烷基或四氢吡喃基，及R’代表甲基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、苄氧基甲基或对苄氧基甲基。

3.如权利要求1所述的方法，其中在步骤(2)中，使用金属氢化物进行还原。

4.如权利要求3所述的方法，其中该金属氢化物选自硼氢化钠(NaBH₄)、三仲丁基硼氢化锂、三仲丁基硼氢化钠或三仲丁基硼氢化钾。

5.如权利要求1所述的方法，其中在步骤(3)中，i)α-醇被转化成离去基团，然后该离去基团通过与卤化物亲核试剂的SN₂反应转化成β-卤化物，或ii)使用三烷基膦和四卤化碳直接使α-醇转化成β-卤化物。

6.如权利要求1所述的方法，其中在步骤(4)中，该羟基保护基在酸性条件下去保护。

7.如权利要求1所述的方法，其中在步骤(5)中，在碱存在下进行环化反应。

8.一种下式的化合物：

(III)

其中R^3a、R⁴和R⁵每一个按权利要求1所定义的。