CN1930118A - 环戊烯腈衍生物的制造方法 - Google Patents

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CN1930118A CNA2005800073374A CN200580007337A CN1930118A CN 1930118 A CN1930118 A CN 1930118A CN A2005800073374 A CNA2005800073374 A CN A2005800073374A CN 200580007337 A CN200580007337 A CN 200580007337A CN 1930118 A CN1930118 A CN 1930118A
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Abstract

本发明的目的在于提供环戊烯腈衍生物的合成方法，其是利用向α，－饱和酮的腈衍生物共轭加成反应得到的，不使用昂贵的试剂或化合物，较少的工序数可以得到环戊烯腈衍生物，特别是以良好收率得到可以光学拆分的环戊烯腈衍生物。解决方法：本发明涉及新的且收率良好的环戊烯腈衍生物的制造方法，其特征是将用α，β－不饱和酮和、在α位也可以有烷基或者烯丙基的4－烷氧基－3－丁烯腈，例如4－甲氧基－3－丁烯腈的共轭加成反应得到的化合物，使用醋酸酐或者氯碳酸酯等制成烯醇酯，而后例如用强酸处理使其形成5元环，得到环戊烯腈衍生物。

Description

环戊烯腈衍生物的制造方法
技术领域
本发明涉及利用向α，β-不饱和酮的共轭加成反应得到新的环戊烯腈衍生物的制造方法。
背景技术
已知有很多种利用向α，β-不饱和酮共轭加成反应的环戊烯腈衍生物的合成方法，但都需要昂贵的试剂或化合物，而且需要多个工序，所以能够实现工业化的方法几乎没有。
利用腈衍生物的共轭加成反应的环腈衍生物的合成方法迄今为止是完全不知道的。
另外，光学活性的环戊烯腈的工业制造方法是完全没有。
对于α，β-不饱和酮腈阴羰离子的反应，通常只是在酮的1，2位引起加成反应，不会引起共轭加成反应。
以往，作为已知的共轭加成优先例只是限制在苯乙腈那样α位有芳基取代基的基质反应(参照非专利文献1及非专利文献2)。
非专利文献1：R.Sauvetre，M.C.Roux，and J.Seyden-Penne，Tetrahedron，34，2135(1978)
非专利文献2：M.C.Roux，L.Wartski，and J.Seyden-Penne，Tetrahedron，37，1927(1981)
发明内容
本发明是基于上述的现状，其目的在于提供环戊烯腈衍生物的合成方法，其是利用向α，β-不饱和酮的腈衍生物共轭加成反应得到的，不使用昂贵的试剂或化合物，用较少的工序数可以得到环戊烯腈衍生物，特别是容易光学拆分的环戊烯腈衍生物，更详细的是以良好收率得到在桥头具有与甾类骨架相同的立体构型的甲基的环戊烯腈衍生物。
本发明涉及环戊烯腈衍生物立体选择的制造方法，其特征是作为原料物质使用α，β-不饱和酮和、γ-烷氧基-β，γ-不饱和腈。更详细的是，本发明特征是作为原料物质使用α，β-不饱和酮和、在α位也可以有烷基或者烯丙基的4-烷氧基-3-丁烯腈。
另外，本发明涉及环戊烯腈衍生物的制造方法，其特征是将用α，β-不饱和酮和、γ-烷氧-β，γ-不饱和腈的共轭加成反应得到的化合物接着进行形成5元环反应。
更详细的是，本发明涉及环戊烯腈衍生物的制造方法，其特征是将用α，β-不饱和酮和、在α位也可以有烷基或者烯丙基的4-烷氧基-3-丁烯腈的共轭加成反应得到的化合物烯醇酯化，接着进行形成5元环反应。
进而，本发明涉及制造光学活性醇衍生物的方法，其是将用上述本发明的方法制造的环戊烯腈衍生物的酮基还原后，制成对应的醇衍生物，对其进行光学拆分而得到的。
进而详细的是，本发明涉及新的且收率良好的环戊烯腈衍生物的制造方法，其特征是将用α，β-不饱和酮和、在α位也可以有烷基或者烯丙基的4-烷氧基-3-丁烯腈例如4-甲氧基-3-丁烯腈的共轭加成反应得到的化合物，使用有机酸或者碳酸的衍生物，优选的是醋酸酐或者氯碳酸酯等的酯化剂制成烯醇酯，而后例如用强酸处理使其形成5元环，得到环戊烯腈衍生物。
另外，本发明在于提供上述的制造方法，其中共轭加成反应是在卤代烷或者卤代烯的存在下进行，γ-烷氧基-β，γ-不饱和腈的α位的烷基化或者烯基化是同时进行的。
进而，本发明涉及作为用于制造光学活性的环戊烯腈衍生物的原料物质，使用γ-烷氧基-β，γ-不饱和腈。更详细的是本发明涉及作为用于制造可以光学拆分的环戊烯腈衍生物的原料物质，使用在α位也可以有烷基或者烯丙基的4-烷氧基-3-丁烯腈。
本发明制造方法中使用的γ-烷氧基-β，γ-不饱和腈，可以举出腈的α位上有1个或者2个氢原子，腈的γ位烷氧基置换着的、腈的β，γ位具有碳-碳双键的不饱和腈。优选的γ-烷氧基-β，γ-不饱和腈，可以举出α位上可以有烷基或者烯丙基的4-烷氧基-3-丁烯腈化合物(以下略称为4-烷氧基-3-丁烯腈类)。
式[1]
化学式1
(式中，R表示烷基、R1表示氢原子、烷基或者烯丙基)
上述式中用R及R1表示的烷基可以举出例如，碳原子数1-20，优选的是1-10，更优选的是1-6的直链或者支链的烷基，更具体地可以举出例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基等。
本发明的制造方法中使用的4-烷氧基-3-丁烯腈类的具体例可以举出4-甲氧基-3-丁烯腈、4-甲氧基-2-甲基-3-丁烯腈、2-(2-甲氧基乙烯基)-4-戊腈等，当然并不受这些的限制。
本发明的制造方法中使用的α，β-不饱和酮，是α，β位上有碳-碳双键的酮，非环式或者环式的都可以，但是优选的是环状酮。作为环状酮可以是单环的环链烯环，也可以是环链烯环和环烷环的多环式或者缩合环式的。另外，单环、多环或者缩合环的环上也可以有1个以上的烷基等的取代基。
本发明的制造方法中所使用的α，β-不饱和酮，可以举出用下述通式2表示的环状酮化合物。
通式2
化学式2
Figure A20058000733700071
(式中，环A表示也可以形成环链烷环和缩合环的环链烯环，R2表示氢原子或者烷基。)
上式中，用环A表示的也可以形成环链烷环和缩合环的环链烯环，可以举出例如碳原子数3-20，优选的是5-12的单环、或者也可以形成环链烷环和缩合环的环链烯环等。
上式中用R2表示的烷基与上述R及R1表示相同的烷基。
另外，环A表示的也可以形成环链烷和缩合环的环链烯环，在环上除了R2以外还可以有1个以上烷基等的取代基。
本发明制造方法中使用的α，β-不饱和酮也可以举出例如具有酮基的甾族类等。
本发明方法中的卤代烷或者卤代烯，可以举出碳原子数1-20，优选的是1-10，更优选的是1-6的直链或者支链的链烷化合物的至少一个，最好是1个氢原子被氯原子、溴原子、碘原子等的卤原子至少一个取代了的卤代烷、或者碳原子数3-20，优选的是3-10，更优选的是3-6的直链或者支链的烯烃化合物的至少一个，最好是1个氢原子被氯原子、溴原子、碘原子的卤原子至少一个取代了的卤代烯。优选的卤代烷或者卤代烯，可以举出甲基碘、烯丙基溴等。
本发明中的α位可以有烷基或者烯丙基的4-烷氧基-3-丁烯腈，可以是氰基的α位已经是烷基或者烯丙基取代了的化合物，但是也可以使用在α位没有取代，也就是以亚甲基的化合物为原料物质，在共轭加成反应碱的存在下，使其存在卤代烷或者卤代烯，在此情况下也可以生成。
本发明中的制造方法中，在α位可以有烷基或者烯基的4-烷氧基-3-丁烯腈使用用下述通式[1]表示的化合物时，
通式[1]
化学式3
Figure A20058000733700081
(式中，R表示烷基，R1表示氢原子、烷基或者烯丙基。)
作为α，β-不饱和酮使用下述通式[2]表示的化合物时，
通式[2]
化学式4
Figure A20058000733700082
(式中，环A表示也可以形成环链烷和缩合环的环链烯环，R2表示氢原子或者烯丙基。)，则得到的环戊烯腈如以下通式[3]表示的化合物。
通式[3]
化学式5
Figure A20058000733700083
(式中，R1及R2与上述相同)
在本发明的制造方法中，将用共轭加成反应得到的烯醇化合物酯化后，作为进行5元环形成反应，可以举出例如，将得到的烯醇化合物，使用羧酸或者碳酸的反应性衍生物等的酯化剂，制成乙醇酯后，用强酸处理的方法等。
作为可以使用的酸，只要是强酸任何的酸都可以使用，但是通常优选的是使用例如盐酸、硫酸、高氯酸等的无机酸类或者对甲苯磺酸、醋酸等的有机酸。
本发明的制造方法中，α，β-不饱和酮和、γ-烷氧基-β，γ-不饱和腈的共轭加成反应得到的烯醇化合物，在酯化后，用于下一步环化反应。酯化物一次被分离后，可以使用于下一步的环化反应，但是也可以不用分离以粗生成物直接供给到下一步的环化反应。作为烯醇化合物的酯化方法，可以使用各种有机化合物或者碳酸的反应性衍生物，例如羧酸酐、酰卤化物、卤化碳酸酯等的酯化剂，烯醇部分的氧酯化后，可以制成烯醇酯。被使用的酯化剂的具体例可以举出例如醋酸酐、氯碳酸酯等，但是不受这些限制。
本发明制造法中使用的γ-烷氧基-β，γ-不饱和腈、例如4-烷氧基-3-丁腈类的使用量，对于α，β-不饱和酮，通常是1-2当量，优选的是1.1-1.5当量。
另外，本发明的制造方法中使用的醋酸酐或者氯碳酸酯等的酯化剂的使用量，对于α，β-不饱和酮，通常是1-3当量，优选的是1.1-1.5当量。
本发明的制造方法涉及的共轭加成反应，通常是在氮气或者氩气等的惰性气体的气氛下，在四氢呋喃(THF)或者环戊基甲基醚等的溶剂中，-10℃以下，优选的是-50℃以下，更优选的是-70℃以下，在碱的存在下，通过数分钟至数小时的搅拌来进行的。作为使用的碱可以举出烷醇钾、烷醇钠等的碱金属烷氧化物、氢化钠等的氢化物或者其衍生物等的、可以生成负羰离子的各种盐。作为优选的碱可以举出含有钾的碱性化合物。
反应后，在反应混合物中加入醋酸酐或者氯碳酸酯等的酯化剂，将生成的烯醇化合物酯化。
将得到的烯醇酯的粗生成物，在例如THF等的溶剂中，用强酸的水溶液加热处理时，则进行烯醇酯部分的加水分解和分子内的醛醇缩合，可容易且高收率地得到环戊腈衍生物。
作为原料使用的α，β-不饱和酮的β位是前手性时，生成物成为非对映异构体，可以得到外消旋体，但是反式体(例如，α，β-不饱和酮的甲基和、氰基在异侧的(以下在实施例中称为b体))和顺式体(例如，α，β-不饱和酮的甲基和、氰基在同侧的(以下在实施例中称为a体))未必是50∶50的比例，可以得到一方为优势的立体构型。在本发明中，将可以得到这样的反式体或者顺式体其中任何一个为优势的过程称为立体选择。
本发明的方法得到的、非对映异构体的混合物可以用重结晶法等简单地拆分。而且，将具有与甾族的CD环同样立体构型的顺式体进行光学拆分时，可以得到具有与甾族相同立体构型的2环性化合物。本发明人们发现用本发明方法得到的顺式体通过酶的加水分解法可以简单地光学拆分。使用的酶只要是能加水分解羧酸酯，优选的是醋酸酯的酶就可以，可以使用各种市售的脂肪酶类。
使用上述的通式[1]及通式[2]，作为碱使用钾化合物，作为酯化剂使用醋酸酐时的反应图进行举例，本发明的制造方法如下。
化学式6
也就是，在四氢呋喃中、低温下，将六甲基二硅氮钾(KHMDS)与4-甲氧基-3-丁烯腈1(R＝CH3，R1＝H)作用时，则2位质子被引发生成负羰离子2。
由于腈1是γ-羰基腈的烯醇衍生物，所以可以成为在碳-碳双键上的Z体和E体的比例大约为6∶4等的混合物，没有必要将两者分离。
在负羰离子2上加入甲基碘或者烯丙基溴时，则在腈基1的2位导入甲基或者烯丙基(R1＝CH3或者CH2CH＝CH2)。这些进一步与六甲基二硅氮钾(KHMDS)等的碱作用时，再次2位的质子被引发生成负羰离子，这也可以用于共轭加成反应(详细的参照以后的实施例的项)。
在负羰离子2的溶液中使得环状α，3-不饱和酮3存在时，则共轭反应加速进行，生成对应的烯醇化合物4。在该反应溶液中加入醋酸酐时，可以得到烯醇酯5。
在本发明的方法中为了促进共轭加成反应，可以存在广泛使用的六甲基二硅氮钾(KHMDS)等的添加剂，但是未必一定存在。另外，即使在低温、短时间停止反应，也完全没有检测出1，2-加成体。
此外，使用氯碳酸酯代替醋酸酐时，可以得到对应的烯醇碳酸酯。
不用分离烯醇酯5，直接在四氢呋喃和稀盐酸的混合物中加热时，可以收率良好地得到二环性烯酮6。
此外，无论烯醇醋酸酯还是烯醇碳酸酯都给予同等的效果。
为了使得反应液成为均匀系而使用四氢呋喃，但是溶剂不一定限于四氢呋喃，只要是对反应不给与坏影响的其他任何的都可以使用。
按照本发明的方法，可以容易地且收率良好地得到可光学拆分的环戊腈衍生物。特别是用本发明方法得到的环戊腈衍生物，可简便且高收率地制造具有相当甾族骨架的C环-D环的环结构及立体构型(桥头的β位具有甲基等烷基的结构)的化合物。例如对于3-甲基-2-环己烯使用本法时，可以立体选择地得到相当甾族CD环部的环戊烯腈衍生物。该环戊腈衍生物可以容易地光学拆分，例如，通过重结晶等分离非对映异构体，接着还原酮基后，使生成的羟基酯化后，通过使用脂肪酶等的酶可以选择地进行加水分解的光学拆分，可以制造光学活性的二环性腈衍生物。因此，按照本发明的方法，可以进行甾族的CD环部地实用的不对称合成。
本发明的方法对于空间位阻大的烯酮也是适用的，从异菲尔酮或者Wieland-Miescher酮可以分别高收率地得到环戊腈衍生物。
本发明的方法，其特征是作为原料使用α位的氢原子容易引发的γ-烷氧基-β，γ-不饱和腈，也就是4-烷氧基-3-丁烯腈类，通过使用这样的原料化合物，可选择且容易地与α，β-不饱和酮反应，而且容易且高收率地继续进行环化反应，。
作为本发明的方法的原料化合物的、γ-烷氧基-β，γ-不饱和腈是γ-羰基腈的烯醇衍生物，但是，通过制成烯醇衍生物，可以优先且选择地引起氰基的α位的氢原子的引发，进行麦克耳反应型的亲核加成反应，通过本发明才得以发现。
本发明涉及的4-烷氧基-3-丁烯腈类是在具有各种取代方式α，β-不饱和酮类以高收率共轭加成反应的，将其烯醇酯化后，接着通过使用强酸的5元环形成反应，仅用2个工序就可以收率良好地合成具有各种的2环性及3环性的环戊烯腈衍生物。而且，得到地环戊烯腈衍生物是可以容易地光学拆分成具有与甾族的CD环部分相同立体构型的衍生物，所以作为合成甾族骨架的原料是有用的。也就是，按照本发明，可以用2个工序且收率良好地合成甾族的CD环部，而且可以容易地光学拆分，所以可结合到甾族的CD环部不对称合成法的开发。
具体实施方式
以下，用实施例具体地说明本发明，但是本发明不受这些实施例的任何限制。
实施例1
化学式7
Figure A20058000733700121
在氩气气氛下，将六甲基二硅氮钾(KHMDS)(11.0g，55mmol)加入500mL的二口烧瓶中，在-78℃下溶解在四氢呋喃200mL中。向其中加入4-甲氧基-3-丁烯腈(1)(5.34g，55.0mmol)的四氢呋喃(25mL)溶液，在-78℃下搅拌一小时后，加入3-甲基-2-环己烯-1-酮(2)(5.7Ml，50mmol)的四氢呋喃(25mL)溶液，在该温度下搅拌一小时。再向其中加入醋酸酐(9.4mL，100mmol)，用一小时升温到-45℃后，用饱和氯化铵水溶液停止反应。分液后，用乙醚萃取水层，合并有机层，用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，蒸出溶剂。
将粗生成物移到装有回流冷却管的500mL二口烧瓶内，加入四氢呋喃100mL和3M盐酸100mL。用30分钟升温到80℃后，进而搅拌2.5小时。用饱和碳酸氢钠水停止反应，分液后用乙醚萃取水层。合并有机层，用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，蒸出溶剂。将粗生成物用硅胶色谱(醋酸乙酯/己烷＝20％)精制，得到烯酮(3)[6.8g，从烯酮(2)的收率78％、(3a)∶(3b)＝87∶13的非对映异构体混合物)]
实施例2
化学式8
作为碱使用叔丁醇钾，与实施例1相同地进行。
在氩气气氛下，将叔丁醇钾814mg(7.25mmol)加入到100mL的二口烧瓶中，加入四氢呋喃12.5mL后冷却到-78℃。接着加入3-甲基-2-环己烯-1-酮(1)0.57mL(5.00mmol)和4-甲氧基-3-丁烯腈(2)0.78mL(7.50mmol)的四氢呋喃(4.2mL)溶液，在-78℃搅拌30分钟后，向其中加入醋酸酐0.95mL(10.0mmol)，用10分钟升温到0℃后，用饱和氯化铵水溶液停止反应。用乙醚萃取反应混合物，用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，蒸出溶剂，将得到的粗生成物溶解在醋酸(7.5mL)，移到100mL的二口烧瓶内，安装回流冷却管。接着加入水2.5mL，在100℃下搅拌混合物8小时后，在减压下，蒸出溶剂。将得到的粗生成物用硅胶柱色谱(醋酸乙酯/己烷＝20％)精制得到烯酮(3)760mg(81％、(3a)∶(3b)＝83∶17的非对映异构体混合物)。
实施例3
化学式9
Figure A20058000733700131
在氩气气氛下，将六甲基二硅氮钾(KHMDS)的0.5M甲苯溶液(0.50mL，0.25mmol)加入到小试管内，冷却到-78℃后，加入四氢呋喃0.60mL。向其中加入4-甲氧基-3-丁烯腈(1)(30mg，0.31mmol)的四氢呋喃(0.30mL)溶液，在-78℃下搅拌1小时后，加入2-环己烯-1-酮(4)(22μL，0.23mmol)的四氢呋喃(0.30mL)溶液，在该温度下搅拌15分钟。向其中加入醋酸酐(22μL，0.29mmol)，用1小时升温到45℃后，用饱和氯化铵水溶液停止反应。分液后，用乙醚萃取水层，合并有机层用无水硫酸镁干燥，蒸出溶剂。
将粗生成物移到小试管，加入四氢呋喃0.45mL和3M盐酸0.45mL。用30分钟升温到80℃后，进而搅拌10分钟。用饱和碳酸氢钠水停止反应，分液后，用乙醚萃取水层，合并有机层用无水硫酸镁干燥，蒸出溶剂。将得到的粗生成物用硅胶柱色谱(醋酸乙酯/己烷＝20％)精制，得到烯酮(5)[31mg、从烯酮(4)的收率是85％、(5a)∶(5b)＝40∶60的非对映异构体混合物]。
实施例4
化学式10
Figure A20058000733700132
在氩气气氛下，将六甲基二硅氮钾(KHMDS)的0.5M甲苯溶液(0.50mL，025mmol)加入到小试管内，冷却到-78℃后，溶加入四氢呋喃0.60mL。向其中加入4-甲氧基-3-丁烯腈(1)(30mg，0.31mmol)的四氢呋喃(0.30mL)溶液，在-78℃下搅拌1小时后，加入二氢化香芹酮(6)(2μL，0.23mmol)的四氢呋喃(0.30mL)溶液，在该温度下搅拌15分钟。再向其中加入醋酸酐(27μL，0.29mmol)，搅拌30分钟后，用饱和氯化铵水溶液停止反应。分液后，用乙醚萃取水层，合并有机层用无水硫酸镁干燥，蒸出溶剂。
将粗生成物移到小试管，加入四氢呋喃0.45mL和3M盐酸0.45mL。用30分钟升温到80℃后，进而搅拌30分钟。用饱和碳酸氢钠水停止反应，分液后，用乙醚萃取水层，合并有机层用无水硫酸镁干燥，蒸出溶剂。将得到的粗生成物用硅胶柱色谱(醋酸乙酯/己烷＝30％)精制，得到羟基酮(7)[25mg、从埃努(6)的收率是46％]。
实施例5
化学式11
在氩气气氛下，将六甲基二硅氮钾(KHMDS)的0.5M甲苯溶液(0.50mL，0.25mmol)加入到小试管内，冷却到-78℃后，加入四氢呋喃0.60mL。向其中加入4-甲氧基-3-丁烯腈(1)(30mg，0.31mmol)的四氢呋喃(0.30mL)溶液，在-78℃下搅拌1小时后，加入2-环庚烯-1-酮(8)(25μL，0.23mmol)的四氢呋喃(0.30mL)溶液，在该温度下搅拌15分钟。再向其中加入醋酸酐(27μL，0.29mmol)，用1小时升温到45℃，用饱和氯化铵水溶液停止反应。分液后，用乙醚萃取水层，合并有机层用无水硫酸镁干燥后，蒸出溶剂。
将粗生成物移到小试管，加入四氢呋喃0.45mL和3M盐酸0.45mL。用20分钟升温到80℃后，进而搅拌1.5小时。用饱和碳酸氢钠水停止反应，分液后，用乙醚萃取水层，合并有机层用无水硫酸镁干燥，蒸出溶剂。将得到的粗生成物用硅胶柱色谱(醋酸乙酯/己烷＝20％)精制，得到烯酮(9)[29mg、从烯酮(8)的收率是73％、(9a)∶(9b)＝28∶72的非对映异构体混合物]。
实施例6
化学式12
Figure A20058000733700151
在氩气气氛下，将六甲基二硅氮钾(KHMDS)的0.5M甲苯溶液(0.56mL，0.28mmol)加入到小试管内，冷却到-78℃后加入四氢呋喃0.63mL。向其中加入4-甲氧基-3-丁烯腈(1)(34mg，0.35mmol)的四氢呋喃(0.31mL)溶液，在-78℃下搅拌1小时后，加入3-甲基-2-环戊烯-1-酮(10)(25μL，0.25mmol)的四氢呋喃(0.31mL)溶液，在该温度下搅拌1小时。再向其中加入醋酸酐(29μL，0.30mmol)用1小时升温到-55℃后，用饱和氯化铵水溶液停止反应。分液后，用乙醚萃取水层，合并有机层用无水硫酸镁干燥，蒸出溶剂。
将粗生成物移到小试管，加入四氢呋喃0.50mL和3M盐酸0.50mL。用20分钟升温到80℃后，进而搅拌10分钟。用饱和碳酸氢钠水停止反应，分液，用乙醚萃取水层，合并有机层用无水硫酸镁干燥，蒸出溶剂。将得到的粗生成物用硅胶柱色谱(醋酸乙酯/己烷＝30％)精制，得到羟基酮(11)[25mg、从烯酮(10)的收率是92％、以(11)为主成分68∶24∶8的非对映异构体混合物]。
实施例7
化学式13
Figure A20058000733700152
在氩气气氛下，在-78℃下，向4-甲氧基-3-丁烯腈(1)(27mg，0.28mmol)的四氢呋喃(1.5mL)溶液中加入六甲基二硅氮钾(KHMDS)的0.5M甲苯溶液(0.56mL，0.28mmol)，1小时后加入甲基碘(17μL，0.28mmol)，在该温度下搅拌30分钟。向其中加入QM钾的0.5M甲苯溶液(0.44mL，0.22mmol)，在-78℃下搅拌1小时后，加入3-甲基-2-环己烯-1-酮2(23μL，0.20mmol)的四氢呋喃(0.50mL)溶液，1小时升温到-45℃。再向其中加入醋酸酐(26μL，0.28mmol)在该温度下搅拌30分钟后，用饱和氯化铵水溶液停止反应。分液后，用乙醚萃取水层，合并有机层用无水硫酸镁干燥，蒸出溶剂。
将粗生成物移到小试管，加入四氢呋喃0.40mL和3M盐酸0.40mL。用30分钟升温到80℃后，进而搅拌30分钟。用饱和碳酸氢钠水停止反应，分液后，用乙醚萃取水层，合并有机层用无水硫酸镁干燥，蒸出溶剂。将得到的粗生成物用硅胶柱色谱(醋酸乙酯/己烷＝20％)精制，得到烯酮(12)[27mg、从烯酮(2)的收率是71％、91∶9的非对映异构体混合物]。
实施例8
化学式14
Figure A20058000733700161
在-78℃下，在100mL二口烧瓶的2-(2-甲氧基乙烯基)-4-戊腈(13)(695mg，3.92mmol)的四氢呋喃(11mL)溶液中加入六甲基二硅氮钾(KHMDS)的0.5M甲醇溶液(7.2mL，3.6mmol)。在-78℃下搅拌1小时后。向其中加入3-甲基-2-环己烯-1-酮(2)(0.37mL，3.27mmol)的四氢呋喃(5.4mL)溶液，在该温度下搅拌30分钟。加入氯碳酸乙酯(0.44mL，4.58mmol)用1小时升温到-45℃后，用饱和氯化铵水溶液停止反应。分液后，用乙醚萃取水层，合并有机层用无水硫酸镁干燥，蒸出溶剂。
将粗生成物移到装有回流管的50mL二口烧瓶中，加入四氢呋喃10mL和3M盐酸6.50mL。用15分钟升温到80℃后，进而搅拌1.5小时。用饱和碳酸氢钠水停止反应，分液后，用乙醚萃取水层，合并有机层用无水硫酸镁干燥，蒸出溶剂。将得到的粗生成物用硅胶柱色谱(醋酸乙酯/己烷＝13％)精制，得到烯酮(14)[479mg、从烯酮(2)的收率是68％、95∶5的非对映异构体混合物]。
实施例9
利用环戊烯环化反应的光学活性甾族CD环部的合成
化学式29
Figure A20058000733700171
按照上述式表示的合成路径，从3-甲基-2-环己烯-1-酮(1)和、4-烷氧基-3-丁烯腈(2)，通过本发明的环戊烯环化反应，合成2环性烯酮(3a及3b)，而后，将其还原成醇(4a及4b)，制成醋酸酯(5)。不需要中间体的精制操作，通过将醋酸酯(5)重结晶，可以完全除去来自(3b)的非对映异构体。将得到的醋酸酯(5a)用酶(例如脂肪酶QLM：名糖产业制)加水分解时，几乎分别可以得到纯净的光学活性醇((-)-4a)和光学活性醋酸酯((+)-5a)。
(1)2环性烯酮(3)的制造
在氩气气氛下，将六甲基二硅氮钾(KHMDS)19.2g(91.4mmol)加入到1000mL二口烧瓶内，冷却到-78℃后加入四氢呋喃260mL。接着加入4-甲氧基-3-丁烯腈28.88g(91.4mmol)的四氢呋喃(30mL)溶液，搅拌1小时后，加入3-甲基-2-环己烯-1-酮19.6g(84.5mmol)的四氢呋喃(50mL)溶液，进而搅拌1小时。接着加入醋酸酐13.0mL(138mmol)，用1小时升温到-45℃后，用饱和氨水溶液停止反应，用乙醚萃取水层，合并有机层，用饱和食盐水洗涤用无水硫酸镁干燥，蒸出溶剂。
不用精制该产物，将其配成四氢呋喃溶液(140mL)加入到1000mL的二口烧瓶中，安装上回流冷却管。接着，加入3M盐酸水溶液140mL后，用30分钟升温到80℃后，进而搅拌2.5小时，冷却到室温。用饱和碳酸氢钠水停止反应，用乙醚萃取水层，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，蒸出溶剂。得到的烯酮((3a)∶(3b)＝87∶13的非对映异构体混合物)不用精制就可用于下一步反应。
(2)醇(4)的制造
在3000mL烧瓶中加入(1)制造的粗烯酮((3a)∶(3b)＝87∶13的非对映异构体混合物)，溶解在甲醇760mL和水85mL中。加入氯化铈(III)7水合物47.2g(127mmol)，冷却到-55℃。加入硼氢化钠9.6g(254mmol)，用1小时升温到0℃。用水稀释后，减压下蒸馏出甲醇，加入酒石酸直到没有浑浊为止，用醋酸乙酯萃取水层。用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，蒸出溶剂。得到的醇((4a)∶(4b)＝87∶13的非对映异构体混合物)不用精制就可用于下一步反应。
(3)顺式体(5a)的制造
在氩气气氛下，向3000mL烧瓶中加入上述(2)制造的粗醇((4a)∶(4b)＝87∶13的非对映异构体混合物)，溶解在二氯甲烷280mL和三乙胺35mL(254mmol)中。加入4-二甲基氨基吡啶1.0g(8.5mmol)，在冰冷下加入醋酸酐16mL(169mmol)。搅拌1小时后，用水停止反应用醋酸乙酯萃取水层，合并有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，蒸出溶剂。将粗酯溶解在乙醚中，加入大勺活性炭3杯，用硅藻土过滤。浓缩滤液后，溶解在乙醇中，在干冰浴冷却。在-78℃下吸滤析出的结晶，用冷乙醇洗涤，得到结晶状7.0g的醋酸酯5a。浓缩母液，用硅胶柱色谱(乙醚/己烷＝10％)精制，从冷乙醇重结晶，进而得到醋酸酯(5a)3.6g(合计10.6g，从烯酮1的4工序的总计收率是57％)。
(4)学活性醇((-)-4a)的制造
磷酸二氢钾286mg和磷酸二氢钠7水合物2.25g溶解在水50mL中，配制磷酸缓冲液。在醋酸酯(5a)1.10g(5.0mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液中加入磷酸缓冲液25mL和脂肪酶QLM 250mg，在室温下(23℃左右)激烈搅拌2日。加入食盐直到饱和为止，通过硅藻土过滤用乙醚充分洗涤残留在硅藻土上的脂肪酶。用饱和食盐水洗涤滤液，用无水硫酸镁干燥，蒸出溶剂。用硅胶柱色谱(醋酸乙酯/己烷＝10％-50％)分离精制，得到醋酸酯((+)-5a)543mg(收率50％，光学纯度97％ee)和醇((-)-4a)438mg(收率49％，光学纯度＞99％ee)。通过使用克拉姆柱(大塞尔克拉姆AS-H)的高速液相色谱分析确定光学纯度。
产业上的利用可能性
本发明涉及的环戊烯环化的反应，可以容易且高收率地制造天然物，特别是具有与甾族等相同构型的化合物，可以利用于天然物的全合成。另外，本发明的方法可以有效地利用于甾族的实用性的不对称合成法。
进而，按照本发明的方法，可以容易地制造光学拆分的化合物，所以可以在产业上利用于各种的立体特异的化合物的制造方法，例如各种生理活性物质的制造方法。

Claims (22)

1.一种立体选择的环戊烯腈衍生物制造方法，其特征是作为原料物质使用α，β-不饱和酮和、γ-烷氧基-β，γ-不饱和腈。
2.根据权利要求1所述的环戊烯腈衍生物制造方法，其中γ-烷氧基-β，γ-不饱和腈是在α位也可以有烷基或者烯丙基的4-烷氧基-3-丁烯腈。
3.根据权利要求2所述的环戊烯腈衍生物制造方法，其中γ-烷氧基-β，γ-不饱和腈是用以下通式[1]表示的在α位也可以有烷基或者烯丙基的4-烷氧基-3-丁烯腈，
式[1]
化学式15
式中，R表示烷基、R1表示氢原子、烷基或者烯丙基。
4.根据权利要求1所述的环戊烯腈衍生物制造方法，其中α，β-不饱和酮是用下述通式[2]表示的化合物，
式[2]
化学式16
Figure A2005800073370002C2
式中，环A表示也可以形成环链烷环和缩合环的环链烯环，R2表示氢原子或者烷基。
5.一种环戊烯腈衍生物的制造方法，其特征是将用α，β-不饱和酮和、γ-烷氧-β，γ-不饱和腈的共轭加成反应得到的化合物接着进行形成5元环反应。
6.根据权利要求5所述的环戊烯腈衍生物制造方法，其中γ-烷氧基-β，γ-不饱和腈是在α位也可以有烷基或者烯丙基的4-烷氧基-3-丁烯腈。
7.根据权利要求5或6所述的环戊烯腈衍生物制造方法，其特征是用共轭加成反应得到的化合物不用分离，直接用于下一步的5元环形成反应。
8.根据权利要求5或6所述的环戊烯腈衍生物制造方法，其中共轭加成反应是在含有钾的碱存在下进行的。
9.根据权利要求5或6所述的环戊烯腈衍生物制造方法，其中共轭加成反应是在卤代烷或者卤代烯的存在下进行的，同时进行γ-烷氧基-β，γ-不饱和腈的α位的烷基化或者烯基化。
10.根据权利要求5或6所述的环戊烯腈衍生物制造方法，其特征是将共轭加成反应得到的化合物用有机羧酸或者碳酸的反应性衍生物酯化后进行5元环形成反应。
11.根据权利要求5或6所述的环戊烯腈衍生物制造方法，其中5元环反应是通过强酸处理使其形成5元环的。
12.根据权利要求5或6所述的环戊烯腈衍生物制造方法，其中将共轭加成反应得到的化合物使用醋酸酐或者氯碳酸酯制成烯醇酯。
13.根据权利要求6所述的环戊烯腈衍生物制造方法，其中在α位也可以有烷基或者烯丙基的4-烷氧基-3-丁烯腈是用以下通式[1]表示的，
式[1]
化学式17
Figure A2005800073370003C1
式中，R表示烷基、R1表示氢原子、烷基或者烯丙基。
14.根据权利要求5或6所述的环戊烯腈衍生物制造方法，其中α，β-不饱和酮是环状酮。
15.根据权利要求5或6所述的环戊烯腈衍生物制造方法，其中α，β-不饱和酮是具有酮基的甾族类。
16.根据权利要求5或6所述的环戊烯腈衍生物制造方法，其中α，β-不饱和酮是是用以下通式[2]表示的，
式[2]
化学式18
(式中，环A表示也可以形成环链烷环和缩合环的环链烯环，R2表示氢原子或者烷基。)。
17.权利要求6所述的环戊烯腈衍生物制造方法，其中在α位可以有烷基或者烯基的4-烷氧基-3-丁烯腈使用用下述通式[1]表示的化合物，
通式[1]
化学式19
Figure A2005800073370004C1
(式中，R表示烷基，R1表示氢原子、烷基或者烯丙基。)
作为α，β-不饱和酮使用下述通式[2]表示的化合物时，
通式[2]
化学式20
Figure A2005800073370004C2
式中，环A表示也可以形成环链烷和缩合环的环链烯环，R2表示氢原子或者烯丙基；
则得到的环戊烯腈是如以下通式[3]表示的化合物；
通式[3]
化学式21
式中，R1及R2与上述相同。
18.根据权利要求17所述的环戊烯腈衍生物制造方法，其中在α位可以有烷基或者烯基的4-烷氧基-3-丁烯腈是4-甲氧基-3-丁烯腈
19.用于制造可以光学拆分的环戊烯腈衍生物的原料是使用γ-烷氧基-β，γ-不饱和腈。
20.根据权利要求19所述的使用，其中γ-烷氧基-β，γ-不饱和腈是在α位可以有烷基或者烯基的4-烷氧基-3-丁烯腈。
21.一种制造光学活性醇衍生物的方法，其是将权利要求1-18中的任何一项所述的制造方法制造的环戊烯腈衍生物的酮基还原后，制成对应的醇后将其光学拆分。
22.根据权利要求21所述的方法，其中光学拆分是使用酶的光学拆分法。
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