JPH08208637A - プロスタグランジンｉ型化合物、その中間体、それらの製造方法及び血小板凝集抑制剤 - Google Patents

プロスタグランジンｉ型化合物、その中間体、それらの製造方法及び血小板凝集抑制剤

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JPH08208637A
JPH08208637A JP7039059A JP3905995A JPH08208637A JP H08208637 A JPH08208637 A JP H08208637A JP 7039059 A JP7039059 A JP 7039059A JP 3905995 A JP3905995 A JP 3905995A JP H08208637 A JPH08208637 A JP H08208637A
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JP
Japan
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group
carbon atoms
formula
compound
hydrogen atom
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Application number
JP7039059A
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English (en)
Inventor
Fumie Satou
史衛 佐藤
Kazuya Kameo
一弥 亀尾
Tooru Tanami
亨 田名見
Naoya Ono
直哉 小野
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Taisho Pharmaceutical Co Ltd
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Publication date
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    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

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Abstract

(57)【要約】 【構成】 下記一般式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ｒ1は水素原子または炭素原子数１〜６個のア
ルキル基を示し、Ｒ2は炭素原子数５〜７個のアルキル
基、炭素原子数５〜７個のアルケニル基、炭素原子数５
〜７個のアルキニル基、炭素原子数４〜８個のシクロア
ルキル基または炭素原子数４〜８個のシクロアルキル基
で置換されたメチル基及びエチル基を示し、Ｒ4および
Ｒ5はそれぞれ水素原子、炭素原子数１〜６個のアルキ
ル基、炭素原子数１〜６個のアルコキシ基、炭素原子数
２〜７個のアルカノイル基、炭素原子数２〜７個のアル
コキシカルボニル基、ハロゲン原子、ニトロ基を示し、
Ｒ6およびＲ7はそれぞれ水素原子または水酸基の保護基
を示し、Ａは、エチレン基、ビニレン基またはエチニレ
ン基を示す。）で表されるプロスタグランジンＩ型化合
物またはその塩。 【効果】 本発明の式（Ｉ）のプロスタグランジンＩ型
化合物は、優れた血小板凝集抑制作用を示す。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、血小板凝集抑制作用を
有するプロスタグランジンＩ型化合物並びにこれらの化
合物を製造する際の中間体、これらの化合物の製造方法
に関する。また、本発明は、上記プロスタグランジンＩ
型化合物を有効成分とする血小板凝集抑制剤にも関す
る。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】プロス
タグランジンＩ2（ＰＧＩ2）はアラキドン酸から生合成
され、強力な血小板凝集抑制作用及び末梢血管拡張作用
を有する物質として知られている。ＰＧＩ2は不安定な
エキソエノン構造を有するためきわめて不安定な化合物
であり、医薬として利用するには難しく、その安定化を
はかった誘導体の研究が盛んに行われた。式（ＩＶ）の
構造を有するベラプロストナトリウムもその１つであ
り、高い安定性を有する化合物として知られている。
【０００３】
【化６】
【０００４】しかしながら、ベラプロストナトリウムよ
りもさらに優れた血小板凝集抑制作用を有する化合物が
要望されている。
【０００５】
【課題を解決するための手段及び作用】本発明者らは上
記要望に応えるためにベラプロストの種々の誘導体につ
いて鋭意研究を進めた結果、従来知られている方法では
製造できなかった９位にフッ素原子を導入したベラプロ
スト誘導体を製造できる方法を見い出し、またその方法
により製造した化合物及び類縁化合物がベラプロストよ
りもさらに優れた血小板凝集抑制作用を有することを見
い出し、本発明を完成した。
【０００６】すなわち、本発明は、下記一般式（Ｉ）お
よび（Ｉａ）のプロスタグランジンＩ型化合物またはそ
の塩、下記一般式（ＩＩＩ）の中間体、この中間体に下
記一般式（ＸＶ）の求核性有機金属試薬を反応させるこ
とからなる式（Ｉ）の化合物の製造方法、下記一般式
（ＩＩＩ）の化合物をフッ素化剤の存在下に環化反応さ
せることからなる式（ＩＩ）の中間体の製造方法、式
（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物またはその無毒性塩を有
効成分とする血小板凝集抑制剤を提供する。
【０００７】
【化７】
【０００８】［式中、Ｒ1は水素原子または炭素原子数
１〜６個のアルキル基を示し、Ｒ2は炭素原子数５〜７
個のアルキル基、炭素原子数５〜７個のアルケニル基、
炭素原子数５〜７個のアルキニル基、炭素原子数４〜８
個のシクロアルキル基または炭素原子数４〜８個のシク
ロアルキル基で置換されたメチル基及びエチル基を示
し、Ｒ4およびＲ5はそれぞれ水素原子、炭素原子数１〜
６個のアルキル基、炭素原子数１〜６個のアルコキシ
基、炭素原子数２〜７個のアルカノイル基、炭素原子数
２〜７個のアルコキシカルボニル基、ハロゲン原子、ニ
トロ基を示し、Ｒ6およびＲ7はそれぞれ水素原子または
水酸基の保護基を示し、Ａは、エチレン基、ビニレン基
またはエチニレン基を示す。
【０００９】Ｒ3はハロゲン原子または式 −Ｘ1 k−（ＣＲ8Ｒ9）mＢnＸ2 o（ＣＲ10Ｒ11）pＱ （式中、Ｘ1，Ｘ2は酸素原子または硫黄原子、Ｂはビニ
レン基またはエチニレン基、Ｒ8，Ｒ9，Ｒ10，Ｒ11は水
素原子、炭素原子数１〜８個のアルキル基またはアルコ
キシ基、Ｑは水素原子、 −ＣＯＯＲ12 （式中Ｒ12は水素原子、炭素原子数１〜６個のアルキル
基、または炭素原子数２〜６個のアルケニル基を示
す。）で表される基、シアノ基、水酸基、 −ＯＣＯＲ13 （式中Ｒ13は水素原子、炭素原子数１〜６個のアルキル
基、または炭素原子数２〜６個のアルケニル基を示
す。）で表される基、 −ＣＯＮＲ14Ｒ15 （式中Ｒ14Ｒ15は水素原子、炭素原子数１〜６個のアル
キル基、または炭素原子数２〜６個のアルケニル基を示
す。）で表される基、ｋ，ｎ，ｏは０または１を示し、
ｍ，ｐは０〜５の整数を示す。）で表される基を示す。
【００１０】
【化８】
【００１１】以下、本発明につきさらに詳しく説明する
と、本発明のプロスタグランジンＩ型化合物は、下記一
般式（Ｉ）で表されるものであり、特に血小板凝集抑制
剤としては、ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯＲ1基とフェニル骨
格に結合した酸素原子とがさらにオルト位にある化合
物、中でも下記一般式（Ｉａ）で表される化合物が好適
である。
【００１２】
【化９】
【００１３】ここで、Ｒ1は水素原子または炭素原子数
１〜６個のアルキル基を示し、Ｒ2は炭素原子数５〜７
個のアルキル基、炭素原子数５〜７個のアルケニル基、
炭素原子数５〜７個のアルキニル基、炭素原子数４〜８
個のシクロアルキル基または炭素原子数４〜８個のシク
ロアルキル基で置換されたメチル基及びエチル基を示
し、Ｒ4およびＲ5はそれぞれ水素原子、炭素原子数１〜
６個のアルキル基、炭素原子数１〜６個のアルコキシ
基、炭素原子数２〜７個のアルカノイル基、炭素原子数
２〜７個のアルコキシカルボニル基、ハロゲン原子、ニ
トロ基を示し、Ｒ6およびＲ7はそれぞれ水素原子または
水酸基の保護基を示し、Ａは、エチレン基、ビニレン基
またはエチニレン基を示す。
【００１４】本発明において、アルキル基、アルケニル
基及びアルキニル基とは直鎖状または分枝鎖状のものを
指し、炭素原子数１〜６個のアルキル基としては、例え
ばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル
基、ｎ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシ
ル基を、炭素原子数５〜７個のアルキル基としてはｎ−
ペンチル基、任意の位置においてメチル基の一つまたは
二つが置換しているｎ−ペンチル基、任意の位置におい
てエチル基が置換しているｎ−ペンチル基を、炭素原子
数５〜７個のアルケニル基としては上記炭素原子数５〜
７個のアルキル基の任意の位置を二重結合としたもの
を、炭素原子数５〜７個のアルキニル基としては上記炭
素原子数５〜７個のアルキル基の任意の位置を三重結合
としたものなどを挙げることができる。また、炭素原子
数４〜８個のシクロアルキル基とはシクロブチル基、シ
クロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基
及びシクロオクチル基などである。ハロゲン原子とは塩
素原子、臭素原子及びヨウ素原子である。アルコキシ基
としてはメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、
ｉ−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、
ヘキシルオキシ基などが挙げられ、アルカノイル基とし
ては、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基などが
挙げられ、アルコキシカルボニル基としてはメトキシカ
ルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロポキシカ
ルボニル基、ｉ−プロポキシカルボニル基、ｎ−ブトキ
シカルボニル基などが挙げられる。水酸基の保護基とし
ては、ｔ−ブチルジメチルシリル基、トリエチルシリル
基、フェニルジメチルシリル基、テトラヒドロピラニル
基、テトラヒドロフラニル基、メトキシメチル基、エト
キシエチル基、ベンジル基などのプロスタグランジンの
分野において通常用いられる水酸基の保護基を示す。
【００１５】上記式（Ｉ）のプロスタグランジンＩ型化
合物は、下記工程によって製造することができる。
【００１６】
【化１０】
【００１７】
【化１１】
【００１８】上記式中、Ｒ3はハロゲン原子または式 −Ｘ1 k−（ＣＲ8Ｒ9）mＢnＸ2 o（ＣＲ10Ｒ11）pＱ （式中、Ｘ1，Ｘ2は酸素原子または硫黄原子、Ｂはビニ
レン基またはエチニレン基、Ｒ8，Ｒ9，Ｒ10，Ｒ11は水
素原子、炭素原子数１〜８個のアルキル基またはアルコ
キシ基、Ｑは水素原子、 −ＣＯＯＲ12 （式中Ｒ12は水素原子、炭素原子数１〜６個のアルキル
基、または炭素原子数２〜６個のアルケニル基を示
す。）で表される基、シアノ基、水酸基、 −ＯＣＯＲ13 （式中Ｒ13は水素原子、炭素原子数１〜６個のアルキル
基、または炭素原子数２〜６個のアルケニル基を示
す。）で表される基、 −ＣＯＮＲ14Ｒ15 （式中Ｒ14Ｒ15は水素原子、炭素原子数１〜６個のアル
キル基、または炭素原子数２〜６個のアルケニル基を示
す。）で表される基、ｋ，ｎ，ｏは０または１を示し、
ｍ，ｐは０〜５の整数を示す。）で表される基を示し、
Ｒ61，Ｒ71は水酸基の保護基を示し、Ｒ1，Ｒ2，Ｒ4，
Ｒ5，ＡおよびＭは上記と同様の意味を示す。
【００１９】上記工程についてさらに詳述する。
【００２０】［工程１］式（Ｖ）で表される置換フェニ
ル誘導体をフルフラール（ＶＩ）にＴＨＦ，ジエチルエ
ーテルなどの不活性溶媒中にて反応させ、式（ＶＩＩ）
の誘導体に導く。
【００２１】
【化１２】
【００２２】［工程２］式（ＶＩＩ）の誘導体はｐ−ト
ルエンスルホン酸、酢酸、硫酸など酸触媒存在下、ＴＨ
Ｆ、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジクロロエタン、
ベンゼン、トルエン、水等の不活性溶媒中にて転位反応
を起こし、式（ＶＩＩＩ）の化合物に導くことができ
る。
【００２３】
【化１３】
【００２４】［工程３］式（ＶＩＩＩ）の誘導体はＴＨ
Ｆ、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジクロロエタン、
ベンゼン、トルエン、水等の不活性溶媒中塩基性条件下
に異性化させ、式（ＩＸ）の化合物に導くことができ
る。ここで用いる塩基としてはトリエチルアミン、Ｎー
メチルモルホリンなどの有機アミン、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウムなどの無機塩基などを用いることが
でき、またクロラールなどの電子吸引性基を有するアル
デヒド化合物を共存させておくと反応の進行に好ましい
場合がある。
【００２５】
【化１４】
【００２６】式（ＩＸ）の化合物は以下の方法により光
学分割することができる。即ち、式（ＩＸ）のラセミ体
をトルエン、ジクロロメタン、ジエチルエーテルなどの
不活性溶媒中または無溶媒にてブタ膵臓リパーゼ、ブタ
肝臓エステラーゼ等の酵素の存在下、酢酸ビニルなどの
エステル源と反応させ、対掌体のうち一方のみをアセチ
ル化し、式（Ｘ）の化合物に導き、反応終了後、生成物
を再結晶、カラムクロマトグラフィーなどにより分離す
る。（Ｘ）は加水分解することにより光学活性体（ＩＸ
ｂ）に導くことができる。
【００２７】
【化１５】
【００２８】［工程４］式（ＩＸｂ）の化合物は通常用
いられる条件下にて水酸基の保護を行い、式（ＸＩ）の
化合物に導く。
【００２９】
【化１６】
【００３０】［工程５］式（ＸＩ）の化合物は、式（Ｘ
ＩＩ）（Ａがエチレン及びビニレンの場合）のヨード化
合物とブチルリチウム、（２ーチエニル）シアノ銅（Ｉ
Ｉ）リチウムを用いて１，４付加反応に付し、式（ＩＩ
Ｉ）（Ａがエチレン及びビニレンの場合）の化合物に導
く。Ａがエチニレンの式（ＩＩＩ）の化合物を得る場
合、例えば式（ＸＩＩＩ）で表される有機アルミニウム
化合物と反応させることにより得ることができる。これ
らの反応は不活性有機溶媒（例えばベンゼン、トルエ
ン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、塩化メチ
レンなど）を用いることが好ましい。
【００３１】
【化１７】
【００３２】［工程６］式（ＸＩＶ）の化合物はアリル
エーテル部を例えばテトラキス（トリフェニルホスフィ
ン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセト
ン）ジパラジウム（０）クロロホルム錯体等のパラジウ
ム錯体もしくは錯塩の存在下、モルホリンを作用させる
ことにより、式（ＩＩＩ）で表されるフェノール誘導体
に導く。
【００３３】
【化１８】
【００３４】［工程７］式（ＩＩＩ）の化合物は、クロ
ロホルム、ジクロロメタン、エーテル、テトラヒドロフ
ラン、ヘキサン、アセトニトリル等の不活性溶媒中ー７
８〜４０℃にてジエチルアミノスルファトリフロライド
（ＤＡＳＴ）、フッ酸ポリピリジン錯体、Ｎ，Ｎ−ジエ
チル−１，１，２，３，３，３−ヘキサフルオロプロピ
ルアミン、２−フルオロ−１−メチルピリジニウムトシ
レート等のフッ素化剤１〜１０当量を反応させることに
より環化し、式（ＩＩ）の化合物に導く。
【００３５】
【化１９】
【００３６】［工程８］式（ＩＩ）の化合物は、Ｒ3が
ハロゲン原子である場合には、さらに例えば、式（Ｘ
Ｖ）の化合物１〜５当量をジクロロ（ジフェニルフォス
フィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）、テトラキス
（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、トリス
（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロ
ホルム錯体等の０価または２価のパラジウム錯体または
錯塩０．０１〜１当量、及び必要に応じ１〜１０当量の
水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキ
シド、炭酸カリウム、リン酸三カリウムなどの塩基の存
在下、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、エチレ
ングリコールジメチルエーテルなどの不活性溶媒中にて
反応し、式（Ｉｂ）の化合物に導くことができる。
【００３７】
【化２０】
【００３８】このようにして得られた式（Ｉｂ）の化合
物は、プロスタグランジンの分野における通常の方法、
例えばＷＯ９２／１８４７２に記載の方法によりその水
酸基の保護基の脱保護を行い、また必要によりエステル
部の加水分解を行うことにより式（Ｉｃ）の化合物へと
導くことができる。
【００３９】上記式（Ｉ）、とりわけ（Ｉａ）のプロス
タグランジンＩ型化合物またはその非毒性塩は、血小板
凝集抑制剤の有効成分として使用することができる。こ
の場合、この化合物は、プロスタグランジン製剤として
公知の担体、賦形剤などを用いて、錠剤、カプセル剤、
注射剤などの適宜な剤型に調製して経口投与、静脈内投
与などの投与方法で投与することができる。ここで、投
与量は成人で１日当り静脈内投与で０．０５〜１００μ
ｇ、経口投与の場合は１〜６００μｇであり、必要に応
じて１日１〜５回に分けて投与することができる。
【００４０】
【発明の効果】本発明の式（Ｉ）のプロスタグランジン
Ｉ型化合物は、優れた血小板凝集抑制作用を示す。ま
た、本発明のプロスタグランジンＩ型化合物（Ｉ）の製
造方法によれば、上記式（ＩＩＩ）の化合物から式（Ｉ
Ｉ）の中間体を経由して式（Ｉ）の化合物を確実に効率
よく製造することができる。
【００４１】
【実施例】以下、実施例を挙げて本発明をさらに詳細に
説明するが、本発明は下記の実施例に制限されるもので
はない。
【００４２】［実施例１］５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−フェニレ
ン−９β−フルオロ−ＰＧＩ2 （化合物１）の製造 〈第１ステップ〉アリル−２，６−ジブロモフェニルエ
ーテル（１１．６８ｇ，４０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０
０ｍｌ）溶液を−７８℃に冷却し、撹拌しながらｎ−ブ
チルリチウム（２０．１ｍｌ，２．１９Ｍヘキサン溶
液，４４ｍｍｏｌ）を３０分かけて滴下し、同温度にて
さらに３０分間撹拌の後、フルフラール（３．６５ｍ
ｌ，４４ｍｍｏｌ）を滴下した。１０分間撹拌の後、飽
和塩化アンモニウム水溶液（２００ｍｌ）を加え、室温
まで昇温した。有機層を分離し、水層をエーテル（１０
０ｍｌ）で抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネ
シウムにて乾燥した後、濾過した。
【００４３】濾液を減圧下濃縮し、得られた粗生成物を
ＴＨＦ（８０ｍｌ）および水（１０ｍｌ）に溶解し、ｐ
−トルエンスルホン酸１水和物（３５０ｍｇ，２ｍｍｏ
ｌ）を加え、２時間加熱環流した。冷後、飽和重曹水
（９ｍｌ）を加えて中和し、酢酸エチルエステルにて抽
出した後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。
【００４４】濾過後濾液を減圧下濃縮し、得られた粗生
成物をＴＨＦ（２５ｍｌ）に溶解し、クロラール（０．
３９ｍｌ，４ｍｍｏｌ），トリエチルアミン（６．７ｍ
ｌ，４８ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反
応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（３０ｍｌ）を加
え、酢酸エチルにて抽出した。無水マグネシウムにて乾
燥の後、減圧下濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーにて精製し、２−（２−アリ
ルオキシ−３−ブロモフェニル）−４−ヒドロキシ−２
−シクロペンテン−１−オン（３．８５ｇ）を得た。収
率３１％（アリル−２，６−ジブロモフェニルエーテル
から）。
【００４５】〈第２ステップ〉 （４Ｒ）−２−（２−アリルオキシ−３−ブロモフェニ
ル）−４−ヒドロキシ−２−シクロペンテン−１−オン
の分離法：（４ＲＳ）−２−（２−アリルオキシ−３−
ブロモフェニル）−４−ヒドロキシ−２−シクロペンテ
ン−１−オン（２２０ｍｇ，０．７１ｍｍｏｌ）に酢酸
ビニルエステル（３．０ｍｌ）及びＰＰＬ（Ｐｏｒｃｉ
ｎｅ ＰａｎｃｒｅａｓＬｉｐａｓｅ，２３４ｍｇ）を
加え、８日間室温で激しく撹拌した。反応液にセライト
（３００ｍｇ）を加えて濾過後、濾液を減圧下濃縮し
た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーにて精製し、（４Ｒ）−２−（２−アリルオキシ
−３−ブロモフェニル）−４−アセトキシ−２−シクロ
ペンテン−１−オン（８４ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ，３
４％）と（４Ｓ）−２−（２−アリルオキシ−３−ブロ
モフェニル）−４−ヒドロキシ−２−シクロペンテン−
１−オン（１２８ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ，５８％）を
得た。
【００４６】（４Ｒ）−２−（２−アリルオキシ−３−
ブロモフェニル）−４−アセトキシ−２−シクロペンテ
ン−１−オン1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：２．１１（ｓ，３
Ｈ），２．５１（ｄｄ，Ｊ＝１８．８，２．２Ｈｚ，１
Ｈ），３．０１（ｄｄ，Ｊ＝１８．８，６．４Ｈｚ，１
Ｈ），４．２８−４．３４（ｍ，２Ｈ），５．１９−
５．３８（ｍ，２Ｈ），５．８６−６．０６（ｍ，２
Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５
０−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝２．６
Ｈｚ，１Ｈ）
【００４７】〈第３ステップ〉金属ナトリウム（２６．
８ｍｇ，１．１７ｍｍｏｌ）のメタノール（２．３４ｍ
ｌ）溶液に炭酸グアニジン（２１１ｍｇ，１．１７ｍｍ
ｏｌ）を加え、室温にて２５分間撹拌した。調整したグ
アニジンナトリウム溶液（０．１５２ｍｌ）を第２ステ
ップで得た（４Ｒ）−２−（２−アリルオキシ−３−ブ
ロモフェニル）−４−アセトキシ−２−シクロペンテン
−１−オン（２６．８ｍｌ，０．０７６ｍｍｏｌ）のメ
タノール（０．３ｍｌ）溶液に０℃で滴下した。５分間
撹拌の後、氷酢酸（４．３μｌ）を加え、減圧下メタノ
ールを留去した。水（１ｍｌ）を加え、酢酸エチルエス
テルにて抽出し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後濾過
した。濾液を減圧下濃縮し、得られた粗生成物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、（４Ｒ）−
２−（２−アリルオキシ−３−ブロモフェニル）−４−
ヒドロキシ−２−シクロペンテン−１−オン（１６．８
ｍｇ，０．０５４ｍｍｏｌ）を得た。収率７２％。
【００４８】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：２．
４７（ｄｄ，Ｊ＝１８．６，２．２Ｈｚ，１Ｈ），２．
９５（ｄｄ，Ｊ＝１８．６，６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．
２５−４．３９（ｍ，１Ｈ），５．０４−５．１２
（ｍ，１Ｈ），５．１９−５．３９（ｍ，１Ｈ），６．
００（ｄｄｔ，Ｊ＝１７．２，１０．４，５．７Ｈｚ，
１Ｈ），７．０３（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．
４８（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５
５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８８
（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）13 Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ；４４．８，６
８．１，７４．０，１１７．９，１１８．０，１２５．
３，１２６．４，１２９．６，１３３．２，１３３．
９，１４０．７，１５３．９，１６０．９，２０４．１ ＩＲ（ｎｅａｔ）；３４２５，２９２０，２８６０，１
７００，１４３８，１３００，１２２５，１１１５，９
７８，７４８ｃｍ-1
【００４９】〈第４ステップ〉第３ステップで得た（４
Ｒ）−２−（２−アリルオキシ−３−ブロモフェニル）
−４−ヒドロキシ−２−シクロペンテン−１−オン（１
０．０ｇ，３２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３７ｍｌ）
溶液に、０℃でトリエチルアミン（７．６８ｍｌ，５
５．５ｍｍｏｌ），Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン
（９０．５ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ），ｔ−ブチルジメ
チルシリルクロリド（７．７９ｇ，４８．１ｍｍｏｌ）
を加え、室温に昇温した後、１２時間撹拌した。ヘキサ
ン（１００ｍｌ）及び飽和重曹水（１００ｍｌ）を加
え、良く撹拌した後、有機層を分取し、水層をヘキサン
（１００ｍｌ）にて抽出した。有機層を合わせ、無水硫
酸マグネシウムにて乾燥した後、濾過した。濾液を減圧
下濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーで精製し、（４Ｒ）−２−（２−アリルオ
キシ−３−ブロモフェニル）−４−（ｔ−ブチルジメチ
ルシロキシ）−２−シクロペンテン−１−オン（１３．
８ｇ）を得た。
【００５０】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：０．
１５（ｓ，６Ｈ），０．９２（ｓ，９Ｈ），２．４４
（ｄｄ，Ｊ＝１８．３，２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．９０
（ｄｄ，Ｊ＝１８．２，６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２１
−４．４０（ｍ，２Ｈ），５．０１（ｄｄｄ，Ｊ＝６．
１，２．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１９−５．４０
（ｍ，２Ｈ），６．０２（ｄｄｔ，Ｊ＝１７．１，１
０．３，５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｔ，Ｊ＝７．
９Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２
Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）13 Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：−４．８，−
４．７，１８．１，２５．７，４５．６，６８．６，７
４．０，１１８．０，１１８．１，１２５．２，１２
６．６，１２９．６，１３３．２，１３３．７，１３
９．６，１５３．９，１６１．９，２０４．０ ＩＲ（ｎｅａｔ）：２９４０，２８６０，１７２０，１
４４０，１２５５，１０８５，８３５ｃｍ-1
【００５１】〈第５ステップ〉（１Ｅ，３Ｓ）−１−ヨ
ード−３−（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ−１−
オクテン（１．１０５ｇ，３．０ｍｍｏｌ）のヘキサン
溶液（１２ｍｌ）に、−７８℃でｎ−ブチルリチウム
（１．３７ｍｌ，３．０ｍｍｏｌ，２．１９Ｍヘキサン
溶液）を加え、撹拌しながら１．５時間にて０℃まで昇
温した。−７８℃に冷却し、（２−チエニル）シアノ銅
（ＩＩ）リチウム（１４．４ｍｌ，３．６ｍｍｏｌ，
０．２５Ｍ ＴＨＦ溶液）を加えた。２０分間撹拌の
後、第４ステップで得た（４Ｒ）−２−（２−アリルオ
キシ−３−ブロモフェニル）−３−（ｔ−ブチルジメチ
ルシリルオキシ）−２−シクロペンテン−１−オン
（１．０６ｇ，２．５ｍｍｏｌ）のエーテル（１０ｍ
ｌ）溶液を滴下した後、撹拌しつつ２時間にて−２０℃
まで昇温した。反応液を、飽和塩化アンモニア水溶液
（１００ｍｌ）とヘキサン（３０ｍｌ）の混合液に撹拌
しつつ注ぎ、有機層を分取し、水層をさらにヘキサン
（３０ｍｌ）にて抽出した。得られた有機層を合わせ、
無水硫酸マグネシウムにて乾燥後濾過し、濾液を減圧下
濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーにて精製し、２−デカルボキシ−２，３，
４，５，６，７−ヘキサノル−８−（２−アリルオキシ
−３−ブロモフェニル）−ＰＧＥ1１１，１５−ビス
（ｔ−ブチルジメチルシリルエ−テル）（１．５１ｇ）
を得た。収率９１％。
【００５２】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：−
０．２３，−０．１１，−０．０５ａｎｄ０．０９（４
ｓ，１２Ｈ），０．８４ａｎｄ０．９０（２ｓ，１８
Ｈ），０．８０−０．９３（ｍ，３Ｈ），１．００−
１．４５（ｍ，８Ｈ），２．４４（ｄｄ，Ｊ＝１８．
４，５．３Ｈｚ，１Ｈ），２．７９（ｄｄ，Ｊ＝１８．
４，７．３Ｈｚ，１Ｈ），２．８９−３．０２（ｍ，１
Ｈ），３．５５（ｔ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．
９２−４．０３（ｍ，１Ｈ），４．１０−４．２３
（ｍ，１Ｈ），４．４４−４．５１（ｍ，２Ｈ），５．
２２−５．５６（ｍ，４Ｈ），６．００−６．１５
（ｍ，１Ｈ），６．８８−６．９６（ｍ，１Ｈ），６．
９７−７．０４（ｍ，１Ｈ），７．４０−７．４６
（ｍ，１Ｈ） ＩＲ（ｎｅａｔ）：２９４０，２８６０，１７４０，１
４４５，１２５０，１１１５，８４０，７７５ｃｍ-1
【００５３】〈第６ステップ〉第５ステップで得た２−
デカルボキシ−２，３，４，５，６，７−ヘキサノル−
８−（２−アリルオキシ−３−ブロモフェニル）−ＰＧ
Ｅ1１１，１５−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルエー
テル）（８４４ｍｇ，１．２７ｍｍｏｌ）とモルホリン
（０．２７ｍｌ，２．５４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２．
５ｍｌ）溶液に室温にてテトラキス（トリフェニルフォ
スフィン）パラジウム（０）（２９ｍｇ，０．０２５ｍ
ｍｏｌ）を加え、１０分間撹拌した後に、反応液に１Ｎ
塩酸水溶液（２０ｍｌ）を加え、分液後、有機層を飽和
重曹水（２０ｍｌ）にて洗浄した。得られた有機層を無
水硫酸マグネシウムにて乾燥し、濾過後減圧下に濃縮
し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーにて精製して、２−デカルボキシ−２，３，４，
５，６，７−ヘキサノル−８−（２−ヒドロキシ−３−
ブロモフェニル）−ＰＧＥ1１１，１５−ビス（ｔ−ブ
チルジメチルシリルエーテル）（５１４ｍｇ，０．８２
ｍｍｏｌ）を得た。収率６５％。
【００５４】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：−
０．０９，−０．０３，０．００ａｎｄ０．０９（４
ｓ，１２Ｈ），０．８５ａｎｄ０．９０（２ｓ，１８
Ｈ），０．７８−１．６０（ｍ，１１Ｈ），２．５０−
２．６０（ｍ，１Ｈ），２．７２−２．８３（ｍ，１
Ｈ），３．０２−３．３８（ｍ，２Ｈ），３．９３−
４．２９（ｍ，２Ｈ），５．３６−５．６９（ｍ，２
Ｈ），５．８５（ｓ，１Ｈ），６．６９−７．３９
（ｍ，３Ｈ）
【００５５】〈第７ステップ〉第６ステップで得た２−
デカルボキシ−２，３，４，５，６，７−ヘキサノル−
８−（２−ヒドロキシ−３−ブロモフェニル）−ＰＧＥ
1１１，１５−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルエーテ
ル）（５１４ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン
溶液（１６．２ｍｌ）に−７８℃にてＤＡＳＴ（ジエチ
ルアミノスルファトリフロリド）（０．２１ｍｌ，１．
５９ｍｍｏｌ）を加え、撹拌しながら３０分かけて０℃
まで昇温した。反応液に飽和重曹水（２０ｍｌ）を加え
有機層を分離し、水層をヘキサン（１０ｍｌ）にて抽出
した。有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムにて乾燥
後、濾過した。濾液を減圧下濃縮し、シリカゲルカラム
クロマトグラフィーにて精製し、２−デカルボキシ−
２，３，４，５，６，７−ヘキサノル−４，８−インタ
ー（３−ブロモフェニレン）−９β−フルオロ−ＰＧＩ
2１１，１５−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルエーテ
ル）（２９４ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）を得た。収率５
７％。
【００５６】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：０．
００，０．０４，０．０７ａｎｄ０．０８（４ｓ，１２
Ｈ），０．８０ａｎｄ０．９２（２ｓ，１８Ｈ），０．
８６−０．９４（ｍ，３Ｈ），１．１８−１．６５
（ｍ，８Ｈ），２．２３−２．４２（ｍ，２Ｈ），２．
６４−２．７９（ｍ，１Ｈ），３．４７（ｄｄ，Ｊ＝２
３．１，９．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０９−４．１９
（ｍ，２Ｈ），５．５７−５．７１（ｍ，２Ｈ），６．
７７−６．８４（ｍ，１Ｈ），７．０５−７．１０
（ｍ，１Ｈ），７．３２−７．３７（ｍ，１Ｈ）13 Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：−４．９，−
４．７，−４．３，１３．９，１７．８，１８．２，２
２．６，２５．０，２５．６，２５．９，３１．８，３
８．５，４４．７（ｄ，Ｊ＝２８．８Ｈｚ），５５．３
（ｄ，Ｊ＝２１．９Ｈｚ），５７．６（ｄ，Ｊ＝６．６
Ｈｚ），７２．６，７６．１（ｄ，Ｊ＝２１．９Ｈ
ｚ），１０２．８，１２３．０，１２３．１，１２６．
５，１２７．３，１２９．７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），
１３１．７，１３６．９，１５５．０
【００５７】〈第８ステップ〉３−ブテン酸メチルエス
テル（１．３７６ｇ，１３．７ｍｍｏｌ）に０℃にて９
−ＢＢＮ（９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン）
（２２．９ｍｌ，０．５Ｎ ＴＨＦ溶液、１１．５ｍｍ
ｏｌ）を加え、室温にて１日撹拌した。ここで得られた
溶液３．５ｍｌ（０．４７Ｎ，１．６５ｍｍｏｌ）に、
第７ステップで得た２−デカルボキシ−２，３，４，
５，６，７−ヘキサノル−４，８−インター（３−ブロ
モフェニレン）−９β−フルオロ−ＰＧＩ2１１，１５
−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル）（２５９
ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）、パラジウムジクロロビス
（ジフェニルフォスフィノ）フェロセン（１５ｍｇ，
０．０２ｍｍｏｌ）、リン酸三カリウム（３４５ｍｇ，
１．６２ｍｍｏｌ）を加え、１２時間加熱環流した。０
℃に冷却後、水酸化ナトリウム水溶液（６ｍｌ，３Ｎ）
と過酸化水素水溶液（３ｍｌ，３５％）を加え、室温に
昇温後３時間撹拌した。反応液に水（１０ｍｌ）とヘキ
サン（２０ｍｌ）を加えて分液し、得られた有機層を無
水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。濾過後、濾液を
減圧下濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーにて精製し、５，６，７−トリノル−
４，８−インタ−ｍ−フェニレン−９β−フルオロ−Ｐ
ＧＩ2メチルエステル １１，１５−ビス（ｔ−ブチル
ジメチルシリルエーテル）（２１４ｍｇ，０．３３ｍｍ
ｏｌ）を得た。収率８０％。
【００５８】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：０．
０２，０．０５，０．０７ａｎｄ０．０８（４ｓ，１２
Ｈ），０．８２ａｎｄ０．９３（２ｓ，１８Ｈ），０．
８０−１．６４（ｍ，１１Ｈ），１．８８−２．０２
（ｍ，２Ｈ），２．１１−２．３９（ｍ，４Ｈ），２．
６１−２．７９（ｍ，３Ｈ），３．２８−３．４２
（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），４．０８−４．
２５（ｍ，２Ｈ），５．５６−５．７３（ｍ，２Ｈ），
６．８２−６．８９（ｍ，１Ｈ），６．９７−７．０５
（ｍ，２Ｈ）
【００５９】〈第９ステップ〉第８ステップで得た５，
６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−フェニレン−
９β−フルオロ−ＰＧＩ2メチルエステル １１，１５
−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル）（１７８
ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２．７ｍｌ）
にテトラｎ−ブチルアンモニウムフロリド（０．８１ｍ
ｌ，１．０ＮＴＨＦ溶液、０．８１ｍｍｏｌ）を加え、
４０℃で２時間撹拌し、反応液を室温まで冷却し、飽和
塩化アンモニウム水溶液（５ｍｌ）を加えて有機層を分
離し、水層を酢酸エチルエステルにて２回抽出した。得
られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過
後、濾液を減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーを用いて精製して、５，６，
７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−フェニレン−９β
−フルオロ−ＰＧＩ2メチルエステル（８６ｍｇ，０．
２０ｍｍｏｌ）を得た。収率７４％。
【００６０】〈第１０ステップ〉第９ステップで得た
５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−フェニレ
ン−９β−フルオロ−ＰＧＩ2メチルエステル（８４ｍ
ｇ，０．２０ｍｍｏｌ）のエタノール（５．９ｍｌ）／
水（０．５９ｍｌ）溶液に、水酸化リチウム１水和物
（２４．６ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で
３時間撹拌の後、室温まで冷却し、リン酸バッファー
（２５ｍｌ，ｐＨ＝６）と硫酸アンモニウム（３ｇ）及
び酢酸エチルエステル（３０ｍｌ）を加え分液した。水
層を酢酸エチルエステルにて抽出（２回）し、有機層を
無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。濾過後、濾液を減
圧下濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーを用いて精製し、５，６，７−トリノル
−４，８−インタ−ｍ−フェニレン−９β−フルオロ−
ＰＧＩ2（化合物１）（６７ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）
を得た。収率８０％。
【００６１】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：０．
７５−１．７０（ｍ，１３Ｈ），１．８０−２．４５
（ｍ，４Ｈ），２．５５−２．９１（ｍ，３Ｈ），３．
３７（ｄｄ，Ｊ＝２３．５，１０．３Ｈｚ，１Ｈ），
４．０８−４．２３（ｍ，２Ｈ），５．５４−５．７８
（ｍ，２Ｈ），６．８２−７．０７（ｍ，３Ｈ）
【００６２】［実施例２］５，６，７，１６，１７，１８，１９，２０−オクタノ
ル−４，８−インタ−ｍ−フェニレン−９β−フルオロ
−１５−シクロヘキシル−ＰＧＩ2 （化合物２）の製造
【００６３】〈第１ステップ〉実施例１の第５ステップ
と同様にして、（１Ｅ，３Ｓ）−１−ヨード−３−（ｔ
−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−オクテンの代わ
りに（１Ｅ，３Ｓ）−１−ヨード−３（ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシ）−３−シクロヘキシル−１−プロペ
ンを用い、２−デカルボキシ−２，３，４，５，６，
７，１６，１７，１８，１９，２０−ウンデカノル−８
−（２−アリルオキシ−３−ブロモフェニル）−１５−
シクロヘキシル−ＰＧＥ1１１，１５−ビス（ｔ−ブチ
ルジメチルシリルエーテル）を得た。
【００６４】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：−
０．１６，−０．０６，０．００ａｎｄ０．０９（４
ｓ，１２Ｈ），０．８３ａｎｄ０．９１（２ｓ，１８
Ｈ），０．６４−１．９１（ｍ，１１Ｈ），２．４０−
２．５２（ｍ，１Ｈ），２．７４−２．８５（ｍ，１
Ｈ），２．９５−３．０８（ｍ，１Ｈ），３．５１−
３．６０（ｍ，１Ｈ），３．６５−３．７２（ｍ，１
Ｈ），４．１５−４．２６（ｍ，１Ｈ），４．４４−
４．５２（ｍ，２Ｈ），５．２１−５．５３（ｍ，４
Ｈ），５．９６−６．１７（ｍ，１Ｈ），６．８８−
７．０４（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．４８（ｍ，１
Ｈ）
【００６５】〈第２ステップ〉第１ステップで得た２−
デカルボキシ−２，３，４，５，６，７，１６，１７，
１８，１９，２０−ウンデカノル−８−（２−アリルオ
キシ−３−ブロモフェニル）−１５−シクロヘキシル−
ＰＧＥ1１１，１５−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリル
エーテル）を用い、実施例１の第６、第７ステップと同
様の反応操作にて、２−デカルボキシ−２，３，４，
５，６，７，１６，１７，１８，１９，２０−ウンデカ
ノル−４，８−インタ−（３−ブロモフェニレン）−９
β−フルオロ−１５−シクロヘキシル−ＰＧＩ2１１，
１５−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル）を得
た。
【００６６】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：０．００ａ
ｎｄ０．０４（２ｓ，１２Ｈ），０．７９ａｎｄ０．９
２（２ｓ，１８Ｈ），０．７０−１．９２（ｍ，１１
Ｈ），２．２０−２．４５（ｍ，２Ｈ），２．６２−
２．８０（ｍ，１Ｈ），３．４０−３．５５（ｍ，１
Ｈ），３．８４−３．９２（ｍ，１Ｈ），４，０８−
４．２０（ｍ，１Ｈ），５．５２−５．６９（ｍ，２
Ｈ），６．７６−６．８５（ｍ，１Ｈ），７．０６−
７．１２（ｍ，１Ｈ），７．２８−７．３８（ｍ，１
Ｈ）
【００６７】〈第３ステップ〉第２ステップで得た２−
デカルボキシ−２，３，４，５，６，７，１６，１７，
１８，１９，２０−ウンデカノル−４，８−インタ−
（３−ブロモフェニレン）−９β−フルオロ−ＰＧＩ2
１１，１５−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルエーテ
ル）を用い、実施例１の第８ステップと同様にして、
５，６，７，１６，１７，１８，１９，２０−オクタノ
ル−４，８−インタ−ｍ−フェニレン−９β−フルオロ
−１５−シクロヘキシル−ＰＧＩ2メチルエステル １
１，１５−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル）
を得た。
【００６８】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：０．
０２，０．０５，０．０６ａｎｄ０．０７（４ｓ，１２
Ｈ），０．８３ａｎｄ０．９３（２ｓ，１８Ｈ），０．
７８−２．０３（ｍ，１３Ｈ），２．１０−２．４１
（ｍ，４Ｈ），２．５３−２．８１（ｍ，３Ｈ），３．
２８−３．４６（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），
３．８６−３．９３（ｍ，１Ｈ），４．０８−４．２１
（ｍ，１Ｈ），５．５４−５．７１（ｍ，２Ｈ），６．
８０−７．０７（ｍ，３Ｈ）
【００６９】〈第４ステップ〉第３ステップで得た５，
６，７，１６，１７，１８，１９，２０−オクタノル−
４，８−インタ−ｍ−フェニレン−９β−フルオロ−１
５−シクロヘキシル−ＰＧＩ2メチルエステル １１，
１５−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル）を用
い、実施例１の第９ステップと同様にして、５，６，
７，１６，１７，１８，１９，２０−オクタノル−４，
８−インタ−ｍ−フェニレン−９β−フルオロ−１５−
シクロヘキシル−ＰＧＩ2メチルエステルを得た。
【００７０】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：０．
８６−２．０４（ｍ，１３Ｈ），２．１０−２．３８
（ｍ，４Ｈ），２．４５−２．９１（ｍ，３Ｈ），３．
２８−３．４４（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），
３．８０−３．８９（ｍ，１Ｈ），４．０６−４．２１
（ｍ，１Ｈ），５．５１−５．７３（ｍ，２Ｈ），６．
８０−７．１２（ｍ，３Ｈ）
【００７１】〈第５ステップ〉第４ステップで得た５，
６，７，１６，１７，１８，１９，２０−オクタノル−
４，８−インタ−ｍ−フェニレン−９β−フルオロ−１
５−シクロヘキシル−ＰＧＩ2メチルエステルを用い、
実施例１の第１０ステップと同様にして、５，６，７，
１６，１７，１８，１９，２０−オクタノル−４，８−
インタ−ｍ−フェニレン−９β−フルオロ−１５−シク
ロヘキシル−ＰＧＩ2（化合物２）を得た。
【００７２】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：０．
８４−２．４０（ｍ，１７Ｈ），２．４５−３．５０
（ｍ，７Ｈ），３．８０−３．９０（ｍ，１Ｈ），４．
０６−４．２２（ｍ，１Ｈ），５．５２−５．７２
（ｍ，２Ｈ），６．８２−７．０９（ｍ，３Ｈ）
【００７３】［実施例３］５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−フェニレ
ン−９β−フルオロ−１６−メチル−１８，１８，１
９，１９−テトラデヒドロ−ＰＧＩ2 （化合物３）の製
造 〈第１ステップ〉実施例１の第５ステップと同様にし
て、（１Ｅ，３Ｓ）−１−ヨード−３−（ｔ−ブチルジ
メチルシリルオキシ）−１−オクテンの代わりに（１
Ｅ，３Ｓ）−１−ヨード−３−（ｔ−ブチルジメチルシ
リルオキシ）−４−メチル−１−オクテン−６−インを
用い、２−デカルボキシ−２，３，４，５，６，７−ヘ
キサノル−８−（２−アリルオキシ−３−ブロモフェニ
ル）−１６−メチル−１８，１８，１９，１９−テトラ
デヒドロ−ＰＧＥ1１１，１５−ビス（ｔ−ブチルジメ
チルシリルエーテル）を得た。
【００７４】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：−
０．１５，−０．０３，０．００ａｎｄ０．０９（４
ｓ，１２Ｈ），０．８４ａｎｄ０．９０（２ｓ，１８
Ｈ），０．５９−２．２２（ｍ，９Ｈ），２．３６−
３．１０（ｍ，３Ｈ），３．４４−４．３９（ｍ，３
Ｈ），４．４２−４．５２（ｍ，２Ｈ），５．１５−
５．６２（ｍ，４Ｈ），５．９４−６．１８（ｍ，１
Ｈ），６．８５−７．４８（ｍ，３Ｈ）
【００７５】〈第２ステップ〉第１ステップで得た２−
デカルボキシ−２，３，４，５，６，７−ヘキサノル−
８−（２−アリルオキシ−３−ブロモフェニル）−１６
−メチル−１８，１８，１９，１９−テトラデヒドロ−
ＰＧＥ1１１，１５−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリル
エーテル）を用い、実施例１の第６、第７ステップと同
様の反応操作にて、２−デカルボキシ−２，３，４，
５，６，７−ヘキサノル−４，８−インタ−（３−ブロ
モフェニレン）−９β−フルオロ−１６−メチル−１
８，１８，１９，１９−テトラデヒドロ−ＰＧＩ2１
１，１５−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル）
を得た。
【００７６】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：０．
０１−０．１８（ｍ，１２Ｈ），０．８２ａｎｄ０．９
６（２ｓ，１８Ｈ），０．６９−１．０４（ｍ，３
Ｈ），１．４８−２．５１（ｍ，８Ｈ），２．６２−
２．８３（ｍ，１Ｈ），３．４３−３．６０（ｍ，１
Ｈ），４．０９−４．３０（ｍ，２Ｈ），５．５７−
５．７８（ｍ，２Ｈ），６．７８−６．９０（ｍ，１
Ｈ），７．０６−７．１７（ｍ，１Ｈ），７．３２−
７．４２（ｍ，１Ｈ）
【００７７】〈第３ステップ〉第２ステップで得た２−
デカルボキシ−２，３，４，５，６，７−ヘキサノル−
４，８−インタ−（３−ブロモフェニレン）−９β−フ
ルオロ−１６−メチル−１８，１８，１９，１９−テト
ラデヒドロ−ＰＧＩ2１１，１５−ビス（ｔ−ブチルジ
メチルシリルエーテル）を用い、実施例１の第８ステッ
プと同様にして、５，６，７−トリノル−４，８−イン
タ−ｍ−フェニレン−９β−フルオロ−１６−メチル−
１８，１８，１９，１９−テトラデヒドロ−ＰＧＩ2メ
チルエステル １１，１５−ビス（ｔ−ブチルジメチル
シリルエーテル）を得た。
【００７８】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：−
０．０８−０．１６（ｍ，１２Ｈ），０．８２ａｎｄ
０．９２（２ｓ，１８Ｈ），０．７３−１．００（ｍ，
３Ｈ），１．１６−２．４８（ｍ，１２Ｈ），２．５９
−２．９６（ｍ，３Ｈ），３．１８−３．４７（ｍ，１
Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），４．０１−４．２８
（ｍ，２Ｈ），５．５１−５．８２（ｍ，２Ｈ），６．
８２−７．１２（ｍ，３Ｈ）
【００７９】〈第４ステップ〉第３ステップで得た５，
６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−フェニレン−
９β−フルオロ−１６−メチル−１８，１８，１９，１
９−テトラデヒドロ−ＰＧＩ2メチルエステル １１，
１５−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル）を用
い、実施例１の第９ステップと同様にして、５，６，７
−トリノル−４，８−インタ−ｍ−フェニレン−９β−
フルオロ−１６−メチル−１８，１８，１９，１９−テ
トラデヒドロ−ＰＧＩ2メチルエステル（化合物３）を
得た。
【００８０】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：０．
９４−１．０６（ｍ，３Ｈ），２．３４（ｔ，Ｊ＝７．
６Ｈｚ，２Ｈ），１．１０−３．０４（ｍ，１３Ｈ），
３．４０（ｄｄ，Ｊ＝２３．１，１０．５Ｈｚ，１
Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），３．９８−４．２７
（ｍ，２Ｈ），５．５３−５．９５（ｍ，２Ｈ），６．
８１−７．２３（ｍ，３Ｈ）
【００８１】〈第５ステップ〉第４ステップで得た５，
６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−フェニレン−
９β−フルオロ−１６−メチル−１８，１８，１９，１
９−テトラデヒドロ−ＰＧＩ2メチルエステルを用い、
実施例１の第１０ステップと同様にして、５，６，７−
トリノル−４，８−インタ−ｍ−フェニレン−９β−フ
ルオロ−１６−メチル−１８，１８，１９，１９−テト
ラデヒドロ−ＰＧＩ2を得た。
【００８２】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：０．９７ａ
ｎｄ１．０３（２ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．６
５−３．００（ｍ，１３Ｈ），２．３５（ｔ，Ｊ＝７．
５Ｈｚ，２Ｈ），３．３６（ｄｄ，Ｊ＝２３．２，１
０．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９８−４．２９（ｍ，２
Ｈ），５．５０−６．６０（ｍ，５Ｈ），６．８２−
７．２４（ｍ，３Ｈ）
【００８３】次に、上記化合物１〜３の血小板凝集抑制
効果を示す。 試験例 ［ウサギ血小板凝集抑制試験］ 体重２．５〜４．０ｋｇのニュージーランド・ホワイト
系ウサギを１群４匹として試験に供した。エーテル麻酔
下、このウサギの総頚動脈より、３．２％クエン酸ナト
リウム溶液１容に対して９容の血液を採取した。採取し
た血液は、１１００ｒｐｍで１５分間遠心分離し、その
上層を多血小板血漿（ＰＲＰ）とした。
【００８４】血小板凝集の測定はＢｏｒｎの方法（Ｎａ
ｔｕｒｅ，第１９４巻，第９２７ページ，１９６２年）
に準じて行なった。ＰＲＰ２７５μｌにエタノールに溶
解した各種濃度の被験薬物１μｌを加え、３７℃、１０
００ｒｐｍ撹拌下、３分後に凝集惹起剤［アデノシンジ
ホスフェート（ＡＤＰ）最終濃度５μＭ］２５μｌを添
加することにより血小板凝集を惹起し、血小板凝集計
（アグリゴメーター）により最大凝集率（血小板の凝集
を惹起してから５分以内の光透過度の最大変化）を測定
した。
【００８５】被験薬物の凝集抑制率を、被験薬物溶液の
代わりにエタノールを用いた場合の最大凝集率に対する
被験薬物の最大凝集率から算出し、その用量反応曲線か
らＩＣ50値を求め、凝集抑制活性とした。
【００８６】その結果を表１に示す。
【００８７】
【表１】
【００８８】なお、表中の化合物番号は上記実施例にお
いて示したものであり、対照Ａはベラプロストナトリウ
ム（上記式（ＩＶ）の化合物）である。
【００８９】以下、製剤例を示す。 ［製造例１］錠剤 化合物１を５ｍｇとα−シクロデキストリン５００ｍｇ
を蒸留水８０ｍｌに溶解し、これを凍結乾燥した。この
凍結乾燥品、結晶セルロース８０ｇ、乳糖４８．５ｇお
よびカルボキシメチルセルロースカルシウム１０ｇを混
合し、ヒドロキシプロピルセルロース１０ｇを精製水１
００ｍｌに溶解した液を結合剤として、流動層造粒機を
用いて造粒した。この造粒物にステアリン酸マグネシウ
ム１ｇを添加混合後、一錠重量１５０ｍｇの錠剤を製造
し、一錠中に化合物１を５μｇ含有する錠剤を得た。
【００９０】［製造例２］カプセル剤 化合物２を５ｍｇとγ−シクロデキストリン５００ｍｇ
を蒸留水８０ｍｌに溶解し、これを凍結乾燥した。この
凍結乾燥品、結晶セルロース５０ｇ、バレイショデンプ
ン７７．５ｇおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロ
ース１０ｇを混合し、ヒドロキシプロピルセルロース１
０ｇを精製水１００ｍｌに溶解した液を結合剤として、
流動層造粒機を用いて造粒した。この造粒物に硬化油１
ｇ、ステアリン酸マグネシウム１ｇを添加混合後、３号
カプセルに１５０ｍｇを充填し、１カプセル中に化合物
２を５μｇ含有するカプセル剤を得た。
【００９１】［製造例３］細粒剤 化合物３を５ｍｇとβ−シクロデキストリン５００ｍｇ
を蒸留水８０ｍｌに溶解し、これを凍結乾燥した。この
凍結乾燥品、トウモロコシデンプン６５９．５ｇおよび
マンニトール３００ｇを混合後、ヒドロキシプロピルセ
ルロース４０ｇを精製水６００ｍｌに溶解した液を結合
剤として、流動層造粒機を用いて造粒し、１ｇ中に化合
物３を５μｇ含有する細粒剤を得た。
【００９２】［製造例４］注射剤 大豆油２５０ｇに卵黄レシチン２０ｇを加熱溶解後、こ
れに化合物１を１ｍｇ添加、溶解した。別に注射用水
１．２リットルにグリセリン９０ｇを溶解後、前記大豆
油溶液と混合し、これを高圧乳化後、水酸化ナトリウム
でｐＨ調整し、注射用水を加えて２リットルとし、アン
プルに２ｍｌを充填、滅菌し、１アンプル中に化合物１
を１μｇ含有する製剤とした。
【００９３】［製造例５］注射剤 α−シクロデキストリン９０ｇを注射用水１リットルに
溶解し、これに化合物２を１ｍｇ、クエン酸２ｇを溶解
後、アンプルに１ｍｌ入れ、凍結乾燥し、１パイアル中
に化合物２を１μｇ含有する製剤とした。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 田名見 亨 東京都豊島区高田３丁目24番１号 大正製 薬株式会社内 (72)発明者 小野 直哉 東京都豊島区高田３丁目24番１号 大正製 薬株式会社内

Claims (6)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記一般式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ｒ1は水素原子または炭素原子数１〜６個のア
    ルキル基を示し、Ｒ2は炭素原子数５〜７個のアルキル
    基、炭素原子数５〜７個のアルケニル基、炭素原子数５
    〜７個のアルキニル基、炭素原子数４〜８個のシクロア
    ルキル基または炭素原子数４〜８個のシクロアルキル基
    で置換されたメチル基及びエチル基を示し、Ｒ4および
    Ｒ5はそれぞれ水素原子、炭素原子数１〜６個のアルキ
    ル基、炭素原子数１〜６個のアルコキシ基、炭素原子数
    ２〜７個のアルカノイル基、炭素原子数２〜７個のアル
    コキシカルボニル基、ハロゲン原子、ニトロ基を示し、
    Ｒ6およびＲ7はそれぞれ水素原子または水酸基の保護基
    を示し、Ａは、エチレン基、ビニレン基またはエチニレ
    ン基を示す。）で表されるプロスタグランジンＩ型化合
    物またはその塩。
  2. 【請求項２】 下記一般式（Ｉａ） 【化２】 （式中、Ｒ1、Ｒ2およびＡは上記と同様の意味を示
    す。）で表されるプロスタグランジンＩ型化合物または
    その塩。
  3. 【請求項３】 下記一般式（ＩＩ） 【化３】 ［式中、Ｒ3はハロゲン原子または式 −Ｘ1 k−（ＣＲ8Ｒ9）mＢnＸ2 o（ＣＲ10Ｒ11）pＱ （式中、Ｘ1，Ｘ2は酸素原子または硫黄原子、Ｂはビニ
    レン基またはエチニレン基、Ｒ8，Ｒ9，Ｒ10，Ｒ11は水
    素原子、炭素原子数１〜８個のアルキル基またはアルコ
    キシ基、Ｑは水素原子、 −ＣＯＯＲ12 （式中Ｒ12は水素原子、炭素原子数１〜６個のアルキル
    基、または炭素原子数２〜６個のアルケニル基を示
    す。）で表される基、シアノ基、水酸基、 −ＯＣＯＲ13 （式中Ｒ13は水素原子、炭素原子数１〜６個のアルキル
    基、または炭素原子数２〜６個のアルケニル基を示
    す。）で表される基、 −ＣＯＮＲ14Ｒ15 （式中Ｒ14Ｒ15は水素原子、炭素原子数１〜６個のアル
    キル基、または炭素原子数２〜６個のアルケニル基を示
    す。）で表される基、ｋ，ｎ，ｏは０または１を示し、
    ｍ，ｐは０〜５の整数を示す。）で表される基を示し、
    Ｒ2，Ｒ4，Ｒ5，Ｒ6，Ｒ7およびＡは上記と同様の意味
    を示す。）で表されるプロスタグランジンＩ型化合物の
    中間体。
  4. 【請求項４】 請求項３記載の中間体（但し、Ｒ3はハ
    ロゲン原子）に、下記一般式（ＸＶ） 【化４】 で表される求核性有機金属試薬を反応させることを特徴
    とする請求項１記載の化合物の製造方法。
  5. 【請求項５】 下記一般式（ＩＩＩ） 【化５】 （式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＡは上記
    と同様の意味を示す。）で表される化合物をフッ素化剤
    の存在下に環化反応させることを特徴とする請求項３記
    載の中間体の製造方法。
  6. 【請求項６】 請求項１または２記載のプロスタグラン
    ジンＩ型化合物またはその非毒性塩を有効成分とする血
    小板凝集抑制剤。
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