CN1308044A - 二卤代化合物和制备维生素a衍生物的方法 - Google Patents

二卤代化合物和制备维生素a衍生物的方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及式(1)的二卤代化合物,如(1)其中,X1和X2表示不同的卤原子,R表示氢原子或羟基保护基,还涉及由式(5)的砜衍生物制备维生素A衍生物的方法,如(2)其中,Ar表示任选取代的芳基,R的定义如上。

Description

二卤代化合物和制备维生素A衍生物的方法
本发明涉及用作制备视黄醇等的中间体的二卤代化合物及其制备方法。
通过β-紫罗酮(C13)侧链的增碳反应制备维生素A的方法(Pure&Appl.Chem.66,1509,(1994))和用C10醛偶连C10砜并消除砜基制备维生素A的方法(JP-B4-3388和JP-B5-61265等)是已知。然而，β-紫罗酮(C13)非常昂贵，并且，在所述C10醛的制备过程中，需采用昂贵的乙醛衍生物作为氧化剂。
根据本发明，使用二卤代化合物能以工业规模有利地以高收率制得维生素A，其中所述二卤代化合物易于由里那醇或香叶醇衍生得到，而里那醇和香叶醇是经济易得的，并且
本发明提供了：
1．式(1)的二卤代化合物，其中，X1和X2表示不同的卤原子，R表示氢原子或羟基保护基团， 所示的波浪线表示与所述波浪线相连的双键的立体化学是E或Z或是E和Z的混合物。
2．制备上述式(1)的二卤代化合物的方法，该方法包括：
将至少一种选自式(2)和式(3)的醇化合物
Figure A0110897100064
与具有上述式(1)定义的用X2表示的卤原子的卤化剂反应，其中在式(2)和式(3)中，X1表示卤原子，R表示羟基保护基团， 所示的波浪线表示与所述波浪线连接的双键有关的立体化学是E或Z或是E和Z的混合物，和
3．制备式(5)砜衍生物的方法，
Figure A0110897100071
其中，Ar表示任选取代的芳基，R表示氢原子或羟基保护基团，
Figure A0110897100072
所示的波浪线表示与所述波浪线相连的双键的立体化学是E或Z或是E和Z的混合物，
该方法包括：
在碱存在下，将式(6)的砜化合物，
Figure A0110897100073
其中Ar的定义如上，与式(1)的二卤代化合物反应，其中，X1和X2表示不同的卤原子，
Figure A0110897100075
所示的波浪线表示与所述波浪线相连的双键的立体化学是E或Z或是E和Z的混合物。
下文将详述本发明。
X1和X2表示不同的卤原子。
在本发明的结构式中，用X1或X2表示的卤原子的实例包括氯原子、溴原子和碘原子。X1优选表示溴原子和X2优选表示氯原子。
用R表示的羟基保护基团的实例包括：
酰基，例如，甲酰基、乙酰基、乙氧基乙酰基、氟代乙酰基、二氟乙酰基、三氟乙酰基、氯代乙酰基、二氯乙酰基、三氯乙酰基、溴代乙酰基、二溴乙酰基、三溴乙酰基、丙酰基、2-氯丙酰基、3-氯丙酰基、丁酰基、2-氯丁酰基、3-氯丁酰基、4-氯丁酰基、2-甲基丁酰基、2-乙基丁酰基、戊酰基、2-甲基戊酰基、4-甲基戊酰基、己酰基、异丁酰基、异戊酰基或新戊酰基，
苯甲酰基、邻-氯苯甲酰基、间-氯苯甲酰基、对-氯苯甲酰基、邻-羟基苯甲酰基、间-羟基苯甲酰基、对-羟基苯甲酰基、邻-乙酰氧基苯甲酰基、邻-甲氧基苯甲酰基、间-乙氧基苯甲酰基、对-甲氧基苯甲酰基、对-硝基苯甲酰基等等，
甲硅烷基，例如，三甲基硅烷基、三乙基硅烷基、叔丁基二甲基硅烷基、叔丁基二苯基硅烷基等等，
烷氧基烷基，例如，甲氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基、1-乙氧基乙基等等，
四氢吡喃基等等，
苄基、对-甲氧基苄基、叔丁基、三苯甲基、2,2,2-三氯乙氧基羰基、烯丙氧基羰基等等。
具有如上式(1)所定义的用X2表示的卤原子的卤化剂的实例包括：
4族过渡金属卤化物、硫的卤化物和磷的卤化物。
所述4族过渡金属卤化物包括式(4)的卤化物，
M(X2)a(OR’)4-a(4)其中，M是4族过渡金属，“a”是1-4的整数，R’是1-5个碳原子的直链或支链烷基。
在4族过渡金属卤化物(4)中的金属原子“M”的实例包括钛、锆和铪，其中特别优选的是钛。
在式(4)中R’表示的具有1-5个碳原子的线型或支链烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基和正戊基。
式(4)表示的4族过渡金属卤化物的具体实例包括四氯化钛、四溴化钛、二氯化二异丙氧基钛、四氯化锆和四氯化铪等等。
硫的卤化物的实例是亚硫酰氯，磷的卤化物的实例包括三氯氧化磷、三氯化磷和五氯化磷。
基于每摩尔醇(2)和(3)的总量，卤化剂用量通常为约0.25-2摩尔，其优选用量为约0.5-1.1摩尔。
优选在碱存在的条件下使用硫的卤化物或磷的卤化物。对于碱并没有特别限制，其可包括有机胺碱和无机碱。
所述碱的具体实例包括吡啶、4-二甲基氨基吡啶、3-乙基-4-甲基吡啶、5-乙基-2-甲基吡啶、咪唑、2-甲基咪唑、3-甲基咪唑、2-乙基-4-甲基咪唑、DBU(1,8-二氮杂双环[5,4,0]十一碳-7-烯)、三甲基胺、三乙基胺、二甲基乙基胺、甲基二乙基胺、叔丁基二甲基胺、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠和碳酸氢钾等等。基于每摩尔醇(2)或(3)，碱用量通常为约1-2摩尔。
通常在有机溶剂中进行反应，所述有机溶剂实例包括：
醚溶剂，例如，乙醚、四氢呋喃、1,4-二氧六环、二甲氧基乙烷和苯甲醚等等，
烃溶剂，例如，正己烷、环己烷、正戊烷、苯、甲苯和二甲苯等等，
卤代溶剂，例如，氯仿、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、一氯苯和邻-二氯苯等等，和
惰性极性溶剂，例如，乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N,N-二甲基乙酰胺和六甲基磷酸三酰胺等等。
优选将4族过渡金属卤化物与醚溶剂一同使用，更优选将4族过渡金属卤化物与二甲氧基乙烷一同使用。可单独使用醚溶剂或使用醚的混合溶剂。
可在-78℃-溶剂沸点之间任意设定反应温度，优选为约-20-60℃。
式(1)的二卤代化合物中，优选其中X1是溴原子和X2是氯原子的二卤代化合物。
完成反应后，通过常规的后处理方法可得到二卤代化合物(1)。如果需要，可通过萃取、洗涤、各种色谱分离方法等将所得的二卤代化合物提纯。
下文将描述上述式(5)的砜衍生物的制备方法，该方法包括在碱存在下，将上述式(6)的砜化合物与式(1)的二卤代化合物反应。
所用碱的实例包括碱金属醇盐、碱金属六甲基二硅氮烷、碱金属氢化物、烷基锂和格氏试剂。其具体实例包括：
甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钾、叔丁醇钠，
六甲基二硅氮烷钠、六甲基二硅氮烷钾，
氢化钠、氢化钾，
正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂，
溴化乙基镁、氯化乙基镁、溴化甲基镁、氯化乙基镁、溴化异丙基镁、氯化异丙基镁等等。其中，优选碱金属醇盐和碱金属六甲基二硅氮烷。
基于每摩尔式(1)的二卤代化合物，碱的用量通常为约1-5摩尔，优选为约1-3摩尔。
通常在有机溶剂中进行反应，所述有机溶剂的实例包括：
质子惰性极性溶剂，例如，N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈和六甲基磷酸三酰胺等等，烃溶剂，例如，正己烷、正庚烷、环己烷、正戊烷、甲苯和二甲苯等等，和醚溶剂，例如，乙醚、四氢呋喃、1,4-二氧六环、苯甲醚和其混合物等等。
优选的溶剂是质子惰性极性溶剂。
根据所采用的碱，反应温度通常在-78℃至使用的溶剂沸点之间任意设定。
完成反应后，可通过诸如萃取、相分离或洗涤等常规后处理方法，分离出式(5)的砜衍生物。
上述得到的式(5)砜衍生物可进一步与碱反应，随后任选通过脱保护或保护，得到式(7)的维生素A衍生物，其中R和波浪线表示的意义如上。
通过式(6)的砜化合物与碱反应得到的含有式(5)的砜衍生物的反应混合物无需后处理，其本身就可与碱接触。例如，含有砜衍生物(5)的反应混合物与碱接触的方法包括一锅法，其中，接触在用于制备式(5)砜衍生物的同一反应器中进行。
或者，可将式(5)的砜衍生物分离，并进一步与碱反应，制备式(7)的维生素A衍生物。
所用碱的实例包括碱金属氢氧化物、碱金属氢化物和碱金属醇盐。其具体实例包括氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠、氢化钾、甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钠和叔丁醇钾等等。所用碱的优选的实例包括碱金属氢氧化物和碱金属醇盐。
基于每摩尔的式(5)的砜衍生物，碱的用量通常为约1-20摩尔，优选用量为约5-15摩尔。
根据反应所用的碱，反应温度在-40℃-所用溶剂的沸点之间任选。
加入低级醇，例如，加入甲醇、乙醇、2-丙醇和叔丁醇，可加快反应进程。基于每摩尔的式(5)的砜衍生物，醇的用量通常为约1-5摩尔。
在所述方法中，还可加入相转移催化剂以加速反应。
所用相转移催化剂实例包括被至少一个选自1-24个碳原子的烷基和芳基取代的季铵盐、季鏻盐和锍盐等。
所述季铵盐的实例包括氯化四甲基铵、氯化四乙基铵、氯化四丙基铵、氯化四丁基铵、氯化四戊基铵、氯化四己基铵、氯化四庚基铵、氯化四辛基铵、氯化四-十六烷基铵、氯化四-十八烷基铵、氯化苄基三甲基铵、氯化苄基三乙基铵、氯化苄基三丁基铵、氯化1-甲基吡啶鎓、氯化1-十六烷基吡啶鎓、氯化1,4-二甲基吡啶鎓、氯化四甲基-2-丁基铵、氯化三甲基环丙基铵、溴化四甲基铵、溴化四乙基铵、溴化四丙基铵、溴化四丁基铵、溴化四戊基铵、溴化四己基铵、溴化四庚基铵、溴化四辛基铵、溴化四-十六烷基铵、溴化四-十八烷基铵、溴化苄基三甲基铵、溴化苄基三乙基铵、溴化苄基三丁基铵、溴化1-甲基吡啶鎓、1-十六烷基溴化吡啶鎓、溴化1,4-二甲基吡啶鎓、溴化四甲基-2-丁基铵、溴化三甲基环丙基铵、碘化四甲基铵、碘化四丁基铵、碘化四辛基铵、碘化叔丁基乙基二甲基铵、碘化十四烷基三甲基铵、碘化十六烷基三甲基铵、碘化十八烷基三甲基铵、碘化苄基三甲基铵、碘化苄基三乙基铵和碘化苄基三丁基铵等等。
所述季辚盐的实例包括氯化三丁基甲基鏻、氯化三乙基甲基鏻、氯化甲基三苯氧基鏻、氯化丁基三苯基鏻、氯化四丁基鏻、氯化苄基三苯基鏻、氯化十六烷基二甲基乙基鏻、氯化四苯基鏻、溴化三丁基甲基鏻、溴化三乙基甲基鏻、溴化甲基三苯氧基鏻、溴化丁基三苯基鏻、溴化四丁基鏻、溴化苄基三苯基鏻、溴化十六烷基三甲基鏻、溴化十六烷基三丁基鏻、溴化十六烷基二甲基乙基鏻、溴化四苯基鏻、碘化三丁基甲基鏻、碘化三乙基甲基鏻、碘化甲基三苯氧基鏻、碘化丁基三苯基鏻、碘化四丁基鏻、碘化苄基三苯基鏻和碘化十六烷基三甲基鏻等等。
所述锍盐包括氯化二丁基甲基锍、氯化三甲基锍、氯化三乙基锍、溴化二丁基甲基锍、溴化三甲基锍、溴化三乙基锍、碘化二丁基甲基锍、碘化三甲基锍、碘化三乙基锍等等。
在上述相转移催化剂中，特别优选的是季铵盐。基于每摩尔的二卤代化合物(1)，相转移催化剂的用量通常为约0.01-0.2摩尔，优选约0.02-0.1摩尔。
反应后，可通过诸如用饱和氯化铵水溶液等淬火并用有机溶剂萃取的常规后处理方法得到维生素A衍生物(7)，如果需要，可通过结晶或各种色谱分离方法等将其提纯。
脱保护的维生素A衍生物(7)通常可在具有酰基保护基的式(5)的砜衍生物与碱的反应中得到，并且如果需要，可将维生素A衍生物(7)与任选的保护基团进行保护反应而将维生素A衍生物(7)保护。例如，通过诸如使用醋酸酐和吡啶等的常规方法，可得到维生素A乙酸酯。
或者，如果需要，具有其它保护基团的维生素A衍生物(7)可进行脱保护反应。例如，通过将所述化合物与氟化四-正丁基铵反应，可除去甲硅烷基保护基，通过质子酸催化剂，可除去烷氧基烷基或四氢吡喃基，通过用锌粉和乙酸的还原性脱保护，可除去2,2,2-三氯乙氧基羰基。
可根据“Protective Group in Organic Synthesis,Greene and Wuts,2nd Edition(1992),John Wiley & Sons,Inc.”中所述的常规方法进行所述的脱保护或引入保护基团。其全部内容在本发明中引作参考。
根据下述示意式1的方法，可容易地从里那醇或香叶醇合成醇(2)和(3)(JP-A11-130730和JP-A11-236357)。通过在Chemistry Letters 479,(1975)中所述方法，可得到式(6)砜化合物。醇(2)和(3)可以是E或Z几何异构体或是其混合物。
Figure A0110897100131
示意式1
下文将用实施例详述本发明，但本发明范围不受实施例限制。
实施例中化合物的结构如下(Ⅰ)-(Ⅷ)所示，其中Ts表示对甲苯磺酰基：
Figure A0110897100141
实施例1
室温并搅拌条件下，用注射器将1.94ml1M的四氯化钛(1.94mmol)的甲苯溶液滴加至0.56g(1.94mmol)醇(Ⅰ)(X=Br)的5ml二甲氧基乙烷溶液中。然后，加热至50℃，搅拌6小时。完成反应后，将反应混合物倾入冰水中，用乙酸乙酯萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，无水硫酸镁干燥，蒸馏出有机溶剂，以93％的收率得到浅黄色油状的二卤代化合物(Ⅲ)∶(Ⅳ)(X=Br)=9∶91的混合物。
实施例2-6
将表1中的醇(1.94mmol)溶解在5ml二甲氧基乙烷中，并在室温搅拌下，通过注射器向其中滴加1.91ml1M的四氯化钛(1.94mmol)的甲苯溶液，并在50℃反应6小时。如实施例1进行后处理。结果见下表1。
表1
   实施例       醇    X     产物(Ⅲ)/(Ⅳ)比  收率(％)
     2      (Ⅱ)    Br     29/71     79
     3 (Ⅰ)/(Ⅱ)(7/3)    Br     13/87     85
     4      (Ⅰ)    Cl     9/91     91
     5      (Ⅱ)    Cl     46/54     90
     6 (Ⅰ)/(Ⅱ)(7/3)    Cl     26/78     90
化合物(Ⅳ)(X=Br)1H-NMR(CDCl3):δ1.72(3H,s),1.85(3H,s),2.04(3H,s),2.45-2.64(2H,m),3.92(2H,s),4.57(2H,d,J=7Hz,10Hz),4.68-4.76(1H,m),5.43(1H,t,J=7Hz),5.65(1H,d,J=9Hz)化合物(Ⅳ)(X=Cl)1.72(3H,s),1.82(3H,s),2.05(3H,s),2.44-2.63(2H,m),3.99(2H,s),4.58(2H,d,J=7Hz),4.68-4.76(1H,m),5.43(1H,t,J=7Hz),5.61(1H,d,J=9Hz)13C-NMR(CDCl3):δ15.2,16.9,21.3,48.0,50.9,55.6,61.3,123.3,130.5,134.4,135.7,171.3
实施例7
将0.095g(0.33mmol)混合比为70∶30的醇(Ⅰ)和(Ⅱ)(X=Br)的混合物和27mg(0.34mmol)吡啶溶解在5ml己烷中，在25℃搅拌并向其中逐渐滴加41mg(0.34mmol)亚硫酰氯。滴加完成后，在相同温度下搅拌混合物24小时。然后，将反应混合物倾入50ml冰水中，并分离出己烷层。将己烷层分别用10ml5％的碳酸氢钠水溶液、20ml水和10ml饱和氯化钠水溶液洗涤，并用无水硫酸镁干燥。干燥后，蒸发溶剂，以84％的收率得到浅黄色油状的二卤代化合物(Ⅲ)∶(Ⅳ)(X=Br)=42∶58的混合物。
实施例8
用醇(Ⅰ)和(Ⅱ)(X=Cl),代替醇(Ⅰ)和(Ⅱ)(X=Br)，按实施例7的方法进行反应和后处理，以84％的收率得到浅黄色油状的二卤代化合物(Ⅲ)∶(Ⅳ)(X=Cl)=36∶64的混合物。实施例9
在15秒内，将冷却到-40℃的0.22g(2.0mmol)叔丁醇钾在8mlN,N-二甲基甲酰胺(DMF)中的溶液滴加至0.59g(2.0mmol)砜(Ⅴ)的3mlDMF溶液中。随后，将混合物在-40℃保温5分钟，然后，冷却至-60℃。冷却后，向其中加入0.34g(1.0mmol)二卤代化合物(Ⅵ)在3mlDMF中的溶液。并在相同温度搅拌混合物2小时。完成反应后，加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取。得到的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，并用无水硫酸镁干燥。蒸馏出溶剂，得到含有砜衍生物(Ⅶ)的粗产物。液相色谱分析表明砜衍生物(Ⅶ)的收率为72％。
实施例10
用5分钟，将冷却到-60℃的0.33g(3.0mmol)叔丁醇钾在8mlN,N-二甲基甲酰胺(DME)中的溶液滴加至0.59g(2.0mmol)砜(Ⅴ)在3mlDMF中的溶液中。将得到的混合物在相同温度保温1小时。然后，用5分钟，向其中滴加0.34g(1.30mmol)二卤代化合物(Ⅳ)在3mlDMF中的溶液，并在相同温度搅拌2小时。完成反应后，加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取。得到的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，并用无水硫酸镁干燥。蒸馏出溶剂，得到含有砜衍生物(Ⅶ)的粗产物。液相色谱分析表明砜衍生物(Ⅶ)的收率为95％。
实施例11
将0.16g(2.9mmol)99％的氢氧化钾加入到0.20g(0.41mmol)砜衍生物(Ⅶ)溶于10mlDMF形成的溶液中，在5℃搅拌所得混合物24小时。完成反应后，将混合物倾入到饱和氯化铵水溶液中，并用乙酸乙酯萃取。得到的有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，并用无水硫酸镁干燥。蒸馏出溶剂，得到红色油状粗产物。用乙酸酐和催化量的吡啶将所得粗产物的羟基乙酰化。所得粗产物用液相色谱分析表明，维生素A乙酸酯的收率为87％。
实施例12
除加入0.03g(0.41mmol)叔丁醇外，用类似于实施例11的方法，以91％的收率得到维生素A乙酸酯。
实施例13
除加入0.03g(0.41mmol)叔丁醇和5mg(0.02mmol)氯化苄基三乙基铵外，用类似于实施例11的方法，以92％的收率得到维生素A乙酸酯。
实施例14
在20秒内，将0.58g(2.0mmol)砜(Ⅴ)在4mlDMF中的溶液滴加至0℃的224mg(2.0mmol)叔丁醇钾在8mlN,N-二甲基甲酰胺中的溶液中，并将得到的混合物在相同温度保温40秒。然后冷却反应混合物至-60℃，并用5分钟向其中滴加4ml0.35g(1.0mmol)二卤代化合物(Ⅵ)在DMF中的溶液，并在相同温度搅拌混合物2小时。完成反应后，向混合物中加入390mg(7.0mmol)99％的氢氧化钾，并在20℃反应20小时。然后用饱和氯化铵水溶液淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取。得到的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，蒸馏溶剂，得到微红色油状的视黄醇粗产物，然后用乙酸酐和催化量的吡啶将该产物乙酰化，得到维生素A乙酸酯。液相色谱分析表明，基于二卤代化合物(Ⅵ)，收率为41％。
实施例15
除了使用390mg(7.0mmol)99％的氢氧化钾外，还使用10mg(0.05mmol)氯化苄基三乙基铵，并在5℃反应36小时，用类似于实施例14的方法，基于二卤代化合物(Ⅳ)，以41％的收率得到维生素A乙酸酯。
实施例16
除了使用390mg(7.0mmol)99％的氢氧化钾外，还使用10mg(0.05mmol)氯化苄基三乙基铵和65mg(2mmol)甲醇，并在5℃反应36小时，用类似于实施例15的方法，基于二卤代化合物(Ⅳ)，以57％的收率得到维生素A乙酸酯。
实施例17
用606mg(15mmol)氢氧化钠代替390mg(7.0mmol)99％的氢氧化钾，并在5℃反应60小时，用类似于实施例14的方法，基于二卤代化合物(Ⅵ)，以67％的收率得到维生素A乙酸酯。

Claims (21)

1．式(1)的二卤代化合物，
Figure A0110897100021
其中，X1和X2表示不同的卤原子，R表示氢原子或羟基保护基团，
Figure A0110897100022
所示的波浪线表示与所述波浪线相连的双键的立体化学是E或Z或是E和Z的混合物。
2．根据权利要求1的式(1)的二卤代化合物，其中X1是溴原子和X2是氯原子。
3．制备权利要求1中定义的式(1)的二卤代化合物的方法，该方法包括：
将至少一种选自式(2)和式(3)的醇化合物
Figure A0110897100024
与具有式(1)定义的用X2表示的卤原子的卤化剂反应，其中在式(2)和式(3)中，X1表示卤原子，R表示羟基保护基团， 所示的波浪线表示与所述波浪线相连的双键的立体化学是E或Z或是E和Z的混合物。
4．根据权利要求3的制备方法，其中所述卤化剂是4族过渡金属卤化物。
5．根据权利要求4的制备方法，其中所述4族过渡金属卤化物是式(4)的卤化物，
M(X2)a(OR’)4-a(4)其中，M是4族过渡金属，“a”是1-4的整数，R’是具有1-5个碳原子的直链或支链烷基。
6．根据权利要求5的制备方法，其中M是钛。
7．根据权利要求6的制备方法，其中所述4族过渡金属卤化物是四氯化钛。
8．根据权利要求3的制备方法，其中，所述至少一种选自式(2)和式(3)的醇化合物与所述卤化剂的反应在醚溶剂中或在醚混合溶剂中进行。
9．根据权利要求8的制备方法，其中所述醚是二甲氧基乙烷。
10．根据权利要求3的制备方法，其中所述卤化剂是硫的卤化物或亚磷的卤化物。
11．根据权利要求10的制备方法，其中所述卤化剂是亚硫酰氯。
12．制备式(5)的砜衍生物的方法，
Figure A0110897100031
其中，Ar表示任选取代的芳基，R表示氢原子或羟基保护基团， 所示的波浪线表示与所述波浪线相连的双键的立体化学是E或Z或是E和Z的混合物，该方法包括：
在碱存在下，将式(6)的砜化合物，
Figure A0110897100033
其中Ar的定义如上，与式(1)的二卤代化合物反应，其中，X1和X2表示不同的卤原子， 所示的波浪线表示与所述波浪线相连的双键的立体化学是E或Z或是E和Z的混合物。
13．根据权利要求12的制备方法，其中所述碱是碱金属醇盐或碱金属六甲基二硅氮烷。
14．根据权利要求12或13的制备方法，该方法还包括将所述砜衍生物(5)与碱反应制得式(7)的维生素A衍生物的步骤，其中，R和波浪线的定义如式(1)，然后任选进行脱保护或保护反应。
15．根据权利要求3的制备方法，该方法还包括下述步骤：
(a)在碱存在下，将式(1)的二卤代化合物与式(6)的砜化合物反应，其中Ar表示任选取代的芳基，制备式(5)的砜衍生物，
Figure A0110897100043
其中Ar表示任选取代的芳基，R表示氢原子或羟基保护基团，用
Figure A0110897100044
表示的波浪线表示与所述波浪线相连的双键的立体化学是E或Z或是E和Z的混合物，和
(b)将所述的式(5)的砜衍生物与碱反应制备式(7)的维生素A衍生物，其中，R和波浪线的定义如上，然后任选进行脱保护或保护反应。
16．根据权利要求15的制备方法，其中所述步骤(a)中的碱是碱金属醇盐或碱金属六甲基二硅氮烷。
17．根据权利要求14、15或16的制备方法，其中将所得的含有式(5)砜衍生物的反应混合物与选自碱金属醇盐、碱金属氢化物和碱金属氢氧化物的碱接触。
18．根据权利要求17的制备方法，其中所述碱是碱金属氢氧化物或碱金属醇盐。
19．根据权利要求3、14或15的制备方法，其中R表示酰基。
20．根据权利要求19的制备方法，其中酰基是乙酰基。
21．根据权利要求4、13或15的制备方法，其中X1是溴原子和X2是氯原子。
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