CN1269791C - 新的酰卤衍生物和其制备方法，及使用它的茚满酮羧酸酯的制备方法 - Google Patents

新的酰卤衍生物和其制备方法，及使用它的茚满酮羧酸酯的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明的酰卤衍生物可用式(I)表示，式中，X和Y相同或不同，表示卤原子，R表示低级烷基。本发明的茚满酮羧酸酯的制备方法，是在催化剂存在下将上述式(I)表示的酰卤衍生物进行环化，得到用下述式(VI)表示的茚满酮羧酸酯，式中，X及R与上述相同。本发明提供新的酰卤衍生物及其制备方法，按照本发明的制备方法可以高效地而且工业规模地，在安全上没有问题地制备用作杀虫剂中间体的茚满酮羧酸酯。

Description

新的酰卤衍生物和其制备方法，及使用 它的茚满酮羧酸酯的制备方法
技术领域
本发明涉及新的酰卤衍生物及其制备方法以及使用上述酰卤衍生物的茚满酮羧酸酯的制备方法，所述新酰卤衍生物是用作杀虫剂中间体的茚满酮羧酸酯的前体。
背景技术
以往，对于用作杀虫剂中间体的茚满酮羧酸酯的制备方法已知有几个方法。例如在国际公开第WO00/10963号小册子中公开了如下方法：将卤化邻氨基苯甲酸衍生物与亚硝酸钠或亚硝酸甲酯反应生成重氮盐后，在含钯催化剂的存在下，与丙烯酸衍生物反应，得到被取代的桂皮酸和桂皮酸酯，用氢化催化剂将其氢化，生成被取代的芳基丙酸，接着，通过碱存在下的闭环反应制备茚满酮羧酸酯的方法。可是，此方法存在需要经过安全上操作困难的重氮盐步骤的缺点，所以在工业规模进行制备时存在问题。
国际公开第WO95/29171号小册子中公开了如下方法，即，通过对位取代苯乙酰基卤化物和乙烯的弗里德尔-克拉夫茨反应生成萘满酮，通过过氧羧酸存在下的开环反应，得到被取代的芳基丙酸，将其酯化后，通过碱存在下的闭环反应，制备被取代的茚满酮羧酸酯的方法。在该方法中，由于打开萘满酮环时使用过氧化物，所以在工业规模制备时安全性成为问题。
在特开平5-25164号公报中公开了用碳酸二甲酯等将被取代的茚满酮酯化制备茚满酮羧酸酯的方法，作为其具体例子，记载了在氢化钠存在下将5-氯茚满酮与碳酸二甲酯反应得到茚满酮羧酸甲酯的方法。可是，用此方法的收率在50％以下，另外，必须使用危险且处理困难的氢化钠，所以是不理想的。
另外，已知有丙二酸二酯衍生物、丙二酸单酯衍生物、酰卤衍生物的各种制备方法。例如，公开了如下方法，即，在医药化学杂志(J.Med.Chem.)13，1970，820中公开了在氢化钠存在下将丙二酸二乙酯和间氯苄基氯化物进行反应得到3-氯苄基丙二酸二乙酯的方法、在美国化学学会会志(J.Amer.Chem.Soc.)74，1952，5897中公开了在氢氧化钾存在下使苯基丙二酸二乙酯在乙醇水溶液中反应得到单酯(半酯)的方法、在美国药剂学通报(Chem.Pharm.Bull.)22，1974，1795中公开了将3-苯基-2-乙氧基羰基丙酸与亚硫酰氯反应得到2-氯甲酰基-3-苯基-丙酸乙酯的方法。可是，尚没有将上述方法应用在芳基上带有取代基的2-卤代甲酰基-3-苯基-丙酸酯的制备例。
发明内容
本发明的目的在于提供在制备茚满酮羧酸酯上有用的、新的酰卤衍生物及其制备方法。
本发明的另一个目的在于提供使用上述新的酰卤衍生物，即使在工业规模上也可以安全且高收率地制备茚满酮羧酸酯的制备方法。
本发明者们为了解决上述课题进行仔细研究，结果发现，从新的酰卤衍生物可安全且高收率地得到茚满酮羧酸酯，从而完成本发明。
即，本发明提供用下式(I)表示的酰卤衍生物，
Figure C20031010121900051
(式中，X和Y相同或不同，表示卤原子，R表示低级烷基)。在本发明中，优选的是上述式(I)的X和Y是氯原子、R是甲基表示的酰卤衍生物。
另外，本发明提供酰卤衍生物的制备方法，其包括如下步骤，
即，(A)步骤：在碱存在下将用下述式(II)表示的苄基卤衍生物
(式中，X和Z相同或不同，表示卤原子)
与用下述式(III)表示的丙二酸二酯反应，
Figure C20031010121900061
(式中，R表示低级烷基)
得到用下述式(IV)表示的丙二酸二酯衍生物的步骤
(式中，X和R与上述相同)、
(B)步骤：水解用上述式(IV)表示的丙二酸二酯衍生物，得到用下述式(V)表示的丙二酸单酯衍生物的步骤
(式中，X和R与上述相同)，和
(C)步骤：将用上述式(V)表示的丙二酸单酯衍生物与卤化剂反应，得到用上述式(I)表示的酰卤衍生物的步骤。
本发明还提供在催化剂存在下将上述式(I)表示的酰卤衍生物进行环化，得到用下述式(VI)表示的茚满酮羧酸酯的茚满酮羧酸酯的制备方法
Figure C20031010121900064
(式中，X和R与上述相同)。作为上述催化剂，优选无水氯化铝。在上述制备方法中，优选上述式(VI)的X是氯原子，R是甲基的茚满酮羧酸酯。
按照本发明，可以高收率地得到新化合物酰卤衍生物。
另外，按照本发明，可使用上述新的酰卤衍生物，在工业规模中，安全且高收率地制备茚满酮羧酸酯。这样得到的茚满酮羧酸酯可用作杀虫剂的中间体。
发明的最佳实施方式
[酰卤衍生物及其制备方法]
在上述式(I)表示的酰卤衍生物中，X和Y相同或不同，表示卤原子，R表示低级烷基。
上述卤原子包括氟原子、氯原子、溴原子、碘原子。优选的卤原子是氯原子等。上述低级烷基可举出例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、仲戊基、叔戊基、2-甲基丁基、正己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基及1-乙基-1-甲基丙基等直链或支链C1-6烷基等。其中，优选C1-4烷基，特别优选甲基。
代表性的酰卤衍生物可举出2-氯甲酰基-3-(3-氯苯基)-丙酸甲酯。
本发明的酰卤衍生物的制备方法包括如下步骤，即，(A)将式(II)的苄基卤衍生物在碱存在下与式(III)的丙二酸二酯反应，得到式(IV)的丙二酸二酯衍生物的步骤、(B)水解式(IV)的丙二酸二酯衍生物得到式(V)的丙二酸单酯衍生物的步骤及(C)将式(V)的丙二酸单酯衍生物与卤化剂反应，得到式(I)的酰卤衍生物衍生物的步骤。
在步骤(A)中，在用上述式(II)表示的苄基卤衍生物中，X和Z相同或不同，表示卤原子。Z的卤原子可举出上述式(I)中X的卤原子例子。Z的优选卤原子是氯原子、溴原子、碘原子，特别优选氯原子。
在上述式(III)、式(IV)及式(V)中，X和R可举出与上述相同的例子。
作为碱，可举出碳酸氢钾、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸钠等碳酸盐类(特别是碱金属的碳酸盐类)；氢氧化钠、氢氧化钾等碱金属的氢氧化物；氢氧化钙、氢氧化镁等碱土类金属的氢氧化物；磷酸二氢钠或磷酸二氢钾等磷酸盐类(特别是碱金属的磷酸盐类)；醋酸钠或醋酸钾等羧酸盐类(特别是碱金属的羧酸盐类)；三乙胺、吡啶等有机碱类；甲醇钠、乙醇钠等的金属烷氧化物类(特别是碱金属的烷氧化物类)；氢化钠等金属氢化物类等。碱可以单独或2种以上组合使用。作为优选的碱，可使用碱金属的氢氧化物等。
对于式(II)苄基卤衍生物1摩尔，式(III)的丙二酸二酯的用量是例如0.1～1000摩尔、优选1.1～100摩尔、更优选2～10摩尔左右。另外，为了抑制对于上述丙二酸二酯1摩尔，有2摩尔的上述苄基卤衍生物反应生成副产物，通常，使用过量的上述丙二酸二酯。反应完毕后，可回收未反应的丙二酸二酯进行再利用。对于上述苄基卤衍生物1摩尔，碱的量一般是0.01～100克当量、优选0.1～10克当量、更优选0.25～4克当量(特别是0.9～1.5克当量)左右。
反应也可以在反应助剂的存在下进行。这样的反应助剂可举出溴化钠、溴化钾、碘化钠、溴化钾等的碱金属卤化物；12-冠-4、15-冠-5、18-冠-6等的冠醚类；烷基或芳基取代的季胺等相间移动催化剂等。
反应在溶剂存在或不存在下进行。作为溶剂，只要对于反应成分是惰性，可与产物分离就没有特别限制，可举出例如丙酮、乙基甲基酮等酮类；四氢呋喃、二噁烷等醚类；乙腈等腈类；二甲基亚砜等亚砜类；环丁砜等砜类；乙酸乙酯等酯类；二甲基甲酰胺等酰胺类；甲醇、乙醇、叔丁醇等醇类；戊烷、己烷、石油醚等脂肪族或脂环烃类；苯、甲苯、二甲苯等芳香烃类；二氯甲烷、氯仿、溴仿、氯苯、溴苯等含卤化合物类；聚乙二醇、硅油等高沸点溶剂等有机溶剂、水等。这些溶剂可单独或2种以上混合使用。使用溶剂时，溶剂的用量只要可充分分散反应成分就没有特别限制，上限可根据经济上考虑而决定。
反应温度只要在体系的熔点以上就没有特别限制，例如-30℃～300℃、优选-10℃～200℃左右，在室温(5～40℃)左右的温和条件下反应也可高效地进行。
可在常压、减压、加压的任何一种情况下进行反应，但通常在常压下进行。可通过间歇式、半间歇式、连续式等方法进行反应。
步骤(A)生成的丙二酸二酯衍生物也可从反应混合物分离，但也可将含有产物的反应混合物直接或浓缩作为步骤(B)的原料使用。
在步骤(B)中，用于水解反应的水量可根据上述丙二酸二酯衍生物的种类、反应方式、反应速度等选择，对于上述丙二酸二酯衍生物1摩尔，是0.1～1000000摩尔、优选0.5～1000摩尔、更优选0.8～100摩尔左右。
对于水解反应，为了促进反应，也可使用反应助剂。反应助剂可使用酸或碱。作为酸，例如可举出硫酸、盐酸、磷酸、硝酸等无机酸、羧酸(醋酸、丙酸等C1-10饱和或不饱和单或多羧酸等)、磺酸(甲磺酸、乙磺酸等C1-6烷磺酸；苯磺酸、对甲苯磺酸等芳香族磺酸等)、卤代有机酸(三氟醋酸等的卤代羧酸；三氟甲磺酸等的卤代烷磺酸等)等有机酸；硫酸盐(硫酸钙等)、金属氧化物(SiO2、Al2O3等)、沸石(具有酸性OH的Y型、X型、A型沸石等)、离子交换树脂(H型等阳离子交换树脂等)等固体酸等。作为碱，可举出作为步骤(A)的碱的例子。优选的碱是碱金属的氢氧化物。这些反应助剂可单独或2种以上组合使用。
反应助剂的使用量没有特别限制，对于上述丙二酸二酯衍生物1摩尔，是例如0.01～5摩尔、优选0.1～2摩尔、更优选0.8～1.2摩尔左右。另外，在不使用反应助剂时，通过加热等也可以促进反应。
反应可在溶剂存在下或者不存在下进行。溶剂可以举出步骤(A)中所例举的有机溶剂。溶剂可以单独或者2种以上混合使用。优选的溶剂是醇类，特别是为了避免卤素交换反应，优选具有与上述丙二酸二酯衍生物中取代基R相同的取代基的醇类。
反应温度只要是系统熔点以上沸点以下就没有特别的限制，例如-30℃～300℃，优选-10℃～200℃左右，即使在室温(5～40℃)的温和条件下反应也可以高效地进行。
反应可以在常压、减压、加压的任何条件下进行，但是通常是在常压下进行。反应可以用间歇式、半间歇式或者连续式等方法进行。
步骤(B)生成的丙二酸单酯衍生物可以从反应混合物分离出来，但是也可以将含有产物的反应混合物直接或者浓缩作为步骤(C)的原料使用。
在步骤(C)中，卤化剂可以举出氟氢化钾、氟化钾等氟化剂；亚硫酰氯、草酰氯、五氯化磷、氧氯化磷等氯化剂；亚硫酰溴、三溴化磷、五溴化磷、氧溴化磷等溴化剂；三碘化磷等碘化剂等。式(1)中的Y是对应使用的卤化剂的卤原子。
卤化剂的用量没有特别限制，但是对于上述丙二酸单酯衍生物1摩尔，在无溶剂下进行反应时是大过量，在溶剂中进行反应时至少是等摩尔量左右，优选1～4倍摩尔。
反应也可以在反应助剂的存在下进行。这些反应助剂可以举出氯化锌、吡啶、碘、三乙胺、二甲基甲酰胺、六甲基磷酰胺(HMPA)等。
反应可在溶剂存在下或者不存在下进行。溶剂只要对于反应成分是惰性，可以与产物分离就没有特别的限制，可以举出例如四氢呋喃、二烷等醚类；二甲基亚砜等亚砜类；二甲基甲酰胺等酰胺类；戊烷、己烷、石油醚等脂肪族或脂环烃类；苯、甲苯、二甲苯等芳烃类；二氯甲烷、氯仿、溴仿、氯苯、溴苯等含卤化合物类等。这些溶剂可以单独或2种以上混合使用。使用溶剂时的溶剂的用量只要可以将反应成分充分地分散就没有特别限制，从经济方面考虑来确定使用的上限。
反应温度只要是系统熔点以上沸点以下就没有特别限制，例如-30℃～300℃，优选-10℃～200℃左右，更优选10℃～100℃左右。
反应可以在常压、减压、加压的任何条件下进行，但是通常在常压下进行。反应可以用间歇式、半间歇式或者连续式等方法进行。
在上述方法中，用式(II)表示的苄基卤衍生物和用式(III)表示的丙二酸二酯的反应，生成用式(IV)表示的丙二酸二酯衍生物，将其水解生成用(V)表示的丙二酸单酯衍生物后，通过与卤化剂反应生成用对应式(I)表示的酰卤衍生物。反应终止后，反应产物可以通过例如过滤、浓缩、蒸馏、萃取、离子交换、电渗析、结晶、重结晶、吸附、膜分离、离心分离、柱色谱(柱色谱等)等的分离手段或者这些组合进行分离精制。
[茚满酮羧酸酯的制备方法]
本发明中，用上述式(VI)表示的茚满酮羧酸酯可以通过在催化剂的存在下环化上述式(I)表示的酰卤衍生物制备。上述式(VI)表示的茚满酮羧酸酯中，X及R与上述相同。
式(I)的酰卤衍生物可以利用上述本发明的方法制备的，例如，在上述步骤(C)的反应终止后可以使用分离的，也可以不用分离精制将反应混合液直接或者浓缩后使用。
催化剂可以举出无水氯化铝、无水溴化铝、无水氯化铁、四氯化钛、四氯化锡、氯化锌、三氟化硼二乙基醚络合物、无水三氧化硼、浓硫酸等一般弗利德克拉夫茨反应中可以使用的路易斯酸催化剂。优选使用无水氯化铝。
对于上述酰卤衍生物1摩尔，催化剂的用量是1～50摩尔，优选2～10摩尔。
反应可在溶剂存在下或者不存在下进行。溶剂只要对于反应成分是惰性，可以与产物分离的话就没有特别的限制，可以举出例如二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、四氯化碳、溴仿、氯苯、硝基甲烷、硝基苯、二硫化碳等一般弗利德克拉夫茨反应中可以使用的溶剂。这些溶剂可以单独或者2种以上混合使用。所使用的溶剂量没有特别的限制。使用溶剂时，只要保证可以充分地分散成分就可以，其使用量的上限是根据经济方面的考虑来确定的。
反应温度只要是系统熔点以上沸点以下就没有特别的限制，例如-30℃～300℃，优选-10℃～100℃左右。
反应可以在常压、减压、加压的任何条件下进行，但是通常在常压下进行。反应可以用间歇式、半间歇式或者连续式等的方法进行。
在上述方法中，通过反应，将用式(I)表示的酰卤衍生物在催化剂的存在下闭环，生成用对应式(VI)表示的丙二酸二酯衍生物。反应终止后，反应产物可以通过过滤、浓缩、蒸馏、萃取、离子交换、电渗析、结晶、重结晶、吸附、膜分离、离心分离、柱色谱(柱色谱等)等分离手段或者这些组合进行分离精制。
                       实施例
以下基于实施例更详细地说明本发明，但本发明不受这些实施例的限制。另外，产物的含量测定是通过高速液相色谱进行的。
NMR谱是使用日本电子JNM-EX270在270MHz(1H-NMR)下以四甲基硅烷(TMS)作为内标测定的。
实施例1
2-氯甲酰基-3-(3’-氯苯基)-丙酸甲酯的制备
[步骤A：3-氯苄基丙二酸二甲酯的制备]
将间氯苄基氯化物6.6g和丙二酸二甲酯27.6g溶解在二甲基乙酰胺41.8g中，然后加入氢氧化钠2.5g。将该混合物在室温下搅拌6小时，冷却到5℃以下后用1.7重量％的盐酸调整pH＝3.5。加入水36.0g后，用甲苯37.0g萃取产物，甲苯层用水36.0g洗涤2次。减压除去甲苯、未反应的丙二酸二甲酯，得到浓缩残渣9.7g。该残渣的96重量％是3-氯苄基丙二酸二甲酯(收量9.3g，收率95％)。
[步骤B：3-(3’-氯苯基)-2-甲氧基羰基丙酸的制备]
将步骤A得到的含有3-氯苄基丙二酸二甲酯的浓缩残渣9.5g溶解在甲醇118.6g中，滴入1重量％的氢氧化钠水溶液148.0g。室温搅拌3小时后，冷却到5℃以下，用1.7重量％的盐酸调整pH＝2.5。用甲苯102.3g萃取产物3次，减压下除去甲苯得到浓缩残渣8.7g。该残渣的95重量％是3-(3’-氯苯基)-2-甲氧基羰基丙酸(收量8.3g，收率92％)。
[步骤C：2-氯甲酰基-3-(3’-氯苯基)-丙酸甲酯的制备]
将步骤B得到的含有3-(3’-氯苯基)-2-甲氧基羰基丙酸的浓缩残渣8.0g，在氮氛围气下溶解在1，2-二氯乙烷32.8g中，加入亚硫酰氯11.8g和二甲基甲酰胺0.05g，40℃下搅拌7小时。将该混合物减压下除去1，2-二氯乙烷和未反应的亚硫酰氯后，得到2-氯甲酰基-3-(3’-氯苯基)-丙酸甲酯7.98g。该化合物的NMR谱如以下所示。
[2-氯甲酰基-3-(3’-氯苯基)-丙酸甲酯的谱数据]
1H-NMR(CDCl3)ppm：3.27(d，2H，ClC6H4-CH2-CH)、3.78(s，3H，-COOCH3)、4.07(t，1H，ClC6H4-CH2-CH)7.07-7.26(m，4H，ClC6H4-)
实施例2
5-氯-1-氧代-2，3-二氢茚-2-羧酸甲酯(＝5-氯-2-甲氧基羰基茚-1-酮)
在氮气氛围气下，搅拌无水氯化铝9.0g和1，2-二氯乙烷151.3g作成悬浮状态，冷却到0℃，保持温度在5℃以下向其中滴入实施例1得到的2-氯甲酰基-3-(3’-氯苯基)-丙酸甲酯7.98g后，继续搅拌2小时。将得到的反应混合物滴入到冷却到5℃以下的1.7重量％的盐酸53.6g中，继续搅拌1小时。分液1，2-二氯乙烷层和水层后，进一步用1，2-二氯乙烷15.1g反复进行2次从水层萃取产物的操作。合并这些操作中得到的1，2-二氯乙烷层，用水33.0g洗涤后，减压下除去1，2-二氯乙烷。将得到的浓缩残渣用硅胶柱色谱[流动相：己烷/乙酸乙酯＝4/1(体积比)]精制，得到浅茶色固体5-氯-1-氧代-2，3-二氢茚-2-羧酸甲酯5.21g，收率70％[以3-(3’-氯苯基)-2-甲氧基羰基丙酸为基准]。
产业适用性
按照本发明可以高效地而且工业规模地，在安全上没有问题地制备用作杀虫剂中间体的茚满酮羧酸酯。

Claims (6)

1.用式(I)表示的酰卤衍生物，
Figure C2003101012190002C1
X和Y相同或不同，表示卤原子，R表示直链或支链C1-6烷基。
2.根据权利要求1所述的酰卤衍生物，其中式(I)中的X和Y是氯原子、R是甲基。
3.酰卤衍生物的制备方法，其包括如下步骤，
即，(A)：在碱存在下将用下述式(II)表示的苄基卤衍生物
Figure C2003101012190002C2
X和Z相同或不同，表示卤原子，
与用下述式(III)表示的丙二酸二酯反应，
Figure C2003101012190002C3
R表示直链或支链C1-6烷基，
得到用下述式(IV)表示的丙二酸二酯衍生物，
Figure C2003101012190002C4
X及R与上述相同，
(B)：水解用上述式(IV)表示的丙二酸二酯衍生物，得到用下述式(V)表示的丙二酸单酯衍生物的步骤
Figure C2003101012190003C1
X及R与上述相同，和
(C)：将用上述式(V)表示的丙二酸单酯衍生物与卤化剂反应，得到用上述式(I)表示的酰卤衍生物的步骤，
Figure C2003101012190003C2
X及R与上述相同，Y表示卤原子。
4.茚满酮羧酸酯的制备方法，其中，在催化剂存在下将下述式(I)表示的酰卤衍生物进行环化，
Figure C2003101012190003C3
X和Y相同或不同，表示卤原子，R表示直链或支链C1-6烷基，
得到用下述式(VI)表示的茚满酮羧酸酯，
X及R与上述相同。
5.根据权利要求4所述的茚满酮羧酸酯的制备方法，其中催化剂是无水氯化铝。
6.根据权利要求4或5所述的茚满酮羧酸酯的制备方法，其中X是氯原子，R是甲基。
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