JPH0288538A

JPH0288538A - ２―ヒドロキシ―２―（４―置換フエニル）プロピオン酸類の製造方法

Info

Publication number: JPH0288538A
Application number: JP63239839A
Authority: JP
Inventors: Mikito Kashima; 加島　幹人; Yumitatsu Noda; 結実樹野田
Original assignee: Ube Industries Ltd
Current assignee: Ube Corp
Priority date: 1988-09-27
Filing date: 1988-09-27
Publication date: 1990-03-28

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】（発明の目的）（産業上の利用分野）本発明は、消炎、鎮痛、解熱作用を有する医薬品として
使用可能な２−（４〜置換フエニル）プロピオン酸を製
造するために非常に有用な前駆体である２−ヒドロキシ
−２−（４−置換フェニル）プロピオン酸の製造方法に
関する。

（従来の技術及びその問題点）本発明の方法で製造しようとする化合物と類似構造を有
する２−ヒドロキシ−２−（６−メドキシー２−ナフチ
ル）プロピオン酸を得る方法は、ＥＰ１８４．５７３や
Ｇｅｒ、０ｆｆｅｎ２，６１３，８１７に開示されてい
るが、製造工程が長く、しかも反応操作が複雑である。

また、ＥＰ１８９，１２０では電極反応を利用する方法
が開示されており、更に、特開昭５６−１６４３７号で
は、高価な４級アンモニウムやブロモホルムを用いる方
法が開示されているが、これ等の方法はいずれも工業的
方法としては前記等の問題を有しており、優れた工業的
製法の確立が望まれていた。

〔発明の構成〕

（問題点を解決するための手段）本発明者らは、このような事情に鑑み、鋭意研究を重ね
た結果、−段階で容易に２−ヒドロキシ−２（４−置換
フェニル）プロピオン酸類を製造し得る工業的な方法を
見出し、本発明を完成させるに到った。

すなわち、本発明は、置換ベンゼン類とピルビン酸エス
テル類とをルイス酸の存在下、溶媒中で反応させ、つい
で加水分解を行うことを特徴とする２−ヒドロキシ−２
−（４−Ｗ換フェニル）プロピオン酸類の製造方法を提
供するものである。

本発明における置換ベンゼン類としては、一般式（■）
：（Ｘは、ハロゲン原子または炭素数が１〜５の直鎖又は
分岐のアルキル基である。）で示されるジフェニルエー
テル誘導体であり、その具体例としては、ジフェニルエ
ーテル、４−クロロジフェニルエーテル、４−ブロモジ
フェニルエーテル、４−ヨードジフェニルエーテル、４
−メチルジフェニルエーテル、４−エチルジフェニルエ
ーテル、４−イソプロビルジフヱニルエーテル等を挙げ
ることができる。

さらに、一般式（■）：（Ｙは炭素数が、１〜５の直鎖又は分岐のアルキル基で
ある。）で示されるベンゼン誘導体であり、その具体的
には、トルエン、エチルベンゼン、イソプロピルベンゼ
ン、イソブチルベンゼン、ｔブチルベンゼン等が挙げら
れる。

一方、ピルビン酸エステル類としては、ピルビン酸の低
級アルキルエステル類が好ましく、その具体例としては
、ピルビン酸メチルエステル、ピルビン酸エチルエステ
ル、ピルビン酸プロピルエステル、ピルビン酸１−メチ
ルエチルエステル、ピルビン酸ブチルエステル、ピルビ
ン酸１−メチルプロピルエステル、ピルビン酸２−メチ
ルプロピルエステル、ピルビン酸ペンチルエステル、ピ
ルビン酸３−メチルブチルエステル等を挙げることがで
きる。

また、これらピルビン酸エステル類の使用量は、置換ベ
ンゼン類に対して０．３〜４倍モル、好ましくは、０．
５〜２．５倍モルである。

本発明におけるルイス酸としては、無機酸が好ましく用
いられる。その具体例としては、塩化アルミニウム、臭
化アルミニウム、四塩化チタン、三フッ化ホウ素、塩化
亜鉛、塩化第二スズ、塩化第二鉄等の無水物及び硫酸、
塩化水素などを挙げることができる。これらの中でも無
機塩化アルミニウムが好適に用いられる。

ルイス酸の使用量は、ピルビン酸エステル類に対して０
．１〜７倍モル、好ましくは、０．５〜３倍モルである
。

本発明で使用される溶媒としては、塩化メチレン、ジク
ロルエタン、テトラクロルエタン、クロロベンゼン、０
−ジクロロベンゼン、二ｉｆｆ化炭素、ベンゼン、トル
エン、ニトロベンゼン、ニトロエタン、酢酸及びこれら
の混合溶媒を挙げることができる。これらの中でも、塩
化メチレンが好適に用いられる。

反応圧力は、常圧系でも加圧系でも、可能である。

反応温度は、通常、−６０〜６０°Ｃ２好ましくは、４
０〜３０°Ｃである。過度に反応温度が低いと、反応時
間が長くなると同時に、目的物の収率も低下する。一方
、反応温度が高すぎると、副生物が生成して、目的物の
収率が低下する。

ルイス酸の存在下での反応は、通常、０．１〜３０時間
、好ましくは、０．５〜１０時間である。

反応終了後、溶媒を留去し、アルカリ水溶液で加水分解
を行ったのち、酸性にして晶析・分離する。加水分解は
、通常、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムを用い
て行われる。

これらアルカリの使用量は、ピルビン酸エステル類に対
して、１〜１０倍モル、好ましくは、１．２〜５倍モル
である。

この方法により、製造される２−ヒドロキシ−２（４〜
置換フエニル）プロピオン酸類の具体例としては、２−
ヒドロキシ−２−（４−イソブチルフェニル）プロピオ
ン酸、２−ヒドロキシ−２−（４−フェノキシフェニル
）プロピオン酸、２−ヒドロキシ−２−（４−（４クロ
ロフェノキシ）フェニル）プロピオン酸、２−ヒドロキ
シ−２−（４−（４−メチルフェノキシ）フェニル）プ
ロピオン酸、２−ヒドロキシ−２−（４−メチルフェニ
ル）プロピオン酸、２−ヒドロキシ−２−（４−イソプ
ロピルフェニル）プロピオン酸等を挙げることができる
。

（実施例）以下に実施例を示す。

なお、実施例で示す収率は、置換ベンゼン類を基準にし
た値を示す。

実施例１撹拌器、冷却管及び滴下ロートの付いた５０ｄの反応器
にイソブチルベンゼン２．６３ｇ（１９，６ミリモル）
、無水塩化アルミニウム３．２０ｇ（２４ミリモル）及
び塩化メチレン１２ｍ１を窒素雰囲気下で取り、氷冷却
下で攪拌する。この混合物にピルビン酸メチル２．５０
ｇ（２４，５ミリモル）を滴下ロートを通じて、液温度
が１０°Ｃを越えないように滴下する。滴下終了後、同
温度で、更に３０分攪拌しながら反応を続行する。

反応終了後、反応液に５％塩酸１５　ａｌｌを徐々に加
えて、塩化アルミミニラムを分解する。この分解液に塩
化メチレン１０　ｍｌを加えて抽出し、水層と塩化メチ
レン層とを分解する。分液した塩化メチレン層は５％塩
酸１０戚と５％重炭酸ソーダ水溶液１０ｔｎｌで洗浄す
る。

塩化メチレン層は、減圧蒸留で濃縮し、濃縮残渣に１３
％苛性ソーダ水溶液１５ｍＬ　　トルエン１０戚及びエ
タノール４戚を加え、８０°Ｃで３時間攪拌を行う。反
応液を冷却後、水層と油層とを分液し、水層に９％塩酸
を加えて酸性にする。これにイソプロピルエーテル３０
ｍを加えて、抽出・分液する。

イソプロピルエーテル層を濃縮し、濃縮残をエタノール
−ヘキサン混合溶媒から再結晶することにより、目的物
の２−ヒドロキシ−２−（４−イソブチルフェニル）プ
ロピオン酸１．２２ｇ　（５，４９ミリモル）を得た。

イソブチルベンゼン基準の収率は２８％である。

実施例２実施例１で用いた反応器にジフェニルエーテル１．７０
ｇ（１０，０ミリモル）、無水塩化アルミニウム１．７
３ｇ（１３ミリモル）及び塩化メチレン５雁を窒素雰囲
気下で取り、水冷下で撹拌する。

この混合物にピルビン酸メチルエステル１．２３ｇ（１
２，０ミリモル）を滴下ロートを通じて液温か１０°Ｃ
を越えないように滴下する。滴下終了後、同温度で更に
３０分攪拌しながら、反応を続行する。

反応終了後、反応液に５％塩酸１０ｄを徐々に加えて塩
化アルミニウムを分解する。この分解液に塩化メチレン
１０ｍ１を加えて抽出し、水層と塩化メチレン層とを分
液する。分液した塩化メチレン層は５％塩酸５　ｍｌと
５％重炭酸ソーダ水溶液５ｄで洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムをろ別後、濃縮し、濃縮残は、カラムクロマトグ
ラフィー（シリカゲル；溶離液　トルエン、トルエン：
塩化メチレン＝　１　：　１）により目的物の２−ヒド
ロキシ−２−（４−フェノキシフェニル）プロピオン酸
メチルエステル１．２０ｇ（４，４０ミリモル）を得た
。収率は４４％である。

〔発明の効果］本発明によれば、２−ヒドロキシ−２−（４−置換フェ
ニル）プロピオン酸類を、製造工程が１段階の容易な反
応操作で製造しうる工業的な方法が提供される。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）置換ベンゼン類とピルビン酸エステル類とをルイ
ス酸の存在下、溶媒中で反応させ、ついで加水分解を行
うことを特徴とする２−ヒドロキシ−２−（４−置換フ
ェニル）プロピオン酸類の製造方法。