CN1077200A - 制备苯并酯和苯并酸的改进方法 - Google Patents

制备苯并酯和苯并酸的改进方法 Download PDF

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Abstract

本发明是关于一种制备苯并酯和苯并酸的改进 方法，本发明还涉及用于所说的方法的新中间体。

Description

本发明涉及一种制备取代的甾族苯并酯和取代的甾族苯并酸的改进方法。这些化合物叙述于美国专利4，954，446;4，937，237;4，970，205和4，882，319中，并可用于或制备用来抑制甾族化合物5-α-还原酶。
制备取代的甾族苯并酯（benzo  esters）和取代的甾族苯并酸（benzo  acids）的方法以前已有描述。特别是美国专利4，954，446介绍了使用三氟甲磺酸酐将甾族A环酚转化成甾族三氟甲基磺酸酯中间体（＞95%的收率），接着金属催化羰基化成苯甲酸酯（73%的收率），然后水解成相应的苯甲酸（90%的收率）。
此外，在美国专利4，937，237和4，882，319中，公开了使所述的甾族三氟甲基磺酸酯中间体在各种偶合剂存在下进行金属催化的偶合反应（如果需要，接着进行任意的水解反应）以生成相应的甾族苯并酯和相应的甾族苯并酸。
除了低的总收率外，这些公开方法的主要缺点是三氟甲磺酸酐是一种昂贵的试剂，所以明显增加了工业方法的成本。因此，在本领域中需要一种安全的、经济的和可靠的方法将甾族苯酚转化成甾族苯并酯和甾族苯并酸。
本发明涉及一种将苯酚转化成苯并酯和苯并酸的改进方法。
本发明涉及一种将甾族苯酚转化成甾族苯并酯和甾族苯并酸的改进方法。
本发明特别涉及一种制备17β-（N-叔丁基羧基酰胺）-雌-1，3，5（10）-三烯-3-羧酸及其水合物的改进方法。
本发明的另一个方面是提供可用于本发明方法的新中间体。
本发明提供了一种制备苯并酸或苯并酯的方法，该方法包括在适合的溶剂中苯酚与氟代磺酸酐和一种碱，优选的是叔胺碱，例如三乙胺、吡啶或三丁胺反应生成苯并氟磺酸酯化合物，然后，在适合的偶合剂存在下，使该苯并氟代磺酸酯化合物进行金属催化的偶合反应，如果需要，接着进行水解反应。
本发明特别地提供了一种制备式（Ⅰ）化合物或其药物上可接受的盐、水合物或溶剂化物的方法，
Figure 931011744_IMG6
R1是
（i）H和CONR3R4，其中R3和R4各自独立地选自氢、C1-8烷基、C3-6环烷基、苯基;或R3和R4与和它们相连的氮结合在一起代表一个含有一个选自氧和氮的其它杂原子的5-6元饱和环;或可化学转化成（i）部分的基团，R2是酸或酯;该方法包括在溶剂中式（Ⅱ）化合物
（其中R1和虚线如上所述）与氟代磺酸酐和碱反应，形成式（Ⅲ）化合物
Figure 931011744_IMG8
其中R1和虚线如上所述，然后在适合的偶合剂存在下使式（Ⅲ）化合物进行金属催化的偶合反应，如果需要，接着进行水解反应生成式（Ⅰ）化合物，然后任意地制成其药物上可接受的盐、水合物或溶剂化物。
式Ⅱ化合物转化成式Ⅲ化合物的反应优选的是，在-78℃至20℃的温度下，特别优选的是在-10℃至10℃的温度范围内进行。
式Ⅲ化合物转化成式Ⅰ化合物的反应优选的是在25℃至100℃的温度下进行，特别优选的温度范围是50至90℃。
上文中和本说明书其它所有部分和权利要求书中所用的甾族化合物核碳原子的编号和环的字母标志如下所示：
Figure 931011744_IMG9
式Ⅰ化合物包括R1或可用已知化学反应（例如Van Nostrand Reinhold Company（1972）出版的J.Fried和J.Edwards的Organic Reactions in steroid Chemistry.所述）化学转化成R1的那些基团，只要R1不包括任何这样的基团，即该基团对本发明方法不起作用。将所述基团转化成R1的反应是用本文介绍的或要求的合成路线中的产物来进行的，或者适当地或优选地用这些合成路线中的某些中间体来进行。例如，羧酸取代基可通过将其转化成酰基卤，接着与胺反应而转化成羧基酰胺。羧酸酯取代基可转化成酸，并进行如上所述的处理。腈可在酸的催化作用下通过与烷基化剂，例如乙酸叔丁酯或叔丁醇反应而转化成羧酰胺。
除非另有说明，本文所用的C1-n烷基是指具有1至n个碳原子的直链或支链的烃链。
在使用本发明方法来制备式（Ⅰ）的优选甾族苯并酸和优选甾族苯并酯的过程中，合成了下式（Ⅳ）的新中间体;
Figure 931011744_IMG10
其中：
R1是
（i）H和CONR3R4，其中R3和R4各自独立地选自氢、C1-8烷基、C3-6环烷基、苯基;或R3和R4及和它们相连的氮原子结合在一起代表一个含有一个选自氧和氮的其它杂原子的5-6元饱和环;或可化学转化成（i）部分的基团。
本文所用的术语“金属催化的偶合反应”是指制备的氟磺化化合物在合适的有机溶剂中与碱、膦、或C1-6al KOH、金属催化剂和偶合剂进行的反应，其中所述的有机溶剂，优选的是二甲基亚砜-C1-6OH溶液（当需要酯时）或甲苯，二甲基甲酰胺或THF（当需要酸时）;所述的碱，优选的是叔胺碱，例如三乙胺、吡啶或三丁胺;所述的膦是例如二（二苯基膦基）烷烃，优选的是1，3二（二苯基膦基）丙烷或三-邻-甲苯基膦;所述的金属催化剂，优选的是钯催化剂，例如乙酸钯（Ⅱ）、氯化钯（Ⅱ）和二（三苯基膦）乙酸钯Ⅱ。
本文所用的术语“偶合剂”是指可与芳基反应生成酸或酯的化合物。当将偶合剂加入到本文所述的金属催化的偶合反应中，产生本文所述的优选的酸和酯基时，该优选的偶合剂是一氧化碳（产生-COOH）、乙酸乙基三丁基甲锡烷酯（产生CH2COOH）、亚磷二甲酯（产生-（P（O）（OH）2）和次磷酸晶体（产生-PH（O）OH）。
本文所用的术语“苯酚”是指羟基化的六元芳环、它可以是未取代的或被非反应性的取代基所取代，所说的芳环也可以是多环分子，例如萘基或甾族分子的一部分，所说的分子可以是未取代的或被非反应性的取代基所取代。
本文所用的术语“酸”是指可作为质子给予体的任何基团，其包括（但不只限于这几种）：-COOH、-P（O）（OH）2、-PH（O）OH、-SO3H和-（CH2）1-3-COOH。
本文所用的术语“酯”是指由上述酸构成的基团，其中可给予的一个或多个质子被烷基取代基所取代。
本文所用的术语“甾族苯并”是指具有芳族A环的甾族化合物。
本文所用的术语“溶剂”是指有机溶剂，例如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氢化碳、四氢呋喃（THF）、乙醚、甲苯、乙酸乙酯、二甲基亚砜、甲醇或二甲基甲酰胺。
用于制备式Ⅱ化合物的优选的碱是三乙胺。用于制备式Ⅱ化合物的优选的溶剂是二氯甲烷。用于所述的金属催化的偶合反应的优选催化剂是乙酸钯（Ⅱ）。用于描述式（Ⅰ）中的R2的优选酸包括：-COOH、-P（O）（OH）2、-PH（O）OH、-SO3H、和-（CH2）-COOH，其中特别优选的酸是-COOH。
本发明可用于将苯酚转化成苯并酯和苯并酸。
本发明优选的方面是将甾族苯酚转化成甾族苯并酯和甾族苯并酸。
式（Ⅰ）化合物的药物上可接受的盐是用对本发明适合的、本领域中熟练技术人员所公知的方法制备。
因此，本发明的优选方法特别适用于制备结构式ⅢA的化合物
Figure 931011744_IMG11
和用一个步骤或两个步骤将其转化成下列结构式（ⅠA）的化合物
Figure 931011744_IMG12
或其药物上可接受的盐、水合物或溶剂化物。
下列实施例说明了使用氟磺酸酐由苯酚制备苯并酯和苯并酸。这些实施例并不旨在限定如上所述或如下所要求的本发明的范围。
Ⅰ.合成实施例
二甲基甲酰胺、草酰氯、叔丁胺、三乙胺、二甲基亚砜、1，3二（二苯基膦基）丙烷、乙酸钯、三正丁胺、甲酸、二（三苯基膦）乙酸钯、氯化锌、三-邻-甲苯基膦、氟化钠、苯酚、1，3-二甲基苯酚、雌酮、三甲基甲硅烷基氰化物、碘化锌、磷酰氯、10%碳上的钯、乙酸叔丁酯和3-羟基吡啶都可从Aldrich  Chemical  Co.（Milwaukee，WI）得到。
一氧化碳可从Matheson  Gas  Products（E.Rntherford，NJ）得到。
17β-氰基雌-1，3，5（10）-三烯-3-基甲磺酸酯是由Barton等人，在J.Chem.Soc.（C），1968，2283中所述的方法制备。氟磺酸酐是由S.Kongpricha等人，在Inorg.Syn.1968，XI，151中所述的方法制备。乙酸乙基三丁基甲锡烷酯是由A.Zapata等人，在Syn.Comm.1984，14，27中所述的方法制备
实施例1
17β-N-叔丁基甲酰胺-雌-1，3，5（10）-三烯-3-甲酸
A.3-羟基雌-1，3，5（10）-三烯-17-甲酸，17α/β异构体
将17β-氰基雌-1，3，5（10）-三烯-3-基甲磺酸酯（10.0g，1摩尔当量），氢氧化钠（34g，30.5摩尔当量）和乙二醇（200mL）的混合物加热至150℃5小时，将该热反应溶液冷却至110℃;并用水（200mL）稀释，用浓盐酸调节溶液的PH值至2.0，将得到的浆液冷却至0℃，并搅拌1小时。通过过滤离析产物，用水（600mL）充分洗涤，在100℃下真空干燥，得到3-羟基雌-1，3，5（10）-三烯-17-甲酸，17α/β异构体的混合物（8.5g，77/23∶17α/β异构体），收率为99%，熔点250-270℃。
B.3-羟基雌-1，3，5（10）-三烯-17β-N-叔丁基甲酰胺
将草酰氯（384ml，4.0摩尔当量）慢慢加入到剧烈搅拌过的DMF（348ml，4.1摩尔当量）和二氯甲烷（4800ml）的溶液中，同时保持反应温度在5-15℃之间。当将反应混合物搅拌30分钟时生成了白色絮凝悬浮液，将3-羟基雌-1，3，5（10）-三烯-17-甲酸，17α/β异构体（329g，1摩尔当量，77/23∶17α/β异构体）加入到反应中，并搅拌2小时，将该反应溶液加入到剧烈搅拌过的叔丁胺（1200ml，10.4摩尔当量）和二氯甲烷（1600ml）的混合物中慢慢骤冷，同时保持反应温度在5-15℃之间，将反应混合物搅拌45分钟，将水（3.0L）加入到反应混合物中，并搅拌1小时，将产物空吸过滤，用水（14.0L）洗涤滤饼，在真空炉（65℃，室内真空）中干燥产物至恒重，得到3-羟基雌-1，3，5（10）-三烯-17β-N-叔丁基甲酰胺（233g）的白色固体，产率为60%，熔点304-305℃。
C.3-氟磺酰基雌-1，3，5（10）-三烯-17β-N-叔丁基甲酰胺
将充分搅拌过的含3-羟基雌-1，3，5（10）-三烯-17β-N-叔丁基甲酰胺（231g，1摩尔当量），二氯甲烷（2300ml）和三乙胺（132g，2摩尔当量）的溶液冷却至0-10℃。得到的浆液用氟磺酸酐（154g，1.3摩尔当量）处理，同时保持反应温度低于10℃，将反应混合物搅拌30分钟，在剧烈搅拌下加入水（1.0L），分离出有机相，并在大气压下蒸馏至最终体积为约986ml，加入水（1283mL），继续蒸馏直到二氯甲烷完全除去，即当显示头温降至低于35℃时。将二甲基亚砜（4.26L）加入到残留物中，然后将混合物加热至100℃，在4小时内，将搅拌过的混合物冷却至室温，在此期间产物结晶出。反应混合物在15-20℃下搅拌1.0小时，然后通过过滤离析。用水（1.0L）洗涤固体产物，并充分空气干燥，磨碎该物质，并在4L水中再成浆30分钟，过滤离析出的产物，在80℃下真空干燥，得到3-氟磺酰基雌-1，3，5（10）-三烯-17β-N-叔丁基甲酰胺（237.3g），产率为83%，熔点138-141℃。
D.17β-（N-叔丁基甲酰胺）-雌-1，3，5（10）-三烯-3-甲酸甲酯
将二甲基亚砜（1350mL）、甲醇（75mL，5.4摩尔当量）、3-氟磺酰基雌-1，3，5（10）-三烯-17β-N-叔丁基甲酰胺（150g，1摩尔当量）、三乙胺（76.3g，2.2摩尔当量）和1，3-二（二苯基膦基）丙烷（1.41g，0.01摩尔当量）装入一容器中，搅拌该混合物直到得到溶液，加入乙酸钯（0.768g，0.01摩尔当量），将该烧瓶用一氧化碳充气和抽空三次，用7psi一氧化碳将该容器加压，并迅速搅拌反应溶液，将反应溶液加热至75℃，在约1.5小时内完成一氧化碳的放出，将反应溶液冷却至15℃并搅拌2小时。空吸过滤离析出固体产物，将母液用来冲洗反应器内部。用水（1.5L）充分洗涤固体产物，在95℃下真空干燥，得到纯的17β-（N-叔丁基甲酰胺）-雌-1，3，5（10）-三烯-3-甲酸甲酯（116.4g），产率为85%，熔点为155-157℃。
E.17β-N-叔丁基甲酰胺-雌-1，3，5（10）-三烯-3-甲酸（酐和水合物）
将含甲醇（80ml）、水（80ml）、17β-（N-叔丁基羧基酰胺）-雌-1，3，5（10）-三烯-3-甲酸甲酯（15.9g，1摩尔当量）和氢氧化钠（4.80g，3摩尔当量）的混合物加热以回流8-12小时，通过硅藻土过滤该热的反应溶液，用60℃的水（80ml）洗涤滤垫，用水（80ml）稀释滤液，通过蒸馏至头温为100℃而除去甲醇。将混合物冷却至60℃，并加入到1.5N盐酸（160mL）中在剧烈搅拌下骤冷，将得到的白色悬浮液搅拌15分钟。将浆液冷却至0-5℃并搅拌1小时。过滤离析出产物，用去离子水洗涤，在100℃下真空干燥，得到纯的17β-N-叔丁基甲酰胺-雌-1，3，5（10）-三烯-3-甲酸（15.1g），产率为99%，熔点为235-238℃。
无水17β-N-叔丁基甲酰胺-雌-1，3，5（10）-三烯-3-甲酸是通过从乙腈中蒸馏，浓缩和冷却从而从粗物料中共沸除去水而制得，过滤离析出固体并干燥，产率为71%。另外，水合形式的17β-N-叔丁基羧基酰胺-雌-1，3，5（10）-三烯-3-甲酸是通过从含水异丙醇中重结晶而得到，产率为70-80%。
17β-（N-叔丁基甲酰胺）-雌-1，3，5（10）-三烯-3-甲酸是这样一种化合物，该化合物目前正在进行治疗良性前列腺肥大的临床试验。为了确定该化合物最佳的和可重复的生物可用性分布情况，将该化合物的无水形式和水合形式分离开是有必要的。
实施例2
17β-（N-叔丁基甲酰胺）-雌-1，3，5（10）-三烯-3-甲酸（无水的和水合的）
将5种不同体积的二甲基甲酰胺、3-氟磺酰基雌-1，3，5（10）-三烯-17β-N-叔丁基甲酰胺（1摩尔当量，由实施例1C中所述的方法制备）、三正丁胺（4.5摩尔当量）、甲酸（2摩尔当量）和二（三苯基膦）乙酸钯（0.02摩尔当量）装入一容器中，将该烧瓶抽空并用一氧化碳充气三次，用7psi一氧化碳将容器加压，并迅速搅拌反应溶液。加热该反应溶液至75℃直到完成一氧化碳的放出。将反应溶液冷却到室温，加入乙酸乙酯和水，分离有机层，用水洗涤有机相并用硫酸镁干燥，真空下浓缩有机相，得到粗的17β-（N-叔丁基甲酰胺）-雌-1，3，5（10）-三烯-3-甲酸。如实施例1E中所述，制备无水的和水合的17β-（N-叔丁基甲酰胺）-雌-1，3，5（10）-三烯-3-甲酸，收率为70-80%。
实施例3
乙基-17β-（N-叔丁基甲酰胺）-雌-1，3，5（10）-三烯-3-乙酸
将氯化锌（1.91g，1.4摩尔当量）称量放入装有搅棒和橡胶盖的200mL烧瓶中，真空下将混合物加热至150℃1小时，将烧瓶冷却至25℃，并用氩破坏真空。将3-氟磺酰基雌-1，3，5（10）-三烯-17β-N-叔丁基甲酰胺（4.38g，1摩尔当量，由实施例1C中所述的方法制备），乙酸乙基三叔丁基甲锡烷酯（5.28g，1.4摩尔当量）和二甲基甲酰胺（20.0mL）加入到该烧瓶中，将烧瓶抽空并用氩冲洗三次，加入三-邻-甲苯基膦（0.091g，0.03摩尔当量）和乙酸钯（0.045g，0.02摩尔当量），将反应容器抽空并用氩冲洗三次。混合物在80℃下加热1.0小时，加入甲苯（100mL）和水（100mL），将混合物搅拌5分钟，用硅藻土过滤混合物并倒入分液漏斗，分离出水层并丢弃，再用水（100mL）洗涤有机相，用饱和氟化钠（2×50mL）洗涤有机相，每次洗涤后用硅藻土过滤，用水（2×50mL）洗涤有机相，用硫酸钠干燥，过滤，然后真空下浓缩，离析出稠油状产物。
实施例4
苯甲酸甲酯
A.氟磺酸苯酯
将苯酚（1摩尔当量）和三乙胺（2.5摩尔当量）在二氯甲烷中的溶液冷却至-5℃，在温度保持在-5和0℃之间的情况下用氟磺酸酐处理，搅拌1小时后，用水（100mL）骤冷反应溶液。分离出有机相并用水（100mL）洗涤，然后用硫酸镁干燥。真空浓缩该溶液，得到氟磺酸苯酯的粗无色油。
B.苯甲酸甲酯
在23℃并搅拌下，并在温和地通入一氧化碳物流的情况下，将氟磺酸苯酯（1.0g，1摩尔当量）溶于二甲基亚砜（10mL）中，并立刻加入甲醇（5.0mL，2.2摩尔当量）和三乙胺（1.15g，2摩尔当量），将乙酸钯（0.064g，0.05摩尔当量）和1，3-二（二苯基膦基）丙烷（0.116g，0.05摩尔当量）混合，同时加入到迅速搅拌的混合物中，在15分钟内将反应温度升高至70℃，反应溶液的颜色由浅黄色变至红/黑色，1.0小时后将反应溶液冷却至23℃。将反应混合物倒入水（50mL）中，然后混合物用二氯甲烷（50mL）萃取，二氯甲烷层用水（50mL）萃取三次，然后用硫酸镁干燥，过滤。真空下除去溶剂，通过球管-球管（bulb  to  bulb）蒸馏纯化粗产物，得到苯甲酸甲酯（0.62g）的无色油。
实施例5
苯甲酸
将5种不同体积的二甲基甲酰胺、氟磺酸苯酯（1摩尔当量，由实施例4A所述的方法制备）、三正丁胺（4.5摩尔当量）、甲酸（2摩尔当量）和二（三苯基膦）-乙酸钯（0.02摩尔当量）装入一容器中，将该烧瓶抽空并用一氧化碳充气三次，用7psi一氧化碳将容器加压，并迅速搅拌反应溶液。将反应溶液加热至75℃直到完成一氧化碳的放出。将反应溶液冷却至室温，加入乙酸乙酯和水，分离有机层，用水洗涤有机相，并用硫酸镁干燥，真空下浓缩有机相，得到粗苯甲酸，该苯甲酸用硅胶色谱法（己烷/乙酸乙酯）提纯。
实施例6
3，5-二甲基苯甲酸甲酯
A.氟磺酸1，3-二甲基苯酯
将1，3-二甲基苯酚（1摩尔当量）和三乙胺（2.5摩尔当量）在二氯甲烷中的溶液冷却至-5℃，在温度保持在-5和0℃之间的情况下用氟磺酸酐（1.3摩尔当量）处理，搅拌1小时后用水（100mL）骤冷反应溶液，分离有机相并用水（100mL）洗涤，用硫酸镁干燥。真空浓缩该溶液，得到氟磺酸1，3-二甲基苯酯的粗无色油。
B.3，5-二甲基苯甲酸甲酯
将氟磺酸1，3-二甲基苯酯（1.16g，摩尔当量）与二甲基亚砜（10mL）、三乙胺（1.15g，2摩尔当量）和甲醇（5.0mL，2.2摩尔当量）混合，将该混合物抽空并用一氧化碳冲洗三次，混合物保持在一氧化碳的轻度正压下，同时加入乙酸钯（0.064g，0.05摩尔当量）和1，3-二（二苯基膦基）丙烷（0.116g，0.05摩尔当量）。将混合物抽空并用一氧化碳冲洗，在轻度的正一氧化碳压力下将混合物加热至65℃2小时，将混合物倒入水（50mL）中，并用二氯甲烷（3×50mL）萃取，合并二氯甲烷层并用水（2×100mL）萃取，二氯甲烷层用硫酸镁干燥，然后过滤，真空下除去溶剂，得到0.750g的3，5-二甲基苯甲酸甲酯的无色油。
实施例7
17β-（N-叔丁基甲酰胺）-雌-1，3，5（10）-三烯-3-甲酸（无水的和水合的）
A.3-氟磺酰基-雌-1，3，5（10）-三烯-17-酮
将雌酮（10.0g，1摩尔当量）和三乙胺（9.3g，2.5摩尔当量）在二氯甲烷（200mL）中的溶液冷却至-5℃，并在温度保持在-5至0℃之间的情况下用氟磺酸酐（4.9g，1.3摩尔当量）处理，搅拌1小时后用水（100mL）骤冷反应溶液，分离有机相，用水（100mL）洗涤，并用硫酸镁干燥，真空下浓缩该溶液，得到粗固体，该固体是用脱色碳从甲醇中重结晶，得到3-氟磺酰基雌-1，3，5（10）-三烯-17-酮（9.6g），产率74%，熔点99-102℃。
B.17α-氰基-17β-三甲基甲硅烷氧基雌-1，3，5（10）-三烯-3-基氟磺酸酯
将含3-氟磺酰基-雌-1，3，5（10）-三烯-17-酮（2.0g，1摩尔当量）、三甲基甲硅烷基氰化物（1.4g，2.5摩尔当量）、碘化锌（0.1g，0.05摩尔当量）和二氯甲烷（20mL）的混合物加热至45℃，并搅拌45分钟，用水（25mL）骤冷该反应溶液，分离有机相，用水（25mL）洗涤，并用硫酸镁干燥，真空下浓缩有机相，得到粗固体，将该固体从甲醇重结晶，得到17α-氰基-17β-三甲基甲硅烷氧基雌-1，3，5（10）-三烯-3-基氟磺酸酯（1.9g），产率76%，熔点104-108℃。
C.17-氰基-1，3，5（10），16-四烯-3-基氟磺酸酯
将含17α-氰基-17β-三甲基甲硅烷氧基雌-1，3，5（10）-三烯-3-基氟磺酸酯（2.0g，1摩尔当量）、磷酰氯（2.2g，2.5摩尔当量）和吡啶（8mL）的混合物加热回流17小时，将反应溶液冷却至室温，并加入到浓盐酸（25mL）和碎冰（20mL）的混合物中骤冷，分离水相并用乙酸乙酯（50mL）萃取，合并有机相，用水（2×25mL）洗涤，并用硫酸镁干燥，真空下浓缩有机相，得到一种粗油，将该粗油研制并从甲醇重结晶，得到17-氰基-1，3，5（10），16-四烯-3-基氟磺酸酯（1.0g），产率50%，熔点110-112℃。
D.17β-氰基-1，3，5（10）-三烯-3-基氟磺酸酯
将17-氰基-1，3，5（10），16-三烯-3-基氟磺酸酯（0.5g，1摩尔当量）、10%碳上钯（35mg），冰醋酸（2mL）和乙酸乙酯（25mL）的混合物在室温和1大气压的氢气氛中搅拌6小时，过滤除去催化剂，滤液在真空下浓缩，得到一种油，该油用乙醇研制，并从乙醇中重结晶，得到17β-氰基-1，3，5（10）-三烯-3-基氟磺酸酯（0.45g），产率90%，熔点126-129℃。
E.3-氟磺酰基雌-1，3，5（10）-三烯-17β-N-叔丁基甲酰胺
将17β-氰基-1，3，5（10）-三烯-3-基氟磺酸酯（5g，1摩尔当量）和乙酸叔丁酯（40mL）的充分搅拌的溶液加热至60℃，加入浓硫酸（1.0mL，1.3摩尔当量），然后在40-55℃下搅拌溶液6.5小时，冷却溶液至室温，然后加入水（30mL）中骤冷，加入更多的水（40mL），用二氯甲烷（200mL）萃取混合物，用3N氢氧化钠水溶液调节混合物至PH7，分离有机相，并真空浓缩，得到一种粗固体，该固体从DMSO（90mL）/水（45mL）中重结晶，然后干燥，得到3-氟磺酰基雌-1，3，5（10）-三烯-17β-N-叔丁基甲酰胺（5.23g），产率85%，熔点148-150℃。
用实施例1D和1E所述的方法处理3-氟磺酰基雌-1，3，5（10）-三烯-17β-N-叔丁基甲酰胺，制得17β-（N-叔丁基甲酰胺）-雌-1，3，5（10）-三烯-3-甲酸，无水的和水合的此种化合物。
实施例8
烟酸甲酯
A.吡啶-3-氟磺酸酯
将3-羟基吡啶（1摩尔当量）和三乙胺（2.5摩尔当量）在二氯甲烷中的溶液冷却至-5℃，并在温度保持在-5和0℃之间的情况下用氟磺酸酐（1.3摩尔当量）处理，搅拌1小时后，用水（100mL）骤冷反应溶液，分离有机相，用水（100mL）洗涤，并用硫酸镁干燥，溶液在真空下浓缩，得到吡啶-3-氟磺酸酯的粗无色油。
B.烟酸甲酯
在23℃并搅拌下，并在慢慢地通入一氧化碳物流的情况下，将吡啶-3-氟磺酸酯（1摩尔当量）溶于二甲基亚砜（10mL）中，同时加入甲醇（5.0mL）和三乙胺（2摩尔当量）。将乙酸钯（0.05摩尔当量）和1，3-二（二苯基膦基）丙烷（0.05摩尔当量）混合，并同时加入到迅速搅拌过的上述混合物中，在15分钟内将反应温度升高至70℃，1.0小时后将反应溶液冷却至23℃。将反应混合物倒入水（50mL）中，用二氯甲烷（50mL）萃取混合物，用水（50mL）萃取二氯甲烷层三次，用硫酸镁干燥并过滤，真空下除去溶液，用硅胶色谱法提纯粗产物，得到烟酸甲酯晶体。

Claims (14)

1、一种制备式(Ⅰ)化合物或其药物上可接受的盐，水合物和溶剂化物的方法：
Figure 931011744_IMG1
其中
R1是
(i)H和CONR3和R4，其中R3和R4各自独立地选自氢、C1-8烷基、C3-6环烷基、苯基；或R3和R4与和其相连的氮结合在一起代表一个含有一个选自氧和氮的其它杂原子的5-6元饱和环；或可化学转化成(i)部分的基团
R2是酸或酯；
该方法包括在溶剂中式(Ⅱ)化合物与氟磺酸酐和碱反应，
Figure 931011744_IMG2
其中R1如上所述，生成式Ⅲ化合物，
Figure 931011744_IMG3
其中R1如式(Ⅱ)中所述，然后在适合的偶合剂存在下，使所述的式(Ⅲ)化合物进行金属催化的偶合反应，如果需要，接着任意地进行水解反应，生成式Ⅰ化合物，然后，如果需要，任意地制成药物上可接受的盐，水合物或溶剂化物。
2、根据权利要求1的方法，其中所说的碱是三乙胺。
3、根据权利要求1的方法，其中所说的金属催化剂是钯催化剂。
4、根据权利要求1的方法，其中制备的式Ⅰ化合物通过从含水有机溶剂中重结晶而分离，从而形成水合产物。
5、根据权利要求4的方法，其中制备的化合物是一水合物形式。
6、根据权利要求5的方法，其中制备的化合物是17β-（N-叔丁基甲酰胺）-雌-1，3，5（10）-三烯-3-甲酸-水合物。
7、根据权利要求1的方法，其中R2是-SO3H、-P（O）（OH）2、-PH（O）OH、或-（CH2）1-3COOH。
8、根据权利要求1的方法，其中R2是-COOH。
9、根据权利要求8的方法，其中制备的化合物是
或其药物上可接受的盐，水合物或溶剂化物。
10、一种制备甾族苯并酯或甾族苯并酸的方法，该方法包括在溶剂中甾族苯酚与氟磺酸酐和碱反应，生成相应的苯并氟磺酸酯甾族化合物，然后在合适的偶合剂存在下，使所述的苯并氟磺酸酯甾族化合物发生金属催化的偶合反应，如果需要，接着任意地进行水解反应。
11、一种制备苯并酯或苯并酸的方法，该方法包括在溶剂中苯酚与氟磺酸酐和碱反应，生成相应的苯并氟磺酸酯化合物，然后在合适的偶合剂存在下，使所述的苯并氟磺酸酯化合物进行金属催化的偶合反应，如果需要，接着任意地进行水解反应。
12、一种结构如下的化合物
其中
R1是
（i）H和CONR3R4，其中R3和R4各自独立地选自氢、C1-8烷基、C3-6环烷基、苯基;或R3和R4与和其相连的氮结合在一起代表一个含有一个选自氧和氮的其它杂原子的5-6元饱和环;或可化学转化成（i）部分的基团。
13、根据权利要求12的化合物，其中R1是-CN，-COOH，CON（H）叔丁基。
14、根据权利要求4的方法，其中式Ⅰ的化合物是17β-（N-叔丁基甲酰胺）-雌-1，3，5（10）-三烯-3-甲酸。
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