HUT67566A - Process for preparaing 3-acylestratrienes and acylbenzenes - Google Patents

Process for preparaing 3-acylestratrienes and acylbenzenes Download PDF

Info

Publication number
HUT67566A
HUT67566A HU9402029A HU9402029A HUT67566A HU T67566 A HUT67566 A HU T67566A HU 9402029 A HU9402029 A HU 9402029A HU 9402029 A HU9402029 A HU 9402029A HU T67566 A HUT67566 A HU T67566A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
process according
compound
water
reaction mixture
Prior art date
Application number
HU9402029A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9402029D0 (en
Inventor
Michael Mcguire
Neil Howard Baine
Original Assignee
Smithkline Beecham Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Smithkline Beecham Corp filed Critical Smithkline Beecham Corp
Publication of HU9402029D0 publication Critical patent/HU9402029D0/hu
Publication of HUT67566A publication Critical patent/HUT67566A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J51/00—Normal steroids with unmodified cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not provided for in groups C07J1/00 - C07J43/00
    • H—ELECTRICITY
    • H10—SEMICONDUCTOR DEVICES; ELECTRIC SOLID-STATE DEVICES NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
    • H10N—ELECTRIC SOLID-STATE DEVICES NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
    • H10N30/00—Piezoelectric or electrostrictive devices
    • H10N30/20—Piezoelectric or electrostrictive devices with electrical input and mechanical output, e.g. functioning as actuators or vibrators
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J3/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by one carbon atom
    • C07J3/005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by one carbon atom the carbon atom being part of a carboxylic function
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J31/006—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J31/003
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/0072—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the A ring of the steroid being aromatic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/0094—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 containing nitrile radicals, including thiocyanide radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

KIVONAT
A találmány tárgya javított eljárás benzoesav-észter-származékok és benzoesav-származékok, különösen az (I) általános képletú vegyületek R1 jelentése (i) hidrogénatom és -NR3R4 általános képletú csoport, és az utóbbiban R3 és R4 azonos vagy eltérő jelentéssel hidrogénatomot vagy 1-8 szénatomot tartalmazó alkil-, 3-6 szénatomot tartalmazó cikloalkil- vagy fenilcsoportot jelent; vagy R3 és R4 5-6tagú, oxigénatomok és nitrogénatomok közül megválasztott legfeljebb egy további heteroatomot tartalmazó telített gyűrűt alkot azzal a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak, vagy R1 karboxil-, észterezett karboxil- vagy nitrilcsoportot jelent; és
R2 jelentése karboxil- vagy észterezett karboxilcsoport előállítására. Az eljárás lényege, hogy egy fenolvegyületet fluor-szulfonsavanhidriddel és bázissal reagáltatnak oldószerben, majd a kapott megfelelő benzoesav-fluor-szulfonát-
-származékot fém-katalizált kapcsolási reakcióban egy alkalmas kapcsolási reagenssel reagáltatjak, végül adott esetben hidrolízist végeznek. Az eljárás fő előnye, hogy az alkalmazott fluor-szulfonsavanhidrid biztonságos, könnyen beszerezhető kiindulási anyag.
• *
A * ·«·· · 4 · Μ 4 4 4 4 • · · · · · ··«· ·· ··· ·*· «···
Képviselő:
DANUBIA Szabadalmi és Védjegy Iroda Kft.
Budapest
M '( [ Q Zz d I C’ O l / o „ fo'yc y (| /o
ELJÁRÁS 3-ACIL-ÖSZTRATRIÉNEK ÉS ACIL-BENZOLOK ELŐÁLLÍTÁSÁRA
SmithKlme Beecham Co., Philadelphia, Pennsylvania,
Amerikai Egyesült Államok
Feltalálók:
Neil Howard BAINEy Merion, Pennsylvania, v
Amerikai Egyesült Államok
Michael A.,McGUIREy Norristown, Pennsylvania, , ’ ' ·. i'
A bejelentés napja: 1994. 07.
Elsőbbsége: 1992. 01.
A nemzetközi bejelentés száma
A nemzetközi közzététel száma
Amerikai Egyesült Államok 06 .
06. (07/817,180)
Amerikai Egyesült Államok
PCT/US93/00078
WO93/14107
79578-3072 MR/té • · «
A találmány javított eljárás 3-acil-ösztratriének és acil-benzolok, illetve szubsztituált szteroid jellegű benzoesav-észterek és benzoesavak előállítására. Ilyen vegyületeket ismertetnek többek között a 4 954 446, 4 937 237, 4 970 205 és 4 882 319 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban mint szteroid 5a-reduktázok gátlására alkalmas vegyületeket.
Az említett típusú vegyületek előállítására számos eljárást már leírtak a szakirodalomban. így például a 4 954 446 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett eljárás lényege, hogy szteroid A-gyúrűjú fenolokat trifluor-metán-szulfonsavanhidrid alkalmazásával szteroid trifluor-metán-szulfonát típusú köztitermékké alakítanak át több, mint 95 %-os hozammal, majd ezután fémmel katalizált karbonilezést végeznek 73 % hozammal, végül az így kapott benzoesav-észter-származékot hidrolízisnek vetik alá 90 %-os hozammal, a megfelelő benzoesav-származékot kapva.
A 4 937 237 és 4 882 319 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban ismertetett módszerek értelmében az előzőekben említett szteroid trifluor-metil-szulfonát köztitermékeket fémmel katalizált kapcsolási reakcióba viszik különböző, az ilyen típusú reakciók végrehajtására alkalmas reagensekkel, majd adott esetben hidrolízist végeznek, így a megfelelő szteroid benzoesav-észtereket, illetve szteroid benzoesav-származékokat kapva.
Az alacsony összhozamon túlmenően a fentiekben ismerte·· »··· « ···« ·· • · * ·· · · · • · · ··· · • · « · · · ···* ·· ·<·· ·♦· · 4 · ·
- 3 tett megoldások alapvető hátránya az, hogy a trifluor-metán-szulfonsavanhidrid igen drága reagens, mely tény jelentősen drágítja az ipari alkalmazhatóságot. így fennáll az igény biztonságos, gazdaságos és megbízható módszerre szteroid fenoloknak szteroid benzoesav-észterekké és szteroid benzoesavakká való átalakítására.
A találmány kidolgozásakor tehát célunk az volt, hogy a fenolok benzoesav-észterekké és benzoesavakká való átalakítására javított eljárást dolgozzunk ki. Közelebbről a találmány kidolgozásakor célunk szteroid fenoloknak szteroid benzoesav-észterekké és szteroid benzoesavakká való átalakítására javított módszer kidolgozása volt.
Méginkább közelebbről a találmány kidolgozásakor célunk 17β- (N-terc-butil-karboxamido) -ösztra-1,3,5 (10) -trién-3-karbonsav és hidrátjai előállítására javított módszer kidolgozása volt.
Felismertük, hogy a fenti célkitűzések biztosíthatók, ha egy fenol-származékot fluor-szulf onsavanhidriddel és egy bázissal, előnyösen egy tercier amin bázissal, így például trietil-aminnal, piridinnel vagy tributil-aminnal reagáltatunk alkalmas oldószerben, majd egy így kapott benzo-fluor-szulfonát-származékot fém-katalizált kapcsolási reakcióba viszünk egy, erre a célra alkalmas reagenssel, végül adott esetben hidrolízist végzünk.
így a találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű vegyületek - a képletben
RÍ jelentése (i) hidrogénatom és -NR3R4 általános képletú csoport, és az utóbbiban R3 és R4 azonos vagy eltérő jelentéssel hidrogénatomot vagy 1-8 szénatomot tartalmazó alkil-, 3-6 szénatomot tartalmazó cikloalkil- vagy fenilcsoportot jelent; vagy R3 és R4 5-6tagú, oxigénatomok és nitrogénatomok közül megválasztott legfeljebb egy további heteroatomot tartalmazó telített gyúrút alkot azzal a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak, vagy R1 jelentése karboxil-, észterezett karboxil- vagy nitrilcsoport; és
R2 jelentése karboxil- vagy észterezett karboxilcsoport -, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik, hidrátjaik és szolvátjaik előállítására. A találmány értelmében úgy járunk el, hogy valamely (II) általános képletú vegyületet - a képletben Rí jelentése a korábban megadott - fluor-szulfonsavanhidriddel és egy bázissal reagáltatunk oldószerben, majd egy így kapott (III) általános képletú vegyületet - a képletben R1 jelentése a korábban megadott - fém-katalizált kapcsolási reakcióba viszünk egy, erre a célra alkalmas reagens jelenlétében, ezután adott esetben egy így kapott (I) általános képletú észtert hidrolízisnek vetünk alá és végül kívánt esetben gyógyászatilag elfogadható sót, hidrátot vagy szolvátot állítunk elő.
A (II) általános képletú vegyületek (III) általános képletú vegyületekké való átalakítását előnyösen -78 °C és ·»· •••f 4 Jl·· 99 • ·· ·99 • 9 ·*· f 9 9 99 »99 ··«··♦· +20 °C, különösen előnyösen -10 °C és +10 °C közötti hőmérsékleten végezzük.
Előnyösen a (III) általános képletú vegyületek (I) általános képletú vegyületekké való átalakítását 25 °C és 100 °C, különösen előnyösen 50 °C és 90 °C közötti hőmérsékleten végezzük.
A leírásban és az igénypontokban a szteroid mag szénatomjait az (V) képletben bemutatott módon számozzuk, illetve a gyűrűket az ugyanezen a képleten bemutatott módon jelöljük különböző nagybetűkkel.
RÍ jelentésén belül az (I) általános képletú vegyületeknél a kémiai átalakításokat ismert módon, például a Fried, J. és Edwards, J. által az Organic Reactions in Steroid Chemistry (a könyv 1972-ben jelent meg a Van Nostrand Reinhold Company kiadó gondozásában) ismertetett módon hajtjuk végre, feltéve, hogy R1 nem tartalmaz olyan molekularészt, amely miatt a találmány szerinti eljárás nem hajtható végre. Az R1 jelentésén belüli reakciókat végrehajthatjuk a végterméken vagy pedig - ha ez alkalmasabb vagy előnyösebb a találmány szerinti eljárásban felhasznált közitermékeken, így például karboxilcsoportokat mint szubsztituenseket átalakíthatunk karboxamid-csoportokká úgy, hogy először a karboxilcsoportot savhalogeniddé alakítjuk, majd az utóbbit egy aminnal reagáltatjuk. A karboxilát-szubsztituenseket savvá alakíthatjuk a korábbiakban ismert módon. A nitrilek átalakíthatok karboxamidokká egy alkilezószerrel, például terc-butil-acetáttal vagy terc-butanollal végzett reagáltatás • · • · · ·
- 6 útján, savas katalizátorokat használva.
A következőkben - ha csak másképpen nem jelezzük - <Ζ\_η alkilcsoportok alatt 1 és n közötti számú szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú szénhidrogén-csoportokat értünk.
A találmány szerinti eljárásnak az előnyös (I) általános képletú szteroid benzoesav-észter-származékok és benzoesav-származékok előállítására való alkalmazásakor új köztitermékekként (IV) általános képletú vegyületek R1' jelentése (i) hidrogénatom és -NR3R4 általános képletú csoport, és az utóbbiban R3 és R4 azonos vagy eltérő jelentéssel hidrogénatomot vagy 1-8 szénatomot tartalmazó alkil-, 3-6 szénatomot tartalmazó cikloalkil- vagy fenilcsoportot jelent; vagy R3 és R4 5-6tagú, oxigénatomok és nitrogénatomok közül megválasztott legfeljebb egy további heteroatomot tartalmazó telített gyúrút alkot azzal a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak, vagy R1 előnyösen karboxil-, észterezett karboxil- vagy nitrilcsoportot jelent képződnek.
A fém-katalizált kapcsolási reakció kifejezés alatt azt értjük, hogy a találmány szerinti eljárás első lépésében képződő fluor-szulfonát-vegyűletet egy alkalmas oldószerben, előnyösen dimetil-szulfoxid és 1-6 szénatomot tartalmazó alkohol elegyében (ha egy észtert kívánunk előállítani) vagy toluolban, dimetil-formamidban vagy tetrahidrofuránban (ha • · ·
- Ί egy savat kívánunk előállítani) egy bázissal, előnyösen egy tercier aminnal, például trietil-aminnal, piridinnel vagy tributil-aminnal; egy foszfinnal, például egy bisz(difenil-foszfino)alkánnal, előnyösen 1,3-bisz(difenil-foszfino)-propánnal vagy tri-o-tolil-foszfinnal; vagy egy 1-6 szénatomot tartalmazó alkanollal és egy úgynevezett kapcsolási reagenssel reagáltatunk fémkatalizátor, előnyösen egy palládium-katalizátor, például palládium(II)acetát, palládium(II)-klorid vagy bisz(trifenil-foszfin)-palládium(II)acetát jelenlétében.
A kapcsolási reagens kifejezés alatt olyan vegyületet értünk, amely képes egy arilcsoporttal reagálni egy savat vagy egy észtert adva. A fém-katalizált kapcsolási reakcióban előnyösen hasznosítható kapcsolási reagensekre megemlíthetjük a szén-monoxidot (amely karboxilcsoportot ad) , etil-tributil-sztannil-acetátot (amely -CH2COOH csoportot ad), a dimetil-foszfitot [amely -P(O)(OH)2 csoportot ad] és a kristályos hipofoszforos-savat [amely -PH(O)OH csoportot ad].
A fenol kifejezés alatt hidroxilcsoportot tartalmazó,
6-tagú aromás gyúrút értünk, amely adott esetben szubsztituálva van reakcióba nem lépő szubsztituensekkel, mimellett ez az aromás gyűrű része lehet egy több gyűrűs molekulának, például egy naftil-molekulának vagy egy szteroid molekulának, mely molekula szubsztituálva lehet reakcióba nem lépő szubsztituensekkel.
A sav kifejezés alatt a jelen esetben bármely olyan csoportot értünk, amely képes proton-donorként hatni, így • · · • · · · · · • · · · · · • · · · · ···· · · ··· ···
- 8 például megemlíthetjük a következő csoportokat: -COOH, -P(O)(OH)2, -PH(O)OH, -SO3H és -(CH2)1-3-COOH.
Az észter kifejezés alatt a jelen esetben a fentiekben definiált sav-csoportot értjük, amelynél a donálható proton vagy protonok alkil-szubsztituenssel vagy -szubsztituensekkel van vagy vannak helyettesítve.
A szteroid benzo kifejezés alatt olyan szteroidot értünk, amelynek A gyűrűje aromás.
Az oldószer kifejezés alatt szerves oldószereket, például metilén-kloridot, etilén-kloridot, kloroformot, szén-tetrakloridot, tetrahidrofuránt, dietil-étert, toluolt, etil-acetát, dimetil-szulfoxidot, metanolt vagy dimetil-formamidot értünk.
A (II) általános képletú vegyületek előállításához bázisként előnyösen trietil-amint hasznosítunk. Ugyanehhez a reagáltatáshoz oldószerként előnyösen metilén-kloridot használunk. A fém-katalizált kapcsolási reakcióban katalizátorként előnyösen palládium(II)-acetátot használunk. Az (I) általános képletú vegyületeknél R2 jelentése előnyösen —COOH, -P(0)(0H)2, -PH(O)OH, -SO3H és -(CH2)χ-COOH. Ezek közül különösen előnyösek a karboxilcsoportot tartalmazó savak.
A találmány tehát fenolok benzoesav-észterekké és benzoesavakká, különösen szteroid fenolok szteroid benzoesav-észterekké és szteroid benzoesavakká való átalakítására alkalmas .
Az (I) általános képletú vegyűletekból szakember számára jól ismert módon állíthatunk elő gyógyászatilag elfogadható • · · · • · ·
- 9 sókat. így a találmány szerinti eljárás különösen előnyös a (IIIA) általános képletű vegyületek előállítására, majd az utóbbiaknak egy vagy kettő lépésben a (IA) általános képletű vegyületekké vagy ezek gyógyászatilag elfogadható sóivá, hidrátjaivá vagy szolvátjaivá való átalakítására. A találmányt közelebbről a következő példákkal kívánjuk megvilágítani, anélkül azonban, hogy a találmány oltalmi körét a példákra kívánnánk korlátozni.
A példák szerinti reagáltatásoknál használt dimetil-formamid, oxalil-klorid, terc-butil-amin, trietil-amin, dimetil-szulfoxid, 1,3-bisz(difenil-foszfino)-propán, palládium-acetát, tri-n-butil-amin, hangyasav, bisz(trifenil-foszfin)-palládium-acetát, cink-klorid, tri-o-tolil-foszfin, nátrium-fluorid, fenol, 1,3-dimetil-fenol, ösztron, trimetil-szilil-cianid, cink-jodid, foszfor-oxid-triklorid, 10 % fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor, terc-butil-acetát és 3-hidroxi-piridin beszerezhető az Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wiskonsin állam, amerikai egyesült államokbeli cégtől.
A szén-monoxid beszerezhető a Matheson Gas Products, E. Rutherford, New Yersey állam, amerikai egyesült államokbeli cégtől.
A 17β-ciano-ősztra-1,3,5(10)-trién-3-il-metán-szülfonatot Barton és munkatársai által a J. Chem. Soc. (C) , 2283 (1968) szakirodalmi helyen ismertetett módszerrel állítottuk elő. A fluor-szulfonsavanhidridet a Kongpricha, S. és munkatársai által az Inorg. Syn., XI, 151 (1968) szakirodalmi he• · ·
- 10 lyen ismertetett módon állítottuk elő. Az etil-tributil-szatinnil-acetátot a Zapata A. és munkatársai által a Syn. Comm. 14, 27 (1984) szakirodalmi helyen ismertetett módon állítottuk elő.
1. példa
17S-N-(Terc-butil-karboxamido)-ösztra-1,3,5(10)-trién-3-karbonsav
A. lépés
3-Hidroxi-ösztra-l,3,5(10)-trién-17-karbonsav (17α/β izomerek)
10,0 g (1 mólekvivalens) 17S-ciano-ösztra-l,3,5(10)-trién- 3- il -metán- szulf onát, 34 g (30,5 mólekvivalens) nátrium-hidroxid és 200 ml etilén-glikol keverékét 150 °C-on 5 órán át hevítjük, majd a forró reakcióelegyet 110 °C-ra lehűtjük és 200 ml vízzel hígítjuk. Az így kapott vizes elegy pH-értékét 2,0 értékre beállítjuk tömény sósavoldattal, majd a képződött zagyot 0 °C-ra lehűtjük és 1 órán át keverjük. Ezt követően a terméket szűréssel elkülönítjük, 600 ml vízzel alaposan mossuk és vákuumban 100 °C-on szárítjuk. így 8,5 g (99 %) mennyiségben a lépés címadó vegyületét (17a-izomer mennyisége 77 tömeg% és a 17β-izomer mennyisége 23 tömeg%) kapjuk, amelynek olvadáspontja 250-270 °C.
B. lépés
3-Hidroxi-ösztra-l,3,5(10)-trién-176-Ν-terc-butil-karboxamid
Intenzív keverés közben 348 ml (4,1 mólekvivalens) dimetil-formamid és 4800 ml metilén-klorid elegyéhez lassan hoz• · · záadunk 384 ml (4,0 mólekvivalens) oxalil-kloridot, miközben az így kapott keverék hőmérsékletét 5 °C és 15 °C között tartjuk. Ekkor fehér színű pelyhes szuszpenzió képződik, miközben a reakcióelegyet 30 percen át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyhez hozzáadjuk az előző A. lépésben kapott vegyület 329 g-nyi (1 mólekvivalens) mennyiségét, majd 2 órán át keverést végzünk. Ezután a reakcióelegyet lassan beleöntjúk 1200 ml (10,4 mól ekvivalens) terc-butil-amin és 1600 ml metilén-klorid intenzíven kevert elegyébe, miközben a reakcióelegy hőmérsékletét 5 °C és 15 °C között tartjuk. Ezt követően 45 percen át keverést végzünk, majd a reakcióelegyhez 3 1 vizet adunk és további 1 órán át keverjük. Ezután a képződött terméket vákuumszúréssel elkülönítjük, majd a szűrőlepényt 14 1 vízzel mossuk. Végül a terméket 65 °C hőmérsékletű laboratóriumi vákuumkemencében szárítjuk állandó tömegig. így 233 g mennyiségben (60 %) a lépés címadó vegyületét kapjuk 304-305 °C olvadáspontú fehér csapadék formájában.
C. lépés
3-(Fluor-szulfonil)-ösztra-1,3,5(10)-trién-17S-N-terc-butil-karb oxami d
Az előző B. lépésben ismertetett módon előállított vegyületből 231 g (1 mólekvivalens) , 2300 ml metilén-klorid és 132 g (2 mólekvivalens) trietil-amin intenzíven kevert elegyét 0-10 °C-ra lehűtjük, majd az így képződött szuszpenzióhoz 154 g (1,3 mólekvivalens) fluor-szulfonsavanhidridet adunk, miközben a reakcióelegy hőmérsékletét 10 °C alatt tartjuk. Az adagolás befejezését követően 30 percen át keve• · · rést végzünk, majd 1 1 vizet adagolunk intenzív keverés közben. A szerves fázist ezután elválasztjuk, majd atmoszférikus nyomáson desztillálásnak vetjük alá közel 986 ml végtérfogat beállításáig. Az utóbbi mennyiséghez 1283 ml vizet adunk, majd a desztillálást addig folytatjuk, míg a metilén-klorid teljesen eltávozik, amit az mutat, hogy a fejhőmérséklet 35 °C alá esik. Ezután a maradékhoz 4,26 1 dimetil-szulfoxidot adagolunk, majd az így kapott keveréket 100 °Cra felmelegítjük. A keveréket ezután szobahőmérsékletre lehűtjük 4 óra leforgása alatt keverés közben, amely idő alatt a termék kristályosodik. Ezt követően a reakcióelegyet 15-20 °C-on 1 órán át keverjük, majd a szilárd terméket elkülönítjük, 1 1 vízzel mossuk és levegőn alaposan megszárítjuk. Ezután az így kapott anyagot összetörjük, majd 4 1 vízben 30 percen át felzagyoljuk. A terméket szűréssel megint elkülönítjük, majd 80 °C-on vákuumban szárítjuk. így 237,3 g (83 %) mennyiségben a lépés címadó vegyületet kapjuk, amelynek olvadáspontja 138-141 °C.
D. lépés
Metil 17B-(N-terc-butil-karboxamido)-ösztra-1,3,5(10) -trién-3-karboxilát
Reakcióedénybe bemérünk 1350 ml dimetil-szulfoxidot, 75 ml (5,4 mólekvivalens) metanolt, a fenti C. lépésben ismertetett módon előállított vegyületből 150 g-ot (1 mólekvivalens) , 76,3 g (2,2 mólekvivalens) trietil-amint és 1,41 g (0,01 mólekvivalens) 1,3-bisz(difenil-foszfino)-propánt. Az így kapott keveréket addig keverjük, míg oldatot kapunk.
• ·
- 13 Ezután az oldathoz 0,768 g (0,01 mólekvivalens) palládium-acetátot adagolunk, majd az edényt megtöltjük szén-monoxiddal, illetve az utóbbit leszívatjuk, a műveletsort háromszor megismételve. Ezután az edényben 4,9 · 104 Pa szén-monoxid nyomást biztosítunk, majd a reakcióelegyet intenzíven keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet 75 °C-ra felmelegítjük. A szén-monoxid felvételét közel másfél órán át biztosítjuk. Ezután a reakcióelegyet 15 °C-ra lehűtjük, majd 2 órán át keverjük. A képződött szilárd terméket vákuumszúréssel különítjük el, az anyalúgokat felhasználva a reakcióedény belsejének kiöblítésére. A szilárd terméket másfél liter vízzel alaposan átmossuk, majd vákuumban 95 °C-on szárítjuk. így 116,4 g (85 %) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk, amelynek olvadáspontja 155-157 °C.
E. lépés
17S-N-(Terc-butil-karboxamido)-ösztra-1,3,5(10)-trién-3-karbonsav (vízmentes és hidratált) ml metanol, 80 ml víz, a fenti D. lépésben ismertetett módon előállított vegyűletből 15,9 g (1 mólekvivalens) és 4,80 g (3 mólekvivalens) nátrium-hidroxid keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával 8-12 órán át forraljuk, majd a még forró reakcióelegyet Celite márkanevű szűrési segédanyagon át szűrjük és a szúrőlepényt 80 ml 60 °C hőmérsékletű vízzel átmossuk. A szúrletet 80 ml vízzel hígítjuk, majd a metanolt eltávolítjuk 100 °C fejhőmérsékletig végzett desztillálás útján. A kapott maradékot 60 °C-ra lehűtjük, majd intenzív keverés közben 160 ml 1,5 N sósavoldatba csűr·« ···· · ···· ·· • · · · · · · · • · · · · · · • · · * · · »··· ·· ··· ··· ···«
- 14 gátjuk. Az így kapott fehér színű szuszpenziót 15 percen át keverjük, majd 0-5 °C-ra lehűtjük és ezen a hőmérsékleten további 1 órán át keverjük. A terméket ezután kiszűrjük, ionmentesített vízzel mossuk és 100 °C-on vákuumban szárítjuk. így 15,1 g (99 %) mennyiségben nyers termékként a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk, amelynek olvadáspontja 235-238 °C.
Vízmentes 17β-Ν-(terc-butil-karboxamido)-ösztra1,3,5(10)-trién-3-karbonsav állítható elő úgy, hogy a nyers termékből a vizet azeotróp desztillálással eltávolítjuk, a desztilláláshoz acetonitrilt használva, majd betöményítést és lehűtést végzünk. A képződött csapadékot kiszűrjük, majd szárítjuk. Hozama 71 %. Alternatív módon a 17β-Ν-(terc-butil -karboxamido)-ösztra-1,3,5(10)-trién-3-karbonsav hidratált formája előállítható vizes izopropanolból végzett átkristályosítás útján. Hozama 70-80 %.
A 17β-Ν-(terc-butil-karboxamido)-ösztra-1,3,5(10)-trién-3-karbonsav olyan vegyület, amelynek jelenleg klinikai vizsgálata folyik rosszindulatú prosztata-megnagyobbodás kezelésére. A vegyület vízmentes és hidratált formáinak elkülönítése szükségszerű abból a szempontból, hogy megállapítható legyen optimális és reprodukálható biológiai hozzáférhetősége.
2. példa
17β-Ν-(Terc-butil-karboxamido)-ösztra-1,3,5(10)-trién-3-karbonsav (vízmentes és hidratált)
Reakcióedénybe bemérünk 5 térfogat% dimetil-formamidot, • · · ♦·· * ··· · ·· • · ·«·· · · • « ♦ ··· » • · · · · · ···· ·· ··· ··· ····
- 15 az 1. példa C. lépésében ismertetett módon előállított 3—(fluor-szulfonil)-ősztra-1,3,5(10)-trién-17E-N-terc-butil-karboxamidból 1 mólekvivalenst, 4,5 mólekvivalens tri-n-butil-amint, 2 mólekvivalens hangyasavat és 0,02 mólekvivalens bisz(trifenil-foszfin)-palládium-acetátot, majd a reakcióedényből a levegőt eltávolítjuk és az edényt háromszor szén-monoxiddal feltöltjük. Ezután 4,9 · 104 Pa szén-monoxid nyomást biztosítunk, majd a reakcióelegyet intenzíven keverjük. A reakcióelegyet 75 °C-on melegítjük, míg a szén-monoxid felvétele befejeződik. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre lehűtjük, majd etil-acetátot és vizet adunk hozzá. A szerves fázist elválasztjuk, majd vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk, így nyers 17E-N-(terc-butil-karboxamido)-ösztra-1,3,5(10)-trién-3-karbonsavat kapunk. A vízmentes és a hidratált 17E-N-(terc-butil-karboxamido)-ösztra-1,3,5(10)-trién-3-karbonsavat az 1. példa E. lépésében ismertetett módon állítjuk elő. Hozam 70-80 %.
3. példa
Etil-17-β-(N-terc-butil-karboxamid)-ösztra-1,3,5(10)-trién-3-ecetsav
200 ml térfogatú keverőrúddal és átszúrható zárósapkával ellátott lombikba bemérünk 1,91 g (1,4 mólekvivalens) cink-kloridot, majd a lombik tartalmát 150 °C-on melegítjük 1,0 mmHg vákuum alatt 1 órán át. Ezt követően a lombikot 25 °C-ra lehűtjük, majd a vákuumot argongázzal megszakítjuk. Ezután a lombikba beadagolunk az 1. példa C. lépésében is·· *··· · ···· ·· • · · ·· ί ·· • · · 4··9
9 9 9 99
9999 99 999 9999999 mertetett módon előállított vegyületből 4,38 g-ot (1 mólekvivalens), 5,28 g (1,4 mólekvivalens) etil-tributil-sztannil-acetátot és 20 ml dimetil-formamidot. Az edényből a gázt eltávolítjuk, majd argonnal háromszor átöblítést végzünk. Ezután beadagolunk 0,91 g (0,03 mólekvivalens) tri-o-tolil-foszfint és 0,045 g (0,02 mólekvivalens) palládium-acetátot, majd a reakcióedényben ismét vákuumot létesítünk, ezután pedig argongázai háromszor átöblítést végzünk. Ezt követően a reakcióelegyet 80 °C-on tartjuk 1 órán át, majd 100 ml toluolt és 100 ml vizet adagolunk. 5 percen át tartó keverést követően a reakcióelegyet Celite márkanevű szűrési segédanyagon átszűrjük, majd választótölcsérbe töltjük. A vizes fázist elválasztjuk, majd elhajítjuk. A szerves fázist 100 ml vízzel mossuk, majd 50-50 ml telített vizes nátrium-fluorid-oldattal kétszer mosást végzünk, mindegyik mosást követően Celite márkanevű szűrési segédanyaggal szűrve. Ezt követően a szerves fázist 50-50 ml vízzel kétszer mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A termék sűrű olajként különíthető el.
4. példa
Metil-benzoát
A. lépés
Fenil-fluor-szulfonát mólekvivalens fenol és 2,5 mólekvivalens trietil-amin metilén-kloriddal készült oldatát -5 °C-ra lehűtjük, majd hozzáadunk 1,3 mólekvivalens fluor-szulfonsavanhidridet, az adagolás során a hőmérsékletet -5 °C és 0 °C között tartva.
·· ···· · · ··· ·· • · 9 9 9 i 9 9 • · · ··· · • · · · · · ···· ·· ··» ··· ··«·
Egy órán át tartó keverést követően a reakcióelegyhez lassan 100 ml vizet hozzácsurgatunk, majd a szerves fázist elválasztjuk, 100 ml vízzel mossuk, magnézium-szülfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. így nyers színtelen olajként fenil-fluor-szulfonátot kapunk.
B. lépés
Metil-benzoát
Keverés közben 23 °C hőmérsékleten gyenge szén-monoxid-áram alatt 10 ml dimetil-szülfoxidban feloldunk 1,0 g (1 mólekvivalens) fenil-fluor-szulfonátot, majd a kapott oldathoz egyszerre hozzáadunk 5,0 ml (2,2 mólekvivalens) metanolt és 1,15 g (2 mólekvivalens) trietil-amint. Az így kapott reakcióelegyhez ezután hozzákeverünk egyszerre intenzív keverés közben 0,064 g (0,05 mólekvivalens) palládium-acetátot és 0,116 g (0,05 mólekvivalens) 1,3-bisz(difenil-foszfino)-propánt. Az így kapott reakcióelegy hőmérsékletét 70 °Cra emeljük 15 perc leforgása alatt. A reakcióelegy színe halványsárgából vörösesfeketére változik. 1 óra eltelte után a reakcióelegyet visszahútjük 23 °C-ra, majd 50 ml vízbe öntjük. A kapott vizes elegyet metilén-kloriddal extraháljuk, majd az extraktumot 50-50 ml vízzel háromszor mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és az oldószert vákuumban lepároljuk. A kapott nyers terméket úgynevezett bulb to bulb desztillálással tisztítjuk, 0,62 g mennyiségben metil-benzoátot kapva színtelen olajként.
5. példa
Benzoesav ·· ·· • · · ·· * · · • · · ··· · • · · · · · ···· ·· ··· ··· ····
- 18 Reakcióedénybe bemérünk 5 térfogat dimetil-formamidot, a 4. példa A. lépésében ismertetett módon előállított fenil-fluor-szulfonátból 1 mólekvivalenst, 4,5 mólekvivalens tri-n-butil-amint, 2 mólekvivalens hangyasavat és 0,02 mólekvivalens bisz(trifenil-foszfin)-palládium-acetátot. A reakcióedényt vákuum alá helyezzük, majd szén-monoxiddal háromszor feltöltjük. Ezután a reakcióedényben 4,9 · 104 Pa szén-monoxid nyomást létesítünk, majd intenzív keverést végzünk. A reakcióelegyet 75 °C-on melegítjük, míg a szén-monoxid felvétele befejeződik. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékletre lehűtjük, majd etil-acetátot és vizet adunk hozzá. A szerves fázist elkülönítjük, majd vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. így nyers benzoesavat kapunk, amelyet szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként hexán és etil-acetát elegyét használva.
6. példa
Metil 3,5-dimetil-benzoát
A. lépés
1,3-Dimetil-fenil-fluor-szulfonát mólekvivalens 1,3-dimetil-fenol és 2,5 mólekvivalens trietil-amin metilén-kloriddal készült oldatát -5 °C-ra lehűtjük, majd hozzáadunk 1,3 mólekvivalens fluor-szulfonsavanhidridet, miközben a reakcióelegy hőmérsékletét -5 °C és 0 °C között tartjuk. 1 órán át tartó keverést követően a reakcióelegyhez 100 ml vizet csurgatunk, majd a szerves fázist elválasztjuk, 100 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött • · · · · · · • · · « · · ···· ·· ··· ··· ···· szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. így nyers színtelen olajként a lépés címadó vegyületét kapjuk.
B. lépés
Metil 3,5-dimetil-benzoát
1,16 g (1 mólekvivalens) 1,3-dimetil-fenil fluor-szulfonáthoz hozzáadunk 10 ml dimetil-szulfoxidot, 1,15 g (2 mólekvivalens) trietil-amint és 5,0 ml (2,2 mólekvivalens) metanolt, majd az így kapott reakcióelegyet vákuum alatt szén-monoxiddal háromszor átöblítjük. Ezután a reakcióelegyet enyhén pozitív szén-monoxid nyomás alatt tartjuk, egyszerre hozzáadunk 0,064 g (0,05 mólekvivalens) palládium-acetátot és 0,116 g (0,05 mólekvivalens) 1,3-bisz(difenil-foszfino)-propánt. A reakcióelegyet ezután vákuum alatt ismét szén-monoxiddal átöblítjük, majd 65 °C-on tartjuk 2 órán át enyhén pozitív szén-monoxid nyomás alatt. Ezt követően a reakcióelegyet 50 ml vízbe öntjük, majd a kapott vizes elegyet 50-50 ml metilén-kloriddal háromszor extraháljuk. Az egyesített extraktumot 100-100 ml vízzel kétszer mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. így 0,750 g mennyiségben színtelen olajként a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk.
7. példa
17E-N-(Terc-butil-karboxamido)-ösztra-1,3,5(10)-trién-3-karbonsav (vízmentes és hidratált)
A. lépés
-(Fluor-szulfonil)-ösztra-1,3,5(10)-trién-17-on
10,0 g (1 mólekvivalens) ösztron és 9,3 g (2,5 mólekvi• · ···♦
valens) trietil-amin 200 ml metilén-kloriddal készült oldatát -5 °C-ra lehűtjük, majd hozzáadunk 4,9 g (1,3 mólekvivalens) fluor-szulfonsavanhidridet, az adagolás során a reakcióelegy hőmérsékletét -5 °C és 0 °C között tartva. Az adagolás befejezését követően a reakcióelegyet 1 órán át keverjük, majd 100 ml vizet csurgatunk bele. A szerves fázist elválasztjuk, 100 ml vízzel mossuk és magnézium-szulfát fölött szárítjuk. Ezután vákuumban bepárlást végzünk, majd a kapott nyers csapadékot metanolból átkristályosítjuk, az átkristályosítás során színtelenítéshez aktív szenet használva. így 9,6 g (74 %) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk, amely olvadáspontja 99-102 °C.
B. lépés
17a-Ciano-17fi-(trimetil-szilil-oxi)-ösztra-1,3,5(10)-trién-3-il-fluor-szulfonát
Az előző A. lépésben ismertetett módon előállított vegyületből 2,0 g (1 mólekvivalens), 1,4 g (2,5 mólekvivalens) trimetil-szilil-cianid, 0,1 g (0,05 mólekvivalens) cink-jodid és 20 ml metilén-klorid keverékét 45 °C-ra felmelegítjük, majd 45 percen át keverjük. Ezután a reakcióelegyhez 25 ml vizet csurgatunk, majd a szerves fázist elválasztjuk, 25 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott nyers csapadékot metanolból átkristályosítjuk, amikor 1,9 g (76 %) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk, amelynek olvadáspontja 104-108 °C.
C. lépés
17-Ciano-ösztra-l,3,5(10,16)-tetraén-3-il-fluor-szulfonát
A fenti B. lépésben ismertetett módon előállított vegyületből 2,0 g (1 mólekvivalens), 2,2 g (2,5 mól ekvivalens) foszfor-oxid-triklorid és 8 ml piridin keveréket visszafolyató hűtő alkalmazásával 17 órán át forraljuk, majd szobahőmérsékletre lehűtjük. Ezután a reakcióelegyhez óvatosan hozzáadjuk 25 ml tömény sósavoldat és 20 ml tört jég keverékét. A vizes fázist elválasztjuk, majd 50 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot 25-25 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Az ekkor kapott nyers olajat eldörzsöljük, majd átkristályosítjuk etanolból. így 1,0 g (50 %) mennyiségben a lépés címadó vegyúletét kapjuk, amelynek olvadáspontja 110-112 °C.
D. lépés
17fi-Ciano-ösztra-l,3,5 (10)-trién-3-il-fluor-szulfonát
A C. lépésben ismertetett módon előállított vegyűletből 0,5 g (1 mólekvivalens), 35 mg 10 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor, 2 ml jégecet és 25 ml etil-acetát keverékét szobahőmérsékleten atmoszférikus nyomású hidrogéngázban 6 órán át keverjük, majd a katalizátort kiszűrjük és a szúrletet vákuum alatt bepároljuk. Az ekkor kapott olajat etanollal eldörzsöljük, majd ugyanebből az oldószerből átkristályosítjuk. így 0,45 g (90 %) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk, amelynek olvadáspontja 126
129 °C.
• · ♦ ·
E. lépés
-(Fluor-szulfonil)-ösztra-1,3,5(10)-trién-17S-N-terc-buti1-karboxamid
A D. lépésben ismertetett módon előállított vegyűletből 5 g (1 mólekvivalens) és 40 ml terc-butil-acetát alaposan kevert oldatát 60 °C-ra felmelegítjük, majd hozzáadunk 1,0 ml (1,3 mólekvivalens) tömény kénsavat és az így kapott oldatot 40-55 °C-on 6,5 órán át keverjük. Ezt követően az oldatot szobahőmérsékletre visszahútjük, majd 30 ml vízbe csurgatjuk. A kapott vizes elegyhez további 40 ml vizet adagolunk, majd 200 ml metilén-kloriddal extrahálást végzünk. Ezután a reakcióelegy pH-értékét 7-re beállítjuk 3N vizes nátrium-hidroxid-oldattal. A szerves fázist elválasztjuk, majd vákuumban bepároljuk. Az ekkor kapott nyers csapadékot 90 ml dimetil-szulfoxid és 45 ml víz elegyéből átkristályosítjuk, majd szárítjuk. így 5,23 g (85 %) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk, amelynek olvadáspontja 148-150 °C.
Az így kapott 3-(fluor-szulfonil)-ösztra-1,3,5(10)-trién-17S-N-terc-butil-karboxamidot az 1. példa D. és E. lépéseiben ismertetett módon továbbreagáltatva a cím szerinti vegyületet kapjuk.
8. példa
Metil-nikotinét
A. lépés
Piridin-3-fluor-szulfonát mólekvivalens 3-hidroxi-piridin és 2,5 mólekvivalens *··τ
- 23 dietil-amin metilén-kloriddal készült oldatát -5 °C-ra lehűtjük, majd hozzáadunk 1,3 mólekvivalens fluor-szulfonsavanhidridet, az adagolás során az oldat hőmérsékletét -5 °C és 0 °C között tartva. 1 órán át tartó keverést követően a reakcióelegyhez 100 ml vizet csurgatunk, majd a szerves fázist elválasztjuk, 100 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és vákuum alatt bepároljuk. így a lépés címadó vegyületét kapjuk nyers színtelen olajként.
B. lépés
Metil-nikotinát ml dimetil-szulfoxidban keverés közben 23 °C-on enyhe szén-monoxid gázáram alatt feloldunk 1 mólekvivalens piridin-3-fluor-szulfonátot, majd egyszerre beadagolunk 5,0 ml metanolt és 2 mólekvivalens trietil-amint. Ezután az intenzíven kevert reakcióelegyhez hozzákeverünk, illetve egyszerre hozzáadunk 0,05 mólekvivalens palládium-acetátot és 0,05 mólekvivalens 1,3-bisz(difenil-foszfino)-propánt. A reakcióelegy hőmérsékletét ezután 15 perc leforgása alatt 70 °C-ra emeljük, majd 1 óra elteltével 23 °C-ra visszahútjük. Ezt követően a reakcióelegyet 50 ml vízbe öntjük, majd a vizes elegyet 50 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Az extraktumot 50-50 ml vízzel háromszor mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A kapott nyers terméket szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kristályos formában kapva.

Claims (12)

  1. - 24 Szabadalmi igénypontok
    1. Eljárás benzoesav-észter-származékok vagy benzoesav-származékok előállítására, azzal jellemezve, hogy egy fenol-származékot fluor-szulfonsavanhidriddel és egy bázissal reagáltatunk oldószerben, majd egy így kapott benzoesav-
    -fluor-szulfonát-származékot fém-katalizált kapcsolási reakcióban egy alkalmas kapcsolási reagenssel reagáltatunk, ezt követően pedig adott esetben hidrolízist végzünk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy egy szteroid fenolt fluor-szulfonsavanhidriddel és egy bázissal reagáltatunk oldószerben, majd a képződött megfelelő benzoesav-fluor-szulfonát típusú szteroidot fém-katalizált kapcsolási reakcióban egy alkalmas kapcsolási reagenssel reagáltatjuk, ezt követően pedig adott esetben hidrolízist végzünk.
  3. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás az (I) általános képletú vegyületek - a képletben
    R1 jelentése (i) hidrogénatom és -NR3R4 általános képletű csoport, és az utóbbiban R3 és R4 azonos vagy eltérő jelentéssel hidrogénatomot vagy 1-8 szénatomot tartalmazó alkil-, 3-6 szénatomot tartalmazó cikloalkil- vagy fenilcsoportot jelent; vagy R3 és R4 5-6tagú, oxigénatomok és nitrogénatomok közül megválasztott legfeljebb egy további heteroatomot tartalmazó telített gyűrűt alkot azzal a nitrogénatommal, amely25 hez kapcsolódnak, vagy R1 jelentése karboxil-, észterezett karboxil- vagy nitrilcsoport, és
    R2 jelentése karboxil- vagy észterezett karboxilcsoport -, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik, hidrátjaik és szolvátjaik előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletú vegyületet - a képletben R1 jelentése a tárgyi körben megadott - fluor-szulfonsavanhidriddel és egy bázissal reagáltatunk oldószerben, majd egy így kapott (III) általános képletú vegyületet - a képletben R1 jelentése a tárgyi körben megadott - fém-katalizált kapcsolási reakcióban egy megfelelő kapcsolási reagenssel reagáltatunk, adott esetben egy így kapott észtert hidrolízisnek vetünk alá a megfelelő szabad sav előállítása céljából, és kívánt esetben gyógyászatilag elfogadható sót, hidrátot vagy szolvátot képzünk.
  4. 4. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy bázisként trietil-amint használunk.
  5. 5. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy fémkatalizátorként palládiumkatalizátort használunk.
  6. 6. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (I) általános képletú vegyületet vizes szerves oldószerből való kristályosítás útján különítjük el és így hidratált terméket állítunk elő.
  7. 7. A 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a célvegyületet monohidrát formájában állítjuk elő.
  8. 8. A 7. igénypont szerinti eljárás 17E-(N-terc-butil-
    -karboxamido)-ösztra-1,3,5(10)-trién-3-karbonsav-monohidrát előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk.
  9. 9. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy R2 helyén -SO3H-P(0)(OH)2, -PH(O)OH vagy -(CH2)1-3C00H képletú csoportot tartalmazó kapcsolási reagenst használunk.
  10. 10. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy R2 helyén -COOH csoportot tartalmazó kapcsolási reagenst használunk.
  11. 11. A 10. igénypont szerinti eljárás az (IA) képletú vegyület, valamint gyógyászatilag elfogadható sói, hidrátjai és szolvátjai előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk.
  12. 12. A 6. igénypont szerinti eljárás az (I) általános képlet alá eső 17&-(N-terc-butil-karboxamido)-ösztra—1,3,5(10)trién-3-karbonsav előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk.
HU9402029A 1992-01-06 1993-01-06 Process for preparaing 3-acylestratrienes and acylbenzenes HUT67566A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US81718092A 1992-01-06 1992-01-06

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9402029D0 HU9402029D0 (en) 1994-09-28
HUT67566A true HUT67566A (en) 1995-04-28

Family

ID=25222515

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9402029A HUT67566A (en) 1992-01-06 1993-01-06 Process for preparaing 3-acylestratrienes and acylbenzenes

Country Status (21)

Country Link
EP (1) EP0621866A4 (hu)
JP (1) JPH07503008A (hu)
KR (1) KR940704064A (hu)
CN (1) CN1077200A (hu)
AP (1) AP361A (hu)
AU (1) AU3434793A (hu)
BG (1) BG98888A (hu)
BR (1) BR9305707A (hu)
CA (1) CA2127274A1 (hu)
FI (1) FI943213A (hu)
HU (1) HUT67566A (hu)
IL (1) IL104303A0 (hu)
MA (1) MA22762A1 (hu)
MX (1) MX9300026A (hu)
NO (1) NO942531D0 (hu)
OA (1) OA09959A (hu)
RU (1) RU94037761A (hu)
SI (1) SI9300005A (hu)
SK (1) SK80194A3 (hu)
WO (1) WO1993014107A1 (hu)
ZA (1) ZA938B (hu)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SK129294A3 (en) * 1992-04-30 1995-07-11 Smithkline Beecham Corp 17-alpha and 17-beta-substituted estra-1,3,5(10)-triene-3- -carboxylic acid
GB9411103D0 (en) * 1994-06-03 1994-07-27 Smithkline Beecham Corp Compounds
GB9608045D0 (en) * 1996-04-18 1996-06-19 Pharmacia Spa Process for preparing steroids having a carboxamide side-chain
JP2000309599A (ja) 1999-04-13 2000-11-07 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd エストラ−１，３，５（１０），１６−テトラエン誘導体
JP5793996B2 (ja) * 2011-06-29 2015-10-14 セントラル硝子株式会社 フルオロ硫酸芳香環エステル類の製造方法
US10117840B2 (en) * 2014-06-06 2018-11-06 The Scripps Research Institute Sulfur(VI) fluoride compounds and methods for the preparation thereof

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4954446A (en) * 1988-05-25 1990-09-04 Smithkline Beecham Corporation Aromatic steroid 5-α-reductase inhibitors
US4970205A (en) * 1988-12-23 1990-11-13 Smithkline Beecham Corporation Sulfonic acid substituted aromatic steroids as inhibitors of steroid 5-α-reductase
US4937237A (en) * 1988-12-23 1990-06-26 Smithkline Beckman Corporation Phosphinic acid substituted aromatic steroids as inhibitors of steroid 5-60 -reductase

Also Published As

Publication number Publication date
FI943213A0 (fi) 1994-07-05
CN1077200A (zh) 1993-10-13
SI9300005A (en) 1993-09-30
SK80194A3 (en) 1994-12-07
FI943213A (fi) 1994-07-05
BR9305707A (pt) 1996-12-31
AU3434793A (en) 1993-08-03
OA09959A (en) 1995-12-11
KR940704064A (ko) 1994-12-12
AP361A (en) 1994-09-09
CA2127274A1 (en) 1993-07-22
BG98888A (en) 1995-05-31
JPH07503008A (ja) 1995-03-30
MX9300026A (es) 1993-12-01
RU94037761A (ru) 1997-05-27
WO1993014107A1 (en) 1993-07-22
EP0621866A1 (en) 1994-11-02
HU9402029D0 (en) 1994-09-28
EP0621866A4 (en) 1996-03-20
MA22762A1 (fr) 1993-10-01
AP9300474A0 (en) 1993-01-31
IL104303A0 (en) 1993-05-13
NO942531L (no) 1994-07-05
NO942531D0 (no) 1994-07-05
ZA938B (en) 1994-06-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR102526631B1 (ko) 스테로이드 fxr 조절인자를 제조하기 위한 중간체로서의 6-알킬-7-하이드록시-4-엔-3-온 스테로이드
KR102546748B1 (ko) 스테로이드 FXR 조절인자를 제조하기 위한 중간체로서의 6α-알킬-3,7-다이온 스테로이드
JP2015532309A (ja) オスペミフェンの製造方法
US5120847A (en) Process for iodinating or brominating the α-methylenic carbon of a secondary amide
HUT67566A (en) Process for preparaing 3-acylestratrienes and acylbenzenes
JPH06192281A (ja) α−カルボニルホスフィンオキシドの製造方法および２−ヒドロキシベンジルホスフィンオキシド
US2146730A (en) Metallic and hydroxy derivatives of dibenzofurane
CA2938023C (en) Procedure for the preparation of abiraterone acetate and intermediates thereof
JPH0637515B2 (ja) １７β アルカノイル ３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン類の新規な製造方法
EP2241543A1 (en) Process for the preparation of 2,4,6-octatriene-1-oic acid and 2,4,6-octatriene-1-ol
JP3929545B2 (ja) ３−アセチル−シクロペンタンカルボン酸エステルの製造方法
JPS6241239B2 (hu)
TW200904823A (en) Process for preparing aromatase inhibitors
JPH10507451A (ja) ６−アザアンドロステノンの合成
JP2001233854A (ja) Ｎ−ヒドロキシ環状イミドの製造方法
KR20010095218A (ko) 정제 β-하이드록시에톡시아세트산염, 정제 2-ｐ-디옥사논 및 이들의 제조방법
JPH0231075B2 (hu)
JP2002533334A (ja) 抗ヒスタミン活性を有する三環式化合物を調製するためのプロセス
CS219347B2 (en) Method of preparation of the 1-hydroxyaporfin derivative
US20010011141A1 (en) Process for producing pivaloyl-acetic acid ester
HUT67016A (en) New method for the preparation of 17beta-substituted-4-aza-5alfa-androstan-3-one derivatives
CN107011138B (zh) 一种西他列汀中间体的制备方法
HU192136B (en) Process for producing a 2-thiophfene-acetic acid derivative
JP5075629B2 (ja) エストロンおよび／またはエストラジオール誘導体の調製方法
JPH11302216A (ja) ジアルコキシ置換インダノン誘導体の製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
DFD9 Temporary protection cancelled due to non-payment of fee