SI9300005A - Process for the preparation of substituted steroidal benzoesters and substituted steroidal benzoacids - Google Patents
Process for the preparation of substituted steroidal benzoesters and substituted steroidal benzoacids Download PDFInfo
- Publication number
- SI9300005A SI9300005A SI19939300005A SI9300005A SI9300005A SI 9300005 A SI9300005 A SI 9300005A SI 19939300005 A SI19939300005 A SI 19939300005A SI 9300005 A SI9300005 A SI 9300005A SI 9300005 A SI9300005 A SI 9300005A
- Authority
- SI
- Slovenia
- Prior art keywords
- compound
- formula
- reaction
- process according
- steroidal
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J51/00—Normal steroids with unmodified cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not provided for in groups C07J1/00 - C07J43/00
-
- H—ELECTRICITY
- H10—SEMICONDUCTOR DEVICES; ELECTRIC SOLID-STATE DEVICES NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
- H10N—ELECTRIC SOLID-STATE DEVICES NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
- H10N30/00—Piezoelectric or electrostrictive devices
- H10N30/20—Piezoelectric or electrostrictive devices with electrical input and mechanical output, e.g. functioning as actuators or vibrators
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J3/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by one carbon atom
- C07J3/005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by one carbon atom the carbon atom being part of a carboxylic function
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
- C07J31/006—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J31/003
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/0072—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the A ring of the steroid being aromatic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/0094—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 containing nitrile radicals, including thiocyanide radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
(57) Opisan je izboljšan postopek za pripravo benzo- Opisani so tudi novi intermediati, uporabljeni v omeestrov in benzokislin uporabnihza pripravo spojin, ki so njenem postopku, koristne za inhibiranje steroidne 5-alfa-reduktaze.
Sl 9300005 A
SMITHKLINE BEECHAM CORPORATION
Postopek za pripravo substituiranih steroidnih benzoestrov in substituiranih steroidnih benzokislin
Predloženi izum se nanaša na izboljšan postopek za pripravo substituiranih steroidnih benzoestrov in substituiranih steroidnih benzokislin. Take spojine so opisane v ameriških patentih št. 4,954,446; 4,937,237; 4,970,205 in 4,882,319, da so uporabne za spojine ali pripravo spojin, ki so koristne za inhibiranje steroidnih 5-a-reduktaz.
Postopki za pripravo substituiranih steroidnih benzoestrov in substituiranih steroidnih benzokislin so bili opisani že pred tem. Zlasti uporaba trifluorometansulfonskega anhidrida za pretvorbo steroidnih fenolov z A obročem v steroidne trifluorometilsulfonatne intermediate ( > 95 % dobitek), čemur sledi kovinsko katalizirano karboniliranje v benzojski ester ( 73 % dobitek) s kasnejšo hidrolizo v ustrezno benzojsko kislino (90 % dobitek) je navedena v ameriškem patentu št. 4,954,446.
Nadalje v ameriških patentih št. 4,937,237 in 4,882,319 omenjeni stereoidni trifluorometilsulfonatni intermediat reagira v kovinsko kataliziranih reakcijah pripajanja v prisotnosti raznih reagentov za pripajanje (čemur sledi, po izbiri, če je primerno, hidrolizna rakcija), da nastanejo ustrezni steroidni benzoestri in ustrezne steroidne benzokisline.
Dodatno k nizkemu celotnemu dobitku je bistvena pomankljivost teh odkritij ta, da je trifluometansulfonski anhidrid drag reagent, ki znatno poveča stroške industrijskega postopka. Torej obstaja potreba v tehniki po varnem, ekonomičnem in steroidne benzokisline.
Predloženi izum se nanaša na izboljšan postopek za pretvorbo fenolov v benzoestre in benzokisline.
Predloženi izum se nanaša na izboljšan postopek za pretvorbo steroidnih fenolov v steroidne benzoestre in steroidne benzokisline.
Predloženi izum se posebno nanaša na izboljšan postopek za pripravo 17/3-(N-t-butiIkarboksamid)-estra-l,3,5(10)-trien-3-karboksilne kisline in njenih hidratov.
Z nadaljnjega vidika predloženega izuma so zagotovljeni novi intermediati, uporabni v postopku predloženega izuma.
Predloženi izum zagotavlja postopek za izdelavo benzokisline ali benzo estra, ki obsega reakcijo fenola s fluorosulfonskim anhidridom in bazo, prednostno terciarno aminsko bazo, kot npr. trietilaminom, piridinom ali tributilaminom v ustreznem topilu, da nastane benzofluorosulfonatna spojina in zatem rekacijo omenjene benzofluorosulfonatne spojine v kovinsko katalizirani reakciji pripajanja v prisotnosti ustreznega reagenta za pripajanje, čemur sledi, po izbiri, če je primemo hidrolizna reakcija.
Predloženi izum posebno zagotavlja postopek za izdelovo spojine s formulo (I)
kjer R1 pomeni (i) H in NR3R4, pri čemer sta R3 in R4 vsak neodvisno izbrana izmed vodika C^alkila, C^-cikloalkila, fenila; ali R3 in R4 skupaj z dušikom na katerega sta vezana predstavljata 5-6-členski nasičen obroč, ki obsega največ en drugačen heteroatom, izbran izmed kisika in dušika; ali deleže, ki se jih da kemično pretvoriti v deleže (i) in je
R2 kislina ali ester;
ali njene farmacevtsko sprejemljive soli, hidrata ali solvata, pri čemer obsega reakcijo spojine s formulo (II)
v kateri sta R1 in prekinjena črta, kot je opisano zgoraj, s fluorosulfonskim anhidridom in bazo v topilu, da nastane spojina s formulo (III)
v kateri sta R1 in prekinjena črta kot je opisano zgoraj in kasnejšo reakcijo omenjene spojine s formulo (III) v kovinsko katalizirani reakciji pripajanja v prisotnosti ustreznega reagenta za pripajanje, čemur sledi po izbiri, če je primerno, hidrolizna reakcija, da nastane spojina s formulo (I) in zatem v danem primeru tvorbo njene farmacevtsko sprejemljive soli, hidrata ali solvata.
Prednostno reakcijo za pretvorbo spojin s formulo II v spojine s formulo III izvedemo pri temperaturi od -78°C do 20°C, posebno prednostno v temperaturnem območju od -10°C do 10°C.
Prednostno reakcijo za pretvorbo spojin s formulo III v spojino s formulo I izvedemo pri temperaturi od 25°C do 100°C, posebno prednostno v temperaturnem območju od 50 do 90°C.
Kot smo porabili zgoraj in vseskozi v preostalem opisu in zahtevkih so ogljikovi atomi steroidnega jedra oštevilčeni in obroči označeni sledeče:
Spojine s formulo I obsegajo R1 ali deleže, ki jih lahko kemijsko pretvorimo v tiste od R1 z znanimi kemičnimi reakcijami, kot so opisane v J. Fried and J. Edwards, Organic Reactions in Steroid Chemistry, izd.: Van Nostrand Reinhold Company (1972), pri čemer je zagotovljeno, da R1 ne vključuje nobenih takih deležev, ki bi povzročili, da bi bil postopek predloženega izuma neučinkovit. Reakcije za pretvorbo omenjenih deležev v R1 izvedemo na produktih sintetičnih presnov, prikazanih ali zahtevnih tukaj, ali kjer ustreza ali je prednostno na določenih intermediatih teh sintetičnih presnov. Npr. substituente karboksilne kisline lahko pretvorimo v karboksamid s pretvorbo v kislinskih halid, čemur sledi reakcija le-tega z aminom. Karboksilatne substituente lahko pretvorimo v kislino in obdelamo kot zgoraj. Nitrile lahko pretvorimo v karboksamid z reakcijo z alkilimim sredstvom, kot npr. t-butilacetatom ali t-butanolom ob kisli katalizi.
Kot uporabljamo tukaj, in če ne navajamo drugače C} n-alkil pomeni ravno ali razvejeno ogljikovodično verigo z 1 do n atomi ogljika.
Pri uporabi postopka v smislu izuma za pripravo prednostnih steroidnih benzokislin in prednostnih steroidnih benzoestrov s formulo (I), sintetiziramo nove intermediate s sledečo formulo (IV)
(IV) v kateri:
je R1 (i) H in CONR3R4, kjer sta R3 in R4 vsak neodvisno izbrana izmed vodika, C^alkila, C3 6-cikloalkila, fenila; ali R3 in R4 skupaj z dušikom na katerega sta vezana, predstavljata 5-6-členski nasičen obroč, ki obsega največ en drugačen heteroatom, izbran izmed kisika in dušika; ali deleže, ki se jih da kemično pretvoriti v deleže (i).
Z izrazom kovinsko katalizirane reakcije pripajanja uporabljenim tukaj, mislimo, da pripravljena fluorosulfonirana spojina reagira v primernem organskem topilu, prednostno dimetilsulfoksid-C^OH raztopini (če želimo ester) ali toluenu, dimetilformamidu ali THF (če želimo kislino) z bazo, prednostno terciarno aminsko bazo, kot npr. trietilaminom, piridinom ali tributilaminom, fosfinom, kot npr. bis(difenilfosfino)alkanom, prednostno l,3-bis(difenilfosfino)propanom ali tri-otolilfosfinom, ali C^alKOH in kovinskim katalizatorjem, prednostno paladijevim katalizatorjem, kot npr. paladijevim(II) acetatom, paladijevim(II) kloridom in bis(trifenilfosfin)paladijevim(II) acetatom in reagentom za pripajanje.
Z izrazom reagent za pripajanje uporabljenim tukaj, mislimo spojino, ki je sposobna rekacije z arilnim radikalom, da nastane kislina ali ester. Prednostni reagenti za pripajanje kadar jih dodamo kovinsko katalizirani reakciji pripajanja, kot je opisano tukaj, dajo prednostne kislinske in estrske skupine, kot je prikazano tukaj, so ogljikovmonoksid (dobimo -COOH), etiltributilstanil acetat (dobimo
-CHjCOOH), dimetilfosfit (dobimo -P(O) (OH)2) in kristali hipofosforaste kisline (dobimo -PH(O)OH).
Z izrazom fenol uporabljenim tukaj, mislimo hidroksiliran 6-členski aromatski obroč, nesubstituiran ali substituiran z nereaktivnimi substituenti, pri čemer je omenjeni aromatski obroč tudi del policiklične molekule, kot npr. naftilne ali steroidne molekule, pri čemer je omenjena molekula nesubstituirana ali substituirana z nereaktivnimi substituenti.
Z izrazom kislina uporabljenim tukaj, mislimo katerokoli skupino, ki je sposobna delovanja kot donor protona vključno toda ne omejno z -COOH, -P(O) (OH)2, -PH(O)OH, -SO3H in -(CII2)13-COOH.
Z izrazom ester uporabljenim tukaj, mislimo skupino, ki sestoji iz kisline, kot je definirano zgoraj, v kateri so donoiji protona ali protonov nadomeščeni z alkilnimi substituenti.
Z izrazom steroidni benzo uporabljenim tukaj, mislimo steroid z aromatskim A obročem.
Z izrazom topilo uporabljenim tukaj, mislimo organsko topilo, kot npr. metilenklorid, etilenklorid, kloroform, ogljikov tetraklorid, tetrahidrofuran (THF), etileter, toluen, etilacetat, dimetilsulfoksid, metanol ali dimetilformamid.
Prednostno je baza, ki jo uporabimo za pripravo spojin s formulo II trietilamin. Prednostno je topilo, ki ga uporabimo za pripravo spojin s formulo II metilenklorid. Prednostno je katalizator, ki ga uporabimo v omenjeni kovinski katalizirani reakciji pripajanja, paladijev(II) acetat. Prednostne kisline, ki jih uporabimo za opis R2 v formuli (I) vključujejo -COOH, -P(O) (OH)2, -PH(O)OH, -SO3H in (0¾-COOH. Posebno prednostna med zgornjimi kislinami je -COOH.
Predloženi izum je koristen za pretvorbo fenolov v benzoestre in benzokisline.
Prednosten vidik predloženega izuma je pretvorba steroidnih fenolov v steroidne benzoestre in steroidne benzokisline.
Farmacevtsko sprejemljive soli s formulo (I) tvorimo, kjer ustreza, s postopki, ki so dobro znani strokovnjakom.
Prednostno je zato postopek predloženega izuma zlasti koristen za pripravo spojine s strukturo IIIA.
in pretvorbo le-te v eni ali dveh stopnjah v sledečo spojino s strukturo (IA)
(IA) ali njene farmacevtsko sprejemljive soli, hidrata ali solvata.
Naslednji primeri ponazorjujejo pripravo benzoestrov in benzokislin iz fenolov z uporabo fluorosulfonskega anhidrida. Primeri niso namenjeni za omejevanje obsega izuma kot je definirano zgoraj ali patentnih zahtevkov definiranih kasneje.
I. SINTETIČNI PRIMERI
Dimetilformamid, oksalilklorid, terc.butilamin, trietilamin, dimetilsulfoksid, 1,3bis(difenilfosfino)propan, paladijev acetat, tri-n-butilamin, mravljinčna kislina, bis(trifenilfosfin)paladijev acetat, cinkov klorid, tri-o-tolilfosfin, natrijev fluorid, fenol, 1,3-dimetilfenol, estron, trimetilsililcianid, cinkov jodid, fosforjev oksiklorid, 10 % paladij na aktivnem oglju, terc.butilacetat in 3-hidroksipiridin so dosegljivi od Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, WI).
Ogljikov monoksid je dosegljiv od Matheson Gas Products (E. Rutherford, NJ).
17/3-cianoester-l,3,5(10)-trien-3-il-metansulfonata pripravimo kotje opisano od Barton, et. al., J. Chem. Soc. (C), 1968, 2283. Fluorosulfonski anhidrid pripravimo kot je opisano od S. Kongpricha, et. al., Inorg. Syn. 1968, XI, 151. Etiltributilstanil acetat pripravimo kotje opisano od A. Zapata, et. al., Syn. Comm. 1984,14, 27.
Primer 1
17#-N-t-butilkarboksamid-ester-l,3,5(10)-trien-3-karboksilne kisline
A. 3-hidroksiester-l,3,5(10 -trien-17-karboksilne kisline, 17a//3 izomeri
Zmes 17/3-cianoestra-l,3,5(10)-trien-3-il-metansulfonata (10,0 g, 1 mol. ekv.), natrijev hidroksid (34 g, 30,5 mol.ekv.) in etilen glikol (200 ml) segrevamo na 150°C 5 ur. Vročo reakcijsko raztopino ohladimo na 110°C in razredčimo z vodo (200 ml). pH raztopine naravnamo na 2,0 s konc. klorovodikovo kislino in nastalo brozgo ohladimo na 0°C in mešamo 1 uro. Produkt izoliramo s filtriranjem, izperemo temeljito z vodo (600 ml) in posušimo ob vakuumu pri 100°C, da dobimo zmes
3-hidroksiestra-l,3,5(10)-trien-17-karboksilne kisline, ΥΙα/β izomeri (8,5 g, 77/23: ΥΙα/β izomeri) z 99 % dobitkom; tal. 250-270°C.
B. 3-hidroksieter-l,3,5(10)-trien-17g-N-t-butilkarboksamida
Močno mešani raztopini DMF (348 ml, 4,1 mol. ekv.) in metilenklorida (4800 ml) počasi dodamo oksalilklorid (384 ml, 4,0 mol.ekv.) medtem ko vzdržujemo reakcijsko temperaturo med 5-15°C. Medtem ko mešamo reakcijsko zmes 30 min nastane bela kosmičasta suspenzija. Reakcijski zmesi dodamo 3-hidroksieter-l,3,5(10)-trien-17karboksilne kisline, Υα/β izomeri (329 g, 1 mol. ekv., 77/23:Υα/β izomeri) in mešamo 2 uri. Rekacijsko raztopino počasi pogasimo v močno zmešani zmesi terc.butilamina (1200 ml, 10,4 mol.ekv.) in metilenklorida (1600 ml) medtem ko vzdržujemo reakcijsko temperaturo med 5-15°C. Reakcijsko zmes mešamo 45 minut. Reakcijski zmesi dodamo vodo (3,01) in mešamo 1 uro. Produkt nučiramo in filtrimi kolač izperemo z vodo (14,0 1). Produkt posušimo v vakuumski peči (65°C, hišni vakuum) do konstantne mase, da dobimo 3-hidroksiester-l,3,5(10)-trien-17/3-N-tbutilkarboksamida (233 g) kot belo trdno snov s 60 % dobitkom, tal. 304-305°C.
C. 3-fluorosulfonilester-1,3.5( 10)-trien-17/3-N-t-butilkarboksamida
Dobro zmešano raztopino 3-hidroksiestra-l,3,5(10)-trien-17/3-N-t-butilkarboksamida (231 g, 1 mol. ekv.), metilenklorida (2300 ml) in trietilamina (132 g, 2 mol. ekv.) ohladimo na 0-10°C. Nastalo brozgo obdelamo s fluorosulfonskim anhidridom (154 g, 1,3 mol.ekv.) medtem ko vzdržujemo reakcijsko temperaturo pod 10°C. Reakcijsko zmes mešamo 30 min in dodamo vodo (1,0 1) ob močnem mešanju. Organsko fazo ločimo in destiliramo pri atmosferskem tlaku do končnega volumna približno 986 ml. Dodamo vodo (1283 ml) in destilacijo nadaljujemo dokler popolnoma ne odstranimo metilenklorid, kar je indicirano s padcem temperature v glavi kolone pod 35°C. Dimetilsulfoksid (4,26 1) dodamo k preostanku in zmes segrejemo na 100°C. Zmešano zmes ohladimo na sobno temperaturo v 4-umi periodi v kateri produkt kristalizira. Reakcijsko zmes mešamo pri 15-20°C 1 uro in izoliramo s filtriranjem. Trdni produkt izperemo z vodo (1,0 1) in temeljito zračno posušimo. To snov zdrobimo in ponovno naredimo brozgo v 4 1 vode za 30 min. Produkt izoliramo s filtriranjem in posušimo pri 80°C ob vakuumu, da dobimo 3-fluorosulfonilesterl,3,5(10)-trien-17/3-N-t-butilkarboksamida (237,3 g) s 83 % dobitkom, tal. 138-141°C.
D. Metil 17j3-(N-terc.butilkarboksamid)-ester-l,3,5(10)-trien-3-karboksilata
Posodo napolnimo z dimetilsulfoksidom (1350 ml), metanolom (75 ml, 5,4 mol. ekv.),
3-fhiorosulfonilestrom-l,3,5(10)-trien-17j3-N-t-butilkarboksamida (150 g, 1 mol.ekv.), trietilaminom (76,3 g, 2,2 mol. ekv.), in l,3-bis(difenilfosfino)propanom (1,41 g, 0,01 mol. ekv.). Zmes mešamo dokler ne dobimo raztopine. Dodamo paladijev acetat (0,768 g, 0,01 mol. ekv.) in bučko napolnimo in evakuiramo z ogljikovim monoksidom trikrat. Posodo damo v atmosfero ogljikovega monoksida pri tlaku 4,83 . 104 Pa in reakcijsko zmes hitro mešamo. Reakcijsko raztopino segrejemo na 75°C. Navzem ogljikovega monoksida končamo v približno 1,5 ure. Reakcijsko zmes ohladimo na 15°C in mešamo 2 uri. Trdni produkt izoliramo z nučiranjem in matične lužnice uporabimo, da izperemo notranjost reaktorja. Trdni produkt temeljito izperemo z vodo (1,5 1) in posušimo ob vakuumu pri 95°C, da dobimo čisti metil 17/3-(N-terc. butilkarboksamid)-ester-l,3,5(10)-trien-3-karboksilata (116,4 g) s 85 % dobitkom, tal. 155-157°C.
E. 17/3-N-t-butilkarboksamid-ester-l,3,5(10)-trien-3-karboksilne kisline (brezvoden in hidratiran)
Zmes metanola (80 ml), vode (80 ml) metil 17/3-(N-terc.butilkarboksamid)-estral,3,5(10)trien-3-karboksilata (15,9 g, 1 mol. ekv.) in natrijevega hidroksida (4,80 g, 3 mol. ekv.) segrevamo ob refluksu 8-12 ur. Vročo reakcijsko raztopino filtriramo skozi celite in filtrimo blazino izperemo z vodo pri 60°C (80 ml). Filtrat razredčimo z vodo (80 ml). Metanol odstranimo z destlacijo do temperature v glavi kolone 100°C. Zmes ohladimo na 60°C in pogasimo z močnim mešanjem v 1,5 N klorovodikovi kislini (160 ml). Nastalo belo suspenzijo mešamo 15 minut. Brozgo ohladimo na 0-5°C in mešamo 1 uro. Produkt izoliramo s filtriranjem, izperemo z deionizirano vodo in posušimo ob vakuumu pri 100°C, da dobimo surovi 17/3-N-t-butilkarboksamidester-l,3,5(10)-trien-3-karboksilne kisline (15,1 g) z 99 % dobitkom, tal. 235-238°C.
Brezvodni 17j8-N-t-butilkarboksamid-ester-l,3,5(10)-trien-3-karboksilne kisline) pripravimo z azeotropsko odstranitvijo vode od surovega materiala z destiliranjem iz acetonitrila, koncentriranjem in ohlajevanjem. Trdno snov izoliramo s filtriranjem in posušimo. Dobitek 71 %. Alternativno pripravimo hidratirano obliko 17/3-N-tbutilkarboksamid-estra-l,3,5(10)-trien-3-karboksilne kisline s prekristalizacijo iz vodnega izopropanola. Dobitek 70-80 %.
17j3-(N-terc.butilkarboksamid)-ester-l,3,5(10)-trien-3-karboksilne kisline je spojina, ki je na splošno podvržena kliničnim raziskavam za zdravljenjem benigne hipertrofije prostate. Izoliranje brezvodnih in hidratiranih oblik omenjene spojine je potrebno zato, da ugotovimo optimalni in reproducibilni biorazpoložljivostni profil omenjene spojine.
Primer 2
17i8-(N-terc.butilkarboksamid)-ester-l,3,5(10)-trien-3-karboksilne kisline, (brezvoden in hidratiran)
Posodo napolnimo s 5 volumni dimetilformamida, 3-fluorosuIfonilestrom-l,3,5(10)trien-17/3-N-t-butilkarboksamida (1 mol. ekv., pripravljen kot je opisano v primeru IC), tri-n-butilaminom (4,5 mol. ekv.), mravljinčno kislino (2 mol. ekv.) in bis(trifenilfosfin)paladijevim acetatom (0,02 mol. ekv.). Bučko evakuiramo in napolnimo z ogljikovim monoksidom trikrat. Posodo damo v atmosfero ogljikovega monoksida pri tlaku 4,83.104 Pa in reakcijsko zmes hitro mešamo. Reakcijo raztopino segrevamo na 75°C dokler navzem ogljikovega monoksida ni popoln. Reakcijsko zmes ohladimo na sobno temperaturo. Dodamo etilacetat in vodo in organsko plast ločimo. Organsko fazo izperemo z vodo in posušimo preko magnezijevega sulfata. Organsko fazo konc. ob vakuumu, da dobimo surovi 17/3-(N-terc.butilkarboksamid)-ester-l,3,5(10)-trien-3-karboksilne kisline. Brezvodni in hidratiran 17/?-(N-terc.butilkarboksamid)-ester-l,3,5(10)-trien-3-karboksilne kisline pripravimo, kot je opisano v primeru 1E, dobitek 70-80 %.
Primer 3
Etil-17-beta-(N-terc.butilkarboksamid)-ester-l,3,5(10)-trien-3-ocetne kisline
Cinkov klorid (1,91 g, 1,4 mol. ekv.) zatehtamo v 200 ml bučko, opremljeno z mešalno palico in serumskim pokrovom. Zmes segrevamo na 150°C ob vakuumu (1,0 mm) 1 uro. Bučko ohladimo na 25°C in vakuum prekinemo z argonom. V bučko damo 3-fluorosulfonilester-l,3,5(10)-trien-17/3-N-t-butilkarboksamida (4,38 g, 1 mol. ekv., pripravljen kot je opisano v primeru IC) etiltributilstanilacetat (5,28 g, 1,4 mol. ekv.) in dimetilformamid (20,0 ml). Bučko evakuiramo in oplaknemo z argonom trikrat. V rekacijsko posodo damo tri-o-tolilfosfin (0,091 g, 0,03 mol. ekv.) in paladijev acetat (0,045 g, 0,02 mol. ekv) in reakcijsko posodo evakuiramo in oplaknemo z argonom trikrat. Zmes segrevamo 1 uro pri 80°C. Dodamo toluen (100 ml) in vodo (100 ml) in zmes mešamo 5 minut. Zmes filtriramo skozi celite in zlijemo v ločen lijak. Vodno plast ločimo in zavržemo. Organsko fazo ponovno speremo z vodo (100 ml). Organsko fazo speremo z nasičenim natrijevim fluoridom (2 x 50 ml) in filtriramo skozi celite po vsakem izpiranju. Organsko fazo izperemo z vodo (2 x 50 ml), posušimo preko natrijevega sulfata, filtriramo in koncentriramo ob vakuumu. Produkt izoliramo kot gosto olje.
Primer 4 Metil benzoat
A. Fenilfluorosulfonat
Raztopino fenola (1 mol. ekv.) in trietilamina (2,5 mol. ekv.) v metilenkloridu ohladimo na -5°C in obdelamo s fluorosulfonskim anhidridom (1,3 mol. ekv.) medtem ko vzdržujemo temperaturo med -5 in 0°C. Po 1 urnem mešanju reakcijsko zmes pogasimo z vodo (100 ml). Organsko fazo ločimo, izperemo z vodo (100 ml) in posušimo preko magnezijevega sulfata. Raztopino koncentriramo ob vakuumu, da dobimo fenilfluorosulfonat, kot surovo brezbarvno olje.
B. Metilbenzoat
Fenilfluorosulfonat (1,0 g, 1 mol. ekv.) raztopimo v dimetilsulfoksidu (10 ml) ob blagem toku ogljikovega monoksida z mešanjem pri 23°C. Metanol (5,0 ml, 2,2 mol. ekv.) in trietilamin (1,15 g, 2 mol. ekv.) dodamo v celoti naenkrat. Paladijev acetat (0,064 g, 0,05 mol. ekv.) in l,3-bis(difenilfosfino)propan (0,116 g, 0,05 mol ekv.) zmešamo in dodamo v celoti naenkrat k močno mešani zmesi. Reakcijska temperatura naraste na 70°C v teku 15 minut. Barva reakcijske raztopine se spremeni iz svetlo rumene v rdečo/čmo. Po 1 uri reakcijsko zmes ohladimo na 23°C. Reakcijsko zmes zlijemo v vodo (50 ml) in zmes ekstrahiramo z metilenkloridom (50 ml). Metilenkloridno plast ekstrahiramo z vodo (50 ml) trikrat in posušimo preko magnezijevega sulfata in filtriramo. Topilo odstranimo ob vakuumu. Surovi produkt očistimo z destilacijo v krogelni cevi, da dobimo metilbenzoat (0,62 g) kot brezbarvno olje.
Primer 5
Benzoiska kislina
Posodo napolnimo s 5 volumni dimetilformamida, fenilfluorosulfonatom (1 mol. ekv., pripravljenim, kot je opisano v primeru 4A), tri-n-butilaminom (4,5 mol. ekv.), mravljinčno kislino (2 mol. ekv.) in bis(trifenilfosfin)-paladijevim acetatom (0,02 mol. ekv.). Bučko evakuiramo in napolnimo z ogljikovim monoksidom trikrat. Posodo damo v atmosfero ogljikovega monoksida pri tlaku 4,83.104 Pa in reakcijsko zmes močno mešamo. Reakcijsko raztopino segrevamo na 75°C dokler navzem ogljikovega monoksida ni popoln. Reakcijsko zmes ohladimo na sobno temperaturo. Dodamo etilacetat in vodo in organsko plast ločimo. Organsko fazo izperemo z vodo in posušimo preko magnezijevega sulfata. Organsko fazo koncentriramo ob vakuumu, da dobimo surovo benzojsko kislino, ki jo očistimo s kromatografijo s siliko (heksan/etilacetat).
Primer 6
Metil 3,5-dimetiIbenzoat
A. 1,3-dimetilfenilfluorosulfonat
Raztopino 1,3-dimetilfenola (1 mol. ekv.) in trietilamina (2,5 mol. ekv.) v metilenkloridu ohladimo na -5°C in obdelamo s fluorosulfonskim anhidridom (1,3 mol. ekv.) medtem ko vzdržujemo temperaturo med -5 in 0°C. Po mešanju 1 uro reakcijsko zmes pogasimo z vodo (100 ml). Organsko fazo ločimo, izperemo z vodo (100 ml) in posušimo preko magnezijevega sulfata. Raztopino koncentriramo ob vakuumu, da dobimo 1,3-dimetilfenilfluorosulfonat kot surovo brezbarvno olje.
B. Metil 3,5-dimetilbenzoat
1,3-dimetilfenilfluorosulfonat (1,16 g, mol. ekv.) združimo z dimetilsulfoksidom (10 ml), trietilaminom (1,15 g, 2 mol. ekv.) in metanolom (5,0 ml, 2,2 mol. ekv.). Zmes evakuiramo in oplaknemo z ogljikovim monoksidom trikrat. Zmes vzdržujemo ob rahlo pozitivnem tlaku ogljikovega monoksida. Paladijev acetat (0,064 g, 0,05 mol. ekv.) in l,3-bis(difenilfosfino)propan (0,116 g, 0,05 mol. ekv.) dodamo v celoti naenkrat. Zmes evakuiramo in oplaknemo z ogljikovim monoksidom. Zmes segrevamo na 65°C 2 uri ob rahlo pozitivnem tlaku ogljikovega monoksida. Zmes zlijemo v vodo (50 ml) in ekstrahiramo z metilenkloridom (3 x 50 ml). Metilenkloridne plasti združimo in ekstrahiramo z vodo (2 x 100 ml). Metilenkloridno plast posušimo preko magnezijevega sulfata in filtriramo. Topilo odstranimo v vakuumu, da dobimo metil-3,5-dimetilbenzoat, 0,750 g, kot brezbarvno olje.
Primer 7
17g-(N-terc.butilkarboksamid)-ester-l,3,5(10)-trien-3-karboksilne kisline, (brezvoden in hidratiran)
A, 3-fluorosulfonil-ester-l,3,5(10)-trien-17-ona
Raztopino estrona (10,0 g, 1 mol. ekv.) in trietilamina (9,3 g, 2,5 mol. ekv.) v metilenkloridu (200 ml) ohladimo na -5°C in obdelamo s fluorosulfonskim anhidridom (4,9 g, 1,3 mol. ekv.) medtem ko vzdržujemo temperaturo med -5 in 0°C. Po mešanju 1 uro rekacijsko zmes pogasimo z vodo (100 ml). Organsko fazo ločimo, izperemo z vodo (100 ml) in posušimo preko magnezijevega sulfata. Raztopino koncentriramo ob vakuumu, da dobimo surovo trdno snov, ki jo prekristaliziramo iz metanola z uporabo razbarvanih saj, da dobimo 3-fluorosulfonilester-l,3,5(10)-trien17-ona (9,6 g) s 74 % dobitkom; tal. 99-102°C.
B. 17a-ciano-17j3-trimetilsililoksiester-l,3,5(10)-trien-3-il)-fluorosulfonata
Zmes 3-fluorosulfonilestra-l,3,5(10)-trien-17-ona (2,0 g, 1 mol. ekv.), trimetil- sililcianida (1,4 g, 2,5 mol. ekv.), cinkovega jodida (0,1 g, 0,05 mol. ekv.) in metilenklorida (20 ml) segrejemo na 45°C in mešamo 45 minut. Reakcjsko zmes pogasimo z vodo (25 ml). Organsko fazo ločimo, izperemo z vodo (25 ml) in posušimo preko magnezijevega sulfata. Organsko fazo koncentriramo ob vakuumu, da dobimo surovo trdno snov, ki jo prekristaliziramo iz metanola, da dobimo 17aciano-17j8-trimetilsililoksiester-l,3,5(10)-trien-3-il-fluorosulfonata (1,9 g, s 76 % dobitkom; tal. 104-108°C.
C. 17-ciano-l,3,5(10),16-tetraen-3-il-fluorosulfonat
Zmes 17a-ciano-17/3-trimetilsililoksiestra-l,3,5(10)-trien-3-il-fluorosulfonata (2,0 g, 1 mol. ekv.), fosforjevega oksiklorida (2,2 g, 2,5 mol. ekv.) in piridina (8 ml) segrevamo ob refluksu 17 ur. Reakcijsko zmes ohladimo do sobne temperature in pogasimo v zmesi koncentrirane klorovodikove kisline (25 ml) in zdrobljenega ledu (20 ml). Vodno fazo ločimo in ekstrahiramo etilacetat (50 ml). Organske faze združimo, izperemo z vodo (2 x 25 ml) in posušimo preko magnezijevega sulfata. Organsko fazo koncentriramo ob vakuumu, da dobimo surovo olje, ki ga trituriramo in prekristaliziramo iz etanola, da dobimo 17-ciano-l,3,5(10),16-tetraen-3-il-fluorosulfonat (1,0 g) s 50 % dobitkom; tal. 110-112°C.
D. 17#-ciano-l,3,5(10)-trien-3-il-fluorosulfofnat
Zmes 17-ciano-l,3,5(10),16-tetraen-3-il-fluorosulfonata (0,5 g, 1 mol. ekv.), 10 % paladija na ogljiku (35 mg), ledoceta (2 ml) in etilacetata (25 ml) mešamo pri sobni temperaturi v atmosfseri vodika pri tlaku 1,01.105 Pa 6 ur. Katalizator odstranimo s filtriranjem in filtrat koncentriramo ob vakuumu, da dobimo olje, ki ga trituriramo z etanolom in prekristaliziramo iz istega topila, da dobimo 17/3-ciano-l,3,5(10)-trien3-il-fluorosulfonat (0,45 g) z 90 % dobitkom; tal. 126-129°C.
E. 3-fluorosulfonilester-l,3,5(10)-trien-17/3-N-t-butilkarboksamida
Dobro zmešano raztopino 17/3-ciano-l,3,5(10)-trien-3-il-fluorosulfonata (5 g, 1 mol. ekv.) in terc.butilacetata (40 ml) segrejemo na 60°C. Dodamo koncentrirano žveplovo kislino (1,0 ml, 1,3 mol. ekv.) in raztopino mešamo pri 40-55°C 6,5 ur. Raztopino ohladimo na sobno temperaturo in pogasimo v vodi (30 ml). Dodamo več vode (40 ml) in zmes ekstrahiramo z metilenkloridom (200 ml). Zmesi naravnamo pH na 7 s 3 N vodnim natrijevim hidroksidom. Organsko fazo ločimo in koncentriramo v vakuumu, da dobimo surovo trdno snov. To trdno snov prekristaliziramo iz DMSO (90 ml)/vode (45 ml) in pusušimo, da dobimo 3-fluorosulfonilesterl,3,5(10)-trien-17/3-N-t-butilkarboksamida (5,23 g) s 85 % dobitkom; tal. 148-150°C.
3-fluorosulfonilester-l,3,5(10)-trien-17/3-N-t-butilkarboksamida obdelamo kot je opisano v primeru ID in 1E, da pripravimo 17/3-(N-terc.butilkarboksamid)-esterl,3,5(10)-trien-3-karboksilne kisline, brezvoden in hidratiran.
Primer 8 Metilnikotinat
A. Piridin-3-fluorosulfonat
Raztopino 3-hidroksipiridina (1 mol. ekv.) in trietilamina (2,5 mol. ekv.) v metilenkloridu ohladimo na -5°C in obdelamo s fluorosulfonskim anhidridom (1,3 mol. ekv.) medtem ko vzdržujemo temperaturo med -5°C in 0°C. Po mešanju 1 uro rekacijsko zmes pogasimo z vodo (100 ml). Organsko fazo ločimo, izperemo z vodo (100 ml) in posušimo preko magnezijevega sulfata. Raztopino koncentriramo v vakuumu, da dobimo piridin-3-fluorosulfonat kot surovo brezbarvno olje.
B. Metilnikotinat
Piridin-3-fluorosulfonat (1 mol. ekv.) raztopimo v dimetilsulfoksidu (10 ml) ob blagem toku ogljikovega monoksida z mešanjem pri 23°C. Metanol (5,0 ml) in trietilamin (2 mol. ekv.) dodamo v celoti naenkrat. Paladijev acetat (0,05 mol. ekv.) in l,3-bis(difenilfosfino)propan (0,05 mol. ekv.) zmešamo in dodamo v celoti naenkrat k močno mešani zmesi. Reakcijska temperatura naraste na 70°C v teku 15 minut. Po 1 uri reakcijsko zmes ohladimo na 23°C. Reakcijsko zmes zlijemo v vodo (50 ml) in zmes ekstrahiramo z metilenkloridom (50 ml). Metilenkloridno plast ekstrahiramo z vodo (50 ml) trikrat in posušimo preko magnezijevega sulfata in filtriramo. Topilo odstranimo ob vakuumu. Surovi produkt očistimo s kromatografijo na silikagelu, da dobimo metilnikotinat kot kristale.
Za
SMITHKLINE BEECHAM
CORPORATION:
PATENTNA PISARNA
LJUBLJANA
Claims (13)
1. Postopek za pripravo spojine s formulo (I) kjer R1 pomeni (i) H in CONR3R4, pri čemer sta R3 in R4 vsak neodvisno izbrana izmed vodika Cp 8-alkila, C3^-cikloalkila, fenila; ali R3 in R4 skupaj z dušikom na katerega sta vezana predstavljata 5-6-členski nasičen obroč, ki obsega največ en drugačen heteroatom, izbran izmed kisika in dušika; ali deleže, ki se jih da kemično pretvoriti v deleže (i) in je
R2 kislina ali ester;
ali njene farmacevtsko sprejemljive soli, hidrata ali solvata, ki obsega reakcijo spojine s formulo (II) v kateri je R1, kot je opisano zgoraj, s fluorosulfonskim anhidridom in bazo v topilu, da nastane spojina s formulo (III) v kateri je R1, kot je opisano zgoraj, v spojino s formulo (II) in kasnejšo reakcijo omenjene spojine s formulo (III) v kovinsko katalizirani reakciji pripajanja v prisotnosti ustreznega reagenta za pripajanje, čemur sledi po izbiri, Če je primemo, hidrolizna reakcija, da nastane spojina s formulo (I) in zatem v danem primem, če je primerno, tvorbo farmacevtsko sprejemljive soli, hidrata ali solvata.
2. Postopek po zahtevku 1, označen s tem, da je omenjena baza trietilamin.
3. Postopek po zahtevku 1, označen s tem, da je omenjen kovinski katalizator paladijev katalizator.
4. Postopek po zahtevku 1, označen s tem, da pripraljeno spojino s formulo I izoliramo s kristalizacijo iz vodnega organskega topila in s tem tvorimo hidratiran produkt.
5. Postopek po zahtevku 4, označen s tem, da je spojina, ki jo pripravimo v monohidratni obliki.
6. Postopek po zahtevku 5, označen s tem, da je spojina, ki jo pripravimo monohidrat 17/5-(N-t-butilkarboksamid)-ester-l,3,5(10)-trien-3-karboksilne kisline.
7. Postopek po zahtevku 1, označen s tem, da je R2:
-SO3H, -P(O) (OH)2, -PH(O)OH ali -(CH2)13COOH.
8. Postopek po zahtevku 1, označen s tem, da je R2 -COOH.
?.
Postopek po zahtevku 8, označen s tem, daje spojina, ki jo pripravimo ali njena farmacevtsko sprejemljiva sol hidrat ali solvat.
10. Postopek za pripravo steroidnih benzoestrov ali steroidnih benzokislin, označen s tem, da obsega reakcijo steroidnega fenola s fluorosulfonskim anhidridom in bazo v topilu, da nastane ustrezni benzofluorosulfonatni steroid in zatem reakcijo omenjenega benzofluorosulfonatnega steroida v kovinsko katalizirani reakciji pripajanja v prisotnosti ustreznega reagenta za pripajanje, čemur sledi po izbiri, če je primerno, hidrolizna reakcija.
11. Postopek za pripravo benzoestrov ali benzokislin, označen s tem, da obsega reakcijo fenola s fluorosulfonskim anhidridom in bazo v topilu, da nastane ustrezna benzofluorosulfonatna spojina in zatem kovinsko katalizirano reakcijo pripajanja omenjene benzofluorosulfonatne spojine v prisotnosti ustsreznega reagenta za pripajanje, čemur sledi, po izbiri, če je primemo, hidrolizna rekacija.
12. Spojina s strukturo v kateri R1 pomeni (i) H in CONR3R4, kjer sta R3 in R4 vsak neodvisno izbrana izmed vodika, Cl g20 alkila, C3^-cikloalkila, fenila; ali R3 in R4 skupaj z dušikom na katerega sta vezana, predstavljata 5-6-členski nasičen obroč, ki obsega največ en drugačen heteroatom, izbran izmed kisika in dušika; ali deleže, ki se jih da kemično pretvoriti v deleže (i).
13. Spojina po zahtevku 12, označena s tem, da je R1 -CN, -COOH, CON(H)t-butil.
14. Postopek po zahtevku 4, označen s tem, da je spojina s formulo I 17j3-(N-tbutilkarboksamid)-ester-l,3,5(10)-trien-3-karboksilne kisline.
Za
SMITHKLINE BEECHAM CORPORATION:
PATENTNA PISAuNA
LJUBLJANA
22549-II-93/KA
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US81718092A | 1992-01-06 | 1992-01-06 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SI9300005A true SI9300005A (en) | 1993-09-30 |
Family
ID=25222515
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SI19939300005A SI9300005A (en) | 1992-01-06 | 1993-01-06 | Process for the preparation of substituted steroidal benzoesters and substituted steroidal benzoacids |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0621866A4 (sl) |
| JP (1) | JPH07503008A (sl) |
| KR (1) | KR940704064A (sl) |
| CN (1) | CN1077200A (sl) |
| AP (1) | AP361A (sl) |
| AU (1) | AU3434793A (sl) |
| BG (1) | BG98888A (sl) |
| BR (1) | BR9305707A (sl) |
| CA (1) | CA2127274A1 (sl) |
| FI (1) | FI943213A0 (sl) |
| HU (1) | HUT67566A (sl) |
| IL (1) | IL104303A0 (sl) |
| MA (1) | MA22762A1 (sl) |
| MX (1) | MX9300026A (sl) |
| NO (1) | NO942531D0 (sl) |
| OA (1) | OA09959A (sl) |
| RU (1) | RU94037761A (sl) |
| SI (1) | SI9300005A (sl) |
| SK (1) | SK80194A3 (sl) |
| WO (1) | WO1993014107A1 (sl) |
| ZA (1) | ZA938B (sl) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1993022333A1 (en) * | 1992-04-30 | 1993-11-11 | Smithkline Beecham Corporation | 17α AND 17β-SUBSTITUTED ESTRA-1,3,5(10)-TRIENE-3-CARBOXYLIC ACID |
| GB9411103D0 (en) * | 1994-06-03 | 1994-07-27 | Smithkline Beecham Corp | Compounds |
| GB9608045D0 (en) * | 1996-04-18 | 1996-06-19 | Pharmacia Spa | Process for preparing steroids having a carboxamide side-chain |
| JP2000309599A (ja) | 1999-04-13 | 2000-11-07 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | エストラ−１，３，５（１０），１６−テトラエン誘導体 |
| JP5793996B2 (ja) * | 2011-06-29 | 2015-10-14 | セントラル硝子株式会社 | フルオロ硫酸芳香環エステル類の製造方法 |
| EP4295841A3 (en) | 2014-06-06 | 2024-03-13 | The Scripps Research Institute | Sulfur (vi) fluoride compounds and their use in click-reaction |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4954446A (en) * | 1988-05-25 | 1990-09-04 | Smithkline Beecham Corporation | Aromatic steroid 5-α-reductase inhibitors |
| US4937237A (en) * | 1988-12-23 | 1990-06-26 | Smithkline Beckman Corporation | Phosphinic acid substituted aromatic steroids as inhibitors of steroid 5-60 -reductase |
| US4970205A (en) * | 1988-12-23 | 1990-11-13 | Smithkline Beecham Corporation | Sulfonic acid substituted aromatic steroids as inhibitors of steroid 5-α-reductase |
-
1993
- 1993-01-04 ZA ZA938A patent/ZA938B/xx unknown
- 1993-01-04 IL IL104303A patent/IL104303A0/xx unknown
- 1993-01-05 MA MA23051A patent/MA22762A1/fr unknown
- 1993-01-05 AP APAP/P/1993/000474A patent/AP361A/en active
- 1993-01-06 HU HU9402029A patent/HUT67566A/hu unknown
- 1993-01-06 CA CA002127274A patent/CA2127274A1/en not_active Abandoned
- 1993-01-06 EP EP93902956A patent/EP0621866A4/en not_active Withdrawn
- 1993-01-06 WO PCT/US1993/000078 patent/WO1993014107A1/en not_active Application Discontinuation
- 1993-01-06 SI SI19939300005A patent/SI9300005A/sl unknown
- 1993-01-06 BR BR9305707A patent/BR9305707A/pt not_active Application Discontinuation
- 1993-01-06 AU AU34347/93A patent/AU3434793A/en not_active Abandoned
- 1993-01-06 SK SK801-94A patent/SK80194A3/sk unknown
- 1993-01-06 MX MX9300026A patent/MX9300026A/es unknown
- 1993-01-06 KR KR1019940702342A patent/KR940704064A/ko not_active Application Discontinuation
- 1993-01-06 RU RU94037761/04A patent/RU94037761A/ru unknown
- 1993-01-06 CN CN93101174A patent/CN1077200A/zh active Pending
- 1993-01-06 JP JP5512541A patent/JPH07503008A/ja active Pending
-
1994
- 1994-06-30 OA OA60530A patent/OA09959A/en unknown
- 1994-07-05 FI FI943213A patent/FI943213A0/fi not_active Application Discontinuation
- 1994-07-05 BG BG98888A patent/BG98888A/xx unknown
- 1994-07-05 NO NO942531A patent/NO942531D0/no unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA938B (en) | 1994-06-16 |
| AP9300474A0 (en) | 1993-01-31 |
| MA22762A1 (fr) | 1993-10-01 |
| BR9305707A (pt) | 1996-12-31 |
| NO942531L (no) | 1994-07-05 |
| MX9300026A (es) | 1993-12-01 |
| BG98888A (en) | 1995-05-31 |
| CA2127274A1 (en) | 1993-07-22 |
| NO942531D0 (no) | 1994-07-05 |
| RU94037761A (ru) | 1997-05-27 |
| WO1993014107A1 (en) | 1993-07-22 |
| AU3434793A (en) | 1993-08-03 |
| HU9402029D0 (en) | 1994-09-28 |
| SK80194A3 (en) | 1994-12-07 |
| EP0621866A4 (en) | 1996-03-20 |
| HUT67566A (en) | 1995-04-28 |
| FI943213A (fi) | 1994-07-05 |
| JPH07503008A (ja) | 1995-03-30 |
| FI943213A0 (fi) | 1994-07-05 |
| KR940704064A (ko) | 1994-12-12 |
| CN1077200A (zh) | 1993-10-13 |
| IL104303A0 (en) | 1993-05-13 |
| AP361A (en) | 1994-09-09 |
| OA09959A (en) | 1995-12-11 |
| EP0621866A1 (en) | 1994-11-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU615439B2 (en) | Steroid 5-alpha-reductase inhibitors | |
| AU2006226772A1 (en) | Synthesis of pyrroloquinoline quinone (PQQ | |
| EP0367502B1 (en) | Methods of synthesizing benign prostatic hypertrophic agents | |
| CN113788831B (zh) | 二氢吲嗪并吡咯酮衍生物及类似物及其合成方法 | |
| SI9300005A (en) | Process for the preparation of substituted steroidal benzoesters and substituted steroidal benzoacids | |
| US5061801A (en) | Intermediate for making 3-oxo-4-aza-androst-1-ene 17β-ketones | |
| CA2938023C (en) | Procedure for the preparation of abiraterone acetate and intermediates thereof | |
| EP1812392B1 (en) | Process for preparation of isonicotinic acid derivatives | |
| US3238201A (en) | Isatoic anhydride derivatives | |
| EP0478066A2 (en) | New process for making 3-oxo-4-aza-androst-1-ene 17beta-ketones | |
| JPH10507451A (ja) | ６−アザアンドロステノンの合成 | |
| US3801644A (en) | Substituted-o-hydroxy-omega-(methylsulfinyl)acetophenones and process for producing same | |
| CN112375057A (zh) | 一种罗沙司他中间体iv的制备方法 | |
| WO2021020998A1 (ru) | Способ получения роксадустата | |
| JPH06501272A (ja) | １７β−置換−４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オン誘導体の製法 | |
| EP1539751B1 (en) | Process for the preparation of imidazo(1,2-a)pyridine-3-acetamides | |
| WO1991001315A1 (en) | New quinoline derivatives and process for the preparation thereof | |
| AU7057994A (en) | Process of making spirocycles and analogs thereof | |
| KR950008527B1 (ko) | 피리딘 유도체의 제조방법 | |
| Penov Gaši et al. | Improved methods for obtaining immonium perchlorates and enamines of solanidine type steroidal alkaloids | |
| Bird et al. | The Synthesis of (25R)-22αN-[15ξ, 17α-2H2]-Spirosol-5-en-3β-ol ([15ξ, 17α-2H2] Solasodine) and Assignment of the 13C NMR Spectra of Solasodine and its Derivatives | |
| JPH0625211A (ja) | フラボンカルボン酸誘導体 | |
| SI9300067A (en) | Process for the preparation of substituted steroidal dienes | |
| CZ161994A3 (en) | Process for preparing substituted steroids of diene type | |
| KR20030022763A (ko) | Ⅰ 족 또는 ⅱ 족 금속염과의 착화에 의한피나스테라이드의 다형태 ⅰ 형 및 ⅱ 형의 제조 방법 |