KR20040025044A

KR20040025044A - 프로스타글란딘 유도체의 제조방법 및 그를 위한 출발물질

Info

Publication number: KR20040025044A
Application number: KR1020020056836A
Authority: KR
Inventors: 김용현; 이의석
Original assignee: 연성정밀화학(주)
Priority date: 2002-09-18
Filing date: 2002-09-18
Publication date: 2004-03-24
Also published as: KR100903311B1; US7345181B2; WO2004026224A2; JP2005539079A; JP4580758B2; AU2003263622A8; CN100406451C; WO2004026224A3; CN1681800A; US20050272943A1; AU2003263622A1; JP2010100629A

Abstract

본 발명은 화학식 1의 벤조프로스타사이클린(benzoprostacycline) 유도체, 즉, 5,6,7-트리노르-4,8-인터-m-페닐렌 PGI₂(5,6,7-trinor-4,8-inter-m-phenylene PGI₂) 유도체의 제조방법 및 그를 위한 출발물질로서 화학식 3의 비닐틴(vinyl tin) 화합물에 관한 것이다:

상기 식에서, R¹, R², R³, R^3a, R⁴및 R⁵는 각각 명세서에 정의된 바와 같다.

Description

프로스타글란딘 유도체의 제조방법 및 그를 위한 출발물질{Process for preparing prostaglandin derivatives and starting materials for the same}

[화학식 1]

[화학식 3]

상기 식에서,

R¹은 양이온, H 또는 C_1-12알킬을 나타내고,

R²및 R³는 각각 H 또는 하이드록시 보호기로서, 바람직하게는 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, t-부틸디메틸실릴, t-부틸디페닐실릴, 페닐디메틸실릴 또는 테트라하이드로퓨라닐을 나타내며,

R^3a는 하이드록시 보호기로서, 바람직하게는 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, t-부틸디메틸실릴, t-부틸디페닐실릴, 페닐디메틸실릴 또는 테트라하이드로퓨라닐을 나타내고,

R⁴는 H 또는 C_1-3알킬을 나타내며,

R⁵는 H 또는 C_1-6알킬을 나타낸다.

(Bu: 부틸)

화학식 1의 벤조프로스타사이클린 유도체는 미국특허 제5,202,447호 및 Tetrahedron Lett. 31, 4493(1990) 등에 공지된 화합물로서, 그 일반적인 합성법으로는 Tetrahedron Lett. 31, 4493(1990)에 보고되어 있는 반응식 1의 방법을 들 수 있다:

(Et: 에틸, Ts: 토실, THF: 테트라하이드로퓨란, LAH: 리튬알루미늄하이드라이드, TBS: t-부틸디메틸실릴, DMF: 디메틸포름아미드, pyr.: 피리딘, Ac: 아세틸, Me: 메틸)

즉, ⅰ) 벤조퓨란환으로부터 출발하여 프린스(Prins) 반응을 통하여 디올 화합물을 형성한 후, ⅱ) 그리냐르(Grignard) 반응을 통하여 벤젠환에 치환체를 도입하고, ⅲ) 디올을 선택적으로 보호한 후 위티그(Wittig) 반응을 통하여 ω-체인을 도입하고, ⅳ) 루케(Luche) 조건하에서 환원, 탈아세틸화 및 에스테르 가수분해를 통하여 합성하는 방법이다. 그러나 상기 방법은 ω-체인을 도입한 후 C15 위치의 케톤을 환원한 결과 생성되는 디아스테레오머 혼합물이 이성질체의 비율이 45:55로입체선택성이 매우 떨어지고, 원하는 이성질체의 수율이 40%로 매우 저조하다는 문제점이 있다.

이에 본 발명자들은 상기한 바와 같은 종래기술의 문제점을 해결하여 보다 경제적이고 효율적인 화학식 1의 화합물의 제조방법을 개발하고자 집중적인 연구를 수행하였다. 그 결과, ω-체인을 갖는 화합물을 새로이 고안하고 이를 α,β-불포화 케톤에 1,4-첨가반응시키는 단계를 제1단계로 하여 화학식 1의 화합물을 제조함으로써 상기 목적을 달성할 수 있음을 확인하고, 본 발명을 완성하였다.

첫째, 본 발명은

(1) 화학식 3의 화합물을 그의 큐푸레이트(cuprate)로 전환시킨 후, 화학식 2의 α,β-불포화 케톤에 입체선택적으로 1,4-첨가반응시켜 화학식 4의 화합물을 생성시키고;

(2) 화학식 4의 화합물에서 사이클로펜타논환의 케톤을 환원시켜 화학식 5의 α-알콜 화합물을 생성시키며;

(3) 화학식 5의 화합물에서 α-알콜을 β-할라이드로 치환하여 화학식 6의 β-할라이드 화합물을 생성시키고;

(4) 화학식 6의 화합물에서 하이드록시 보호기를 탈보호하여 화학식 7의 화합물을 생성시키며;

(5) 화학식 7의 화합물을 분자내 폐환반응시켜 화학식 1의 화합물을 생성시키는 단계를 포함하여, 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다:

[화학식 3]

[화학식 1]

상기 식에서,

R¹은 양이온, H 또는 C_1-12알킬을 나타내고,

R^2a및 R^3a는 각각 하이드록시 보호기로서, 바람직하게는 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, t-부틸디메틸실릴, t-부틸디페닐실릴, 페닐디메틸실릴 또는 테트라하이드로퓨라닐을 나타내고,

R⁴는 H 또는 C_1-3알킬을 나타내며,

R⁵는 H 또는 C_1-6알킬을 나타내고,

R'은 하이드록시 보호기로서, 바람직하게는 메틸, 메톡시메틸, 메톡시에틸, 벤질옥시메틸, p-벤질옥시메틸 등의 치환된 메틸에테르를 나타내며,

X는 할로겐으로서, 바람직하게는 클로로를 나타낸다.

둘째, 본 발명은 화학식 3의 화합물에 관한 것이다:

[화학식 3]

상기 식에서, R^3a, R⁴및 R⁵는 각각 상기 정의된 바와 같다.

이하, 본 발명을 상세히 설명한다.

본 발명에 따른 제조방법에서 출발물질로 사용되는 화학식 3의 화합물은 신규 화합물로서, 이의 제조방법으로는 화학식 8의 화합물을 화학식 9의 화합물과 반응시킨 후 생성된 하이드록시기를 보호하는 방법(방법 ⓐ)과, 화학식 8의 화합물을 화학식 10의 화합물과 반응시킨 후 생성된 케톤을 환원시킨 후 생성된 하이드록시기를 보호하는 방법(방법 ⓑ)이 있다:

a) 방법 ⓐ

화학식 8의 화합물을 THF에 용해시킨 후 -78 ℃로 냉각한 후 n-BuLi을 서서히 가하고, 동일 온도에서 1 시간동안 교반한다. 그 후, 화학식 9의 화합물을 THF에 희석하여 가하고 5 분간 교반한 후 하이드록시 보호제(예: TBSCl)를 가하여 화학식 3의 화합물을 얻는다.

b) 방법 ⓑ

화학식 8의 화합물을 THF에 용해시킨 후 -78 ℃로 냉각한 후 n-BuLi을 서서히 가하고, 동일 온도에서 1 시간동안 교반한다. 그 후, 화학식 10의 화합물을THF에 희석하여 가하고 5 분간 교반한 후 NH₄Cl 수용액으로 반응을 종결한다. 반응액을 디에틸에테르로 추출하고 농축한 후, 메탄올을 가하고 세륨 클로라이드를 가한다. 소듐보로하이드라이드를 이용하여 케톤을 환원시킨 후, 염수(brine)를 가하고 헥산으로 추출하여 농축한다. 이를 DMF에 녹인 후 하이드록시 보호제(예: TBSCl)를 가하여 화학식 3의 화합물을 얻는다.

본 발명에 따른 제조방법을 반응식으로 나타내면 반응식 2와 같다:

본 발명에 따른 제조방법을 각 단계별로 설명하면 다음과 같다.

(1) 제1단계: 화학식 2의 화합물과 화학식 3의 화합물로부터 화학식 4의 화합물의 제조

화학식 2의 화합물에 존재하는 α,β-불포화 케톤에 화학식 3의 비닐틴으로부터 형성한 큐푸레이트를 1,4-첨가반응시켜 화학식 4의 화합물을 제조한다. 이 때 큐푸레이트는 사이클로펜테논환에 치환되어 있는 알콕시기(-OR^2a)의 입체장애를 받아 반대편으로 첨가되어 알콕시기와 서로 트란스인 입체배열을 갖게 된다. 이렇게 첨가된 ω-체인은 사이클로펜타논의 α-체인에 또다른 입체장애를 유발함으로써 ω-체인이 α-체인과 서로 트란스인 입체화학을 갖는 화학식 4의 화합물이 얻어진다.

(2) 제2단계: 화학식 4의 화합물의 환원에 의한 화학식 5의 화합물의 제조

화학식 4의 화합물에 존재하는 케톤의 환원은 다양한 금속 하이드라이드를 이용하여 수행될 수 있다. 이 때 사용가능한 금속 하이드라이드로는 소듐보로하이드라이드(NaBH₄), L-셀렉트라이드(L-selectride), N-셀렉트라이드 또는 K-셀렉트라이드이며, 바람직하게는 L-셀렉트라이드이다. 이는 금속 하이드라이드의 크기가 클수록 화학식 4의 화합물에 치환되어 있는 알콕시기(R^2aO-, R^3aO-)로부터 입체장애를 받아 사이클로펜타논환을 중심으로 알콕시기의 반대편에서 하이드라이드가 공격하여 목적하는 α-알콜이 선택적으로 얻어지기 때문이다. 이 반응을 위하여, -78 ℃에서 용매에 녹인 1 당량의 화학식 4의 화합물에 1∼3 당량의 L-셀렉트라이드를 가하여 1∼2 시간동안 교반한 후, 30% H₂O₂로 반응을 종결한다. 반응액을 0 ℃에서 30 분간 교반하고, 디에틸에테르로 추출한 후 농축하여 화학식 5의 화합물을 입체선택적으로 얻을 수 있다. 이 물질은 별다른 정제 없이 다음 반응에 사용한다. 사용가능한 용매의 예는 테트라하이드로퓨란, 디에틸에테르 또는 디클로로메탄이다.

(3) 제3단계: 화학식 5의 화합물의 할라이드 치환에 의한 화학식 6의 화합물의 제조

화학식 5의 α-알콜을 다양한 경로를 통해 β-할라이드로 치환반응시킨다. 이를 위하여, 먼저 알콜을 이탈기가 될 수 있는 것으로 변환시킨 후 할라이드를 친핵체로 하는 SN₂반응을 통하여 변환시키는 방법을 사용할 수 있다. 이 때 이탈기로는 p-톨루엔설포네이트, 메탄설포네이트, 트리플루오로메탄 설포네이트 등이 있으며, 할라이드 친핵체로는 리듐 할라이드, 테트라부틸암모늄 할라이드 등이 있다. 사용가능한 용매의 예는 디클로로메탄, 피리딘, 톨루엔, 디메틸포름아미드 등이다. 또한, 트리알킬포스핀과 카본테트라할라이드를 사용하여 직접 할라이드로 변환시키는 방법을 사용할 수 있다. 트리알킬포스핀으로는 트리-n-부틸포스핀, 트리페닐포스핀 등이 바람직하다.

(4) 제4단계: 화학식 6의 화합물의 탈보호에 의한 화학식 7의 화합물의 제조

화학식 6의 화합물에 존재하는 벤젠환 및 임의로 사이클로펜타논환 및 ω-체인의 하이드록시 보호기는 산성 조건하에서 탈보호할 수 있다. 사용가능한 산의 예로는 희석된 염산, p-톨루엔설폰산, 피리디늄 p-톨루엔설폰산 등이 있으며, 사용가능한 용매의 예는 메탄올, 에탄올, 테트라하이드로퓨란, 디클로로메탄, 아세톤 또는 이들의 혼합용매 등이다.

(5) 제5단계: 화학식 7의 화합물의 분자내 폐환반응에 의한 화학식 1의 화합물의 제조

화학식 7의 화합물을 다양한 염기 존재하게 페놀릭 하이드록시 그룹과 β-할라이드의 SN₂반응을 통해 화학식 1의 화합물을 합성할 수 있다. 이 반응에서 염기로는 트리알킬아민, 예를 들어, 트리메틸아민, 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민 또는 무기염기, 예를 들어 NaH, K₂CO₃, Na₂CO₃, KHCO₃또는 NaHCO₃등과 같은 통상의 염기가 사용될 수 있고, 특히 K₂CO₃가 적합하다. 용매로는 반응에 영향을 주지 않는 극성 용매나 비극성 용매 모두 사용가능하며, 바람직하게는 디메틸포름아미드(DMF), 디메틸아세트아미드(DMA), 테트라하이드로퓨란(THF) 또는 아세토니트릴(CH₃CN) 등을, 특히 바람직하게는 CH₃CN을 사용한다. 반응의 온도는 약 0 내지 100 ℃가 적합하다.

이하, 본 발명을 실시예에 의해 구체적으로 설명하나, 본 발명의 범위가 이들에 의해 어떤 식으로든지 제한되는 것은 아니다.

제조예: t-부틸디메틸(2-메틸-1-(2-트리부틸스타닐-비닐)-4-헥시닐옥시)실란의 제조

THF(500 ㎖)에 트랜스-비스트리부틸틴 에틸렌(110 g, 181 mmol)을 가한 후 -78 ℃로 냉각하였다. 여기에 BuLi(72 ㎖, 2.5 M in hexane, 181 mmol)을 적가하고 동일 온도에서 1 시간동안 교반한 후, 2-메틸헥신-4-산 메톡시메틸아미드(25.5 g, 151 mmol)를 THF(30 ㎖)에 녹여 적가하였다. 동일 온도에서 15 분간 교반한 후 포화 NH₄Cl 수용액(100 ㎖)을 가하고 반응온도를 상온으로 올린 후 헥산으로 추출하고 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과한 후 감압 농축하였다. 잔류물을 메탄올 1 ℓ에 용해시킨 후 CeCl₃(50 g, 136 mmol)을 가하고 0 ℃로 냉각시킨 후 소듐 보로하이드라이드(5.2 g, 136 mmol)를 가하고 10 분간 교반하였다. 염수 500 ㎖를 가한 후 헥산으로 추출하고 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고 여과한 후 감압 농축하였다. 여기에 DMF(500 ㎖), 이미다졸(27 g, 400 mmol) 및 TBSCl(30 g, 200 mmol)을 차례로 가하고 12 시간동안 교반하였다. 반응 종결 후 헥산으로 추출하고 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과한 후 감압 농축하였다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산)를 수행하여 무색의 투명한 t-부틸디메틸(2-메틸-1-(2-트리부틸스타닐-비닐)-4-헥시닐옥시)실란(60 g, 74%)을 얻었다.

¹H NMR: 0.89(m, 28H), 1.30∼1.58(m, 14H), 1.79(t, 3H), 1.92∼2.21(m, 2H), 3.89(dd, 1/2H), 4.06(dd, 1/2H), 5.82∼6.08(m, 2H)

실시예 1: (4-(3-{3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-2-[3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-4-메틸-옥트-1-엔-6-이닐]-5-옥소-사이클로펜틸}-2-메톡시메톡시-페닐)-부티르산 메틸 에스테르의 제조

(MO: 메톡시)

THF(15 ㎖)에 CuCN(1.21 g, 13.5 mmol)을 가한 후 0 ℃로 냉각하였다. 여기에 MeLi(20.6 ㎖, 1.44 M in Et₂O, 29.7 mmol)을 적가한 후 t-부틸디메틸(2-메틸-1-(2-트리부틸스타닐-비닐)-4-헥시닐옥시)실란(8.2 g, 15.2 mmol)을 적가하고 상온에서 2 시간동안 교반하였다. 반응액을 -65 ℃로 냉각하고 4-{3-[3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-5-옥소-사이클로펜트-1-에닐]-2-메톡시메톡시-페닐}-부티르산 메틸 에스테르(4.3 g, 9.6 mmol)를 15 ㎖의 THF에 용해시켜 가하였다. 반응온도를 -35 ℃로 올리고 5 분간 교반한 후 NH₄Cl-NH₃(9:1) 용액에 가하고 15 분간 교반하였다. 디에틸에테르로 추출한 후 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고 여과한 후 감압 농축하였다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=8:1)를 수행하여 무색의 투명한 (4-(3-{3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-2-[3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-4-메틸-옥트-1-엔-6-이닐]-5-옥소-사이클로펜틸}-2-메톡시메톡시-페닐)-부티르산 메틸 에스테르(5.6 g, 83%)를 얻었다.

실시예 2: 4-(3-{3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-2-[3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-4-메틸-옥트-1-엔-6-이닐]-5-하이드록시-사이클로펜틸}-2-메톡시메톡시-페닐)-부티르산 메틸 에스테르의 제조

4-(3-{3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-2-[3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-4-메틸-옥트-1-엔-6-이닐]-5-옥소-사이클로펜틸}-2-메톡시메톡시-페닐)-부티르산 메틸 에스테르 2.6 g(3.67 mmol)을 THF(40 ㎖)에 용해시키고 반응액을 -78 ℃로 냉각한 후 L-셀렉트라이드(1M · THF 용액, 7.35 mmol)를 천천히 적가하였다. 동일한 온도에서 2 시간동안 교반한 후 과산화수소(30% 수용액, 16 mmol)를 사용하여 반응을 종결하였다. 반응액을 0 ℃에서 30 분간 교반한 후 디에틸에테르로 추출하였다. 합한 유기층을 물과 염수로 세척한 후 황산마그네슘으로 건조하고 여과하여 감압 농축하였다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=4:1)를 수행하여 4-(3-{3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-2-[3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시) -4-메틸-옥트-1-엔-6-이닐]-5-하이드록시-사이클로펜틸}-2-메톡시메톡시-페닐)-부티르산 메틸 에스테르(2.3 g, 수율 90%)를 얻었다.

실시예 3: 4-(3-{3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-2-[3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-4-메틸-옥트-1-엔-6-이닐]-5-클로로-사이클로펜틸}-2-메톡시메톡시-페닐)-부티르산 메틸 에스테르의 제조

4-(3-{3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-2-[3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-4-메틸-옥트-1-엔-6-이닐]-5-하이드록시-사이클로펜틸}-2-메톡시메톡시-페닐)-부티르산 메틸 에스테르 506 ㎎(0.72 mmol), 트리페닐포스핀(350 ㎎, 1.34 mmol), CH₃CN(6 ㎖), 피리딘(112 ㎎, 1.42 mmol) 및 CCl₄(240 ㎎, 1.55 mmol)의 혼합물을 12 시간동안 교반하였다. 반응액을 감압하에서 농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=10:1)를 수행하여 4-(3-{3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-2-[3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-4-메틸-옥트-1-엔-6-이닐]-5-클로로-사이클로펜틸}-2-메톡시메톡시-페닐)-부티르산 메틸 에스테르(426 ㎎, 수율 82%)을 얻었다.

실시예 4: 4-{3-[5-클로로-3-하이드록시-2-(3-하이드록시-4-메틸-옥트- 1-엔-6-이닐)-사이클로펜틸]-2-하이드록시-페닐}-부티르산 메틸 에스테르의 제조

4-(3-{3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-2-[3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-4-메틸-옥트-1-엔-6-이닐]-5-클로로-사이클로펜틸}-2-메톡시메톡시-페닐)-부티르산 메틸 에스테르 939 ㎎(1.3 mmol)을 메탄올/디클로로메탄(5:2) 혼합용액 14 ㎖에 녹인 후 p-톨루엔설폰산(895 ㎎, 5.2 mmol)을 가한 후 상온에서 12 시간동안 교반하였다. 반응 종결 후 소듐바이카보네이트 수용액으로 세척한 후 무수 황산마그네슘으로 건조 및 여과한 후 감압 농축하였다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=1:2)를 수행하여 4-{3-[5-클로로-3-하이드록시-2-(3-하이드록시-4-메틸-옥트-1-엔-6-이닐)-사이클로펜틸]-2-하이드록시-페닐}-부티르산 메틸 에스테르(304 ㎎, 수율: 52%)를 얻었다.

실시예 5: 4-[2-하이드록시-3-(3-하이드록시-4-메틸-옥트-1-엔-6-이닐)-2,3,3a,8a-테트라하이드로-1H-8-옥사-사이클로펜타[a]인덴-7-일]-부티르산 메틸 에스테르의 제조

4-{3-[5-클로로-3-하이드록시-2-(3-하이드록시-4-메틸-옥트-1-엔-6-이닐)-사이클로펜틸]-2-하이드록시-페닐}-부티르산 메틸 에스테르 1.12 g(2.5 mmol)을 아세토니트릴 10 ㎖에 녹인 후 무수 탄산칼륨 691 ㎎(5.0 mmol)을 가한 후 상온에서 4시간동안 교반하였다. 반응 종결 후 반응액을 감압 농축한 후 물 10㎖를 가하고 아세트산에틸 10 ㎖로 3 회 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 및 여과한 후 감압 농축하였다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=1:2)를 수행하여 4-[2-하이드록시-3-(3-하이드록시-4-메틸-옥트-1-엔-6-이닐) -2,3,3a,8a-테트라하이드로-1H-8-옥사-사이클로펜타[a]인덴-7-일]-부티르산 메틸 에스테르(980 ㎎, 수율: 95%)를 얻었다.

본 발명의 방법에 따르면, ω-체인의 환원조작에 따른 이성질체의 발생으로 인해 수율이 감소하는 것을 개선할 수 있을 뿐 아니라, 최종 단계에서 이성질체의 분리에 따르는 수율 감소 또한 개선할 수 있다. 따라서 정제가 용이하고 이성질체의 발생비율 또한 상대적으로 높기 때문에 경제적이고 효율적으로 화학식 1의 프로스타글란딘 유도체를 합성할 수 있다.

Claims

(1) 화학식 3의 화합물을 그의 큐푸레이트로 전환시킨 후, 화학식 2의 α,β-불포화 케톤에 입체선택적으로 1,4-첨가반응시켜 화학식 4의 화합물을 생성시키고;

(2) 화학식 4의 화합물에서 사이클로펜타논환의 케톤을 환원시켜 화학식 5의 α-알콜 화합물을 생성시키며;

(3) 화학식 5의 화합물에서 α-알콜을 β-할라이드로 치환하여 화학식 6의 β-할라이드 화합물을 생성시키고;

(4) 화학식 6의 화합물에서 하이드록시 보호기를 탈보호하여 화학식 7의 화합물을 생성시키며;

(5) 화학식 7의 화합물을 분자내 폐환반응시켜 화학식 1의 화합물을 생성시키는 단계를 포함하여, 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법:

[화학식 3]

[화학식 2]

[화학식 4]

[화학식 5]

[화학식 6]

[화학식 7]

[화학식 1]

상기 식에서,

R¹은 양이온, H 또는 C_1-12알킬을 나타내고,

R²및 R³는 각각 H 또는 하이드록시 보호기를 나타내며,

R^2a및 R^3a는 각각 하이드록시 보호기를 나타내고,

R⁴는 H 또는 C_1-3알킬을 나타내며,

R⁵는 H 또는 C_1-6알킬을 나타내고,

R'은 하이드록시 보호기를 나타내며,

X는 할로겐을 나타낸다.
제1항에 있어서, R² _,R³ _,R^2a및 R^3a는 각각 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, t-부틸디메틸실릴, t-부틸디페닐실릴, 페닐디메틸실릴 또는 테트라하이드로퓨라닐이고,R'는 메틸, 메톡시메틸, 메톡시에틸, 벤질옥시메틸 또는 p-벤질옥시메틸인 방법.
제1항에 있어서, 단계 (2)에서 금속 하이드라이드를 이용하여 환원시키는 방법.
제3항에 있어서, 금속 하이드라이드가 소듐보로하이드라이드(NaBH₄), L-셀렉트라이드(L-selectride), N-셀렉트라이드 및 K-셀렉트라이드로 구성된 그룹으로부터 선택되는 방법.
제1항에 있어서, 단계 (3)에서 ⅰ) α-알콜을 이탈기로 변환시킨 후 할라이드를 친핵체로 하는 SN₂반응을 통해 β-할라이드로 변환시키거나, ⅱ) 트리알킬포스핀과 카본테트라할라이드를 사용하여 직접 β-할라이드로 변환시키는 방법.
제1항에 있어서, 단계 (4)에서 하이드록시 보호기를 산성 조건하에서 탈보호하는 방법.
제1항에 있어서, 단계 (5)에서 염기 존재하에 폐환반응시키는 방법.
화학식 3의 화합물:

[화학식 3]

상기 식에서,

R^3a, R⁴및 R⁵는 각각 제1항에 정의된 바와 같다.