JPH11240889A - カルシトリオール中間体の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 カルシトリオール中間体の製法 【解決手段】 ６−ベンジルオキシメチルー４−ヒドロ
キシ−δ−バレロラクトンを原料とする下記式(５)で表
されるカルシトリオール中間体の製法。 【化１】 (式中、Ｒ⁴はシリル保護基を意味する。)

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は骨粗鬆症その他の疾
病に対する治療薬カルシトリオールおよびその関連のビ
タミン誘導体を製造する際のＡ環部に相当する重要中間
体の製造方法およびこの行程で得られる新規中間体並び
にその製法に関する。

【０００２】

【従来の技術および発明が解決しようとする課題】カル
シトリオールおよびその関連のビタミン誘導体は骨粗鬆
症その他の疾病に対する治療薬として用いられており、
この製法について、とくにカルシトリオールのＡ環部分
の合成方法について、より効率的な方法の開発が求めら
れてきた。Ａ環部の合成方法としては下記式(９−ａ，
ｂ)

【化１３】 (式中、Ｒはメチル(９ａ化合物)またはエチル(９ｂ化合
物)を意味し、ＴＢＳはｔ−ブチルジメチルシリルを意
味する。)に示される環状化合物の製法(Ｅ. Ｇ. Ｂａｇ
ｇｉｏｌｉｎｉ等、Ｊ. Ａｍ. Ｃｈｅｍ. Ｓｏｃ., １
０４, ２９４５(１９８２))および下記式(１０)

【化１４】 (式中、ＴＢＳは前掲と同じ。)に代表される鎖化合物の
製法(Ｂ. Ｍ. Ｔｒｏｓｔ等、Ｊ. Ａｍ. Ｃｈｅｍ. Ｓ
ｏｃ., １１４, ９８３６(１９９２))が知られている。

【０００３】しかしながら、これらの方法は工業的に問
題となる点が多く、より優れた方法の開発が求められて
いた。即ち、前者の方法ではｄ−カルボンを原料とし、
立体特異的にエポキシ化した後、ホーナー・シモンズ反
応でジエチル(カルボキシエチル)リン酸エステルのカル
バニオンと反応させ、生じたα,β−不飽和エステルの
Ｚ体・Ｅ体混合物(９：１)をシリカゲル・カラムで分離
し、Ｚ体を除去し、エポキシ基を開環後、ジアセテート
とした後イソプロペニル基をアセチル基、次いでアセテ
ートへと酸化し、トリアセテートとし、加水分解してト
リオールとした後、２級水酸基のみｔーブチルジメチル
シリル基で保護し、脱水してエキソメチレン基に変換す
る方法で合成されているが、行程も長く、途中の反応も
副反応を起こさないように非常に注意を要するプロセス
である。後者の方法では中間体の３−ヒドロキシ−５−
ｔ−ブチルジフェニルシロキシオクタ−７−イン−１−
エンのシン体とアンチ体を分離しなければならず、経済
効率を上げるためにはシン体の３位の水酸基を光延法で
立体反転させてアンチ体にする必要があり、さらに上記
のシン体のラセミ混合物のうち(＋)体を動力学的な分割
法の原理で選択的に不斉エポキシ化して除去し、未反応
(−)体を回収する必要があり、光学純度の高い製品を大
量に得ることは容易ではなく、工業的な製法としては操
作が煩雑であった。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者は上記に鑑み、
効率良くまた副生成物の少ない、簡単な反応経路でカル
シトリオールおよびその関連のビタミン誘導体のＡ環部
の中間体、即ち下記式(５)で表される化合物を得る方法
について鋭意検討した結果、下記式(１)で表される４−
ヒドロキシ−δ−バレロラクトンを原料に用い、下記の
反応経路に従い、目的とする化合物の新規製法を見出し
た。本発明はカルシトリオールおよびその関連のビタミ
ン誘導体のＡ環部に相当する中間体の製造方法およびそ
の前駆体並びにその製造法に関する。本発明に係る化合
物(５)の製造行程は以下に示される。

【化１５】 (式中、Ｂｎはベンジル基、またはその類縁基を、Ｒ¹は
シリル保護基を、Ｒ²は炭素数１−４の低級アルキル
基、アラルキル基、またはフェニル基を、Ｒ³はエーテ
ル系保護基を、Ｒ⁴はシリル保護基を意味する。)

【０００５】式(１)で表される４−ヒドロキシ−δ−バ
レロラクトンの水酸基をシリル基で保護した後、還元
し、式(２)で表されるジオール体を得る。式(２)で表さ
れるジオール体の１級水酸基を選択的にフェニルチオ基
に変換後、２級水酸基のスルホニル化、脱保護、エポキ
シ化を経て式(３)で表されるエポキシ体を得る。式(３)
で表されるエポキシ体の水酸基をエーテル系保護基で保
護した後、リチウムアセチレンエチレンジアミン錯体と
反応させて式(４)で表されるアセチレン体を得る。そし
て、式(４)で表されるアセチレン体を脱保護した後、シ
リル基で保護しスルフィドを酸化してスルホキシドと
し、続いて加熱脱離、再度シリル化して目的とする(５)
を合成する。さらに詳しくは、式(１)で表される４−ヒ
ドロキシ−δ−バレロラクトン、好ましくは６−ベンジ
ルオキシメチル−４−ヒドロキシ−δ−バレロラクトン
をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ド等の非プロトン性極性溶媒、テトラヒドロフラン、
１,４−ジオキサン、１,２−ジメトキシエタン、ジグラ
イム、トリグライム、ジエチレングリコールモノメチル
エーテル等のエーテル系溶媒、ジクロロエタン、１,２
−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、並びにこれらの
混合溶媒等の溶媒中、トリエチルアミン、ピリジン、イ
ミダゾール等の有機塩基共存下にシリル化した後、テト
ラヒドロフラン、１,４−ジオキサン、１,２−ジメトキ
シエタン、ジグライム、トリグライム、ジエチレングリ
コールモノメチルエーテル等のエーテル系溶媒中、水素
化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、ジイソブ
チルアルミニウムヒドリド等の金属水素化物で還元して
式(２)で表されるジオール体に変換する。シリル化剤と
してはトリメチルシリルクロリド、ｔ−ブチルジメチル
シリルクロリド、ｔ−ブチルジフェニルシリルクロリド
等が挙げられるが、好ましくはｔ−ブチルジメチルシリ
ルクロリドである。

【０００６】式(２)で表されるジオール体にジスルフィ
ド試薬およびトリアルキルホスフィン、またはトリフェ
ニルホスフィン、好ましくはトリブチルホスフィンを作
用させ、１級水酸基のみスルフィド基に変換する。ジス
ルフィド試薬としてはジメチルジスルフィド、ジエチル
ジスルフィド、ジアリルジスルフィド、ジフェニルジス
ルフィド、ジベンジルジスルフィド等が挙げられるが、
好ましくはジフェニルジスルフィドである。続いて２級
水酸基をハロゲン化メタンスルホニル、ハロゲン化ベン
ゼンスルホニル、ハロゲン化ｐ−トルエンスルホニル等
のハロゲン化スルホニル試薬、メタンスルホン酸無水
物、ｐ−トルエンスルホン酸無水物等のスルホン酸無水
物を用いてスルホニルオキシ基に変換し、脱ベンジル化
(脱Ｂｎ化)と脱シリル化を同時に行った後、塩基処理、
好ましくは水酸化ナトリウム、水酸化カリウムを用いて
式(３)で表されるエポキシ体に変換する。脱ベンジル化
および脱シリル化で好ましい試薬はボラントリブロミド
である。式(３)で表されるエポキシ体の水酸基を保護し
た後、ジメチルスルホキシド中、リチウムアセチリドエ
チレンジアミン錯体を反応させエポキシを開環すること
により、式(４)で表されるアセチレン体を脱保護し、
Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド
等の非プロトン性極性溶媒、テトラヒドロフラン、１,
４−ジオキサン、１,２−ジメトキシエタン、ジグライ
ム、トリグライム、ジエチレングリコールモノメチルエ
ーテル等のエーテル系溶媒、ジクロロエタン、１,２−
ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、並びにこれらの混
合溶媒等の溶媒中、トリエチルアミン、ピリジン、イミ
ダゾール等の有機塩基共存下にトリメチルシリルクロリ
ド、トリエチルシリルクロリド、ｔ−ブチルジメチルシ
リルクロリド、ｔ−ブチルジフェニルシリルクロリド等
のシリル化剤で２つの水酸基をシリル化した後、ｍ−ク
ロロ過安息香酸、過酸化水素等で酸化してスルホキシド
とし、ジメチルスルホキシド中加熱還流しビニル基に変
換後、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホ
キシド等の非プロトン性極性溶媒、テトラヒドロフラ
ン、１,４−ジオキサン、１,２−ジメトキシエタン、ジ
グライム、トリグライム、ジエチレングリコールモノメ
チルエーテル等のエーテル系溶媒、ジクロロエタン、
１,２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、並びにこ
れらの混合溶媒等の溶媒中、トリエチルアミン、ピリジ
ン、イミダゾール等の有機塩基共存下にトリメチルシリ
ルクロリド、トリエチルシリルクロリド、ｔ−ブチルジ
メチルシリルクロリド、ｔ−ブチルジフェニルシリルク
ロリド等のシリル化剤でシリル化して目的とする式(５)
で表される化合物が得られる。

【０００７】なお、上記反応行程で用いられる好適な中
間体(１)−(４)および得られる好適な目的化合物(５)と
しては以下に挙げられる。式(１)の化合物として、下記
式(１ａ)の化合物：

【化１６】 (式中、Ｂｚｌはベンジル基を意味する。) 式(２)の化合物として、下記式(２ａ)の化合物：

【化１７】 (式中、Ｒ¹¹はトリメチルシリル、トリエチルシリル、
ｔ−ブチルジメチルシリル、またはｔ−ブチルジフェニ
ルシリルを、そしてＢｚｌはベンジル基を意味する。) 式(３)の化合物として、式(３)の化合物：式(４)の化合
物として、下記式(４ａ)の化合物：

【化１８】 (式中、Ｒ²¹は炭素数１−４の低級アルキル基、アラル
キル基、またはフェニル基を、Ｒ³¹はメトキシメチル
基、またはテトラヒドロピラニル基を意味する。) 式(５)の化合物として、下記式(５ａ)の化合物：

【化１９】 (式中、Ｒ⁴¹はトリメチルシリル、トリエチルシリル、
ｔ−ブチルジメチルシリル、またはｔ−ブチルジフェニ
ルシリルを意味する。） 本発明方法によれば、式（１)で表される４−ヒドロキ
シ−δ−バレロラクトンとして光学活性な(４Ｓ，６Ｒ)
体を用いれば、顕著なラセミ化は起こらず、(３Ｒ，５
Ｒ)体の化合物(２)、(２Ｓ，４Ｒ)体の化合物(３)、お
よび(４Ｒ，６Ｒ)体の化合物(４)を経て、(４Ｒ，６Ｒ)
体の式(５)で表されるカルシトリオール中間体が得られ
る。原料として用いられる式(１)で表される４−ヒドロ
キシ−δ−バレロラクトンはエピクロルヒドリンからベ
ンジルグリシジルエーテルを経てＳｙｎｔｈｅｓｉｓ,
５３９頁(１９８９年)記載の方法またはこれに準じた方
法で製造できる。以下に実施例を挙げて本発明をさらに
具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるもの
ではない。なお、実施例中で用いた略号Ｂｚｌ、ＴＢ
Ｓ、Ｐｈ、Ｍｓ、ＭＯＭ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＴＨＦ、
ＤＭＡＰは、それぞれ、ベンジル、ｔ−ブチルジメチル
シリル、フェニル、メタンスルホニル、メトキシメチ
ル、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキ
サイドテトラヒドロフラン、４−ジメチルアミノピリジ
ンを意味する。

【０００８】

【発明の実施の形態】実施例 １ (４Ｓ，６Ｒ)−６−ベンジルオキシメチル−４−ｔ−
ブチルジメチルシリルオキシ−テトラヒドロ−２−ピロ
ン(１１)の合成

【化２０】 (４Ｓ，６Ｒ)−６−ベンジルオキシメチル−４−ヒドロ
キシ−テトラヒドロ−２−ピロン(１.７０４ｇ，７.２
１ｍｍｏｌ)のＤＭＦ(３０ｍｌ)溶液に氷冷下ｔ−ブチ
ルジメチルシリルクロリド(２.７１４ｇ，１４.４２ｍ
ｍｏｌ)およびイミダゾール(１.９６３ｇ，２８.８４ｍ
ｍｏｌ)を順次加え、室温で１１時間撹拌した。反応液
をジエチルエーテルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄、
無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。残渣をフ
ラッシュクロマトで精製することにより(４Ｓ，６Ｒ)−
６−ベンジルオキシメチル−４−ｔ−ブチルジメチルシ
リルオキシ−テトラヒドロ−２−ピロン(２.３９５ｇ，
収率９４.８％)を得た。

【０００９】[α]_D ²⁹ -4.0 (c 1.23, CHCl₃)¹ H NMR (300 MHz, CDCl₃):δ 7.40-7.26 (m, 5H), 4.89
-4.80 (m, 1H), 4.59 (dd, J=15.9 , 12.1 Hz), 4.38-
4.32 (m, 1H), 3.71 (dd, 1H, J=10.7, 3.8 Hz),3.61
(dd, 1H, J=10. 7, 4.1 Hz), 2.62-2.55 (m, 2H), 2.00
-1.80 (m, 2H), 0.87 (s, 9H), 0.06 (s, 3H), 0.0 4
(s, 3H);¹³ C NMR (75 MHz, CDCl₃): δ 169.9 (s), 137.86 (s),
128.4 (d), 127.7 (d),127.6 (d), 75.0 (d), 73.4
(t), 71.7 (t), 63.4 (d), 39.1 (t), 32.6 (t), 25.5
(q), 17.7 (s) , -5.2 (q); IR (neat): n=1737, 1252, 1235 cm^-1. MS: m/z =293 (M⁺-57), 91 (100%). HRMS: C₁₅H₂₁O₄Siとして計算値: 293.1210 (M⁺-57). 測
定値: 293.1226.

【００１０】(３Ｒ，５Ｒ)−３−ｔ−ブチルジメチル
シリルオキシ−６−ベンジルオキシ−１,５−ヘキサン
ジオール(１２)の合成

【化２１】 (４Ｓ，６Ｒ)−６−ベンジルオキシメチル−４−ｔ−ブ
チルジメチルシリルオキシ−テトラヒドロ−２−ピロン
(８７４ｍｇ，２.４９ｍｍｏｌ)のＴＨＦ(１３ｍｌ)溶
液に氷冷下水素化ホウ素リチウム(５４ｍｇ，２.４９ｍ
ｍｏｌ)を徐々に加え、同温で４時間撹拌後、室温で４
時間撹拌した。反応液をジエチルエーテルで希釈し、氷
冷下水を加え、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥後減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトで
精製することにより(３Ｒ，５Ｒ)−３−ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシ−６−ベンジルオキシ−１，５−ヘキ
サンジオール(７３１ｍｇ，収率８２.８％)を得た。

【００１１】[α]_D ²⁵+15.6 (c 0.91, CHCl₃)¹ H NMR (300 MHz, CDCl₃):δ 7.40-7.28 (m, 5H), 4.56
(s, 2H), 4.23-4.12 (m, 1H), 3. 98-3.88 (m, 1H),
3.86-3.65 (m, 2H), 3.47 (dd, 1H, J=9.3, 3.6 Hz),
3.35 (dd, 1H, J =9.5, 7.6 Hz), 2.69 (br s, 1H, D₂O
互換性), 2.29 (brs, 1H, D₂O 互換性), 1.96-1.84
(m, 1H), 1.80-1.60 (m, 3H), 0.89 (s, 9H),0.11 (s,
3H), 0.09 (s, 3H);¹³ C NMR (75 MHz, CDCl₃): δ138.1 (s), 128.6 (d), 1
28.0 (d), 127.9 (d), 74.7 (t), 73.7 (t), 69.7 (d),
68.1 (d), 39.8 (t), 38.1 (t), 25.8 (q), 17.8 (s),
-4.7 (q); IR (neat): n=3394 cm^-1. MS: m/z =297 (M⁺-57), 91 (100%). HRMS: C₁₅H₂₅O₄Siとして計算値: 297.1522 (M⁺-57). 測
定値: 297.1507.

【００１２】(２Ｒ，４Ｒ)−４−ｔ−ブチルジメチル
シリルオキシ−１−ベンジルオキシ−６−フェニルチオ
−２−ヘキサノール(１３)の合成

【化２２】 (３Ｒ，５Ｒ)−３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−
６−ベンジルオキシ−１，５−ヘキサンジオール(７５
ｍｇ，２１２μｍｏｌ)のピリジン溶液に氷冷下ジフェ
ニルジスルフィド(６９ｍｇ，３１８μｍｏｌ)及びトリ
ブチルホスフィンを(７９μｌ，３１８μｍｏｌ)順次加
え、室温で８時間撹拌し、溶媒を減圧濃縮した。残渣を
フラッシュクロマトで精製することにより(２Ｒ，４Ｒ)
−４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−１−ベンジル
オキシ−６−フェニルチオ−２−ヘキサノール(８５ｍ
ｇ，収率８９.８％)を得た。

【００１３】[α]_D ²⁵+3.86 (c 1.05, CHCl₃)¹ H NMR (300 MHz, CDCl₃):δ 7.40-7.24 (m, 9H), 7.20
-7.13 (m, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.10-4.00 (m, 1H), 3.
96-3.86 (m, 1), 3.44 (dd, 1H, J=9.6, 3.8 Hz), 3.34
(dd, 1H, J= 9.3, 7.1 Hz), 2.95 (t, 2H, J=7.7 Hz),
2.76 (d, 1H, J=2.8 Hz, D₂O 互換性), 1. 94-1.77
(m, 2H), 1.72-1.54 (m, 2H), 0.88 (s, 9H), 0.06 (s,
3H), 0.04 (s, 3H);¹³ C NMR (75 MHz, CDCl₃): δ 138.0 (s), 136.6 (s),
129.0 (d), 128.9 (d),128.4 (d) , 127.8 (d), 125.8
(d), 74.5 (t), 73.2 (t), 69.4 (d), 68.1 (d), 39.8
(t), 36.2 (t), 29.0 (t), 25.7 (q), 17.8 (s), -4.6
(q), -4.8 (q);IR (neat): n=3444 cm^-1. MS: m/z =389 (M⁺-57), 91 (100%). HRMS: C₂₁H₂₉O₃SSiとして計算値: 389.1607 (M⁺-57).
測定値: 389.1597.

【００１４】(２Ｒ，４Ｒ)−４−ｔ−ブチルジメチル
シリルオキシ−１−ベンジルオキシ−２−メタンスルホ
ニルオキシ−６−フェニルチオヘキサン(１４)の合成

【化２３】 (２Ｒ，４Ｒ)−４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−
１−ベンジルオキシ−６−フェニルチオ−２−ヘキサノ
ール(１４９ｍｇ，３３４μｍｏｌ)の塩化メチレン溶液
に氷冷下メタンスルホニルクロリド(３９μｌ，５０１
μｍｏｌ)及びトリエチルアミン(９４μｌ，６６８μｍ
ｏｌ)、ＤＭＡＰ(７ｍｇ)を順次加え、室温で８時間攪
拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をジエチル
エーテルで希釈して飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥後減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマ
トで精製することにより(２Ｒ，４Ｒ)−４−ｔ−ブチル
ジメチルシリルオキシ−１−ベンジルオキシ−２−メタ
ンスルホニルオキシ−６−フェニルチオヘキサン(１６
９ｍｇ，収率９６.４％)を得た。

【００１５】[α]_D ²⁸+5.46 (c 1.23, CHCl₃)¹ H NMR (300 MHz, CDCl₃):δ 7.39-7.24 (m, 9H), 7.20
-7.13 (m, 1H), 4.93-4.82 (m, 1H), 4.53 (dd, 2H, J=
19.4, 12.0 Hz), 3.99-3.90 (m, 1H), 3.67-3.54(m, 2
H), 3.02-2.9 0 (m, 5H), 1.99-1.70 (m, 4H), 0.87
(s, 9H), 0.03 (s,6H);¹³ C NMR (75 MHz, CDCl₃): δ 137.5 (s), 136.4 (s),
129.0 (d), 128.9 (d),128.6 (d) , 128.1 (d), 127.9
(d), 125.9 (d), 79.5 (d), 73.3 (t), 71.6 (t), 67.5
(d), 38.9 ( t), 38.5 (q), 35.9 (t), 29.0 (t), 25.
7 (q), 17.8 (s), -4.7 (q), -4.8 (q); IR (neat): n=1358, 1173 cm^-1. MS: m/z =467 (M⁺-57), 91 (100%). HRMS: C₂₂H₃₁O₅S₂Siとして計算値: 467.1382 (M⁺-57).
測定値: 467.1425

【００１６】(２Ｒ，４Ｒ)−１，４−ジヒドロキシ−
２−メタンスルホニルオキシ−６−フェニルチオヘキサ
ン(１５)の合成

【化２４】 (２Ｒ，４Ｒ)−４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−
１−ベンジルオキシ−２−メタンスルホニルオキシ−６
−フェニルチオヘキサン(２３３ｍｇ，４４４μｍｏｌ)
の塩化メチレン(５ｍｌ)溶液を−３０℃で撹拌下１Ｍボ
ロントリブロミド(１.３３ｍｌ，１.３３ｍｍｏｌ)を滴
下し、同温で１時間撹拌した。反応液をクロロホルムで
希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム、続いて飽和食塩水で
洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。残
渣をフラッシュクロマトで精製することにより(２Ｒ，
４Ｒ)−１,４−ジヒドロキシ−２−メタンスルホニルオ
キシ−６−フェニルチオヘキサン(１０１ｍｇ，７１.０
％)を得た。

【００１７】[α]_D ²⁷+8.30 (c 0.80, CHCl₃)¹ H NMR (300 MHz, CDCl₃):δ 7.41-7.24 (m, 4H), 7.23
-7.16 (m, 1H), 5.02-4.83 (m, 1H), 4.10-3.93 (m, 1
H), 3.87 (dd, 1H, J=12.5, 2.9 Hz), 3.76 (dd,1H, J=
12.8, 5.6 Hz), 3.16-2.78 (m, 7H), 1.90 (t, 2H, J=
6.0 Hz), 1.81 (dd, 2H, J=13.5, 6.9 Hz);¹³ C NMR (75 MHz, CDCl₃): δ 136.0 (s), 129.2 (d),
129.1 (d), 126.2 (d),81.6 (d), 67.0 (d), 63.8 (t),
38.9 (t), 38.4 (q), 36.5 (d), 29.7 (t); IR (ニート): n=3394, 1336, 1170 cm^-1. MS: m/z =320 (M⁺), 123 (100%). HRMS: C₁₃H₂₀O₅S₂として計算値: 320.0752 (M⁺). 測定
値: 320.0727

【００１８】(２Ｓ，４Ｒ)−１，２−エポキシ−６−
フェニルチオ−４−ヘキサノール(１６)の合成

【化２５】 (２Ｒ，４Ｒ)−１−ベンジルオキシ−４−ヒドロキシ−
２−メタンスルホニルオキシ−６−フェニルチオヘキサ
ン(８１ｍｇ，２５３μｍｏｌ)のＴＨＦ(５ｍｌ)溶液に
氷冷下水酸化ナトリウム(５１ｍｇ，１.２７ｍｍｏｌ)
を加え、室温で３０分撹拌した。反応液をジエチルエー
テルで希釈し、水を加えた後飽和食塩水で洗浄、無水硫
酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。残渣をフラッシ
ュクロマトで精製することにより(２Ｓ，４Ｒ)−１，２
−エポキシ−６−フェニルチオ−４−ヘキサノール(５
５ｍｇ，収率９６.９％)を得た。

【００１９】[α]_D ²⁷+12.00 (c 1.08, CHCl₃)¹ H NMR (300 MHz, CDCl₃):δ 7.39-7.24 (m, 4H), 7.22
-7.14 (m, 1H), 4.06-3.93 (m, 1H), 3.17-2.97 (m, 3
H), 2.82 (t, 1H, J=4.4 Hz), 2.61 (dd, 1H, J=4.7,
2.7 Hz), 2.35 (d, 1H, J=4.1 Hz, D₂O 互換性), 1.96-
1.73 (m, 3H), 1.65-1.55 (m, 1H);¹³ C NMR (75 MHz, CDCl₃): δ 136.3 (s), 129.04 (d),
128.96 (d), 126.0 (d), 67.8 (d), 50.0 (d), 46.8
(t), 36.4 (t), 36.0 (t), 29.7 (t); IR (ニート): n=3432 cm^-1. MS: m/z =224 (M⁺), 123 (100%). HRMS: C₁₂H₁₆O₂Sとして計算値: 224.0871 (M⁺). 測定
値: 224.0882

【００２０】(２Ｓ，４Ｒ)−１，２−エポキシ−４−
メトキシメチルオキシ−６−フェニルチオヘキサン(１
７)の合成

【化２６】 (２Ｓ，４Ｒ)−１，２−エポキシ−６−フェニルチオ−
４−ヘキサノール(１６０ｍｇ，７１３μｍｏｌ)のＴＨ
Ｆ(１０ｍｌ)溶液に氷冷下メトキシメチルクロリド(１
７２μｌ，２.２７ｍｍｏｌ)、ジイシプロピルエチルア
ミン(７９２μｌ，４.５５ｍｍｏｌ)を順次加え、室温
で４８時間撹拌した。反応液をジエチルエーテルで希釈
し、水を加えた後飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥後減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマト
で精製することにより(２Ｓ，４Ｒ)−１，２−エポキシ
−４−メトキシメチルオキシ−６−フェニルチオヘキサ
ン(１７５ｍｇ，収率９１.５％)を得た。

【００２１】[α]_D ³⁰+4.75 (c 1.28, CHCl₃)¹ H NMR (300 MHz, CDCl₃):δ 7.37-7.24 (m, 4H), 7.22
-7.15 (m, 1H), 4.69 (dd, 2H, J= 9.6, 6.9 Hz), 3.98
-3.89 (m, 1H), 3.39 (s, 3H), 3.10-2.92 (m, 3H), 2.
79 (t, 1H, J= 4.5 Hz), 2.49 (dd, 1H, J=5.1, 2.6 H
z), 2.01-1.78 (m,3H), 1.66-1.54 (m, 1H);¹³ C NMR (75 MHz, CDCl₃): δ 136.4 (s), 129.2 (d),
129.0 (d), 126.0 (d),96.0 (t), 74.3 (d), 55.6 (q),
49.2 (d), 47.2 (t), 37.8 (t), 34.4 (t), 29.2 (t); IR (ニート): n=1146, 1096, 1035 cm^-1. MS: m/z =268 (M⁺), 45 (100%). HRMS: C₁₄H₂₀O₃Sとして計算値: 268.1137 (M⁺). 測定
値: 268.1140

【００２２】(４Ｒ，６Ｒ)−４−ヒドロキシ−６−メ
トキシメチルオキシ−８−フェニルチオ−１−オクチン
(１８)の合成

【化２７】 (２Ｓ，４Ｒ)−１，２−エポキシ−４−メトキシメチル
オキシ−６−フェニルチオヘキサン(１０８ｍｇ，４０
２μｍｏｌ)をジメチルスルホキシド(４ｍｌ)に溶解
し、氷冷下リチウムアセチリドエチレンジアミン錯体
(１１１ｍｇ，１.２１ｍｍｏｌ)を加え、室温で３時間
撹拌した。反応液をジエチルエーテル、水で順次希釈
し、５％塩酸水溶液を加えて酸性にした後飽和食塩水で
洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。残
渣をフラッシュクロマトで精製することにより(４Ｒ，
６Ｒ)−４−ヒドロキシ−６−メトキシメチルオキシ−
８−フェニルチオ−１−オクチン(１１２ｍｇ，収率９
２.９％)を得た。

【００２３】[α]_D ³¹-26.61 (c 1.05, CHCl₃)¹ H NMR (300 MHz, CDCl₃):δ 7.38-7.24 (m, 4H), 7.22
-7.15 (m, 1H), 4.67 (s, 2H), 4. 07-3.95 (m, 2H),
3.40 (s, 3H), 3.04-2.94 (m, 3H), 2.39 (dd, 2H, J=
6.0, 2.7 Hz), 2 .04 (t, 1H, J=2.6 Hz), 2.01-1.68
(m, 4H);¹³ C NMR (75 MHz, CDCl₃): δ 136.2 (s), 129.3 (d),
129.0 (d), 126.1 (d),96.6 (t), 80.8 (d), 74.6 (d),
70.6 (d), 66.3 (d), 55.9 (q), 40.4 (t), 34.3 (t),
29.4 (t), 27.2 (t); IR (ニート): n=3450, 3290, 2116 cm^-1. MS: m/z =294 (M⁺), 45 (100%). HRMS: C₁₆H₂₂O₃Sとして計算値: 294.1290 (M⁺). 測定
値: 294.1277

【００２４】(４Ｒ，６Ｒ)−４，６−ジヒドロキシ−
８−フェニルチオ−１−オクチン(１９)の合成

【化２８】 (４Ｒ，６Ｒ)−４−ヒドロキシ−６−メトキシメチルオ
キシ−８−フェニルチオ−１−オクチン(１０５ｍｇ，
３５７μｍｏｌ)のメタノール(３ｍｌ)溶液に濃塩酸(１
滴)を加え、１時間加熱還流した。減圧下溶媒を留去
し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗
浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。残渣
をフラッシュクロマトで精製することにより(４Ｒ，６
Ｒ)−４,６−ジヒドロキシ−８−フェニルチオ−１−オ
クチン(８３ｍｇ，収率９２.９％)を得た。

【００２５】[α]_D ³⁰+10.76 (c 1.66, CHCl₃)¹ H NMR (300 MHz, CDCl₃):δ 7.45-7.24 (m, 4H), 7.23
-7.14 (m, 1H), 4.17-4.00 (m, 2H), 3.15-2.87 (m, 4
H), 2.40 (dd, 2H, J=6.0, 2.7 Hz), 2.06 (t, 1H, J=
2.7 Hz), 1.92- 1.57 (m, 4H);¹³ C NMR (75 MHz, CDCl₃): δ 136.2 (s), 129.2 (d),
129.1 (d), 126.1 (d),80.7 (d), 71.0 (d), 67.8 (d),
67.2 (d), 41.6 (t), 36.3 (t), 30.0 (t), 27.3 (t); IR (ニート): n=3432 cm^-1. MS: m/z =250 (M⁺), 123 (100%). HRMS: C₁₄H₁₈O₂Sとして計算値: 250.1028 (M⁺). 測定
値: 294.1019

【００２６】10(４Ｒ，６Ｒ)−４,６−ビス(ｔ−ブチル
ジメチルシリルオキシ)−８−フェニルチオ−１−オク
チン(２０)の合成

【化２９】 (４Ｒ，６Ｒ)−４,６−ジヒドロキシ−８−フェニルチ
オ−１−オクチン(８３ｍｇ，３３２μｍｏｌ)のＤＭＦ
(３ｍｌ)溶液に氷冷下ｔ−ブチルジメチルシリルクロリ
ド(２９８ｍｇ，１.９８ｍｍｏｌ)及びイミダゾール(２
７０ｍｇ，３.９６ｍｍｏｌ)を順次加え、室温で８時間
攪拌した。反応液をジエチルエーテルで希釈し、水、飽
和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃
縮した。残渣をフラッシュクロマトで精製することによ
り(４Ｒ，６Ｒ)−４,６−ビス(ｔ−ブチルジメチルシリ
ルオキシ)−８−フェニルチオ−１−オクチン(１５６ｍ
ｇ，収率９８.１％)を得た。

【００２７】[α]_D ²⁷-3.39 (c 1.09, CHCl₃)¹ H NMR (300 MHz, CDCl₃):δ 7.35-7.20 (m, 4H), 7.20
-7.15 (m, 1H), 3.96-3.80 (m, 2H), 3.20-2.87 (m, 2
H), 2.32 (dd, 1H, J=5.8, 2.5 Hz), 1.98 (t, 1H, J=
2.6 Hz), 0.88 (br s, 18H), 0.08 (s, 3H), 0.07 (s,
3H), 0.06 (s, 3H),0.05 (s, 3H);¹³ C NMR (75 MHz, CDCl₃): δ 136.8 (s), 129.2 (d),
129.0 (d), 125.9 (d),81.2 (d), 70.5 (d), 69.0 (d),
68.7 (d), 44.9 (t), 37.2 (t), 29.2 (t), 28.0 (t),
25.9 (q), 25.8 (q), 18.0 (s), -4.2 (q), -4.5 (q); IR (ニート): n=3312, 2120 cm^-1. MS: m/z =478 (M⁺), 123 (100%). HRMS: C₂₆H₄₆O₂SSi₂として計算値: 478.2757 (M⁺). 測
定値: 478.2743

【００２８】11(４Ｒ，６Ｒ)−１−(フェニルスルフィ
ニル)−３−(ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−５−
ヒドロキシ−７−オクチン(２１)の合成

【化３０】 (４Ｒ，６Ｒ)−４，６−ビス(ｔ−ブチルジメチルシリ
ルオキシ)−８−フェニルチオ−１−オクチン(１５０ｍ
ｇ，３１３μｍｏｌ)の塩化メチレン(５ｍｌ)溶液を−
７８℃で攪拌下ｍ−クロロ過安息香酸(６０ｍｇ，３４
５μｍｏｌ)を加え、同温で１時間攪拌した。反応液を
クロロホルムで希釈、水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸
マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。残渣をフラッシュ
クロマトで精製することにより(４Ｒ，６Ｒ)−１−(フ
ェニルスルフィニル)−３−(ｔ−ブチルジメチルシリル
オキシ)−５−ヒドロキシ−７−オクチン(１４０ｍｇ，
収率９０.１％)を得た。

【００２９】¹H NMR (300 MHz, CDCl₃):δ 7.64-7.48
(m, 5H), 3.97-3.78 (m, 2H), 2.99-2.74 (m, 2H), 2.3
3-2.26 (m, 2H), 1.98-1.48 (m, 5H), 0.88-0.85 (m, 1
8H), 0.09--0.13 (m, 12H);¹³ C NMR (75 MHz, CDCl₃): δ 143.93, 143.86, 131.0,
129.3, 124.2, 80.9, 70.5, 68.6 , 68.5, 68.4, 52.
3, 52.2, 44.6, 29.5, 29.3, 27.93, 27.88, 25.7, 17.
91, 17.86 -4.2 , -4.4, -4.5, -4.6; IR (ニート): n=3312, 1047 cm^-1. MS: m/z =437 (100%, M⁺-57), 437 (100%). HRMS: C₂₂H₃₇O₃SSi₂として計算値: 437.2003 (M⁺). 測
定値: 437.2004

【００３０】12(３Ｓ，５Ｒ)−３,５−ビス(ｔ−ブチル
ジメチルシリルオキシ)−１−オクテン−７−インの合
成(２２)

【化３１】 (４Ｒ，６Ｒ)−１−(フェニルスルフィニル)−３−(ｔ
−ブチルジメチルシリルオキシ)−５−ヒドロキシ−７
−オクチン(６８ｍｇ，１３８μｍｏｌ)のＤＭＳＯ(２
ｍｌ)溶液を１時間加熱還流した。反応液をジエチルエ
ーテルで希釈、水を加え飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた粗生成物を
精製することなくＤＭＦ(１ｍｌ)に溶かし、氷冷下ｔ−
ブチルジメチルシリルクロリド(８３ｍｇ，５５２μｍ
ｏｌ)及びイミダゾール(７５ｍｇ，１.１０ｍｍｏｌ)を
順次加え、室温で９時間攪拌した。反応液をジエチルエ
ーテルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥後減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロ
マトで精製することにより(３Ｓ，５Ｒ)−３,５−ビス
(ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−１−オクテン−７
−イン(３８ｍｇ，収率７４.７％)を得た。

【００３１】[α]_D ³⁰-9.1 (c 0.51, CHCl₃)¹ H NMR (300 MHz, CDCl₃):δ ５．８２ （ｄｄｄ，
１Ｈ， Ｊ＝１７．２， １０．２， ７．１ Ｈ
ｚ）， ５．１４ （ｂｒ ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１７．
３， Ｈｚ）， ５．０４ （ｂｒ ｄ， １Ｈ， Ｊ
＝１０．３ Ｈｚ）， ４．２７−２．１８ （ｍ，
１Ｈ）， ３．９８−３．８９ （ｍ， １Ｈ），
２．３８−２．３３ （ｍ， ２Ｈ）， １．９７
（ｔ， １Ｈ， Ｊ＝２．６ Ｈｚ）， １．８８
（ｄｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝１３．９， ７．６， ５．
２ Ｈｚ）， １．６ ５ （ｄｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝
１３．７， ６．６， ５．２ Ｈｚ）， ０．８９
（ｓ， ３Ｈ）， ０．０９ （ｓ， ３Ｈ）， ０．
０８ （ｓ， ３Ｈ）， ０．０６ （ｓ， ３
Ｈ）， ０．０４ （ｓ， ３Ｈ）；

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記式(４) 【化１】 (式中、Ｒ²は炭素数１−４の低級アルキル基、アラルキ
   ル基、またはフェニル基を、Ｒ³はエーテル系保護基を
   意味する。)で表されるアセチレン体を脱保護した後、
   シリル基で保護し、スルフィドを酸化してスルホキシド
   とし、続いて加熱脱離、そして再度シリル化することを
   特徴とする下記式(５) 【化２】 (Ｒ⁴はシリル保護基を意味する。)で表されるカルシト
   リオール中間体の製法。
2. 【請求項２】 下記式(１) 【化３】 (式中Ｂｎはベンジル基またはその類縁基を意味する。)
   で表される４−ヒドロキシ−δ−バレロラクトンの水酸
   基をシリル基で保護した後、還元し、下記式(２) 【化４】 (Ｒ¹はシリル保護基を、Ｂｎは前掲と同じ。)で表され
   るジオール体を得、このジオール体(２)の１級水酸基を
   選択的にスルフィド基に変換後、２級水酸基のスルホニ
   ル化、脱保護、エポキシ化をし、下記式(３) 【化５】 (式中、Ｒ²は炭素数１−４の低級アルキル基、アラルキ
   ル基、またはフェニル基を意味する。）で表される化合
   物を得、この化合物（３)の水酸基を保護した後、リチ
   ウムアセチレンエチレンジアミン錯体と反応させ、下記
   式(４) 【化６】 (式中、Ｒ³はエーテル系保護基を意味し、Ｒ²は前掲と
   同じ。)で表されるアセチレン体を得、このアセチレン
   体を脱保護した後、シリル基で保護し、スルフィドを酸
   化してスルホキシドとし、続いて加熱脱離、そして再度
   シリル化することを特徴とする下記式(５) 【化７】 (Ｒ⁴ はシリル保護基を意味する。)で表されるカルシト
   リオール中間体の製法。
3. 【請求項３】 式(１)で表される化合物に(４Ｓ，６Ｒ)
   体を用い、式(５)で表される化合物が(４Ｒ，６Ｒ)体で
   ある化合物を製造することを特徴とする請求項２に記載
   の製法。
4. 【請求項４】 下記式(４ａ) 【化８】 (式中、Ｒ²¹は炭素数１−４の低級アルキル基、アラル
   キル基、またはフェニル基を、Ｒ³¹はメトキシメチル
   基、またはテトラヒドロピラニル基を意味する。)で表
   されるアセチレン誘導体。
5. 【請求項５】 立体配位が(４Ｒ，６Ｒ)である請求項４
   の化合物。
6. 【請求項６】 下記式(２ａ) 【化９】 (式中、Ｒ¹¹はトリメチルシリル、トリエチルシリル、
   ｔ−ブチルジメチルシリル、またはｔ−ブチルジフェニ
   ルシリルを、Ｂｚｌはベンジル基を意味する。)で表さ
   れる化合物。
7. 【請求項７】 立体配位が(３Ｒ，５Ｒ)である請求項６
   の化合物。
8. 【請求項８】 下記式(３) 【化１０】 (式中、Ｒ²は炭素数１−４の低級アルキル基、アラルキ
   ル基、またはフェニル基を意味する。)で表される化合
   物。
9. 【請求項９】 立体配位が(２Ｓ，４Ｒ)である請求項８
   の化合物。
10. 【請求項１０】 下記式(２) 【化１１】 (式中、Ｒ¹はシリル保護基を、Ｂｎはベンジル基、また
    はその類縁基を意味する。)で表されるジオール体の１
    級水酸基を選択的にスルフィド基に変換後、２級水酸基
    のスルホニル化、脱保護、そしてエポキシ化することを
    特徴とする下記式(３) 【化１２】 (式中、Ｒ²は炭素数１−４の低級アルキル基、アラルキ
    ル基、またはフェニル基を意味する。)で表される化合
    物の製法。