CN86100170A - 丙醇衍生物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及通式Ⅰ表示的丙醇衍生物，及其制备方法。式中，X是离去基团；R1是H或保护基团；R2是H；R3是-CH2Y，其中Y为离去基团；或R2，R3共同形成＝CH2。该丙醇衍生物作为多官能团烷基化试剂是非常有用的。

Description

本发明涉及用来作为有机合成起始材料的新型烷基化试剂。
多官能化合物作为有机合成中的起始材料具有重大价值。这一类型中的大部分简单的低分子量的化合物在文献中是人们所熟知的，其中分子式为CHBrO的很多可能的醇异构体已有过描述（S.A.Pogorshelski，Chem.Zentralhl.，1，（1905），P668）。
但是，有必要获得一种新型的，低分子量的，多官能团化合物，该化合物能提供一新的合成路线而促进已知化合物合成，或能产生化合物的新结构。
本发明的一个目的是提供在有机合成中作为起始材料的新型丙醇衍生物。
本发明的另一个目的就是提供一种制备该丙醇衍生物的方法。
本发明涉及的是分子式Ⅰ表示的丙醇衍生物，
式中：X为一离去基团;R1是H或者一个保护基团;R2是H;R3是基团-CH2Y，其中Y是一个离去基团;或者R2R3一同形成＝CH2。在本文中“离去基团”（X，Y）这个概念是指本领域中所使用的基团，当其所依附的碳原子受到亲核进攻时，该基团很容易断裂。离去基团的典型实例是囟素，如氯，溴和碘，特别是溴;对甲苯磺酰基;甲磺酰基;酯基如C烷基碳酰氧基（如甲基碳酰氧基，乙基碳酰氧基，丙基碳酰氧基等）;和芳基酯基如苯基碳酰氧基，其中苯基可被吸电子基如氮或氟任意取代。
“保护基团”（R1）这个概念是指任意一个基团，该基团一方面能防止它所依附的氧原子参与取代或消去反应。另一方面能很容易地除去。这类保护基团的例子是烯醇醚（由含α-质子的酮形成）;酰基如C1-8烷基碳酰基（如乙酰基，丙酰基，丁酰基等）;和芳基碳酰基，如苯基碳酰基，其中苯基可能被吸电子基如氮、氟任意取代;甲硅烷基如三甲基甲硅烷基;四氢呋喃基;或者糖基团。
上述所定义的酯基团中的“C1-8烷基”是指如甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，戊基，己基，辛基。
当R2是H，X和Y不同时，通式Ⅰ表示的化合物呈现为对映体的形式。根据基团X，Y，R2的具体形式，这些基团可以使通式Ⅰ表示的化合物产生立体异构现象或非立体异构现象。人们认为通式Ⅰ包括了这些所有的立体和非立体异构体形式。
当R2为H时，在通式Ⅰ这时所表示的化合物小类中，X，Y最好相同特别应选自上述的离去基团，最好是囟素如氯，溴，碘，其中溴最为适宜。
由于该化合物可能起亲核试剂的作用，取代基R1最好是H。
在当R2，R3共同形成＝CH2时的通式Ⅰ表示的化合物中，X最好选自上述离去基团，特别是囟素如氯，溴，碘，其中溴最为适宜。
较好的化合物的例子为：
3-溴-2-溴甲基丙烷-1-醇
乙酸3-溴-2-溴甲基丙-1-基酯
3-溴-2-溴甲基丙-1-基苄基醚
3-溴-2-溴甲基丙-1-基四氢吡喃基醚
3-氯-2-氯甲基丙烷-1-醇
乙酸3-氯-2-氯甲基丙-1-基酯
3-氯-2-氯甲基丙-1-基苄基醚
3-氯-2-氯甲基丙-1-基四氢吡喃基醚
3-碘-2-碘甲基丙烷-1-醇
乙酸3-碘-2-碘甲基丙-1-基酯
3-碘-2-碘甲基丙-1-基苄基醚
3-碘-2-碘甲基丙-1-基四氢吡喃基醚
2-羟甲基-3-溴-1-丙烯
2-乙酰氧甲基-3-溴-1-丙烯
2-苄氧甲基-3-溴-1-丙烯
2-四氢吡喃氧甲基-3-溴-1-丙烯
2-羟甲基-3-氯-1-丙烯
2-乙酰氧甲基-3-氯-1-丙烯
2-苄氧甲基-3-氯-1-丙烯
2-四氢吡喃氧甲基-3-氯-1-丙烯
2-羟甲基-3-碘-1-丙烯
2-乙酰氧甲基-3-碘-1-丙烯
2-苄氧甲基-3-碘-1-丙烯
2-四氢吡喃氧甲基-3-碘-1-丙烯
特别好的化合物是3-溴-2-溴甲基丙烷-1-醇。
通式Ⅰ的化合物具有作为多官能团试剂的优良特性。因而，如R1是H，则通式Ⅰ的化合物可在碱性或酸性条件下成为一种优良的亲核试剂，同时还带有1个或2个潜在的能起亲核反应的部位，其数目取决于R3是否为CH2Y基团，或R2，R3是否一同形式＝CH2。当化合物中的R3是基团-CHY时，该化合物根据离去基团X，Y的不同性质，可与各种亲核试剂反应。在此方面，巯基铁是特别令人感性趣的亲核试剂。
当R2，R3一同形成＝CH2时，该化合物也具有非常令人感性趣的特性，这是由于离去基团X由于双键的存在而活化了。只有出现这种活化才能使亲核试剂如酮或烯醇酯，胺或醇很容易地和通式Ⅰ的化合物反应。另外在这种烷基化反应后产生的烯丙醇衍生物可作为厦普勒斯（Sharpless）环氧化反应的起始化合物（参照如K.B.Sharpless，Org.Synth.，63），用这种方法，并通过与叔丁基氢过氧化物和如Ti[OCH（CH3）2]4和2R，3R-酒石酸反应，可以高产率形成旋光活性化合物。
通式Ⅰ的化合物一个特别令人感性趣的用途是用于合成糖受体的制备中，这类受体在申请人的另一个题目为“O-配糖化合物”的专利申请中有描述（申请日和本申请相同）。在上述化合物中，通式Ⅰ中的基团R是受体活性糖部分，X有时和Y被各种官能团如类脂类，载体等代替。这种类型的合成将在例4，例5中加以说明。
受体活性糖部分可用以下方法引入通式Ⅰ的化合物，即使R为H时的通式Ⅰ的化合物和合适的受体活性糖的衍生物反应，该受体活性糖在糖的还原端有一离去基团。以这种方法引入的受体活性部分处在上述通式Ⅰ中R的位置，在受体活性糖部分引入之后，各种基团如类酯类，载体等可通过和要引入基团的合适亲核衍生物反应引入上述通式Ⅰ中的X位置。硫醇可以和该含有糖部分的化合物反应而生成双硫醚（当R2为H时）。和硫醚（当R2和R3共同形成＝CH2时）。该硫醚可根据需要氧化成亚砜或砜。含有受体活性糖部分的通式Ⅰ的化合物，特别是R2，R3共同形成＝CH2的这类化合物也可以和亲核试剂胺和醇反应来生成胺或醚。
本发明同时也涉及制备上述通式Ⅰ的丙醇衍生物的方法。
方法a）：制备R2为H，R3为-CHY的化合物的方法，该方法包括先将通式Ⅱ的酸还原，然后根据情况保护形成的羟基。
Figure 86100170_IMG7
还原可用很多种还原剂来实现，如用NaBH4，还原可在水或质子传递或非质子传递，极化或非极化有机溶剂中进行，如在甲醇，乙醇，异丙醇，二甘醇二甲醚，苯，甲苯，乙醚，四氢呋喃，或1，2-二甲氧基乙烷中进行。也可用乙硼烷或Li Al H4在非质子传递，极化，非极化有机溶剂如苯，甲苯，乙醚，四氢呋喃，或1，2-二甲氧基乙烷中进行还原。该还原还可以以下方式还原对应的酰氯或脂来实现，即在液氨中用碱金属如K，Li或Na处理，用上述氢化物处理，或用还原性配合物如红铝（Na-双（2-甲氧基乙氧基）Al2）处理，溶剂为上面提到的溶剂之一。酰氯或酯也可以第一步在Pd/BaSO4的催化下用氢还原成醛，然后再用NaBH4还原成醇。反应可在-78℃～+150℃的温度范围内，一般在0℃～50℃如室温下进行，反应时间为0.1～48小时，一般为8～24小时如16小时。
方法b）：R2为H，X，Y为囟素时的通式Ⅰ的丙醇衍生物可用囟化剂和通式Ⅲ表示的二醇反应制得，
Figure 86100170_IMG8
式Ⅲ中的R1如上所定义。所用的囟化剂可以是任何在本技术领域中所常用的囟化剂如，亚硫酰氯，三溴化磷，或五溴化磷（如它的吡啶溶液）三苯基膦的CCl4溶液或CBr4溶液。反应可在-78℃～+200℃温度范围内进行，但一般为0℃～100℃内例如所用溶剂的回流温度下进行。反应时为0.1～100小时，一般为8～24小时例如16小时。碘化物可在回流乙酮中用碘化钠和上述得到的氯化物，溴化物，或例如甲苯磺酸盐，或磺化甲烷反应来制备。
通式Ⅲ的二醇可用把2-羟甲基-1，3-丙二醇用缩醛基保护起来的方法制备。这类缩醛基团如亚苄基缩醛基或从酮如环己酮衍的生缩醛基。亚苄基缩醛可用苯甲醛和酸或用α，α-二甲氧基甲苯和酸与三醇反应制备。然后把缩醛保护的三醇用R1保护起来，此后用酸如盐酸把缩醛基除掉。
方法c）：制备R2，R3一同形成＝CH2时的通式Ⅰ的化合物，该方法包括将R2为H，R3为-CHY时的通式Ⅰ的化合物进行消除反应，该消去反应宜于用碱处理的方法来进行，如用碱金属氢氧化物或碳酸碱金属盐，二氮杂双环十一烷或二氮杂双环壬烷。碱金属氢氧化物和碱金属碳酸盐的例子是氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化锂，氢氧化铯，碳酸钠，碳酸钾，碳酸锂，和碳酸铯。该处理可以在例如二甲基甲酰胺，乙醇，或异丙醇中进行。疏水二氮杂碱处理可以在非质子传递溶剂如乙酸乙酯，二氯甲烷，四氯化碳，苯，甲苯，或乙醚。该反应可以在-78℃～+150℃，一般在0℃～100℃如在室温下进行，反应时间为0.1～24小时，一般为8～24小时，如16小时。
方法c）可作为与亲核试剂反应的一部分来进行，并在紧靠亲核试剂加入之前进行。这些亲核试剂如硫醇，醇，胺。
方法d）：制备当R2，R3一同形成＝CH2时的通式Ⅰ的化合物，该方法包括用亚甲基三苯基正膦和通式Ⅳ的羰基化合物反应：
该反应是一维悌希反应，且通常在非质子传输溶剂如乙醚，四氢呋喃中进行，反应温度范围为-78℃～+150℃，一般为0℃～100℃如所用溶剂的回流温度，反应时间为0.1～72小时，一般为8～24小时，如16小时。所述正膦化合物是从溴化甲基三苯基鏻用强碱如丁基锂处理的方法制备的。
方法e）：制备通式Ⅰ的化合物，式中R2是H，X和Y为对-甲苯磺酰基，甲磺酰基，C1-8烷基碳酰氧基，或苯基碳酰氧基，该方法包括使上述通式Ⅲ的二醇物和对甲苯基磺酰氯，甲磺酰氯，C1-8烷基碳酰氯，或苯基碳酰氯在极化溶剂如吡啶中反应，反应温度范围为-78℃～+150℃，一般为0℃～100℃，如所用溶剂的回流温度，反应时间为0.1～24小时，一般为8～24小时如16小时。
本发明将用下列非限定性的例子作进一步的说明。
例1
3-溴-2-溴甲基丙烷-1-醇（DIBOl）
将3-溴-2-溴甲基丙酸（15.3克;62毫摩尔）（参见：A.F.Ferris，J.Org.Chem.，20（1955）P780）溶于干燥的二氯甲烷中（400毫升，并冷却（0℃），将该反应混合物在氮气下保存。将甲硼烷的四氢呋喃溶液（190ml;190毫摩尔;1M的BH4的四氢呋喃溶液）在搅拌下滴入其中，一小时后，去掉冷却浴，该混合物在室温下放置一夜。加入盐酸（210ml;1M），将有机相分出，并用二氯甲烷（3×50ml）对水相进行萃取。将混合了的有机相干燥（Na2SO4）并浓缩，用快速色谱法从该剩余物制得纯DIBol（13.8克;96%）Bp约45℃（0.1mmHg）;n23 D1.5439。
IR（红外）-谱：νmax＝3340cm-1
1H-核磁共振（CDCl3，Me Si4）：δ（ppm）＝3.79（d，2H，J＝6.0 Hz，CH2-O），3.59（d，4H，J＝5.7Hz，CH2Br），2.27（七重峰，1H，J＝6Hz，CH（CH2）3];
13C-核磁共振（CDCl3，Me Si4）：δ（ppm）＝62.4（CH2OH），44.4（CH），32.8（CH2Br）;
分析：计算值（CHBr    O）C20.7    H3.48
实际值    C21.0    H3.73
例2
乙酸3-溴-2-溴甲基丙-1-基酯
将3-溴-2-溴甲基丙烷-1-醇（512毫克，2.21毫摩尔），吡啶（10毫升），乙酸酐（10毫升），在室温下搅拌17小时。然后将溶剂除掉（和甲苯共沸蒸去），加入乙酸乙酯（20毫升），将溶液用水洗（2×10毫升），用乙酸乙酯对水相进行萃取，将有机相混合并干燥（Na2SO4），浓缩。将剩余物用硅胶（庚烷/乙酸乙酯为4∶1）过滤，从而得到本例题目给出的乙酸酯（483毫克，81%），其红外谱为νmax为1752，1230，1050cm-1
H-核磁共振谱（CDCl3，TMS）：δ：4.18（d，2H，J＝6.4Hz，Ac OCH2），3.58，3.53（dABq，4H，JAB＝10.6Hz，J＝5.3Hz，J＝6.2Hz，CH2-Br），2.41（七重峰，1H，CH），2.09（s，3H，CH3）。
例3
3-溴-2-溴甲基丙-1-基四氢吡喃基醚
将3-溴-2-溴甲基丙烷-1-醇（1.0克，4.3毫摩尔）和二氢吡喃（1.81克，21.6毫摩尔）溶于干燥的二氯甲烷（20毫升）中，并冷却（0℃）。将对甲苯磺酸（10毫克）溶于二氯甲烷（2毫升）中，并将其加入该混合物中，过4小时，将冷却浴去掉，并将该反应混合物在室温下放置5.5小时，将该混合物冷却（0℃），并将另一部分对甲苯磺酸溶液加入。7小时后，加入甲苯（30毫升）和乙醚（20毫升），然后用饱和碳酸氢钠溶液（50毫升）和饱和氯化钠溶液（50毫升）洗涤该混合物。用甲苯（50毫升）萃取水相，将有机相混合，干燥（Na2SO4）并浓缩，将剩余物蒸馏，得到上述四氢吡喃基醚（1.07克，79%）（沸点为85-105℃，0.08mmHg），用色谱法分离出纯化合物（0.88克，65%）其中，n13 D1.5120;IR：νmax1130，1060cm-1;MS（m/e）85，133，135。
1H-核磁共振光谱（CDCl3，TMS）：δ：4.62（t，1H，J＝3Hz，O-CH-O），3.75-3.90（m，2H），3.40-3.70（m，6H），2.35（七重峰，1H，J＝5Hz，Br-CH2-CH），1.4-1.9（m，6H），
分析：计算值（C9H16Br2O2）C34.2 H·5.10
实际值    C34.7    H5.08
例4
用DIBol初始原料制备DIB苷
将醚合三氟化硼（0.7ml）在室温搅拌下滴入完全乙酰化的糖（1毫摩尔）和DIBol（232毫克;1毫摩尔）的二氯甲烷（3毫升）溶液。2～4小时后，用水和碳酸氢钠溶液洗涤该混合物，并对该混合物进行干燥（Na2SO4），浓缩。将该剩余物进行色谱分离（SiO2，乙酸乙酯：己烷），从而得到纯DIB苷。制备下列化合物。
从1，2，3，4，6-五-O-乙酰基-β-D-吡喃葡糖制备3-溴-2-溴甲基丙-1-基2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡糖苷（DIB-1），产量54%。[α]23 D＝-5°（在CDCl3中c＝0.6）
核磁共振谱（CDCl4，TMS）：δ（ppm）＝5.22（t，1H，J2，3＝J3，4＝9.7Hz，H-3），5.1（t，1H，J4.5＝9.4Hz，H-4），4.99（t，1H，H-2），4.51（d，1H，J1，2＝7.9Hz，H-1），4.27，4.15[ABq（进一步偶合），每一个H，JA，B＝12.6Hz，J5，6＝4.0Hz，H-6，6′]，3.71（m，1H，H-5），2.34（m，1H，CH（CH2）3]。
分析：
计算值（C18H26Br2O10）：C38.5 H4.66
实际值：C38.4    H4.69
3-溴-2-溴甲基丙-1-基2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃半乳糖苷（DIB-2），（由1，2，3，4，6-五-O-乙酰基-β-D-吡喃半乳糖制备），产量50%，[α]23 D＝+1°（在CDCl中c＝0.7）。
核磁共振谱（CDCl3，TMS）：δ（ppm）＝5.40（d，1H，J3，4＝3.2Hz，H-4），5.19（dd，1H，J2，3＝10.4Hz，H-2），5.03（dd，1H，H-3]，4.47（d，1H，J1，2＝7.6Hz，H-1），4.19，4.13（ABq（进一步偶合），每一个H，JAB＝11.2Hz，J5，6＝J5，6＝6.5Hz，H-6，6′]，3.92（t，1H，J4，5＝0.4Hz，H-5），2.35（七重峰，1H，J＝5.8Hz，CH（CH2）3）
例5
用在例4中制备的化合物作起始材料制备双硫醚苷。
将完全乙酰化的DIB苷（0.38毫摩尔），烷基硫醇（1毫摩尔），碳酸铯（338毫克;1毫摩尔）和二甲基甲酰胺（2毫升）在氮气室温下搅拌24～48小时，反应用TLC（SiO2，乙酸乙酯∶己烷）观测。然后加入二氯甲烷，并用水（2×5毫升）洗涤该混合物，并干燥（Na2SO4），浓缩。用柱吸附色谱法（SiO2，乙酸乙酯∶己烷）得到纯的，完全乙酰化的糖酯。
将该乙酰化的糖酯（0.2毫摩尔）溶于二氯甲烷（15毫升）中，并加入甲醇，甲醇钠的混合物（10毫升;是将1毫克钠加入甲醇中制备的）。该反应用TLC（氯仿∶甲醇∶水，65∶35∶10）观测，在某些情况下，在反应末了有沉淀形成。加入一滴乙酸，将反应混合物浓缩，并在水（10毫升中悬浮，然后冷冻干燥，从而以高产率制得非保护的糖酯，有少量的乙酸钠杂质（约1%重量），制备有下列化合物：
3-十六烷基硫-2-十六烷基硫甲基丙-1-基-2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡糖苷（RSC16-1）（从DIB-1和十六烷基硫醇制备），产率：70%，[α]23 D＝-1.6°（在CDCl中c＝1.1）
核磁共振谱（CDCl3，TMS）：δ（ppm）＝5.20（t，1H，J2，3＝9.3Hz，H-3]，5.06（t，1H，J3，4＝J4，5＝9.5Hz，H-4），4.98（dd，1H，H-2），4.48（d，1H，J1，2＝7.9Hz，H-1），4.26，4.11（A Bq（进一步偶合），每一个H，JAB＝12.4Hz，J5，6＝4.8Hz，J5，6′＝2.5Hz，H-6，6′]，2.6-2.4（m，8H，CH2-S）
分析：
计算值（C50H92O10S2） C65.5 H10.1
实际值    C65.7    H10.2
3-十六烷基硫-2-十六烷基硫甲基丙-1-基-2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃半乳糖苷（RSC16-2）（由DIB-2和十六烷基硫醇制备）产率79%，[α]23 D＝+1°（在CDCl3中C＝1.6）
核磁共振谱（CDCl3，TMS）：δ（ppm）＝5.37（dd，1H，J4，5＝0.8Hz，H-4），5.17（dd，1H，J2，3＝10.3Hz，H-2），4.99（dd，1H，J3，4＝3.4Hz，H-3），4.44（d，1H，J1，2＝7.8Hz，H-1），2.7-2.4（m，8H，CH2-S）。
分析：
计算值（C50H92O10S2） C65.5 H10.1
实际值    C65.3    H10.2
3-十六烷基硫-2-十六烷基硫甲基丙-1-基-β-D-吡喃葡糖苷（RSC16-8）（由RSC16-1制备），[α]23 D＝-7°（在CMD中c＝0.9）。核磁共振谱（CDCl3，TMS，50°）：δ（ppm）＝4.29（d，1H，J1，2＝7.6Hz，H-1]，2.70（d，4H，J＝6.4Hz，CH-（CH2-S）2），2.53（t，4H，J＝7.3Hz，S-CH2-CH2）。
3-十六烷基硫-2-十六烷基硫甲基丙-1-基-β-D-吡喃半乳糖苷（RSC16-9）（从RSC16-2制备），[α]23 D＝-3°（在CMD中C＝0.5）核磁共振谱（CMD，TMS，20°）：δ（ppm）＝4.24（实际偶合，J1，2＝7.6Hz，H-1），2.71（d，4H，J＝6.7Hz，CH-（CH2-S）2]，2.53（t，4H，J＝7.2Hz，S-CH2-CH2]。

Claims (12)

1、制备一种化合物的方法，其特征在于该化合物用通式(I)表示，
Figure 86100170_IMG2
式中，X为离去基团；R1是H或保护基团；R2是H；R3为基团-CH2Y，其中Y为离去基团；该方法包括将通式(Ⅱ)表示的对应的酸进行还原，如需要，然后再将生成的羟基保护起来。
Figure 86100170_IMG3
2、权利要求1所述的方法，其中R2是H，X和Y相同。
3、权利要求2所述的方法，其中X和Y为囟素，对甲苯磺酰基，甲磺酰基，C1-8烷基碳酰氧基或苯基碳酰氧基，其中苯基可被任意取代。
4、权利要求3所述的方法，其中R2为H，X，Y为氯，溴，碘。
5、权利要求4所述的方法，其中X，Y为溴。
6、权利要求1～5中任何一项所述的方法，其中要制备的化合物为3-溴-2-溴甲基丙烷-1-醇。
7、制备一种化合物的方法，其特征是该化合物用通式（Ⅰ）表示，式中，R1是H或保护基团;R2是H;X和Y为囟素;该方法包括使囟化试剂和（Ⅲ）式表示的二醇反应，
Figure 86100170_IMG4
8、权利要求7所述的方法，其中的化合物是3-溴-2-溴甲基丙烷-1-醇。
9、制备一种化合物的方法，其特征在于该化合物可用通式（Ⅰ）表示，式中，R1是H或保护基团;R2，R3共同形成＝CH2;该方法包括使当R2是H，R2是-CH2Y时的通式（Ⅰ）的化合物进行消去反应。
10、权利要求9所述的方法，其中的消去反应是用碱处理R2为H，R3为CH2Y时的通式（Ⅰ）的化合物来实现的。
11、制备一种化合物的方法，其特征是该化合物用通式（Ⅰ）表示，式中R1是H或保护基团;R2和R3共同形成＝CH2;该方法是使式（Ⅳ）表示的羰基化合物和亚甲基三苯基正膦反应。
Figure 86100170_IMG5
12、制备一种化合物的方法，其特征是该化合物用通式（Ⅰ）表示，式中，R1为H或保护基团;R2为H;X和Y为对甲苯磺酰基，甲磺酰基，C1-8烷基碳酰氧基，或苯基碳酰氧基，该方法包括使通式（Ⅲ）表示的二醇和对应的对甲苯磺酰氯，甲磺酰氯，C1-8碳酰氯，或苯基碳酰氯反应。
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