CN1287556A

CN1287556A - β－羟基酯的制备方法

Info

Publication number: CN1287556A
Application number: CN99801782A
Authority: CN
Inventors: 龟山丰
Original assignee: Otsuka Chemical Co Ltd
Current assignee: Otsuka Chemical Co Ltd
Priority date: 1998-10-07
Filing date: 1999-10-06
Publication date: 2001-03-14
Anticipated expiration: 2019-10-06
Also published as: CN1128150C; KR20010032797A; JP4418043B2; WO2000020424A1; EP1061082A1; DE69918681D1; JP2000119277A; ES2228171T3; ATE271053T1; EP1061082A4; EP1061082B1; US6399770B1; KR100475925B1; DE69918681T2

Abstract

本发明提供一种β－羟基酯的制备方法,其特征在于在硼氢化铵盐的存在下将β－酮酯还原。

Description

β-羟基酯的制备方法

技术领域

本发明涉及β-羟基酯的制备方法。

本发明的β-羟基酯在酯的β位上具有活性羟基，是合成化学上非常重要的化合物。例如，由于3-羟基头孢烷化合物容易变换成3-去甲头孢烯骨架，是通常广泛应用的注射剂头孢唑肟(ceftizoxime)或口服制剂头孢布烯(ceftibuten)(最新抗生剂要览第9版，酒井克治著，第72页及第85页，1994)的重要中间体，是工业上广泛使用的化合物。

背景技术

β-酮酯一般在碱性条件等容易引起水解的反应条件下不稳定，这种条件下的还原反应伴有各种副反应，得到目的产物是非常困难的。

例如，由于3-酮头孢化合物(3-羟基头孢烯化合物)在这种反应条件下不稳定，通常会引起反应收率的降低，因而有必要在非常低的温度下进行反应。具体来说，已知特公昭59-34714号公报或Pure ＆Appl.Chem.，59，1041(1987)(以下称为“文献 1”)记载的方法，但是特公昭59-34714号公报的方法是在甲醇中0℃下进行反应，对该反应进行追试，其收率只不过50～60％。另一方面，已知如文献1的记载将3-羟基头孢烯化合物溶解于二氯甲烷和甲醇的混合溶剂中，使用硼氢化钠在-60℃下进行还原反应的方法，但是本法必须在～60℃的极低温度下进行，很难说是有利于工业生产的方法。

而且，文献1中指出在0℃这样比较一般的温度条件下进行该还原反应时，会引起取代基R³的脱离反应，目的产物的收率非常低，其原因非常可能是造成上述特公昭59-3414号公报记载的方法收率低的原因。

另外，Helvetica Chimica Acta 57，1919(1974)(以下称为“文献2”)公开了如下式所示使外亚甲基头孢烷进行臭氧分解，一旦生成3-羟基头孢烯化合物，在同一系统中同时进行臭氧化物还原，从而制备3-羟基头孢烷化合物的方法，但其收率为31.8％，非常低，不实用。〔式中，R表示苯甲基。〕

如上所述，目前尚未确立从稳定性低的β-酮酯合成β-羟基酯的实用的方法，当务之急是开发一种实用性高的工业方法。

本发明的目的在于克服上述现有制备方法中发现的缺点，提供一种能够以高收率、高纯度制备目的产物β-羟基酯的广泛应用的制备方法。

发明描述

本发明涉及β-羟基酯的制备方法，其特征在于在硼氢化铵盐的存在下将β-酮酯还原。

本发明人为了开发β-羟基酯的制备方法，着眼于β-羟基酯或β-酮酯对碱性条件下的还原反应非常不稳定的特性。也就是说，已知在比较高的反应温度下(例如0℃附近)进行还原反应时，除目的反应以外还会引起水解等副反应，该副反应会使目的产物的收率及纯度降低。例如在文献1的反应中产生副产物(C₆H₅)₂CHOH。说明该副产物是在反应温度上升到0℃附近时通过氢化物的进攻生成的。

但是，本发明人对于这些副产物到底是由于硼氢化钠的强碱性引起的，还是由于硼氢化钠具有很强的氢化物还原能力引起的进行了思考，对于不增加系统内的碱性，并对β-酮酯或其酮-烯醇异构体具有选择性还原能力的硼氢化盐进行了探索。

在反应系中制备铝、锂、锌等的硼氢化盐，利用还原反应的方法已经是公知的，但是这些盐并不能达到目的。另一方面，迄今为止还没有使用氢化硼铵盐的例子，它是在本发明中初次提出的试剂。通过使用氢化硼的铵盐，对上述还原反应的进行非常有利，能以高收率和高纯度制备目的产物β-羟基酯。另外，即使反应温度上升到0℃，也不会产生副产物。

在本发明中，是通过在硼氢化铵盐的存在下还原β-酮酯制备β-羟基酯。

在本发明的制备方法中，对于作为原料的β-酮酯没有特别的限定，可以使用公知的物质，其中优选使用式(1)表示的3-酮头孢烷化合物、式(1’)表示的上述3-酮头孢烷化合物的酮-烯醇异构体-3-羟基头孢烯化合物〔式中，R¹表示氢原子、卤素原子、氨基、被保护的氨基或基团-N=CH-Ar(式中Ar表示可以带有取代基的苯基)。R²表示可以带有羟基或被保护的羟基作为取代基的低级烷基、氢原子、卤素原子、低级烷氧基、低级酰基、羟基或被保护的羟基。R³表示氢原子或羧酸保护基。〕〔式中，R¹、R²和R³与上述相同。〕

本说明书中所示各基团具体分别如下所述。

本说明书中如果没有特别的说明，卤素原子是指氟、氯、溴、碘等。低级烷基是指例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等直链或支链状1～4个碳原子的烷基。低级烷氧基是指例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等直链或支链状1～4个碳原子的烷氧基。

R¹表示的被保护的氨基例如苯氧基乙酰胺基、对甲基苯氧基乙酰胺基、对甲氧基苯氧基乙酰胺基、对氯苯氧基乙酰胺基、对溴苯氧基乙酰胺基、苯基乙酰胺基、对甲基苯基乙酰胺基、对甲氧基苯基乙酰胺基、对氯苯基乙酰胺基、对溴苯基乙酰胺基、苯基一氯乙酰胺基、苯基二氯乙酰胺基、苯基羟基乙酰胺基、苯基乙酰氧基乙酰胺基、α-氧代苯基乙酰胺基、噻吩基乙酰胺基、苯甲酰胺基、对甲基苯甲酰胺基、对叔丁基苯甲酰胺基、对甲氧基苯甲酰胺基、对氯苯甲酰胺基、对溴苯甲酰胺基、有机合成中的保护基(“Protective Groups inOrganic Synthesis，1981”)(Theodra W.Greene著，John Wiley ＆Sons.Inc.，以下称为“文献3”)的第7章(第218～287页)记载的基团、苯基甘氨酰胺基以及氨基被保护的苯基甘氨酰胺基、对羟基苯基甘氨酰胺基以及氨基、羟基或两者均被保护的对羟基苯基甘氨酰胺基等。苯基甘氨酰胺基以及对羟基苯基甘氨酰胺基的氨基保护基例如上述文献3第7章(第218～287页)记载的基团。另外，对羟基苯基甘氨酰胺基的羟基保护基例如上述文献3第2章(第10～72页)记载的基团。

R¹定义的-N=CH-Ar中，Ar表示的苯基例如苯基、对甲氧基苯基、对硝基苯基、间羟基苯基等可以具有低级烷氧基、硝基、羟基等取代基的苯基。

R²表示的低级酰基例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基等直链或支链状1～4个碳原子的酰基。

R²所示带有羟基或被保护的羟基作为取代基的低级烷基中被保护的羟基，以及R²表示的被保护的羟基的保护基例如上述文献3第2章(第10～72页)记载的基团。R²表示的上述被取代的低级烷基也可以被从羟基以及上述被保护的羟基中选择的相同或不同取代基，在相同或不同碳原子上取代1个以上。

R³表示的羧酸保护基例如苯甲基、对甲氧基苯甲基、对硝基苯甲基、二苯基甲基、三氯乙基、叔丁基、上述文献3第5章(第152～192页)记载的基团。

3-酮头孢烷化合物(1)以及其酮-烯醇异构体(1’)可以如下述反应式按照文献1记载的方法制备。另外，Me表示甲基，Ph表示苯基，Ts表示对甲苯磺酰基，Py表示吡啶。

本发明中，使用3-酮头孢烷化合物(1)或其酮-烯醇异构体(1’)作为原料，能以高收率和高纯度制备式(2)所示3-羟基头孢烷化合物。

〔式中，R¹、R²和R³与上述相同。〕

在本发明中使用的硼氢化铵盐除硼氢化铵之外，还可以使用硼氢化四甲基铵、硼氢化四乙基铵、硼氢化四正丙基铵、硼氢化四正丁基铵等硼氢化四烷基铵盐等。硼氢化铵盐的用量没有特别的限定，只要是能使作为原料的β-酮酯完全消失的量即可，相对于β-酮酯通常为1～10摩尔当量，优选1～3摩尔当量。

本发明也可以在反应系中制备硼氢化铵盐后使用。硼氢化铵盐可以通过使硼氢化碱金属盐和季铵盐存在于反应系中制备。硼氢化碱金属盐例如硼氢化钠、硼氢化钾等。硼氢化碱金属盐可以单独使用1种，也可以同时使用2种以上。硼氢化碱金属盐的用量没有特别的限定，只要是通过硼氢化碱金属盐与季铵盐反应生成的硼氢化铵盐能使作为原料的β-酮酯完全消失的量即可，相对于β-酮酯通常为1～10摩尔当量，优选1～3摩尔当量。

另外，季铵盐例如氯化铵、溴化铵、碘化铵、氯化四乙基铵、溴化四丁基铵等卤化铵盐，高氯酸铵、高氯酸四乙基铵、高氯酸四丁基铵等高氯酸铵盐，四丁基铵甲苯磺酸盐等磺酸铵盐，硼氟化四乙基铵、硼氟化四丁基铵等硼氟化铵盐等。其中，优选使用卤化铵盐等。季铵盐可以单独使用1种，也可以同时使用2种以上。季铵盐的用量没有特别的限定，可以在宽范围内适当选择，通常相对于β-酮酯1kg为0.01～5kg左右，优选0.1～2kg左右。

该还原反应通常在溶剂中进行。该溶剂例如甲醇、乙醇、丙醇、正丁醇等直链低级烷醇，2-丙醇、2-丁醇、叔丁醇等支链低级烷醇，乙二醇、丙二醇等2元醇，二乙基醚、乙基丙基醚、乙基丁基醚、二丙基醚、二异丙基醚、二丁基醚、甲氧基乙醇、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚(ジグライ厶)、三甘醇二甲醚(卜リグライ厶)等醚类，四氢呋喃、二噁烷、二氧戊环等环状醚类，乙腈、丙腈、丁腈、异丁腈、戊腈等腈类，苯、甲苯、二甲苯、氯苯、苯甲醚等取代或未取代的芳香烃，二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、三氯乙烷、二溴乙烷、二氯丙烷、四氯化碳等卤代烃，戊烷、己烷、庚烷、辛烷等脂肪烃，环戊烷、环己烷、环庚烷、环辛烷等环烷烃等。

这些溶剂可以单独使用1种，也可以同时使用2种以上。这些溶剂中优选使用直链低级烷醇、它与其它溶剂构成的混合溶剂。另外，这些溶剂中必要时也可以含有水。溶剂的用量没有特别的限定，通常相对于β-酮酯1kg为2～200升，优选5～50升。

该反应通常在-78-+150℃左右(优选-30-+50℃左右)的温度下进行，与上述各原料化合物混合的同时～10小时结束反应。

本发明中，目的产物是不稳定的化合物时，也可以在反应结束后使反应系中残留的硼氢化铵盐失去活性。失去活性可以通过在反应系中加入盐酸、硝酸、硫酸等无机酸进行。

通过该反应得到的目的产物3-羟基头孢烷化合物可以按照常规的方法，很容易的从反应系中分离精制。

发明的最佳实施方式

以下结合实施例和比较例具体说明本发明。实施例1

在300ml四颈烧瓶中称取化合物(1a)〔式(1)中R¹=PhCH₂CONH，R²=H，R³=CH₂C₆H₄-p-OCH₃的化合物〕1g和氯化铵0.5g，加入甲醇10ml搅拌溶解。将该溶液冷却到0℃后，缓慢加入硼氢化钠0.11g。通过高效液相色谱法(HPLC)追踪反应进行的程度，确认作为原料的化合物(la)完全消失后，加入1N盐酸5ml，使残留的硼氢化铵失去活性，同时使产物析出晶体。通过减压过滤从浆液中分离出该产物，用含水33％的异丙醇洗涤后，减压干燥，得到目的化合物(2a)〔式(2)中R¹、R²、R³与上述相同的化合物〕0.91g(收率91％)。1H-NMR(DMSO-d₆)δ270(dd，J=3.6，13.2Hz，1H)、3.09(dd，J=10.5，13．2Hz，1H)、3.50(d，J=13.0Hz，1H)、3.54(d，J=13.0Hz，1H)、3.73(s，3H)、3.91(m，1H)、4．56(d，J=6.0Hz，1H)、5.04(d，J=4.1Hz，1H)、5.05(d，J=12．1Hz，1H)、5.10(d，J=12.1Hz，1H)、5．33(dd，J=4.1，8.2Hz，1H)、5．99(d，J=4.2Hz，1H)、6.88-7.37(m，9H)、9.06(d，J=8.2Hz，1H)比较例1

除不使用氯化铵以外，与实施例1同样进行反应，仅得到目的化合物(2a)0.32g(收率32％)。实施例2～10

除了将溶剂变成表1记载的物质以外，与实施例1同样进行反应。目的化合物(2a)的收率也列在表1中。【表1】

实施例	溶剂(ml)	收率(％)
2345678910	CH₂Cl₂(5)/甲醇(5)乙醇(10)CH₂Cl₂(5)/2-丙醇(5)四氢呋喃(10)四氢呋喃(5)/甲醇(5)四氢呋喃(5)/乙醇(5)二噁烷(5)/甲醇(5)乙腈(10)乙腈(5)/甲醇(5)	868881788685837985

实施例11～15

除了将反应温度变成表2记载的温度以外，与实施例1同样进行反应。目的化合物(2a)的收率也列在表2中。【表2】

实施例反应温度(℃) 收率(％)

11 -60～-50 98

12 -30～-25 95

13 -5～-10 92

14 10～15 88

15 25～30 82实施例16～20

除了将氯化铵的用量变成表3记载的用量以外，与实施例1同样进行反应。目的化合物(2a)的收率也列在表3中。【表3】

实施例氯化铵量(g) 收率(％)

16 0.1 82

17 0.25 90

18 0.75 91

19 1.0 92

20 2.0 91实施例21～24

除了将氯化铵变成表4记载的其它铵盐以外，与实施例1同样进行反应。目的化合物(2a)的收率也列在表4中。【表4】

实施例铵盐收率(％)

21 氯化四乙基铵 86

22 溴化四丁基铵 80

23 四乙基铵对甲苯磺酸盐72

24 丁基铵四氟硼酸盐 80实施例25～29

除了将甲醇的用量变成表5记载的量以外，与实施例1同样进行反应。目的化合物(2a)的收率也列在表5中。【表5】

实施例甲醇量(ml) 收率(％)

25 5 87

26 20 92

27 40 92

28 50 91

29 100 92实施例30

在5000ml颈烧瓶中称取化合物(1b)〔式(1)中R¹=PhCH₂CONH，R²=H，R³=CHPh₂的化合物〕250g和氯化铵125g，加入甲醇2500ml搅拌溶解。将该溶液冷却到0℃后，缓慢加入硼氢化钠25g。通过HPLC追踪反应进行的程度，确认作为原料的化合物(1a)完全消失后，加入1N盐酸1250ml，使残留的硼氢化铵失去活性，同时使析出产物晶体。通过减压过滤从浆液中分离出该产物，用含水33％的异丙醇洗涤后，减压干燥，得到目的化合物(2b)〔式(2)中R¹、R²、R³与上述相同的化合物〕225g(收率90％)。

1H-NMR(DMSO-d₆)δ2.73(dd，J=3．3，13.2Hz，1H)、3.08(dd，J=10.5，13.2Hz，1H)、3.42(d，J=13.8Hz，1H)、3.55(d，J=13.8Hz，1H)、4.01(m，3H)、4.71(d，J=6.3Hz，1H)、5.08(d，J=3.9Hz，1)、5.37(dd，J=3.9，8.1Hz，1H)、6.09(d，J=4.2Hz，1H)、6.83(s，1H)、7．20-7.42(m，15H)、9.07(d，J=8．1Hz，1H)实施例31

在300ml四颈烧瓶中称取乙酰乙酸甲酯(CH₃COCH₂COOCH₃)10g和氯化铵25g，加入甲醇100ml搅拌。将该混合物冷却到0～3℃后，缓慢加入硼氢化钠4.6g。硼氢化钠全部添加后，在该温度下搅拌30分钟。向该混合物中加入1N盐酸100ml后，用乙酸乙酯200ml和水200ml萃取。用2％碳酸氢钠水溶液100ml洗涤乙酸乙酯层后，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到目的产物3-羟基丁酸甲酯(CH₃CH(OH)CH₂COOCH₃)5.6g(收率51％)。

1H-NMR(CDCl₃)δ1.21(d，J=63Hz，1H)、2.39(dd，J=8.1，16.5Hz，1H)、2.49(dd，J=4.2，16.5Hz，1H)、2.89(d，J=3.6Hz，1H)、3．70(s，3H)、4.19(m，1H)比较例2

除不使用氯化铵以外，与实施例31同样进行反应，根本没有得到目的产物3-羟基丁酸甲酯。

工业实用性

按照本发明，采用实用的方法，能以高收率、高纯度制备目的产物β-羟基酯。

Claims

1、β-羟基酯的制备方法，其特征在于在硼氢化铵盐的存在下将β-酮

酯还原。

2、如权利要求1所述的制备方法，β-酮酯为式(1)表示的3-酮头孢

烷化合物或式(1’)表示的上述3-酮头孢烷化合物的酮-烯醇异构体

-3-羟基头孢烯化合物。

式中，R¹表示氢原子、卤素原子、氨基、被保护的氨基或基团

-N=CH-Ar(式中Ar表示可以带有取代基的苯基)；R²表示可以带有羟基或被

保护的羟基作为取代基的低级烷基、氢原子、卤素原子、低级烷氧基、

低级酰基、羟基或被保护的羟基；R³表示氢原子或羧酸保护基；

式中，R¹、R²和R³与上述相同。

3、如权利要求1所述的制备方法，β-羟基酯为式(2)表示的3-羟基

头孢烷化合物。

式中，R¹、R²和R³与上述相同。

4、如权利要求1所述的制备方法，硼氢化铵盐为硼氢化铵或硼氢化四烷基铵盐。

5、如权利要求1所述的制备方法，硼氢化铵盐的用量相对于β-酮酯为1～10摩尔当量。

6、如权利要求1所述的制备方法，通过在反应系中使硼氢化碱金属盐与季铵盐反应生成硼氢化铵盐。