CN1876654A - 一种蛋白酶抑制剂重要中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种制备高纯度(3aS，6aR)－9－顺－四氢－4－烷氧基－呋喃并[3，4－b]呋喃－2(3H)－酮式(1)的方法，以不饱和烯酯为原料，经Micheal加成反应、NEF反应、分子内环合反应而得。是一种简便的易于工业化的制备方法。
Description
技术领域
本发明属于化工制药技术领域，涉及一种简便的易于工业化的(3aS，6aR)-9-顺-四氢-4-烷氧基-呋喃并[3，4-b]呋喃-2(3H)-酮新的制备方法。
背景技术
(3aS，6aR)-9-顺-四氢-4-烷氧基-呋喃并[3，4-b]呋喃-2(3H)-酮式(1)化合物是制备一种蛋白酶抑制剂的重要中间体，在文献J.Med.Chem.1996，39，(17)，3278-3290；EP0715618B；US2004/0249175中均有报道。
制备(3aS，6aR)-9-顺-四氢-4-烷氧基-呋喃并[3，4-b]呋喃-2(3H)-酮式(1)化合物已知有几种方法。
Ghosh等人在J.Med.Chem.1996，39(17)，3278-3290中描述了一种以2，3-二氢呋喃为起始原料的方法，反应中NIS(N-碘代琥珀酰亚胺)及钴肟，所用试剂昂贵。产物需经过柱层析分离。不适于工业化生产。
Kesteleyn等人在US2004/0249175中描述了一种以式(2)化合物为起始原料的制备方法，经加成、NEF反应得到(3aS，6aR)-9-顺-四氢-4-烷氧基-呋喃并[3，4-b]呋喃-2(3H)-酮。路线如下：
按照该方法，式(2)化合物在碱存在条件下与硝基甲烷加成至式(3)化合物，式(3)化合物经NEF反应得到式(1)化合物。产率为58％，所得的式(1)化合物为油状物，其中含有大量的式(4)化合物：
在Micheal加成反应中，使用的碱为四丁基氟化铵、DBU(1，8-二氮杂双环并(3，4，0)壬-5-烯等。产品需经过色谱柱分离，不适合工业化生产。而且DBU是昂贵的试剂，原料不易得到。另外用四丁基氟化铵后收率不高，因为有β氢的季铵盐容易发生消除反应，使反应的收率及稳定性大幅下降。
发明内容
本发明是为了寻找一个适合工业化生产的方法。按照本发明的方法工艺稳定、操作简单，尤其是要避免色谱柱分离。所得的式(1)化合物为白色或类白色结晶性粉末，含量大于95％，异构体纯度大于98％。路线如下：
式中R2为C1-C5的烷基、芳烷基或芳基，R1为C1-C6的烷基。
如以下结构式(1)的高纯度化合物的制备方法，式(1)中R1为C1-C4的烷基，包括如下步骤：
a)式(2)化合物不饱和酯与硝基甲烷反应转变成式(3)中间体化合物；
b)上述式(3)中间体进行NEF反应和分子内环化反应形成式(1)化合物的粗品；
c)上述式(1)化合物的粗品在有机溶剂中重结晶，所述有机溶剂包括烷烃、酯、醇、醚溶剂或其混合物。
式(2)化合物不饱和酯与硝基甲烷在碱存在的条件下转变成式(4)中间体化合物，所述的碱优选为四甲基氟化铵、三甲基丁基氟化铵、三甲基苯基氟化铵、四甲基苯基氟化磷、甲基三苯基氟化铵及其相对应的碱性盐；式(4)中间体先以强碱处理，再以强酸处理进行分子内环合得到式(1)化合物的粗品，所述的强碱为有机碱，优选为甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、特戊醇钾，NaH，Me3BnNOEt；所述的强酸为任何常用的强酸，优选为盐酸、硫酸、苯磺酸；甲磺酸，对甲苯磺酸；式(1)化合物的粗品在醇类溶剂中重结晶，所述的醇优选为甲醇、异丙醇、乙醇。
式(2)或式(3)化合物的不饱和酯与硝基甲烷在催化剂存在的条件下转变成式(4)中间体化合物，所述的催化剂包括KF/Al2O3或CsF/Al2O3，优选为KF/Al2O3；式(4)中间体先以强碱处理，再以强酸处理进行分子内环合得到式(1)化合物的粗品，所述的强碱为有机碱，优选甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、特戊醇钾；所述的强酸为任何常用的强酸，优选为盐酸、硫酸、苯磺酸；式(1)化合物的粗品在醇类溶剂中重结晶，所述的醇优选为甲醇、异丙醇、乙醇。
式(1)化合物的精制方法是：经分子内环化反应后得到的反应混合液加入非水混溶剂、碱进行萃取，萃取的有机物浓缩，浓缩物在醇类溶剂中重结晶，所述的非水混溶剂优选乙酸乙酯、二氯乙烷、甲苯，所述的醇类溶剂优选异丙醇；或者将分子内环化反应后得到的反应混合液过滤掉副产物无机盐后，产品直接从反应液中析出来。
本发明的一个重要发现是在加成反应中，用KF/Al2O3或CsF/Al2O3作为催化剂能取得很好的效果。式(2)化合物、硝基甲烷、及催化剂溶于有机溶剂中在室温下反应，所得产物可直接用于下步NEF反应。所用的有机溶剂可以为醇类、醚类、芳香烃、卤代烃。
本发明的另一个重要的发现是：在Micheal加成反应中，使用没有β氢的季铵盐作为碱能明显改善反应的稳定性，这种没有β氢的季铵盐可以选用四甲基氟化铵、三甲基丁基氟化铵、三甲基苯基氟化铵、四甲基苯基氟化磷、甲基三苯基氟化铵及其相对应的盐。
NEF反应通常指一伯或二仲硝基烷转化成相应的羰基化合物(J.U.Nef，Ann 280，263，(1894)和H.B.Hass.and.E.F.Riley，Chem.Revs.32.398(1943))。式(3)化合物首先经碱，其次经酸处理形成式(1)化合物。本发明通过研究发现，适当的碱包括不限于无机碱，譬如碱金属、碱土金属及铵的氢氧化物与烷氧化物。也包括但不限于金属氨基化物与烷基化锂。优选：甲醇钠、叔丁醇钾、碳酸钠等。所指的强酸，是任何常用的强酸。包含无及有机酸类，如盐酸、硫酸、苯磺酸、三氯乙酸等。
NEF和分子内环化反应后所得的混合物可用酸/碱萃取将产品从有机溶剂中分离出来，所指的碱可用NaHCO3、K2CO3、NaOH、三乙胺等有机碱或无机碱。所指的有机溶剂包括乙酸乙酯、甲苯、二氯甲烷等非水可混溶溶剂。浓缩萃取物有机层得到式(1)化合物的粗品。将粗品在醇类或醚类溶剂重结晶得到高纯度的式(1)化合物，所指的溶剂包含：甲醇、乙醇、异丙醇、乙醚、甲基叔丁醚等，优选异丙醇。
原料式(2)化合物可按照已知方法经甘油醛缩丙酮与适当的氧羰基亚甲基试剂在适当的温度下，于适当的温度下缩合而得。如用甘油醛缩丙酮与(Ph)3P＝CHCOOEt缩合得到顺式为主的产物。顺式或反式的式(2)化合物均可用于本工艺。
甘油醛缩丙酮可从市场上购得，也可参照Organic Synthesis 1995，72，1-5制备而得。
具体实施方式
下列实施例用于进一步说明本发明，并不是对本发明的范围的任何限制。
异构体纯度及含量测定在HP6890气相色谱仪上测定。
实施例1：
KF/Al2O3(1.2mmol/g)的制备：
5.6g KF·2H2O加入至200ml水中，溶解，加入50g Al2O3，搅拌均匀，用旋转蒸发仪蒸去水份，110℃下真空干燥4小时。
A、式(3)化合物的合成：
在装有温度计、搅拌器的100ml三口烧瓶中，加入不饱和烯酯物2(4g，0.02mol)、硝基甲烷(6.1g，0.1mol)及50ml无水甲醇，再加入1.2mmol/g的KF/Al2O3(17g，0.02mol)，室温反应24小时。反应结束后，直接过滤，滤液直接用于下步反应。
B、式(1)化合物的合成：
0～5℃下，向上述50ml甲醇溶液中(硝基式(3)化合物含量约5.2g，0.02mol)滴加入50ml(0.8g，0.02mol)甲醇钠的甲醇溶液，30分钟内滴完，然后将此硝基化合物钠盐溶液转移至恒压滴液漏斗中，0～5℃下往剧烈搅拌的50ml(4g，0.04mol)浓硫酸甲醇溶液中滴加，控制温度不超过10℃，10分钟内滴完，室温搅拌三小时。反应结束后，加入一定量的碳酸氢钠固体，调节pH至7，热过滤，减压蒸去大部分甲醇，冷却，过滤，得到白色颗粒状晶体2.3g。
实施例2：
A、式(3)化合物的合成：
常温下，在反应器中投入不饱和烯酯物2(35克)、THF(150毫升)、CH3NO2(14.8克)，搅拌，加入四甲基氟化胺4克，常温下搅拌过夜。把反应液倒入水中，搅拌，静置，分层。有机层浓缩得黄色油状物39.8克。
B、式(1)化合物的合成：
在反应器中加入上步得到的式(3)化合物25克，滴加35毫升乙醇钠的乙醇溶液(乙醇钠含量为27％)，滴毕，待用。在另一反应器中加入乙醇150毫升，加入浓盐酸26毫升，搅拌，滴加上述待用的反应液。滴加完毕后，室温搅拌过夜。
在反应液中缓慢加入三乙胺(23.6克)，搅拌片刻，加入乙酸乙酯150毫升，过滤不溶物，浓缩滤液，残液用乙酸乙酯提取，浓缩有机层得到粗品15克。
将上述15克粗品溶于25毫升50℃的异丙醇溶液，加入5克活性碳，热滤。滤液冷却，有结晶性颗粒形成。过滤，干燥得产品，13克。GC分析，含量为97％，异构体纯度99.％。
Claims (4)
1、一种如以下结构式(1)的高纯度化合物的制备方法，式(1)中R1为C1-C4的烷基，其特征包括如下步骤：
a)式(2)化合物不饱和酯与硝基甲烷反应转变成式(3)中间体化合物；
b)上述式(3)中间体进行NEF反应和分子内环化反应形成式(1)化合物的粗品；
c)上述式(1)化合物的粗品在有机溶剂中重结晶，所述有机溶剂包括烷烃、酯、醇、醚溶剂或其混合物。
2、按权利要求1所述的制备方法，其特征是：式(2)化合物不饱和酯与硝基甲烷在碱存在的条件下转变成式(4)中间体化合物，所述的碱优选为四甲基氟化铵、三甲基丁基氟化铵、三甲基苯基氟化铵、四甲基苯基氟化磷、甲基三苯基氟化铵及其相对应的碱性盐；式(4)中间体先以强碱处理，再以强酸处理进行分子内环合得到式(1)化合物的粗品，所述的强碱为有机碱，优选为甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、特戊醇钾，NaH，Me3BnNOEt；所述的强酸为任何常用的强酸，优选为盐酸、硫酸、苯磺酸；甲磺酸，对甲苯磺酸；式(1)化合物的粗品在醇类溶剂中重结晶，所述的醇优选为甲醇、异丙醇、乙醇。
3、按权利要求1所述的制备方法，其特征是：式(2)或式(3)化合物的不饱和酯与硝基甲烷在催化剂存在的条件下转变成式(4)中间体化合物，所述的催化剂包括KF/Al2O3或CsF/Al2O3，优选为KF/Al2O3；式(4)中间体先以强碱处理，再以强酸处理进行分子内环合得到式(1)化合物的粗品，所述的强碱为有机碱，优选甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、特戊醇钾；所述的强酸为任何常用的强酸，优选为盐酸、硫酸、苯磺酸；式(1)化合物的粗品在醇类溶剂中重结晶，所述的醇优选为甲醇、异丙醇、乙醇。
4、按权利要求1所述的制备方法，其特征是：式(1)化合物的精制方法是：经分子内环化反应后得到的反应混合液加入非水混溶剂、碱进行萃取，萃取的有机物浓缩，浓缩物在醇类溶剂中重结晶，所述的非水混溶剂优选乙酸乙酯、二氯乙烷、甲苯，所述的醇类溶剂优选异丙醇；或者将分子内环化反应后得到的反应混合液过滤掉副产物无机盐后，产品直接从反应液中析出来。
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