CN103145650B - 一种(-)-有效霉烯胺五乙酸酯环氧化物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种(-)-有效霉烯胺五乙酸酯环氧化物的制备方法。现有的一种方法以氯仿为溶剂，氯仿长时间在高温下极易生成剧毒气体光气；还有一种方法采用二氯乙烷和氯仿的混合溶剂，不可避免地使用色谱分离，路线较长，收率低下，不适合工业化应用。本发明以(-)-有效霉烯胺五乙酸酯为原料，mCPBA为氧化剂，二氯乙烷或二氯甲烷为反应溶剂，并加入自由基抑制剂抑制mCPBA在高温反应条件下的分解副反应，将上述物质进行环氧化反应获得(-)-有效霉烯胺五乙酸酯环氧化物。本发明显著地降低了mCPBA的用量；使用了更为安全可靠的二氯乙烷或二氯甲烷为溶剂；缩短了反应时间，并提高了产物的收率与纯度。

Description

一种(-)-有效霉烯胺五乙酸酯环氧化物的制备方法
技术领域
本发明涉及有机化合物的合成，特别是一种(-)-有效霉烯胺五乙酸酯环氧化物的制备方法。
背景技术
(-)-有效霉烯胺五乙酸酯环氧化物，其分子式为C17H23NO10，英文系统命名为(1R,2S,3R,4S,5R,6R)-5-acetamido-1-(acetoxymethyl)-7-oxabicyclo[4.1.0]heptane-2,3,4-triyltriacetate，其结构式如S-1所示，纯品为无色针状晶体，熔点161～163℃，溶于二氯甲烷、氯仿和甲苯，是一种重要的药物中间体，可用于合成重要的氨基环醇类化合物(+)-有效霉醇胺（(+)-valiolamine）。
综合文献报道（参考文献：1）Ogawa,S.;Ikeda,N.;Takeda,H.;Nakagawa,Y.Carbohydr.Res.1988,175,294-301.；2)中国专利CN1683320），(-)-有效霉烯胺五乙酸酯环氧化物的制备采用以下方法：1、采用(-)-有效霉烯胺五乙酸酯，直接在氯仿或二氯乙烷等氯代烷烃中，以过氧3-氯苯甲酸（mCPBA）等有机过氧酸为氧化剂，环氧化制得(-)-有效霉烯胺五乙酸酯环氧化物，反应式如S-2所示；2、同样以采用(-)-有效霉烯胺五乙酸酯为原料，先以N-溴丁二酰亚胺（NBS）为溴化试剂制备羟溴化中间体，再在碱性条件下关环、乙酰化制得环氧化物，反应式如S-3所示。第一种方法在上述参考文献中均有公开，在参考文献1中以氯仿为溶剂，加热回流10h制得环氧化物，实践证明氯仿长时间在高温下极易生成剧毒气体光气，在参考文献2中采用二氯乙烷和氯仿的混合溶剂，在50℃下搅拌过夜，以37%的收率得到环氧化物，不可避免地使用色谱分离。第二种方法在参考文献2中首次报道，条件相对温和，但路线较长，收率低下，不适合工业化应用。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服上述现有技术存在的缺陷，提供一种工艺简洁、收率高、成本低、三废排放少的(-)-有效霉烯胺五乙酸酯环氧化物的制备方法。
为此，本发明采用如下的技术方案：一种(-)-有效霉烯胺五乙酸酯环氧化物的制备方法，其特征在于：以(-)-有效霉烯胺五乙酸酯为原料，mCPBA为氧化剂，二氯乙烷或二氯甲烷为反应溶剂，并加入自由基抑制剂抑制mCPBA在高温反应条件下的分解副反应，将上述物质进行环氧化反应获得(-)-有效霉烯胺五乙酸酯环氧化物。
本发明的合成路线如下：
本发明在不需要色谱分离的条件下，以较高的收率获得高纯度的(-)-有效霉烯胺五乙酸酯环氧化物。
上述(-)-有效霉烯胺五乙酸酯环氧化物的制备方法，其包括以下的具体步骤：
1）将mCPBA溶于反应溶剂，加入溶有(-)-有效霉烯胺五乙酸酯的反应溶剂中，并加入自由基抑制剂；
2）在搅拌下升温至反应温度，恒温反应，反应结束后，将得到的反应混合物置于低温中，待副产物3-氯苯甲酸析出，过滤；
3）步骤2)所得的滤液依次用20%NaHSO3水溶液、饱和NaHCO3水溶液和饱和食盐水洗涤，再用无水Na2SO4干燥，减压旋转蒸发除去反应溶剂；
4）步骤3)所得的白色固体重结晶得针状产物，即目标产物。
进一步，所述步骤1）中，选用的自由基抑制剂为4,4'-硫代双(6-特丁基间甲酚)或2,6-二叔丁基对甲酚，用量为反应底物摩尔量的0.01-0.02倍。
进一步，所述步骤2）中，反应温度为40-90℃，反应时间为3-9h。
进一步，所述步骤4）中，重结晶所用的溶剂为无水乙醇。
本发明具有如下优点：1.在反应体系中加入自由基抑制剂抑制，显著地降低了mCPBA的用量；2.使用了更为安全可靠的二氯乙烷或二氯甲烷为溶剂；3.相比于上述现有文献方法，缩短了反应时间，并提高了产物的收率与纯度。
附图说明
下面结合附图对本发明的具体实施方式作进一步详细说明。
图1是本发明的(-)-有效霉烯胺五乙酸酯环氧化物1HNMR谱图；
图2是本发明的(-)-有效霉烯胺五乙酸酯环氧化物13CNMR谱图；
图3是本发明的(-)-有效霉烯胺五乙酸酯环氧化物MS谱图；
图4是本发明的(-)-有效霉烯胺五乙酸酯环氧化物FT-IR谱图。
具体实施方式
实施例1、一种(-)-有效霉烯胺五乙酸酯环氧化物的制备方法，以(-)-有效霉烯胺五乙酸酯为起始原料，依次进行以下步骤：
将3.24g（15.0mmol）mCPBA（80%）溶于30mL二氯乙烷，逐滴加入溶有3.85g（10.0mmol）(-)-有效霉烯胺五乙酸酯的二氯乙烷（50mL）中，并加入自由基抑制剂4,4'-硫代双(6-特丁基间甲酚)71.7mg（0.2mmol）。在强烈搅拌下升温至90℃，恒温反应3h，将反应混合物置于0-5℃中，待副产物3-氯苯甲酸析出，过滤。所得滤液依次用20%NaHSO3水溶液50mL，饱和NaHCO3水溶液（4×50mL）和饱和食盐水盐水（2×50mL）洗涤，再用无水Na2SO4干燥，减压旋转蒸发除去溶剂，得到白色固体，在无水乙醇中重结晶可得针状产物（3.85g,96%），纯度98.5%（HPLC）。
实施例2、一种(-)-有效霉烯胺五乙酸酯环氧化物的制备方法，以(-)-有效霉烯胺五乙酸酯为起始原料，依次进行以下步骤：
将3.24g（15.0mmol）mCPBA（80%）溶于30mL二氯甲烷，逐滴加入溶有3.85g（10.0mmol）(-)-有效霉烯胺五乙酸酯的二氯甲烷（50mL）中，并加入自由基抑制剂4,4'-硫代双(6-特丁基间甲酚)71.7mg（0.2mmol）。在强烈搅拌下升温至40℃，恒温反应9h，将反应混合物置于0-5℃中，待副产物3-氯苯甲酸析出，过滤。所得滤液依次用20%NaHSO3水溶液50mL，饱和NaHCO3水溶液（4×50mL）和饱和食盐水盐水（2×50mL）洗涤，再用无水Na2SO4干燥，减压旋转蒸发除去溶剂，得到白色固体，在无水乙醇中重结晶可得针状产物（3.29g,82%），纯度97.6%（HPLC）。
实施例3、一种(-)-有效霉烯胺五乙酸酯环氧化物的制备方法，以(-)-有效霉烯胺五乙酸酯为起始原料，依次进行以下步骤：
将2.59g（12.0mmol）mCPBA（80%）溶于30mL二氯乙烷，逐滴加入溶有3.85g（10.0mmol）(-)-有效霉烯胺五乙酸酯的二氯乙烷（50mL）中，并加入自由基抑制剂4,4'-硫代双(6-特丁基间甲酚)35.9mg（0.1mmol）。在强烈搅拌下升温至90℃，恒温反应5h，将反应混合物置于0-5℃中，待副产物3-氯苯甲酸析出，过滤。所得滤液依次用20%NaHSO3水溶液50mL，饱和NaHCO3水溶液（4×50mL）和饱和食盐水盐水（2×50mL）洗涤，再用无水Na2SO4干燥，减压旋转蒸发除去溶剂，得到白色固体，在无水乙醇中重结晶可得针状产物（3.42g，85%），纯度97.8%（HPLC）。
实施例4、一种(-)-有效霉烯胺五乙酸酯环氧化物的制备方法，以(-)-有效霉烯胺五乙酸酯为起始原料，依次进行以下步骤：
将3.24g（15.0mmol）mCPBA（80%）溶于30mL二氯乙烷，逐滴加入溶有3.85g（10.0mmol）(-)-有效霉烯胺五乙酸酯的二氯甲烷（50mL）中，并加入自由基抑制剂2,6-二叔丁基对甲酚44.1mg（0.2mmol）。在强烈搅拌下升温至90℃，恒温反应6h，将反应混合物置于0-5℃中，待副产物3-氯苯甲酸析出，过滤。所得滤液依次用20%NaHSO3水溶液50mL，饱和NaHCO3水溶液（4×50mL）和饱和食盐水盐水（2×50mL）洗涤，再用无水Na2SO4干燥，减压旋转蒸发除去溶剂，得到白色固体，在无水乙醇中重结晶可得针状产物（3.01g,75%），纯度96.8%（HPLC）。
实施例5、一种(-)-有效霉烯胺五乙酸酯环氧化物的制备方法，以(-)-有效霉烯胺五乙酸酯为起始原料，依次进行以下步骤：
将3.24g（15.0mmol）mCPBA（80%）溶于30mL二氯乙烷，逐滴加入溶有3.85g（10.0mmol）(-)-有效霉烯胺五乙酸酯的二氯乙烷（50mL）中，并加入自由基抑制剂4,4'-硫代双(6-特丁基间甲酚)71.7mg（0.2mmol）。在强烈搅拌下升温至80℃，恒温反应9h，将反应混合物置于0-5℃中，待副产物3-氯苯甲酸析出，过滤。所得滤液依次用20%NaHSO3水溶液50mL，饱和NaHCO3水溶液（4×50mL）和饱和食盐水盐水（2×50mL）洗涤，再用无水Na2SO4干燥，减压旋转蒸发除去溶剂，得到白色固体，在无水乙醇中重结晶可得针状产物（3.29g,88%），纯度97.9%（HPLC）。
实施例6、一种(-)-有效霉烯胺五乙酸酯环氧化物的制备方法，以(-)-有效霉烯胺五乙酸酯为起始原料，依次进行以下步骤：
将4.32g（20.0mmol）mCPBA（80%）溶于30mL二氯乙烷，逐滴加入溶有3.85g（10.0mmol）(-)-有效霉烯胺五乙酸酯的二氯乙烷（50mL）中，并加入自由基抑制剂4,4'-硫代双(6-特丁基间甲酚)71.7mg（0.2mmol）。在强烈搅拌下升温至40℃，恒温反应9h，将反应混合物置于0-5℃中，待副产物3-氯苯甲酸析出，过滤。所得滤液依次用20%NaHSO3水溶液50mL，饱和NaHCO3水溶液（4×50mL）和饱和食盐水盐水（2×50mL）洗涤，再用无水Na2SO4干燥，减压旋转蒸发除去溶剂，得到白色固体，在无水乙醇中重结晶可得针状产物（3.69g,92%），纯度98.2%（HPLC）。

Claims (3)

1.一种(-)-有效霉烯胺五乙酸酯环氧化物的制备方法，其特征在于：以(-)-有效霉烯胺五乙酸酯为原料，mCPBA为氧化剂，二氯乙烷或二氯甲烷为反应溶剂，并加入自由基抑制剂抑制mCPBA在高温反应条件下的分解副反应，将上述物质进行环氧化反应获得(-)-有效霉烯胺五乙酸酯环氧化物；
上述制备方法包括以下步骤：
1）将mCPBA溶于反应溶剂，加入溶有(-)-有效霉烯胺五乙酸酯的反应溶剂中，并加入自由基抑制剂；
2）在搅拌下升温至反应温度，恒温反应，反应结束后，将得到的反应混合物置于低温中，待副产物3-氯苯甲酸析出，过滤；
3）步骤2)所得的滤液依次用20%NaHSO3水溶液、饱和NaHCO3水溶液和饱和食盐水洗涤，再用无水Na2SO4干燥，减压旋转蒸发除去反应溶剂；
4）步骤3)所得的白色固体重结晶得针状产物，即目标产物；
所述步骤2）中，反应温度为40℃，反应时间为9h。
2.根据权利要求1所述的(-)-有效霉烯胺五乙酸酯环氧化物的制备方法，其特征在于：所述步骤1）中，选用的自由基抑制剂为4,4'-硫代双(6-特丁基间甲酚)或2,6-二叔丁基对甲酚，用量为反应底物摩尔量的0.01-0.02倍。
3.根据权利要求1所述的(-)-有效霉烯胺五乙酸酯环氧化物的制备方法，其特征在于：所述步骤4）中，重结晶所用的溶剂为无水乙醇。
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