CN110563676A

CN110563676A - 2,5-二甲基-4-羟基-3(2h)-呋喃酮的制备方法

Info

Publication number: CN110563676A
Application number: CN201910755401.0A
Authority: CN
Inventors: 孙多龙; 陈朝晖; 王玉斌
Original assignee: Anhui Jinhe Industrial Co Ltd
Current assignee: Anhui Jinhe Industrial Co Ltd
Priority date: 2019-08-15
Filing date: 2019-08-15
Publication date: 2019-12-13

Abstract

本发明涉及一种2,5‑二甲基‑4‑羟基‑3(2H)‑呋喃酮的制备方法，其特征在于：（1）3,4‑二羟基‑2,5‑己二酮溶于非极性溶剂中配成浓度1％～90％有机相溶液；（2）磷酸二氢钠溶于纯水配成浓度10％～80％的水相溶液，调整PH值5～10；（3）氮气下将有机相溶液加入水相溶液中，50～100℃反应12～72 h；（4）降到室温、分离，水相溶液用有机溶剂萃取4～20次,合并有机相进行减压蒸馏，蒸馏后剩余液中加入乙醇溶液，‑40～‑10℃结晶4～72h，抽滤即可。本发明优点：本制备方法简单易行，反应平稳高效，副反应少，易于工业化放大生产；克服了副反应多，收率低，消耗高，成本高，生产不能高效平稳进行等问题。

Description

2,5-二甲基-4-羟基-3(2H)-呋喃酮的制备方法

技术领域

本发明属于有机合成中间体和精细化工中间体的制备领域，涉及一种2,5-二甲基-4-羟基-3(2H)-呋喃酮的制备方法。

技术背景

2,5-二甲基-4-羟基-3(2H)呋喃酮具有强烈的草莓香味及焦糖果香，天然存在于菠萝、橙桔、黑莓、草莓、葡萄等水果中，能使用于食品业及饮料业上，具有广泛的应用市场。2,5-二甲基-4-羟基-3(2H)呋喃酮可以从水果中提取，也可通过工业合成得到，其合成路线有很多种，目前最主要的也是最经济的是丙酮醛路线：丙酮醛在溶液体系中在诸如锌粉等偶联剂作用下发生Pinacol偶联反应，得到中间体3,4-二羟基-2,5-己二酮，后经环化制得2,5-二甲基-4-羟基-3(2H)呋喃酮。其化学反应式为：

此工艺路线早在1973年就由George Büchi和Edouard Demole报道（J. Org. Chem.,1973，Vol.38, No.1,123-125.），尝试了用NaHCO₃溶液和Na₂HPO₄溶液作为环化试剂，溶液PH值分别为8.0或8.12，得到不到30%收率的2,5-二甲基-4-羟基-3(2H)呋喃酮。此方法产率较低，后处理产物分离困难。比如张精安在文献（《精细化工》2001年第18卷第1期31-33页）中采用乙醚和磷酸氢二钠（用 NaHCO₃调节溶液的pH = 9）作为环化试剂，并用超声波加热反应，反应副产物产物较多，只能使用硅胶柱层析法分离产物。房升等（《高校化学工程学报》2005年第19卷第2期233-237页）也报道了只以Na₂HP0₄水溶液作为环化试剂，无论怎样调整反应条件，产品得率都不高，副反应多且粗产品色泽较深很难分离纯化。这些问题对于呋喃酮工业化非常不利，收率低，副反应多，消耗高，三废处理困难，成本高，生产不能高效平稳进行，都造成2,5-二甲基-4-羟基-3(2H)呋喃酮价格高、产量小，严重影响了2,5-二甲基-4-羟基-3(2H)呋喃酮的产业化推广。

发明内容

本发明的目的是为了解决现有的 2,5-二甲基-4-羟基-3(2H)-呋喃酮的制备过程中副反应多、得率不高、产品纯化困难、生产成本高、三废多等缺陷，提供一种2,5-二甲基-4-羟基-3(2H)-呋喃酮的制备方法，在合成过程中使用非极性溶剂作为反应控制剂，通过水相溶液的PH控制来提高反应选择性。

为了实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：

一种2,5-二甲基-4-羟基-3(2H)-呋喃酮的制备方法，包括现有中间体3,4-二羟基-2,5-己二酮的制备，其特征在于包括以下步骤：

（1）将中间体3,4-二羟基-2,5-己二酮溶于非极性溶剂中配成浓度为1％～90％有机相溶液，其中非极性溶剂为醋酸乙酯、醋酸丙酯、醋酸异丙酯、醋酸丁酯、醋酸异丁酯、苯、甲苯或二甲苯，可以是单一溶剂，也可是二种以上的混合溶剂；

（2）将磷酸二氢钠溶解于纯水中配成浓度为10％～80％的水相溶液，随后加入碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、磷酸钠、磷酸氢二钠或浓度0.1-50%的磷酸溶液调整PH值在5～10；

（3）氮气保护下将有机相溶液加入水相溶液中，控制有机相溶液体积为水相溶液体积的10％～300％，搅拌速率为60～360 转每分钟，加热升温50～100℃下反应12～72 h反应；

（4）反应结束后降温到室温，将反应液进行分离，水相溶液用有机溶剂（步骤（1）非极性溶剂）萃取4～20次, 水相溶液与有机溶剂的体积为1:0.1～10,萃取后合并有机相进行减压蒸馏，减压蒸馏10～1200 min，控制压力 0.05～0.099 MPa，向蒸馏后的剩余液中加入剩余物重量20％～300％的乙醇溶液，低温-40～-10℃下结晶 4～72 h，随后抽滤得到纯度95～99 %的2,5-二甲基-4-羟基-3(2H)-呋喃酮。

进一步，所述非极性溶剂优选为乙酸乙酯单一溶剂。

进一步，所述有机相溶液浓度优选为10％～30％；水相溶液的浓度优选为20％～40％。

进一步，所述步骤（2）水相溶液优选通过加入选碳酸钠调节PH值在6～8。

进一步，所述步骤（3）有机相溶液体积优选为水相溶液体积的30％～70％。

进一步，所述步骤（3）优选反应温度60～80℃、反应时间36～48 h。

进一步，所述步骤（4）乙醇加入量优选为剩余物重量50％～150％。

现有2,5-二甲基-4-羟基-3(2H)-呋喃酮的制备方法产率较低，后处理产物分离困难，主要是因为反应体系碱性较高，容易发生较多的副反应所致。本发明中使用非极性的有机溶剂作为反应控制剂，利用中间体3,4-二羟基-2,5-己二酮易溶与水溶液而产物2,5-二甲基-4-羟基-3(2H)-呋喃酮易溶于有机溶剂的特点，可以将水溶液中反应产生的产物被萃取进入有机溶液相，减少产物在水溶液中容易发生分解等副反应，从而提高产物的稳定性从而提高反应收率。另外，数据表明水溶液合适的PH值对于反应的影响巨大，因而可以PH控制来提高反应选择性，目前看反应液的PH值控制在 5～10，优选 6～8最为合适。

本发明的优点：使用非极性的有机溶剂作为反应控制剂，通过水相溶液的PH控制来提高反应选择性，可制得高纯度的2,5-二甲基-4-羟基-3(2H)-呋喃酮；本制备方法简单易行，反应平稳高效，副反应少，易于工业化放大生产；克服了副反应多，收率低，消耗高，成本高，生产不能高效平稳进行等问题。

具体实施方式

一种2,5-二甲基-4-羟基-3(2H)-呋喃酮的制备方法，具体实施步骤如下：

实施例1

（1）在配有温度计、恒压滴液漏斗、机械搅拌装置和导气管的四口烧瓶中，加入100mL纯水和30g磷酸氢二钠,搅拌（240转每分钟）溶解形成水相溶液，水相溶液用碳酸氢钠饱和溶液调整PH=7.0备用；

（2）将10g中间体3,4-二羟基-2,5-己二酮（采用专利公开号CN109879742A中方法制得）溶解于80mL醋酸乙酯中制成有机相溶液；

（3）氮气保护下将有机相溶液加入步骤（1）制得的水相溶液中，搅拌升温到75℃，保温反应36小时，反应结束后降温到室温，静置分层，上层有机相分出，下层水相溶液用80mL乙酸乙酯萃取四次，合并有机相（包含第一次静置分层得到的有机相），减压蒸馏除去溶剂（乙酸乙酯），温度40℃（0.095 MPa，60 min），蒸馏后所得剩余液添加乙醇5mL，-35℃结晶12h，抽滤,所得固体真空干燥(温度低于35℃)，得到产品2,5-二甲基-4-羟基-3(2H)-呋喃酮6.8g，熔点：79～80℃、¹H NMR(CDCl₃) δ(ppm)：1.44(3H,d)，2.26(3H,d)，4.45(1H,dq)，7.6(1H,broad)、IR，cm^-1： 3174.5（-OH），1689.9（-C=C-），1198.4、1050.4（C-O-C），1619.3 （-C=O）。

实施例2

（1）在配有温度计、恒压滴液漏斗、机械搅拌装置和导气管的四口烧瓶中，加入100mL纯水和30g磷酸氢二钠,搅拌（360转每分钟）溶解形成水相溶液，水相溶液用碳酸氢钠饱和溶液调整PH = 6.2备用；

（2）将10g中间体3,4-二羟基-2,5-己二酮（采用专利公开号CN109879742A中方法制得）溶解于120mL醋酸丁酯中制成有机相溶液；

（3）氮气保护下将有机相溶液加入步骤（1）制得的水相溶液中，搅拌升温到70℃左右，保温反应48小时，反应结束后降温到室温，静置分层，上层有机相分出，下层水相溶液用120mL醋酸乙酯萃取四次，合并有机相，减压蒸馏除去溶剂，温度50℃（0.095 MPa，40 min），蒸馏后所得剩余液添加乙醇6mL，-25℃结晶24h，抽滤,所得固体真空干燥（温度低于40℃），得到产品2,5-二甲基-4-羟基-3(2H)-呋喃酮6.5g。

实施例3

（1）在配有温度计、恒压滴液漏斗、机械搅拌装置和导气管的四口烧瓶中，加入100mL纯水和30g磷酸氢二钠,搅拌（100转每分钟）溶解形成水相溶液，水相溶液用碳酸氢钠饱和溶液调整PH=7.8备用；

（2）将10g中间体3,4-二羟基-2,5-己二酮（采用专利公开号CN109879742A中方法制得）溶解于50mL二甲苯加10mL醋酸异丁酯的混合溶剂中中制成有机相溶液；

（3）氮气保护下将有机相溶液加入步骤（1）制得的水相溶液中，搅拌升温到90℃，保温反应18小时，反应结束后降温到室温，静置分层，上层有机相分出，下层水相溶液用75mL二甲苯萃取三次，合并有机相，减压蒸馏除去溶剂，温度50℃（0.098 MPa，100 min），蒸馏后所得剩余液添加乙醇5mL，-30℃结晶40h,抽滤,所得固体真空干燥（温度低于35℃），得到产品2,5-二甲基-4-羟基-3(2H)-呋喃酮6.0g。

实施例4

（1）在配有温度计、恒压滴液漏斗、机械搅拌装置和导气管的四口烧瓶中，加入100mL纯水和30g磷酸氢二钠，搅拌（240转每分钟）溶解形成水相溶液，水相溶液用碳酸氢钠饱和溶液调整PH=7.3备用；

（2）将10g中间体3,4-二羟基-2,5-己二酮（采用专利公开号CN109879742A中方法制得）溶解于100mL醋酸丙酯加30mL苯和20mL甲苯的混合溶剂中制成有机相溶液；

（3）氮气保护下将有机相溶液加入步骤（1）制得的水相溶液中，搅拌升温到80℃左右，保温反应24小时，反应结束后降温到室温，静置分层，上层有机相分出，下层水相溶液用160mL醋酸丙酯萃取四次，合并有机相，减压蒸馏除去溶剂，温度35℃（0.095 MPa，60 min），蒸馏后所得剩余液添加乙醇7mL，-15℃结晶72h，抽滤,所得固体真空干燥（温度低于35℃），得到产品2,5-二甲基-4-羟基-3(2H)-呋喃酮7.8 g。

Claims

1.一种2,5-二甲基-4-羟基-3(2H)-呋喃酮的制备方法，包括现有中间体3,4-二羟基-2,5-己二酮的制备，其特征在于包括以下步骤：

（1）将中间体3,4-二羟基-2,5-己二酮溶于非极性溶剂中配成浓度为1％～90％有机相溶液，其中非极性溶剂为醋酸乙酯、醋酸丙酯、醋酸异丙酯、醋酸丁酯、醋酸异丁酯、苯、甲苯或二甲苯中任一种或二种以上的混合溶剂；

（3）氮气保护下将有机相溶液加入水相溶液中，控制有机相溶液体积为水相溶液体积的 10％～300％，搅拌速率为60～360 转每分钟，加热升温50～100℃下反应12～72 h反应；

（4）反应结束后降到室温，将反应液进行分离，水相溶液用有机溶剂萃取4～20次, 水相溶液与有机溶剂的体积为1:0.1～10,萃取后合并有机相进行减压蒸馏，减压蒸馏10～1200 min，控制压力 0.05～0.099 MPa，向蒸馏后的剩余液中加入剩余物重量20％～300％的乙醇溶液，低温 -40～-10℃下结晶 4～72 h，随后抽滤得到纯度 95～99 %的2,5-二甲基-4-羟基-3(2H)-呋喃酮。

2.根据权利要求1所述一种2,5-二甲基-4-羟基-3(2H)-呋喃酮的制备方法，其特征在于：所述非极性溶剂优选为乙酸乙酯单一溶剂。

3.根据权利要求1所述一种2,5-二甲基-4-羟基-3(2H)-呋喃酮的制备方法，其特征在于：所述有机相溶液浓度优选为10％～30％；水相溶液的浓度优选为20％～40％。

4.根据权利要求1所述一种2,5-二甲基-4-羟基-3(2H)-呋喃酮的制备方法，其特征在于：所述步骤（2）水相溶液优选通过加入选碳酸钠调节PH值在6～8。

5.根据权利要求1所述一种2,5-二甲基-4-羟基-3(2H)-呋喃酮的制备方法，其特征在于：所述步骤（3）有机相溶液体积优选为水相溶液体积的30％～70％。

6.根据权利要求1所述一种2,5-二甲基-4-羟基-3(2H)-呋喃酮的制备方法，其特征在于：所述步骤（3）优选反应温度60～80℃、反应时间36～48 h。

7.根据权利要求1所述一种2,5-二甲基-4-羟基-3(2H)-呋喃酮的制备方法，其特征在于：所述步骤（4）乙醇加入量优选为剩余物重量50％～150％。