CN101987840A - 一种5-羟基-4-甲基-2-5[h]-呋喃酮的分离方法 - Google Patents

一种5-羟基-4-甲基-2-5[h]-呋喃酮的分离方法 Download PDF

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Abstract

用乙醛酸和正丙醛为原料制备5-羟基-4-甲基-2-5[H]-呋喃酮时，5-羟基-4-甲基-2-5[H]-呋喃酮产物的分离方法，其特征在于在无机盐存在下，采用有机溶剂进行萃取分离。

Description

一种5-羟基-4-甲基-2-5[H]-呋喃酮的分离方法
技术领域：
本发明涉及一种5-羟基-4-甲基-2-5[H]-呋喃酮的分离方法。
背景技术：
5-羟基-4-甲基-2-5[H]-呋喃酮(式I)是制药工业中重要的化学品。
Figure B2009100891664D0000011
现有技术用乙醛酸和正丙醛作为主要原料制备5-羟基-4-甲基-2-5[H]-呋喃酮，反应完成后，对反应混合物的后处理，即实现产物的分离是一个较难解决的问题。
因5-羟基-4-甲基-2-5[H]-呋喃酮时在水中的溶解度大，在后处理中无法直接用有机溶剂从水中萃取产品，因此现有技术(如文献J.Org.Chem.，46，and 4889(1981)和JP10298173)均是先将反应体系中的水蒸出，再进行高真空蒸馏而得到产品。
本发明人经过尝试发现，蒸出水后，残余物质为黑色胶状物，不能用结晶方法析出产物，因此只能通过高真空蒸馏的方式把产品蒸出。
采用高真空蒸馏产品时对真空度要求较高，bp：120-150℃/1-2mmHg，工业化生产对设备要求较高；另外蒸馏时间一长，产品易聚合成二聚体，使产品变质，收率变低，放大困难。同时，高真空蒸馏后余下的残留胶状物难以清洗。
由于产品5-羟基-4-甲基-2-5[H]-呋喃酮在水及其和水混溶溶剂中溶解度大，上述两篇文献都提到后处理要蒸出溶剂水后再做处理，蒸出水后又遇到上面提到不能结晶需高真空蒸馏的问题，因此需要一种好的后处理方法去解决这个问题。
发明内容：
本发明的目的是，提供一种当采用乙醛酸和正丙醛为原料制备5-羟基-4-甲基-2-5[H]-呋喃酮时，产物的新分离方法，解决后处理困难的问题。
通常，制备5-羟基-4-甲基-2-5[H]-呋喃酮的方法是：乙醛酸水溶液和正丙醛在脂肪胺的催化下发生缩合反应，再在盐酸作用下水解环合。
本发明人经反复实验，找到了用乙醛酸和正丙醛为原料制备5-羟基-4-甲基-2-5[H]-呋喃酮时，5-羟基-4-甲基-2-5[H]-呋喃酮产物的分离方法，其特征在于在无机盐存在下，采用有机溶剂进行萃取分离。
具体步骤是：
1)在反应完毕的体系中加入有机溶剂和无机盐，萃取5-羟基-4-甲基-2-5[H]-呋喃酮；无机盐的用量应使反应体系中盐的浓度达到10％～30％(W/W)；
2)将萃取液蒸馏浓缩，蒸出部分溶剂后，得到浓缩液；
3)将浓缩液进行结晶，得到产物5-羟基-4-甲基-2-5[H]-呋喃酮。
所述无机盐选自硫酸盐、磷酸盐、碳酸盐、卤化盐、硝酸盐。
包括硫酸钠、硫酸铵、硫酸镁、硫酸钙、磷酸钠、磷酸氢钠、磷酸氢二钠或磷酸二氢钠、磷酸铵、磷酸氢铵、碳酸钠、氯化铵、氯化钠，氯化钙、氯化钾、溴化钠，碘化钠；所述有机溶剂选自氯代烃、酯或醚。
优选的无机盐选自氯化钠、硫酸钠、碳酸钠、磷酸钠、磷酸氢二钠或磷酸二氢钠；
所述有机溶剂选自二氯甲烷，三氯甲烷、2-6个碳的酯、乙醚、异丙醚或甲基叔丁基醚。萃取用有机溶剂的用量为乙醛酸用量的1～50倍(W/W)，优选5-10倍。
所述将浓缩液进行结晶，是在浓缩液中加入结晶溶剂，进行结晶。
所述结晶溶剂是醚、酮以及醚或酮与烷烃的混合物。
优选的结晶溶剂选自乙醚、异丙醚和甲基叔丁基醚，丙酮，正戊酮；优选的烷烃选自正己烷，正庚烷。
结晶溶剂的用量为乙醛酸用量的0.01～10倍(W/W)，结晶温度为-30～30℃，优选-10～10℃；结晶时间为1～10小时。
在反应完毕的体系中加入有机溶剂和适量的无机盐，这可有效提高产品的萃取率，将产品从水相转移到有机相中，从而达到从含有水的反应体系中分离产品的目的。
采用有机溶剂萃取的后处理方法，具有设备要求不高、操作方便、设备易于清洗的优点。
以下的实施例，仅用于举例进一步详述本方法，但并不限制本发明的范围。
具体实施方式
实施例1  5-羟基-4-甲基-2-5[H]-呋喃酮的合成及分离
称取40％乙醛酸185g，加入500ml反应瓶中，搅拌下加入2.6ml吗啉，10min后滴加正丙醛104g。加热回流反应8小时，滴加27.6g 23％的盐酸到反应瓶中，回流反应1.5小时；
通冷却水使反应罐内温降到50℃，加入20克的氯化钠，搅拌20min，水层用乙酸乙酯4×69ml提取，合并有机层，用饱和氯化钠溶液3×14ml洗涤，无水硫酸镁32g干燥1小时；抽滤，减压浓缩出溶剂，加入90g异丙醚，搅拌降温至0℃，有晶体析出后，保温搅拌5小时，抽滤，用7ml异丙醚淋洗，将物料放入真空干燥箱真空干燥5小时，出料得93.2g的类白色固体，收率为81.7％，纯度为97.8％。
实施例2～5 5-羟基-4-甲基-2-5[H]-呋喃酮的合成及分离
合成反应条件同实施例1，后处理条件见下表：
Figure B2009100891664D0000031
实施例6 5-羟基-4-甲基-2-5[H]-呋喃酮的工业化生产
称取40％乙醛酸200kg，抽入500L反应罐，搅拌下加3kg吗啉，搅拌10min后滴加正丙醛113kg，加热回流反应8小时，滴加29.8kg 23％的盐酸到反应罐中，回流反应1.5小时；
通冷却水使反应罐内温降到50℃，加入34kg的氯化铵，搅拌20min，水层用乙酸乙酯4×67kg提取，合并有机层，用饱和氯化钠溶液3×15kg洗涤，无水硫酸镁35kg干燥1.5小时；抽滤，减压浓缩出溶剂，加入80kg异丙醚，开冷冻液，搅拌降温至0℃，有晶体析出后，保温搅拌5小时，离心，用15kg异丙醚淋洗，甩干，将物料放入真空干燥箱真空干燥5小时，出料得102.1kg的白色固体，收率为82.8％，纯度为97.2％。

Claims (8)

1.用乙醛酸和正丙醛为原料制备5-羟基-4-甲基-2-5[H]-呋喃酮时，产物的分离方法，其特征在于在无机盐存在下，采用有机溶剂进行萃取分离。
2.权利要求1所述的分离方法，其步骤为：
1)在反应完毕的体系中加入有机溶剂和无机盐，萃取5-羟基-4-甲基-2-5[H]-呋喃酮；无机盐的用量应使反应体系中盐的浓度达到10％～30％(W/W)；
2)将萃取液蒸馏浓缩，蒸出部分溶剂后，得到浓缩液；
3)将浓缩液进行结晶，得到产物5-羟基-4-甲基-2-5[H]-呋喃酮。
3.权利要求1或2所述的分离方法，所述无机盐选自硫酸盐、磷酸盐、碳酸盐、卤化盐、硝酸盐。
4.权利要求1或2所述的分离方法，所述无机盐选自硫酸钠、硫酸铵、硫酸镁、硫酸钙、磷酸钠、磷酸氢钠、磷酸氢二钠或磷酸二氢钠、磷酸铵、磷酸氢铵、碳酸钠、氯化铵、氯化钠，氯化钙、氯化钾、溴化钠，碘化钠；所述有机溶剂选自氯代烃、酯或醚。
5.权利要求1或2所述的分离方法，所述无机盐选自氯化钠、硫酸钠、碳酸钠、磷酸钠、磷酸氢二钠或磷酸二氢钠；所述有机溶剂选自二氯甲烷，三氯甲烷、2-6个碳的酯、乙醚、异丙醚或甲基叔丁基醚。
6.权利要求2所述的分离方法，所述将浓缩液进行结晶，是在浓缩液中加入结晶溶剂，进行结晶。
7.权利要求6所述的分离方法，所述结晶溶剂是醚、酮以及醚或酮与烷烃的混合物。
8.权利要求7所述的分离方法，所述选自乙醚、异丙醚和甲基叔丁基醚，所述酮选自丙酮，正戊酮；所述烷烃选自正己烷，正庚烷。
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