CN103168045B - 用于肝素五糖的二糖的制备方法 - Google Patents

用于肝素五糖的二糖的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种中间体及制造其的方法。所述中间体可用于制造多糖，更具体的，磺达肝素的方法中。<CNIPR:IMG <CNIPR:IMG file="DDA00002993688600011.GIF" wi="69" he="44" img-format="tif"

Description

用于肝素五糖的二糖的制备方法
相关申请案的交叉参考
本申请要求2010年10月5日申请的美国临时专利申请第61/389,844号的优先权，该临时专利申请的内容以引用的方式并入本文中。
技术领域
本发明涉及一种制备(B-C)二糖中间体的方法，该中间体为制备多糖，更具体的，为磺达肝素(fondaparinux)的构筑嵌段。
背景技术
磺达肝素(A-B-C-D-E)为具有抗凝剂活性的肝素硫酸化五糖，且线性序列为与抗凝血酶III(ATIII)结合所需。因为磺达肝素为合成化合物，所以认为其与传统抗凝剂肝素或LMWH(低分子量肝素)相比为较安全的药物。
美国专利4818816公开了制备磺达肝素的(B-C)二糖构筑嵌段的方法。然而，选择性不够好且化合物需要通过管柱层析法纯化，该方法不适合用于工业方法中。
发明内容
本发明提供一种制备磺达肝素(A-B-C-D-E)的(B-C)二糖构筑嵌段的中间体的新颖方法。该方法的选择性为100％。另外，由该方法获得的化合物可通过结晶来纯化。本发明更适合用于工业方法中。
本发明提供一种式(I)化合物，
其中
R1选自由以下基团组成的群：烷酰基、芳酰基及烷基芳酰基，或取代的烷酰基、芳酰基及烷基芳酰基；碳酸酯基，及氨基甲酸酯基；
R2为氧保护基团；
R3及R4独立地选自：氢、甲基、C2-C5烷基、苯基及芳基。
以上化合物(I)可用于制备磺达肝素的B-C二糖构筑嵌段的中间体。
R1优选为苯甲酰基。
R2优选选自由以下基团组成的群：4-甲氧苯基；苄基，取代的苄基；烷酰基、芳酰基及烷基芳酰基，或取代的烷酰基、芳酰基及烷基芳酰基；及碳酸酯基。
本发明还提供一种通过由式(II)化合物与式(III)化合物的糖基化来制备式(I)化合物的方法，
其中
R1、R2、R3及R4为如式(I)化合物所定义；且
X1为离去基团。
X1优选选自硫代烷基、硫代芳基、卤素、酰亚氨基、4-戊烯-1-基氧基且立体化学可为α或β。X1优选为硫代甲苯基(thiocresyl)。
以上糖基化优选在活化剂及溶剂存在下进行。活化剂优选为磺酸、磺酸酯、磺酸硅烷酯、N-碘琥珀酰亚胺(NIS)或其混合物。活化剂优选为NIS、三氟甲磺酸(TfOH)或三氟甲磺酸三甲基硅烷基酯(TMSOTf)。溶剂优选为非质子性溶剂，且溶剂优选为二氯甲烷(DCM)及乙腈(ACN)。
流程1
化合物(I)可用于制备(B-C)′二糖。一般可通过使用「BC+A+DE」或「BC+DE+A」合成策略应用(B-C)′二糖用于制备多糖，且更具体的，为磺达肝素，其中(B-C)′、(B-C)″、(D-E)′及(D-E)″表示β-变旋异构二糖。
本发明方法具有几种优势：(1)由于仅产生β-变旋异构二糖，因此在化合物(II)与(III)的糖基化中效率较高(高产率及专有的立体选择性)；(2)自化合物(I)至(B-C)′的合成方法便利；(3)化合物(II)的制备与美国专利4818816中所公开的方法相比较容易；(4)在C单元上使用较少保护基团，产生较少废料。
具体实施方式
实施例
实施例1
自(IIa)合成(Ia)
馈入(IIa)(7.65g，1.2当量)、(III)(1.62g，1当量)及分子筛(MS，3g，1份)于无水DCM(50mL，5份)中，搅拌混合物30分钟。向反应混合物中添加N-碘琥珀酰亚胺(NIS)(15.6g，1.1当量)且冷却混合物至-40℃，且添加TfOH(0.4mL，0.2当量)。在-50至-40℃下搅拌反应混合物1小时。在反应完成之后，添加Et3N(0.4mL)且搅拌10分钟。过滤反应混合物且以DCM(14mL，5份)洗涤。以10％Na2S2O3(水溶液)(4份)洗涤滤液，且浓缩。自DCM/正庚烷的结晶得到(Ia)(5.7g，87％)。
实施例2
自(Ia)合成(Ic)
馈入(Ia)(9.0g，1当量)于THF(45mL，5份)中且添加30％NaOMe溶液(4.1mL，1.5当量)。在4至6℃下搅拌混合物30分钟。在反应完成之后，添加混合物至安伯来特(amberlite)中以中和溶液且移除溶剂以提供油性中间体(Ib)。在用NaCl(水溶液)洗涤后，使(Ib)溶解于THF中且冷却至0至5℃，且添加NaH(1.83g60％油中悬浮液，3当量)、TBAI(0.56g，0.1当量)。搅拌混合物10分钟且添加苄基溴(4.5mL，2.5当量)。在室温下搅拌混合物3h，添加水，且蒸发混合物。用DCM萃取且自DCM/正庚烷结晶，得到(Ic)(7.1g，80％)。
实施例3
自(Ic)合成(Ie)
馈入(Ic)(7.0g，1当量)于DMF/H2O(10/1mL)中且添加NaN3(4.0g，5当量)。在120℃下搅拌混合物24小时。在反应完成之后，用乙酸乙酯萃取混合物。蒸发有机层以提供粗产物(Id)。随后，使粗产物(Id)溶解于吡啶(6mL，0.8份)中且添加Ac2O(3mL，0.4份)。在室温下搅拌混合物16小时。在反应完成之后，以乙酸乙酯萃取混合物且用NaHCO3(水溶液)洗涤。以甲苯共蒸发溶剂吡啶三次。浓缩有机相且通过管柱层析纯化残余物以得到(Ie)(6.3g，78％)。
实施例4
自(Ie)合成(If)
馈入(Ie)(6.3g，1当量)于80％AcOH(水溶液)(60mL)中。在70℃下搅拌混合物5小时。在反应完成之后，通过由真空移除溶剂。以乙酸乙酯萃取混合物且用NaHCO3(水溶液)洗涤。浓缩有机层且通过管柱层析纯化残余物以得到(If)(5.3g，97％)。
实施例5
自(If)合成(Ih)
馈入(If)(4.0g，1当量)于DCM/H2O(40/20mL)中且添加2，2，6，6-四甲基哌啶-1-氧基(TEMPO)(220mg，0.2当量)及[双(乙酰氧基)碘]苯(BAIB)(6.8g，3当量)。在室温下搅拌反应混合物1小时。反应由TLC监控。在反应完成之后，以10％Na2S2O3(水溶液)洗涤反应混合物且以乙酸乙酯萃取。浓缩有机层以得到酸中间体(Ig)而无需进一步纯化。随后，馈入粗产物(Ig)于DMF(40mL)中且添加K2CO3(660mg，0.64当量)及MeI(1.1mL，2.5当量)。在室温下搅拌反应混合物16小时。反应由TLC监控。在反应完成之后，以乙酸乙酯萃取反应混合物且用NaCl(水溶液)洗涤。浓缩有机层且通过管柱层析纯化残余物以得到(Ih)(3.4g，80％)。

Claims (14)

1.一种制备式(I)化合物的方法，
该方法包含以下步骤：
使式(II)化合物与式(III)化合物发生糖基化，
其中
R1选自由以下基团组成的组：未取代的烷酰基、芳酰基及烷基芳酰基；碳酸酯基和氨基甲酸酯基；
R2选自由以下基团组成的组：4-甲氧苯基；苄基；未经取代的烷酰基、芳酰基及烷基芳酰基；及碳酸酯基；
R3和R4独立选自氢、甲基、C2-C5烷基和芳基；且
X1选自由以下基团组成的组：硫代烷基、硫代芳基、卤素、酰亚氨基及4-戊烯-1-基氧基。
2.如权利要求1的方法，其中R1为苯甲酰基。
3.如权利要求1的方法，其中X1的立体化学为α或β。
4.如权利要求1的方法，其中X1为硫代甲苯基。
5.如权利要求1的方法，其中所述糖基化在活化剂存在下进行。
6.如权利要求5的方法，其中所述活化剂选自以下组成的组：磺酸、磺酸酯、NIS和其混合物。
7.如权利要求6的方法，其中所述活化剂为磺酸硅烷酯。
8.如权利要求6的方法，其中所述活化剂为NIS、TfOH或TMSOTf。
9.如权利要求1的方法，其中所述糖基化在溶剂存在下进行。
10.如权利要求9的方法，其中所述溶剂为非质子性溶剂。
11.如权利要求9的方法，其中所述溶剂为DCM或ACN。
12.一种制备多糖的方法，其包含权利要求1的方法。
13.一种制备磺达肝素的方法，
其包含权利要求1的方法。
14.如权利要求13的方法，其中R1为苯甲酰基，R2为苄基，R3为苯基且R4为氢。
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