CN105237433A - 一种核糖肟的化学制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及的是一种核糖肟的化学制备方法,其特征在于将异丙叉基-α-D-呋喃阿洛糖、碳酸氢钠和蒸馏水配成反应体系,控制在一定温度下加入高碘酸钠反应,得到氧化降解产物;用甲氧胺的甲醇溶液与氧化降解产物加热回流反应,得到肟保护物;将肟保护物、二氯二氰基苯醌和乙腈-水溶液进行反应,然后再加入硼氢化钠液反应,脱异丙叉基后经乙醚重结晶即可得到核糖肟。
Description
(一)技术领域:
本发明涉及有机合成医药中间体领域,特别是一种核糖肟的化学制备方法。
(二)背景技术:
近年来L-核糖及衍生物在医药中的应用报道日益增加,其原因是L-核糖衍生物具有显著的抗病毒活性,而毒性比D-核糖衍生物低。一些L-核糖及衍生物2-脱氧-L-核糖与腺嘌呤等有机碱形成的核苷衍生物在癌症、乙肝等疾病的治疗方面具有极大的应用潜力,许多化合物正处在开发及应用中,L-核糖部分修饰的低聚核苷酸还可用来设计高效抗过敏药物分子。与广泛存在于天然化合物中的D-核糖相比,L-核糖在自然界并不存在,一般只能通过合成的方法得到。因此,L-核糖的合成是一个在有机合成中富有挑战性的课题,该方面的研究与开发十分活跃。Acton等以L-阿拉伯糖和L-木糖为原料合成了L-核糖,但收率不高;以L-阿拉伯糖为原料时,以苯甲酸钠-二甲基甲酰胺为亲核试剂,进攻L-阿拉伯糖的C-2的甲磺酸酯衍生物,使甲磺酸酯基脱落,从而改变C-2羟基构型,得到带保护基的L-核糖,收率17%。Jung等开发了一种新的氧化还原途径,以D-核糖为原料合成L-核糖。。Matteson等采用该法,通过(S)-蒎烷二醇烷基硼酸酯以二溴甲基锂进行单插入反应,合成了L-核糖,收率为13%。Hamagachi以稀丙基有机镉化合物对保护的L-甘油醛进行立体选择性的增碳反应,合成了L-核糖。Ahmed等将核糖醇采用纹膜醋酸杆菌进行微生物氧化,氧化产物L-核糖酮(即L-赤藓-2-戊酮糖)再以嗜精不动杆菌菌株DL-28的L-核糖的异构化酶进行微生物异构化制备出了L-核糖。
在上述化学合成方法制备L-核糖的反应中,要么是反应的步骤过多,且所得各步产物纯度低,副产物较多,后处理比较繁复;要么是因为所得产物的纯度较低,而且还需进行柱分离才能得到纯品,需要耗费大量的溶剂和时间,这就导致了合成效率低下。我们基于这样的现状,采用价廉的工业品高碘酸钠为氧化剂,在水-碳酸氢钠体系中进行氧化降解反应,对异丙叉基-α-D-呋喃阿洛糖进行氧化降解反应;氧化降解反应工艺更有利于实际操作,加料和反应都在室温下进行,反应体系温度较易控制,反应能平稳进行,反应的时间也比较短。采用工业品甲氧胺在甲醇中进行醛基保护反应,合成肟保护物。在乙腈-水溶液中以二氯二氰基苯醌为催化剂,对肟保护物进行脱异丙叉基反应,在水中直接以硼氢化钠为还原剂,可得脱异丙叉基的核糖肟;反应体系温度容易控制,反应时间比较短。所得的核糖肟的经过结晶后即可得纯的核糖肟,核糖肟比较稳定,而L-核糖不易保存且易消旋化,在使用时将核糖肟进行脱肟化反应即可得L-核糖。
(三)发明内容:
本发明的目的在于提供一种核糖肟的化学制备方法,它针对上述情况,发明一种操作简便、成本低廉、高效的制备方法。
本发明的技术方案:一种可以有效制备核糖肟的方法,其特征在于它包括以下步骤:
(1)丙叉基-α-D-呋喃阿洛糖的氧化降解;
将异丙叉基-α-D-呋喃阿洛糖、碳酸氢钠和蒸馏水配成反应体系,控制在一定温度下分批加入高碘酸钠反应,减压浓缩反应液,处理后得白色晶体,即为降解产物。
(2)肟保护物的合成;
用甲氧胺的甲醇溶液与氧化降解产物加热回流,减压浓缩,将浓缩物用乙醚重结晶可得肟保护物。
(3)核糖肟的合成及纯化;
将肟保护物、二氯二氰基苯醌和乙腈-水溶液进行反应,减压浓缩,活性炭脱色过滤。向脱色液加入硼氢化钠液反应,减压浓缩可得浅黄色固体,再经过乙醚重结晶即为核糖肟。
(四)附图说明:
图1是核糖肟的化学制备流程图。
(五)具体实施方式:
以下将通过具体实施方式的形式再对本发明的上述内容做进一步的详细说明,但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅局限于以下的具体实施方式,凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1:丙叉基-α-D-呋喃阿洛糖的氧化降解
向装有温度计和机械搅拌的500ml四口瓶中加入6.6g丙叉基-α-D-呋喃阿洛糖、3g碳酸氢钠和300ml蒸馏水,控制温度在20~25℃,分批加入15g高碘酸钠,加完后在该温度下继续反应100min,TLC跟踪反应(展开剂为乙酸乙酯∶甲醇=4∶1)。减压浓缩反应液(不超过40℃),再用200ml×4乙酸乙酯提取浓缩物,合并乙酸乙酯液,用100g无水硫酸钠干燥,过滤浓缩可得氧化降解物。
实施例2:肟保护物的合成
向装有温度计、冷凝管及电磁搅拌的50ml三口瓶中加入20ml色谱纯甲醇和2.3g甲氧胺,加热回流10min,稍冷后滴加氧化降解物的溶液(2g氧化降解物+10ml色谱纯甲醇),滴完后加热回流2h,分别用001×7树脂(氢离子形式)及201×7树脂(醋酸根离子形式)对反应液进行脱离子,然后减压浓缩,将浓缩物用乙醚重结晶可得淡黄色针状晶体,即为肟保护物。
实施例3:核糖肟的合成及纯化
向装有温度计及电磁搅拌的50ml四口瓶中加入1g肟保护物、30ml乙腈-水溶液(9∶1)、0.5g二氯二氰基苯醌,在80℃反应4h,减压浓缩,用30ml水溶解浓缩物,然后用1g×2活性炭脱色,过滤。
向装有温度计及电磁搅拌的50ml三口瓶中加入上述脱色液,室温搅拌下加入硼氢化钠液(0.2g硼氢化钠+5ml水),TLC跟踪反应(展开剂为氯仿∶甲醇∶水=85∶30∶2),反应完全后,脱离子法同例2,然后减压浓缩可得浅黄色固体,再经过乙醚重结晶即为核糖肟。
Claims (4)
1.一种核糖肟的化学制备方法,其特征在于它包括以下四个步骤:(1)异丙叉基-α-D-呋喃阿洛糖的氧化降解;(2)肟保护物的合成;(3)肟保护物中异丙叉基的脱除及产物纯化。
2.根据权利要求1所述的一种核糖肟的化学制备方法,其特征在于将异丙叉基-α-D-呋喃阿洛糖、碳酸氢钠和蒸馏水配成反应体系,控制在一定温度下加入高碘酸钠反应。
3.根据权利要求1所述的一种核糖肟的化学制备方法,其特征在于用甲氧胺的甲醇溶液与氧化降解物加热回流反应。
4.根据权利要求1所述的一种核糖肟的化学制备方法,其特征在于将肟保护物、二氯二氰基苯醌和乙腈-水溶液进行反应,然后加入硼氢化钠溶液反应,将所得粗产品重结晶即可得纯品。
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