KR20140031833A

KR20140031833A - 헤파린 펜타사카라이드에 적용되는 디사카라이드의 제조 방법

Info

Publication number: KR20140031833A
Application number: KR1020137008731A
Authority: KR
Inventors: 층 유 시아오; 첸 웨이 린
Original assignee: 시노팜 싱가포르 피티이 리미티드
Priority date: 2010-10-05
Filing date: 2011-10-05
Publication date: 2014-03-13
Also published as: WO2012047174A1; AU2011312907B2; EP2625183B1; EP2625183A4; JP2013538874A; US20120083594A1; TWI434857B; CN103168045A; ES2608960T3; AU2011312907A1; EP2625183A1; CA2811687C; PT2625183T; IL225048A; TW201219415A; US8889853B2; CN103168045B; JP5883453B2; CA2811687A1

Abstract

본 발명은 식 (I)의 중간체 및 그 제조 방법을 제공한다. 이 중간체는 폴리사카라이드, 보다 특히 폰다파리눅스의 제조를 위한 프로세스에 유용하다.

Description

헤파린 펜타사카라이드에 적용되는 디사카라이드의 제조 방법{PROCESS FOR THE PREPARATION OF DISACCHARIDES APPLIED TO HEPARIN PENTASACCHARIDES}

관련 출원에 대한 상호 참조

본 발명은 2010년 10월 5일자로 출원된 미국 가출원 제61/389,844호의 우선권을 주장하며, 그 내용은 참조에 의해 본 명세서에 일체화된다.

발명의 배경

기술 분야

본 발명은 폴리사카라이드, 보다 특히 폰다파리눅스의 제조를 위한 빌딩 블록(building block)인, (B-C) 디사카라이드 중간체의 제조 방법에 관한 것이다.

폰다파리눅스 (A-B-C-D-E)는 항응고제 활성을 갖는 헤파린 황산화 펜타사카라이드이고, 안티트롬빈 III (ATIII)에 대한 결합을 위해 선형 시퀀스가 요구된다. 폰다파리눅스는 합성 화합물이기 때문에, 전통적인 항응고제, 헤파린 또는 LMWH(저분자량 헤파린)에 비해 더 안전한 약제인 것으로 간주된다.

미국 특허 제4818816호는 폰다파리눅스의 (B-C) 디사카라이드 빌딩 블록의 제조 방법을 기재하고 있다. 그러나, 선택성이 충분히 뛰어나지 않고, 화합물은 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제될 필요가 있으며, 이는 산업적 프로세스에서의 사용을 위해 적합하지 않다.

본 발명은 폰다파리눅스 (A-B-C-D-E)의 (B-C) 디사카라이드 빌딩 블록의 중간체의 새로운 제조 방법을 제공한다. 프로세스의 선택성은 100%이다. 또한, 상기 프로세스에 의해 얻어진 화합물은 결정화에 의해 정제될 수 있다. 본 발명은 산업적 프로세스에서의 사용을 위해 보다 적합하다.

본 발명은 하기 식 (I)의 화합물을 제공하며,

여기서,

R₁은 알킬아실, 아릴아실 및 알킬아릴아실, 또는 치환된 알킬아실, 아릴아실 및 알킬아릴아실; 카보네이트, 및 카바메이트로 이루어진 그룹에서 선택되고;

R₂는 산소-보호기이고;

R₃ 및 R₄는 수소, 메틸, C₂-C₅ 알킬, 페닐 및 아릴에서 독립적으로 선택된다.

상기 화합물 (I)은 폰다파리눅스의 B-C 디사카라이드 빌딩 블록의 중간체의 제조에 사용될 수 있다.

바람직하게는, R₁은 벤조일이다.

바람직하게는, R₂는 4-메톡시페닐; 벤질, 치환된 벤질; 알킬아실, 아릴아실 및 알킬아릴아실, 또는 치환된 알킬아실, 아릴아실 및 알킬아릴아실; 및 카보네이트로 이루어진 그룹에서 선택된다.

본 발명은 또한 하기 식 (II)의 화합물을,

하기 식 (III)의 화합물로 글리코실화하는 것에 의한 식 (I)의 화합물의 제조 방법을 제공하며,

여기서,

R₁, R₂,R₃ 및 R₄는 식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같고;

X₁은 이탈기이다.

바람직하게는, X₁은 티오알킬, 티오아릴, 할로겐, 이미도일, 4-펜텐-1-일옥시에서 선택되고, 입체화학은 알파 또는 베타일 수 있다. 보다 바람직하게는, X₁은 티오크레실이다.

상기 글리코실화는 바람직하게는 활성화제 및 용매의 존재 중에서 수행된다. 바람직하게는, 활성화제는 술폰산, 술포네이트, 실릴 술포네이트, N-이오도숙신아미드(NIS), 또는 이들의 혼합물이며, 보다 바람직하게는, 활성화제는 NIS, 트리플루오로메탄술폰산(TfOH), 또는 트리메틸실릴 트리플레이트(TMSOTf)이다. 바람직하게는, 용매는 비프로톤성 용매이고, 보다 바람직하게는, 용매는 디클로로메탄(DCM) 및 아세토니트릴(ACN)이다.

화합물 (I)은 (B-C)' 디사카라이드의 제조에 사용될 수 있다. (B-C)' 디사카라이드는 일반적으로 폴리사카라이드의 제조에, 보다 특히, "BC+A+DE" 또는 "BC+DE+A" 합성 전략을 사용하여 폰다파리눅스의 제조에 적용될 수 있고, 여기서 (B-C)', (B-C)", (D-E)' 및 (D-E)"는 β-아노머 디사카라이드를 나타낸다.

본 발명의 프로세스는 몇 가지 장점을 갖는다 : (1) β-아노머 디사카라이드만 제조됨에 따라, 화합물 ( II ) 및 ( III )의 글리코실화에서 더 높은 효율(높은 수율 및 배타적 입체선택성); (2) 화합물 (I)로부터 (B-C)'로의 편리한 합성 프로세스; (3) 미국 특허 제4818816호에 기재된 방법에 비해 화합물 ( II )의 제조가 더 쉬움; (4) C 유닛에서 더 적은 보호기가 사용되고, 그 결과 폐기물이 더 적음.

실시예 1

( IIa )로부터 ( Ia )의 합성

( IIa ) (7.65 g, 1.2 당량), ( III ) (1.62 g, 1 당량) 및 몰레큘러 시브 (MS, 3 g, 1 부)를 건조 DCM (50 mL, 5 부)에 충전하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 N-이오도숙신아미드(NIS) (15.6 g, 1.1 당량)를 가하고, 혼합물을 -40℃로 냉각하고, TfOH (0.4 mL, 0.2 당량)를 가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 -50 ~ -40℃에서 교반하였다. 반응이 완료된 후, Et₃N (0.4 mL)을 가하고, 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, DCM (14 mL, 5 부)으로 세척하였다. 여과물을 10% Na₂S₂O₃ ₍ _aq ₎ (4 부)로 세척하고 농축하였다. DCM/n-헵탄으로부터 결정화하여 ( Ia )을 얻었다(5.7 g, 87%).

실시예 2

( Ia )로부터 ( Ic )의 합성

THF (45 mL, 5 부)에 ( Ia ) (9.0 g, 1 eq)를 충전하고, 30% NaOMe 용액 (4.1 mL, 1.5 당량)을 가하였다. 혼합물을 4 ~ 6℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 앰버라이트에 가하여 용액을 중화하고, 용매를 제거하여 오일성 중간체 (Ib)를 얻었다. NaCl₍ _aq ₎에 의해 세척 후, ( Ib )를 THF에 용해하고, 0 ~ 5℃로 냉각하고, NaH (오일 중 60% 서스펜션 1.83 g, 3 당량), TBAI (0.56 g, 0.1당량)를 가하였다. 혼합물을 10분 동안 교반하고, 벤질 브로마이드 (4.5 mL, 2.5 당량)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 물을 가하고, 혼합물을 증발시켰다. DCM으로 추출 및 DCM/n-헵탄으로부터 결정화하여 ( Ic )를 얻었다 (7.1 g, 80%).

실시예 3

( Ic )로부터 ( Ie )의 합성

DMF/H₂O (10/1 mL)에 ( Ic ) (7.0 g, 1 eq)를 충전하고, NaN₃ (4.0 g, 5 당량)을 가하였다. 혼합물을 120℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 증발시켜 조(crude) ( Id )를 얻었다. 이어서, 조 ( Id )를 피리딘 (6 mL, 0.8 부)에 용해하고, Ac₂O (3 mL, 0.4 부)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, NaHCO₃ ₍ _aq ₎로 세척하였다. 피리딘의 용매를 톨루엔과 함께 3회 증발시켰다. 유기 상을 농축하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 ( Ie )를 얻었다(6.3 g, 78%).

실시예 4

( Ie )로부터 ( If )의 합성

80% AcOH₍ _aq ₎ (60 mL)에 ( Ie ) (6.3 g, 1 eq)를 충전하였다. 혼합물을 70℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 용매를 진공에 의해 제거하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, NaHCO₃ ₍ _aq ₎로 세척하였다. 유기 층을 농축하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 ( If )를 얻었다(5.3 g, 97%).

실시예 5

( If )로부터 ( Ih )의 합성

DCM/H₂O (40/20 mL)에 ( If ) (4.0 g, 1 당량)를 충전하고, 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-1-옥실(TEMPO) (220 mg, 0.2 당량) 및 [비스(아세톡시)이오도]벤젠(BAIB) (6.8 g, 3 당량)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 10% Na₂S₂O₃₍ _aq ₎으로 세척하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 농축하여 산 중간체 (Ig)를 추가적인 정제 없이 얻었다. 이어서, DMF (40 mL)에 조 ( Ig )를 충전하고K₂CO₃ (660 mg, 0.64 당량) 및 MeI (1.1 mL, 2.5 당량)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, NaCl₍ _aq ₎에 의해 세척하였다. 유기 층을 농축하고 잔류물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (Ih)를 얻었다 (3.4 g, 80%).

Claims

하기 식 (I)의 화합물의 제조 방법으로서,

하기 식 (II)의 화합물을,

하기 식 (III)의 화합물로 글리코실화하는 단계를 포함하고,

여기서,
R₁은 알킬아실, 아릴아실 및 알킬아릴아실; 치환된 알킬아실, 아릴아실 및 알킬아릴아실; 카보네이트, 및 카바메이트로 이루어진 그룹에서 선택되고;
R₂는 산소-보호기이고;
R₃ 및 R₄는 수소, 메틸, C₂-C₅ 알킬, 및 아릴에서 독립적으로 선택되고,
X₁은 이탈기인 것인, 화합물의 제조 방법.
청구항 1에 있어서, R₂는 4-메톡시페닐; 벤질, 치환된 벤질; 치환된 및 비치환된 알킬아실, 아릴아실 및 알킬아릴아실; 및 카보네이트로 이루어진 그룹에서 선택된 것인, 화합물의 제조 방법.
청구항 1에 있어서, R₁은 치환된 또는 비치환된 알킬아실, 아릴아실 및 알킬아릴아실로 이루어진 그룹에서 선택된 것인, 화합물의 제조 방법.
청구항 3에 있어서, R₁은 벤조일인 것인, 화합물의 제조 방법.
청구항 1에 있어서, X₁은 티오알킬, 티오아릴, 할로겐, 이미도일, 및 4-펜텐-1-일옥시로 이루어진 그룹에서 선택된 것인, 화합물의 제조 방법.
청구항 1에 있어서, X₁은 알파 또는 베타인 입체화학을 갖는 것인, 화합물의 제조 방법.
청구항 1에 있어서, X₁은 티오크레실인 것인, 화합물의 제조 방법.
청구항 1에 있어서, 상기 글리코실화는 활성화제의 존재 중에서 수행되는 것인, 화합물의 제조 방법.
청구항 8에 있어서, 상기 활성화제는 술폰산, 술포네이트, 실릴 술포네이트, NIS, 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹에서 선택된 것인, 화합물의 제조 방법.
청구항 9에 있어서, 상기 활성화제는 NIS, TfOH, 또는 TMSOTf인 것인, 화합물의 제조 방법.
청구항 1에 있어서, 상기 글리코실화는 용매의 존재 중에서 수행되는 것인, 화합물의 제조 방법.
청구항 11에 있어서, 상기 용매는 비프로톤성 용매인 것인, 화합물의 제조 방법.
청구항 11에 있어서, 상기 용매는 DCM 또는 ACN인 것인, 화합물의 제조 방법.
청구항 1에 기재된 방법을 포함하는 폴리사카라이드의 제조 방법.
청구항 1에 기재된 방법을 포함하는 폰다파리눅스 (A-B-C-D-E)의 제조 방법.
청구항 15에 있어서, R₁은 벤조일이고, R₂는 벤질이고, R₃은 페닐이고, R₄는 수소인 것인, 폰다파리눅스 (A-B-C-D-E)의 제조 방법.