JP2013538874A

JP2013538874A - ヘパリンのペンタサッカライドに適用されるジサッカライドの調製のための方法

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Publication number: JP2013538874A
Application number: JP2013532754A
Authority: JP
Inventors: シャオ、ツンユ; リン、チェンウェイ
Original assignee: Scinopharm Singapore Pte Ltd
Current assignee: Scinopharm Singapore Pte Ltd
Priority date: 2010-10-05
Filing date: 2011-10-05
Publication date: 2013-10-17
Anticipated expiration: 2031-10-05
Also published as: CA2811687A1; US20120083594A1; AU2011312907B2; EP2625183B1; CA2811687C; WO2012047174A1; IL225048A; JP5883453B2; ES2608960T3; PT2625183T; US8889853B2; KR20140031833A; EP2625183A1; AU2011312907A1; TWI434857B; TW201219415A; EP2625183A4; CN103168045A; CN103168045B

Abstract

本発明は、化学式（Ｉ）の中間体及びそれを製造するための方法を提供する。該中間体は、ポリサッカライド、より具体的にはフォンダパリヌクスを製造するための方法において有用である。

【選択図】なし

Description

本発明は、（Ｂ−Ｃ）ジサッカライドの中間体の調製方法、ポリサッカライド、より具体的にはフォンダパリヌクスの調製のための原料（ビルディングブロック）に関する。

フォンダパリヌクス（Ａ−Ｂ−Ｃ−Ｄ−Ｅ）は、抗凝固活性を有するヘパリンの硫酸化されたペンタサッカライドであり、直鎖の配列は、アンチトロンビンＩＩＩ（ＡＴＩＩＩ）への結合に必要である。フォンダパリヌクスは、合成化合物であるため、それは、伝統的な抗凝固剤であるヘパリン又はＬＭＷＨ（低分子量ヘパリン）よりも安全な薬剤と考えられている。

米国特許第４８１８８１６号明細書

特許文献１には、フォンダパリヌクスの（Ｂ−Ｃ）ジサッカライドの原料の調製方法が記載されている。しかしながら、選択性が不十分であり、該化合物はカラムクロマトグラフィにより精製される必要があり、工業的プロセスにおける使用には適していない。

本発明は、フォンダパリヌクス（Ａ−Ｂ−Ｃ−Ｄ−Ｅ）の（Ｂ−Ｃ）ジサッカライドの原料の中間体を調製するための新しい方法を提供する。該方法の選択性は１００％である。加えて、該プロセスにより得られた化合物は、結晶化により精製され得る。本発明は、工業的プロセスにおける使用に、より適している。

本発明は、化学式（Ｉ）の化合物を提供する。

Ｒ_１は、アルキルアシル、アリールアシル及びアルキルアリールアシル、又は置換されたアルキルアシル、アリールアシル及びアルキルアリールアシル；カルボネート並びにカルバメートからなる群より選択され；
Ｒ_２は、酸素保護基であり；
Ｒ_３及びＲ_４は独立して、水素原子、メチル、Ｃ_２−Ｃ_５のアルキル、フェニル、及びアリールより選択される。

前述の化合物（Ｉ）は、フォンダパリヌクスのＢ−Ｃジサッカライドの原料の中間体の調製において用いられ得る。

好ましくは、Ｒ_１は、ベンゾイルである。

好ましくは、Ｒ_２は、４−メトキシフェニル；ベンジル、置換されたベンジル；アルキルアシル、アリールアシル及びアルキルアリールアシル、又は置換されたアルキルアシル、アリールアシル及びアルキルアリールアシル；並びにカルボネートからなる群より選択される。

本発明はまた、化学式（ＩＩＩ）の化合物で化学式（ＩＩ）の化合物をグリコシル化することによる化学式（Ｉ）の化合物を調製するための方法を提供する。

Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３及びＲ_４は、化学式（Ｉ）の化合物に対して定義された通りであり；
Ｘ_１は、脱離基である。

好ましくは、Ｘ_１は、チオアルキル、チオアリール、ハロゲン、イミドイル、４−ペンテン−１−イルオキシより選択され、立体化学は、アルファ又はベータであってもよい。より好ましくは、Ｘ_１は、チオクレシルである。

前述のグリコシル化は好ましくは、活性剤及び溶媒の存在下で行われる。好ましくは、活性剤は、スルホン酸、スルホン酸塩、シリルスルホン酸塩、Ｎ−ヨードスクシンイミド（ＮＩＳ）、又はこれらの混合物であり、より好ましくは、活性剤は、ＮＩＳ、トリフルオロメタンスルホン酸（ＴｆＯＨ）、又はトリメチルシリルトリフレート（ＴＭＳＯＴｆ）である。好ましくは、溶媒は、非プロトン性溶媒であり、より好ましくは、溶媒は、ジクロロメタン（ＤＣＭ）及びアセトニトリル（ＡＣＮ）である。

化合物（Ｉ）は、（Ｂ−Ｃ）’ジサッカライドの調製のために用いられ得る。（Ｂ−Ｃ）’ジサッカライドは、“ＢＣ＋Ａ＋ＤＥ”又は“ＢＣ＋ＤＥ＋Ａ”の合成ストラテジー（（Ｂ−Ｃ）’、（Ｂ−Ｃ）’’、（Ｄ−Ｅ）’及び（Ｄ−Ｅ）’’は、β−アノマージサッカライドを表す）を用いることで、一般にはポリサッカライド、より具体的にはフォンダパリヌクスを調製するために適用され得る。

本プロセスは、いくつかの利点を有する：（１）β−アノマージサッカライドのみが生成されるため、化合物（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）のグリコシル化において高い効率性（高収率及び排他的な立体選択性）が得られる；（２）化合物（Ｉ）から（Ｂ−Ｃ）’への便利な合成プロセス；（３）化合物（ＩＩ）の調製は、特許文献１に開示された方法より容易である；（４）Ｃユニットで使われる保護基を少なくでき、その結果、無駄が少なくなる。

（実施例１）
（ＩＩａ）から（Ｉａ）への合成

乾燥ＤＣＭ（５０ｍＬ、５ｐａｒｔ）中に（ＩＩａ）（７．６５ｇ、１．２ｅｑ．）、（ＩＩＩ）（１．６２ｇ、１ｅｑ．）、及び分子篩（ＭＳ、３ｇ、１ｐａｒｔ）を入れ、混合物を３０分間かき混ぜた。反応混合物にＮ−ヨードスクシンイミド（ＮＩＳ）（１５．６ｇ、１．１ｅｑ．）を加え、混合物を−４０℃に冷却し、ＴｆＯＨ（０．４ｍＬ、０．２ｅｑ．）を加えた。反応混合物を１時間、−５０〜−４０℃でかき混ぜた。反応終了後、Ｅｔ_３Ｎ（０．４ｍＬ）を加え、１０分間かき混ぜた。反応混合物をろ過し、ＤＣＭ（１４ｍＬ、５ｐａｒｔ）で洗った。ろ液を１０％Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_{３（ａｑ）}（４ｐａｒｔ）で洗い、濃縮した。ＤＣＭ／ｎ−ヘプタンからの結晶化により（Ｉａ）（５．７ｇ、８７％）を得た。

（実施例２）
（Ｉａ）から（Ｉｃ）への合成

ＴＨＦ（４５ｍＬ、５ｐａｒｔ）中に（Ｉａ）（９．０ｇ、１ｅｑ．）を入れ、３０％ＮａＯＭｅ溶液（４．１ｍＬ、１．５ｅｑ．）を加えた。混合物を、４〜６℃で３０分間かき混ぜた。反応終了後、溶液を中性化するために混合物をアンバーライトに加え、溶媒を除去して油性中間体（Ｉｂ）を得た。ＮａＣｌ_（ａｑ）で洗った後、（Ｉｂ）をＴＨＦ中に溶解させ、０〜５℃に冷却し、ＮａＨ（１．８３ｇの油中６０％懸濁液、３ｅｑ．）、ＴＢＡＩ（０．５６ｇ、０．１ｅｑ．）を加えた。

混合物を１０分間かき混ぜて、ベンジルブロミド（４．５ｍＬ、２．５ｅｑ．）を加えた。混合物を室温で３時間かき混ぜ、水を加え、混合物を蒸発させた。ＤＣＭで抽出し、ＤＣＭ／ｎ−ヘプタンから結晶化させ、（Ｉｃ）を得た（７．１ｇ、８０％）。

（実施例３）
（Ｉｃ）から（Ｉｅ）への合成

ＤＭＦ／Ｈ_２Ｏ（１０／１ｍＬ）に（Ｉｃ）（７．０ｇ、１ｅｑ．）を入れ、ＮａＮ_３（４．０ｇ、５ｅｑ．）を加えた。混合物を１２０℃で２４時間かき混ぜた。反応終了後、混合物をエチルアセテートで抽出した。有機層を蒸発させ、粗生成物（Ｉｄ）を得た。その後、粗生成物（Ｉｄ）をピリジン（６ｍＬ、０．８ｐａｒｔ）中に溶解させ、Ａｃ_２Ｏ（３ｍＬ、０．４ｐａｒｔ）を加えた。混合物を室温で１６時間かき混ぜた。反応終了後、混合物をエチルアセテートで抽出し、ＮａＨＣＯ_{３（ａｑ）}で洗った。ピリジンの溶媒をトルエンで３回共蒸発させた。有機層を濃縮して、残渣をカラムクロマトグラフィで精製して、（Ｉｅ）を得た（６．３ｇ、７８％）。

（実施例４）
（Ｉｅ）から（Ｉｆ）への合成

８０％ＡｃＯＨ_（ａｑ）（６０ｍＬ）に（Ｉｅ）（６．３ｇ、１ｅｑ．）を入れた。混合物を７０℃で５時間かき混ぜた。反応終了後、溶媒を真空で除去した。混合物をエチルアセテートで抽出し、ＮａＨＣＯ_{３（ａｑ）}で洗った。有機層を濃縮して、残渣をカラムクロマトグラフィで精製して、（Ｉｆ）を得た（５．３ｇ、９７％）。

（実施例５）
（Ｉｆ）から（Ｉｈ）への合成

ＤＣＭ／Ｈ_２Ｏ（４０／２０ｍＬ）に（Ｉｆ）（４．０ｇ、１ｅｑ．）を入れ、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル（ＴＥＭＰＯ）（２２０ｍｇ、０．２ｅｑ．）及び〔ビス（アセトキシ）ヨード〕ベンゼン（ＢＡＩＢ）（６．８ｇ、３ｅｑ．）を加えた。反応混合物を室温で１時間かき混ぜた。反応をＴＬＣでモニターした。反応終了後、反応混合物を１０％Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_{３（ａｑ）}で洗い、エチルアセテートで抽出した。有機層を濃縮し、さらなる精製なしで酸性中間体（Ｉｇ）を得た。その後、ＤＭＦ（４０ｍＬ）に粗成生物（Ｉｇ）を入れ、Ｋ_２ＣＯ_３（６６０ｍｇ、０．６４ｅｑ．）及びＭｅＩ（１．１ｍＬ、２．５ｅｑ．）を加えた。反応混合物を室温で１６時間かき混ぜた。反応をＴＬＣでモニターした。反応終了後、反応混合物をエチルアセテートで抽出し、ＮａＣｌ_（ａｑ）で洗った。有機層を濃縮して、残渣をカラムクロマトグラフィで精製して、（Ｉｈ）を得た（３．４ｇ、８０％）。

（関連する出願）
本出願は、米国仮特許出願６１／３８９，８４４（出願日２０１０年１０月５日）に基づく優先権主張の利益を有し、その全体の内容は、本明細書に参照により取り込まれる。

Claims

化学式（Ｉ）

の化合物を調製するための方法であって、
化学式（ＩＩ）

の化合物を、化学式（ＩＩＩ）

の化合物でグリコシル化する工程を含み、
Ｒ_１は、アルキルアシル、アリールアシル及びアルキルアリールアシル；置換されたアルキルアシル、アリールアシル及びアルキルアリールアシル；カルボネート並びにカルバメートからなる群より選択され；
Ｒ_２は、酸素保護基であり；
Ｒ_３及びＲ_４は独立して、水素原子、メチル、Ｃ_２−Ｃ_５のアルキル、及びアリールより選択され；
Ｘ_１は、脱離基である、
ことを特徴とする方法。
Ｒ_２は、４−メトキシフェニル；ベンジル、置換されたベンジル；置換された及び置換されていないアルキルアシル、アリールアシル及びアルキルアリールアシル；並びにカルボネートからなる群より選択される、
ことを特徴とする請求項１に記載の方法。
Ｒ_１は、置換された又は置換されていないアルキルアシル、アリールアシル及びアルキルアリールアシルからなる群より選択される、
ことを特徴とする請求項１に記載の方法。
Ｒ_１は、ベンゾイルである、
ことを特徴とする請求項３に記載の方法。
Ｘ_１は、チオアルキル、チオアリール、ハロゲン、イミドイル、及び４−ペンテン−１−イルオキシからなる群より選択される、
ことを特徴とする請求項１に記載の方法。
Ｘ_１は、アルファ又はベータである立体化学を有する、
ことを特徴とする請求項１に記載の方法。
Ｘ_１は、チオクレシルである、
ことを特徴とする請求項１に記載の方法。
前記グリコシル化は、活性剤の存在下で行われる、
ことを特徴とする請求項１に記載の方法。
前記活性剤は、スルホン酸、スルホン酸塩、シリルスルホン酸塩、ＮＩＳ、及びこれらの混合物からなる群より選択される、
ことを特徴とする請求項８に記載の方法。
前記活性剤は、ＮＩＳ、ＴｆＯＨ、又はＴＭＳＯＴｆである、
ことを特徴とする請求項９に記載の方法。
前記グリコシル化は、溶媒の存在下で行われる、
ことを特徴とする請求項１に記載の方法。
前記溶媒は、非プロトン性溶媒である、
ことを特徴とする請求項１１に記載の方法。
前記溶媒は、ＤＣＭ又はＡＣＮである、
ことを特徴とする請求項１１に記載の方法。
請求項１に記載の方法を含む、ポリサッカライドを調製するための方法。
請求項１に記載の方法を含む、フォンダパリヌクス（Ａ−Ｂ−Ｃ−Ｄ−Ｅ）を調製するための方法。
Ｒ_１はベンゾイルであり、Ｒ_２はベンジルであり、Ｒ_３はフェニルであり、Ｒ_４は水素原子である、
ことを特徴とする請求項１５に記載の方法。