JPH0841054A - ３’位にアレン構造を有するピリミジンヌクレオシド - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 ３’位にアレン構造を有するピリミジンヌ
クレオシドおよびその製造法を提供することを目的とす
る。 【構成】 式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ｒ₁は水素原子、ハロゲン原子または低級アル
キル基を示し、Ｒ₂はアリール基、低級アルキル基また
はシリル基を示し、Ｒ₃はアリール基または低級アルキ
ル基を示し、Ｒ₄は水素原子または水酸基の保護基を示
す。）で表される３’位にアレン構造を有するピリミジ
ンヌクレオシドおよびその製造法に関する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、３’位にアレン構造を
有するピリミジンヌクレオシドおよびその製造法に関す
るものである。

【０００２】

【従来の技術】アレン構造を有するプリン系あるいはピ
リミジン系の化合物としては抗エイズウイルス作用を示
すアデナレンやサイタレン（前者はアデニンの、後者は
シトシンの窒素原子にアレン構造を有する炭素鎖が結合
した化合物である。）が知られている（Proc. Natl. Ac
ad. Sci. USA, 85, 6127-6131 (1994)）。しかしなが
ら、ヌクレオシドの糖部にアレン構造を有する化合物に
関しては、合成の困難さ故にほとんど報告されていな
い。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】最近、ヌクレオシドの
糖部２’位にアレン構造を有する化合物が報告されたが
（Nucleosides & Nucleotides, 13, 585-598 (199
4)）、糖部３’位にアレン構造を有するヌクレオシドお
よび導入したアレンの末端の炭素原子にさらに置換基を
導入したヌクレオシドに関しては従来全く知られていな
い。したがって、本発明は３’位にアレン構造を有する
新規なピリミジンヌクレオシドおよびその製造法の提供
を目的とするものである。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは上記目的を
達成すべく研究を重ねた結果、下記式（Ｉ）で表される
３’位にアレン構造を有するピリミジンヌクレオシドを
下記式（ＩＩ）で表される３’位に置換エチニル基をも
つピリミジンヌクレオシドから立体選択的に効率よく合
成できることを見出し、本発明を完成させた。

【０００５】すなわち、本発明は、下記式（Ｉ）で表さ
れる３’位にアレン構造を有するピリミジンヌクレオシ
ド（以下、「本発明化合物」または「化合物（Ｉ）」と
称することもある。）に関するものである。

【０００６】

【化４】

【０００７】（式中、Ｒ₁は水素原子、ハロゲン原子ま
たは低級アルキル基を示し、Ｒ₂はアリール基、低級ア
ルキル基またはシリル基を示し、Ｒ₃はアリール基また
は低級アルキル基を示し、Ｒ₄は水素原子または水酸基
の保護基を示す。）

【０００８】さらに、本発明は、下記式（ＩＩ）で表さ
れる化合物（以下、「化合物（ＩＩ）」と称することも
ある。）にＲ₃を有する有機銅試薬を反応させて、上記
化合物（Ｉ）を得ることを特徴とする３’位にアレン構
造を有するピリミジンヌクレオシドの製造法に関するも
のである。

【０００９】

【化５】

【００１０】（式中、Ｒ₁，Ｒ₂，およびＲ₄は前記と同
意義。Ｒ₅はアシル基およびスルホニル基を示す。）以
下、本発明を詳細に説明する。

【００１１】（１）本発明化合物 ３’位にアレン構造を有する本発明化合物は前記式
（Ｉ）で表される新規化合物であり、式中のＲ₁〜Ｒ₄は
前記定義のとおりである。Ｒ₁で表されるハロゲン原子
としては、塩素、フッ素、臭素またはヨウ素を、低級ア
ルキル基としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ
−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチルなどの炭素数１〜
４のアルキル基をそれぞれ例示することができる。Ｒ₂
で表されるアリール基としてはフェニル基を、低級アル
キル基としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−
プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチルなどの炭素数１〜４
のアルキル基を、シリル基としてはトリメチルシリル、
トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル基をそれ
ぞれ例示することができる。Ｒ₃で表されるアリール基
としてはフェニル基を、低級アルキル基としては、メチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチ
ル、ｔ−ブチルなどの炭素数１〜４のアルキル基を、そ
れぞれ例示することができる。

【００１２】Ｒ₄で表される水酸基の保護基は、ヌクレ
オシド水酸基の保護基として常用されているものであれ
ば特に限定されない。例えば、トリフェニルメチル（ト
リチル）、ジメトキシトリチルなどのトリチル系の保護
基；アセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリル、ピ
バロイル、ベンゾイルなどのアシル系保護基；テトラヒ
ドロピラニル、メトキシメチルなどのエーテル系保護
基；ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニル
シリルなどのシリル基系保護基などを例示することがで
きる。なお、アレンの置換基に基づく光学異性体である
Ｒ体、Ｓ体または両者の混合体が存在し得るが、本発明
化合物においてはいずれの状態であってもかまわない。

【００１３】（２）本発明化合物の製造法 本発明化合物の原料化合物である化合物（ＩＩ）は、例
えば次のような反応経路により調製することが可能であ
る。

【００１４】

【化６】

【００１５】（式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₄およびＲ₅は前記と
同意義。） すなわち、式（Ａ）で表されるピリミジンヌクレオシド
（以下、「化合物（Ａ）」と称することもある。）の
３’位の水酸基をアシル化またはスルホニル化すること
により化合物（ＩＩ）を得ることができる。化合物
（Ａ）の調製は、既に報告されている公知の方法（J. O
rg. Chem. 57,1646-1647 (1992)）に準じて行うことが
できる。アシル化またはスルホニル化は常法によって行
えばよく、例えばアシル化の場合、ピリジン、ジメチル
ホルムアミドなどの溶媒中、１〜２モルのジメチルアミ
ノピリジンの存在下、化合物（Ａ）１モルに対して３〜
１０モルの無水酢酸などのアシル化剤を用い、５０〜６
０℃で５〜１０時間反応させることにより実施できる。
このようにして調製された化合物（ＩＩ）は、通常のシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーにより単離すること
ができる。

【００１６】上記の化合物（ＩＩ）の調製において、原
料である化合物（Ａ）の５’位水酸基の保護基であるＲ
₄がアシル基以外の保護基である場合には、必要に応じ
てこれを脱保護した後に上記のアシル化反応を実施する
ことにより、３’位とともに５’位の水酸基にもアシル
基を導入することができる。例えば、化合物（ＩＩ）に
おいてＲ₄がトリチル基である場合には、メタノール
中、化合物（Ａ）１モルに対して１〜２モルのピリジニ
ウム ｐ−トルエンスルホン酸を用い、４０〜６０℃で
６〜１２時間反応させて保護基をはずした後、上記のア
シル化反応を実施することができる。

【００１７】本発明化合物は、このようにして調製した
化合物（ＩＩ）に有機銅試薬を反応させることにより製
造することができる。本反応に使用する有機銅試薬とし
ては、一般式［（Ｒ₃）Ｃｕ・ＬｉＢｒ・ＭｇＢｒＩ］
または［（Ｒ₃）₂ＣｕＬｉ］（Ｒ₃は前記と同意義。）
で表される化合物を例示することができ、これらの化合
物は公知の方法に基づき調製することができる。例え
ば、前者においてＲ₃がメチルである化合物（ＭｅＣｕ
・ＬｉＢｒ・ＭｇＢｒＩ）の場合は、アルゴン雰囲気
下、テトラヒドロフラン中、よう化銅（Ｉ）と臭化リチ
ウムを反応させた後、このものをメチルマグネシウムブ
ロマイドと反応させる方法により調製することができ
る。また、後者において、Ｒ₃がメチルで表される化合
物（Ｍｅ₂ＣｕＬｉ）の場合は、アルゴン雰囲気下、エ
ーテル中、化合物［ＣｕＢｒ・Ｍｅ₂Ｓ］をメチルリチ
ウムと反応させる方法により調製することができる。

【００１８】反応は、化合物（ＩＩ）１モルに対して上
記の方法により調製した有機銅試薬２〜１０モルを用
い、アルゴン雰囲気下、テトラヒドロフラン、エーテル
などの溶媒中、−７０〜０℃で１５分〜１０時間程度反
応させることにより実施することができる。なお、本反
応は立体選択的であり、アレンの置換基に基づく光学異
性体（Ｒ体またはＳ体）が存在する場合でもそのどちら
か一方の光学異性体が選択的に生成される。このように
して調製された化合物（Ｉ）の単離は、通常のヌクレオ
シドの分離精製手段を用いればよく、例えばエーテルと
水で分配後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し、ｎ−ヘキサン／酢酸エチルなどの有機溶媒で溶出す
る方法などにより実施できる。

【００１９】さらに化合物（Ｉ）の５’位の水酸基を除
去する必要がある場合には、使用した保護基の除去法と
して常用されている方法により脱保護することができ
る。例えば、Ｒ₄がトリチル基の場合にはピリジニウム
ｐ−トルエンスルホン酸と処理することによりトリチ
ル保護基を除去することができ、アシル基である場合に
はアンモニアと処理することによりアシル基を除去する
ことができる。なお、トリチル基を除去する際には異性
化が起こり、光学異性体の混合物（Ｒ体：Ｓ体＝１：
１）が生成する。

【００２０】

【発明の効果】式（Ｉ）で表される本発明化合物は、抗
腫瘍作用などの生物活性を有し、医薬品としての開発が
期待されるものである。また、本発明化合物の製造方法
は、ピリミジンヌクレオシドの糖部３’位に各種の置換
基をもつアレンを効率よく導入できる点で優れている。

【００２１】

【実施例】以下、参考例、実施例をあげて本発明につい
て具体的に説明するが、本発明は何らこれによって限定
されるものではない。 参考例：化合物１［式（Ａ）：Ｒ₁＝Ｍｅ（メチル），
Ｒ₂＝Ｐｈ（フェニル），Ｒ₄＝Ｔｒ（トリチル）］の製
造 ３．６当量のＣｅＣｌ₃（７３７ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ
ｅ）を減圧下、１４０℃〜１５０℃の油浴で一夜加熱乾
燥し、ＴＨＦ（４ｍｌ）に懸濁させＡｒ雰囲気下室温で
１時間攪拌し、よくなじませた。このものに、ＴＨＦ
（４ｍｌ）に３当量のフェニルアセチレン（０．２７ｍ
ｌ，２．４９ｍｍｏｌｅ）を溶解し、アルゴン雰囲気
下、−７８℃にて３当量のｎ−ＢｕＬｉ（１．６２ｍ
ｌ，２．４９ｍｍｏｌｅ、ｆ＝０．６５）を滴下し、３
０分攪拌して調製したフェニルエチニルリチウムを−７
８℃にて滴下し、３０分攪拌してジクロロフェニルエチ
ニルセリウムを調製した。このものにＴＨＦ（４ｍｌ）
に溶解した３’−ケト−５’−トリチルチミジン（４０
０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌｅ）を滴下して１．５時間反
応させた。３当量のＡｃＯＨ（０．１５ｍｌ，２．４９
ｍｍｏｌｅ）を加えて中和し、分液（ＡｃＯＥｔ／ｓａ
ｔＮａＣｌａｑ＝１／１）して有機層をＮａ₂ＳＯ₄にて
乾燥した。ひだ濾紙濾過を行い有機層を濃縮後、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ₃）にて分離
精製し、黄色あわ状の化合物１を３９０ｍｇ（収率８１
％）得た。

【００２２】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δｐｐｍ：１．
８８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．１Ｈ_Z，５−Ｍｅ），２．４
８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．９Ｈ_Z ａｎｄ １４．８
Ｈ_Z，Ｈ−２’），２．８８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．
５Ｈ_Z，８．６Ｈ_Z ａｎｄ １４．８Ｈ_Z，Ｈ−
２”），３．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８Ｈ_Z ａｎ
ｄ １０．８Ｈ_Z，Ｈ−５’），３．７１（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝４．０Ｈ_Z ａｎｄ １０．８Ｈ_Z，Ｈ−
５”），４．１４（１Ｈ，ｐｔ，Ｊ＝４．０ Ｈ_Z ａ
ｎｄ ４．８Ｈ_Z，Ｈ−４’），６．３３（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝２．９Ｈ_Z ａｎｄ ８．６Ｈ_Z，Ｈ−１’），
７．２３〜７．５０（２ＯＨ，ｍ，Ｔｒ ａｎｄ Ｐ
ｈ），７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈ_Z，Ｈ−
６），８．１３（１Ｈ，ｂｒ，Ｎ−Ｈ）ＦＡＢ Ｍａｓ
ｓ ｍ／ｚ：５８５（Ｍ＋Ｈ）

【００２３】実施例１：化合物４［式（Ｉ）：Ｒ₁＝Ｍ
ｅ，Ｒ₂＝Ｐｈ，Ｒ₃＝Ｍｅ，Ｒ₄＝Ｈ］の製造 （１）化合物２［式（ＩＩ）：Ｒ₁＝Ｍｅ，Ｒ₂＝Ｐｈ，
Ｒ₄＝Ａｃ（アセチル），Ｒ₅＝Ａｃ］の合成 参考例で得た化合物１（４４４ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ
ｅ）を１当量のピリジニウム ｐ−トルエンスルホン酸
（２１４ｍｇ，０．１ｍｍｏｌｅ）存在下、ＭｅＯＨ
（７６ｍｌ）に溶解させ、油浴上５０℃にて６時間攪拌
した。反応液を室温に戻しＴＥＡ０．２ｍｌを加えて中
和した後、ＭｅＯＨを減圧留去し、シリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（ＥｔＯＨ／ＣＨＣｌ₃＝２〜５／９
８〜９５）で分離精製し、白色あわ状化合物を２５２ｍ
ｇ得た。このあわ状化合物（２５２ｍｇ，０．７４ｍｍ
ｏｌｅ）を２当量の４−ジメチルアミノピリジン（１８
０ｍｇ，１．４８ｍｍｏｌｅ）の存在下、ピリジン（７
ｍｌ）に溶解し、１０当量のＡｃ₂Ｏ（０．７６ｍｌ，
７．４ｍｍｏｌｅ）を加え、油浴上５０℃〜６０℃で加
熱し、５時間攪拌した。Ｈ₂Ｏで反応をとめ、分液（Ｃ
ＨＣｌ₃／Ｈ₂Ｏ＝３／１）し、有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾
燥した。ひだ濾紙濾過を行い、有機層を濃縮後、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ₃）にて分離
精製し、黄色あわ状の化合物２を３１１ｍｇ（収率９６
％）得た。

【００２４】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δｐｐｍ：１．
９６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．１Ｈ_Z，５−Ｍｅ），２．０
８（３Ｈ，Ｓ，−ＣＯＣＨ₃），２．１４（３Ｈ，Ｓ，
−ＣＯＣＨ₃），２．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．７
Ｈ_Z，１５．８Ｈ_Z，Ｈ−２’），３．０７（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝７．７Ｈ_Z ａｎｄ １５．８Ｈ_Z，Ｈ−
２”），４．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．４Ｈ_Z ａｎ
ｄ ５．９Ｈ_Z，Ｈ−５’），４．６０〜４．６３（２
Ｈ，ｍ，Ｈ−５” ａｎｄ Ｈ−４’），６．３６（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．７Ｈ_Z ａｎｄ ７．７Ｈ_Z，Ｈ−
１’），７．２６〜７．４７（６Ｈ，ｍ，Ｐｈ ａｎｄ
Ｈ−６），８．２１（１Ｈ，ｂｒ，Ｎ−Ｈ） ＦＡＢ Ｍａｓｓ ｍ／ｚ：４２７（Ｍ＋Ｈ） ＵＶ：λｍａｘ２５２．０ｎｍ，２４２．０ｎｍ ａｎ
ｄ ２１８．０ｎｍ，λｍｉｎ ２４８．４ｎｍ ａｎ
ｄ ２２６．４ｎｍ ＩＲ（ＫＢｒ）：２２３０ｃｍ^-1（−Ｃ≡Ｃ−）

【００２５】（２）化合物３［式（Ｉ）：Ｒ₁＝Ｍｅ，
Ｒ₂＝Ｐｈ，Ｒ₃＝Ｍｅ，Ｒ₄＝Ａｃ］の合成 ５当量のよう化銅（Ｉ）（２４１ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ
ｅ）を５当量の臭化リチウム（１０４ｍｇ，１．２ｍｍ
ｏｌｅ）存在下、Ａｒ（アルゴン）雰囲気下にてＴＨＦ
（５ｍｌ）に懸濁し、氷浴上０℃で１５分激しく攪拌し
た。このものに５当量のＭｅＭｇＢｒ（１．２ｍｌ，
１．２ｍｍｏｌｅ，ｆ＝１．０）を滴下し、１５分攪拌
して［ＭｅＣｕ・ＬｉＢｒ・ＭｇＢｒＩ］を調製した。
ＴＨＦ（１ｍｌ）に溶解した化合物２（１００ｍｇ，
０．２４ｍｍｏｌｅ）滴下して加え、７時間攪拌した。
ｓａｔＮＨ₄Ｃｌを反応液に、水層が青色を呈するまで
加えて反応をとめ、分液（Ｅｔ₂Ｏ／Ｈ₂Ｏ＝３／２）
し、Ｎａ₂ＳＯ₄で有機層を乾燥した。ひだ濾紙濾過を行
い、有機層を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（Ｃ３００）（ＡｃＯＥｔ／Ｈｅｘａｎｅ＝４／
６）にて分離精製し、化合物３（Ｒ体）を８７ｍｇ（収
率９７％）得た。

【００２６】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δｐｐｍ：１．
９８〜１．９９（６Ｈ，Ｓ，Ｍｅ ｉｎ Ａｌｌｅｎｅ
ａｎｄ ５−Ｍｅ），２．１５（３Ｈ，Ｓ，−ＣＯＣ
Ｈ₃），２．７７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．５Ｈ_Z，５．
５Ｈ_Z ａｎｄ １６．０Ｈ_Z，Ｈ−２’），３．２８
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５Ｈ_Z ａｎｄ ９．２Ｈ_Z，Ｈ
−２”），４．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８Ｈ_Z ａ
ｎｄ １２．１Ｈ_Z，Ｈ−５’），４．８７（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝２．９Ｈ_Z ａｎｄ １２．１Ｈ_Z，Ｈ−
５”），４．８７〜４．８９（１Ｈ，ｍ，Ｈ−４’），
６．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．５Ｈ_Z ａｎｄ ７．
０Ｈ_Z，Ｈ−１’），７．２４〜７．４６（６Ｈ，ｍ，
Ｐｈ ｉｎ Ａｌｌｅｎｅ ａｎｄ Ｈ−６），８．５
５（１Ｈ，ｂｒ，Ｎ−Ｈ） ＦＡＢ Ｍａｓｓ ｍ／ｚ：３８３（Ｍ＋Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ）：１９６０ｃｍ^-1（Ａｌｌｅｎｅ）

【００２７】（３）化合物４の合成 化合物３（７６ｍｇ，０．２ｍｍｏｌｅ）を２ｍｌのＮ
Ｈ₃／ＭｅＯＨに溶解し、室温で一夜攪拌した。反応液
をそのまま濃縮し、プレパラティブＴＬＣ（ＥｔＯＨ／
ＣＨＣｌ₃＝４／９６）で分離精製し、化合物４（Ｒ
体）を６７ｍｇ（収率９９％）得た。

【００２８】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δｐｐｍ：１．
９４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．１Ｈ_Z，５−Ｍｅ），２．１
６（３Ｈ，Ｓ，Ｍｅ ｉｎ Ａｌｌｅｎｅ），２．８３
（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．５Ｈ_Z，５．５Ｈ_Z ａｎｄ
１６．１Ｈ_Z，Ｈ−２’），３．２５（１Ｈ，ｄｄｄ，
Ｊ＝１．５Ｈ_Z，７．０Ｈ_Z ａｎｄ １６．１Ｈ_Z，Ｈ
−２”），３．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．０Ｈ_Z ａ
ｎｄ １２．３Ｈ_Z，Ｈ−５’），３．９９（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝２．６Ｈ_Z ａｎｄ １２．３Ｈ_Z，Ｈ−
５”），４．７６（１Ｈ，ｍ，Ｈ−４’），６．３５
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．５Ｈ_Z ａｎｄ ７．０Ｈ_Z，Ｈ
−１’），７．２４〜７．４５（５Ｈ，ｍ，Ｐｈ ｉｎ
Ａｌｌｅｎｅ），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．１Ｈ
_Z，Ｈ−６），８．６７（１Ｈ，ｂｒ，Ｎ−Ｈ） ＦＡＢ Ｍａｓｓ ｍ／ｚ：３４１（Ｍ＋Ｈ），３６３
（Ｍ＋Ｎａ） ＩＲ（ＫＢｒ）：１９６０ｃｍ^-1（Ａｌｌｅｎｅ）¹³ Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δｐｐｍ：１９５．５ｐｐ
ｍ（Ａｌｌｅｎｅ）

【００２９】実施例２：化合物７［式（Ｉ）：Ｒ₁＝Ｍ
ｅ，Ｒ₂＝ＴＭＳ（トリメチルシリル），Ｒ₃＝Ｍｅ，Ｒ
₄＝Ｈ］の製造 （１）化合物５［式（ＩＩ）：Ｒ₁＝Ｍｅ，Ｒ₂＝ＴＭ
Ｓ，Ｒ₄＝Ａｃ，Ｒ₅＝Ａｃ］の合成 式（Ａ）でＲ₁＝Ｍｅ、Ｒ₂＝ＴＭＳ、Ｒ₄＝Ｔｒである
化合物（６１３ｍｇ，１．０６ｍｍｏｌｅ）を１当量の
ピリジニウム ｐ−トルエンスルホン酸（２７２ｍｇ，
１．０６ｍｍｏｌｅ）存在下、ＭｅＯＨ（１００ｍｌ）
に溶解させ、油浴上５０℃にて６時間攪拌した。反応液
を室温に戻しＴＥＡ０．２５ｍｌを加えて中和した後、
ＭｅＯＨを減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（ＥｔＯＨ／ＣＨＣｌ₃＝２〜５／９８〜９５）
で分離精製し、白色あわ状化合物を３１６ｍｇを得た。
このあわ状化合物（３１６ｍｇ，０．９３ｍｍｏｌｅ）
を２当量の４−ジメチルアミノピリジン（２２７ｍｇ，
１．８６ｍｍｏｌｅ）の存在下、Ｐｙｒｉｄｉｎｅ（９
ｍｌ）に溶解し、１０当量のＡｃ₂Ｏ（０．８８ｍｌ，
９．３ｍｍｏｌｅ）を加え、油浴上５０℃〜６０℃で加
熱し、５時間攪拌した。Ｈ₂Ｏで反応をとめ、分液（Ｃ
ＨＣｌ₃／Ｈ₂Ｏ＝３／１）し、有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾
燥した。ひだ濾紙濾過を行い、有機層を濃縮後、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ₃）にて分離
精製し、黄色あわ状の化合物５を３３１ｍｇ（収率７４
％）得た。

【００３０】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δｐｐｍ：０．
１７（９Ｈ，Ｓ，ＴＭＳ），１．９３（３Ｈ，Ｓ，５−
Ｍｅ），２．０３（３Ｈ，Ｓ，−ＣＯＣＨ₃），２．１
３（３Ｈ，Ｓ，−ＣＯＣＨ₃），２．７７（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝３．７Ｈ_Z ａｎｄ １５．８Ｈ_Z，Ｈ−
２’），２．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．７Ｈ_Z ａｎ
ｄ １５．８Ｈ_Z，Ｈ−２”），４．２６（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝３．７Ｈ_Z ａｎｄ ７．２Ｈ_Z，Ｈ−５’），
４．５０〜４．５３（２Ｈ，ｍ，Ｈ−５” ａｎｄ Ｈ
−４’），６．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．７Ｈ_Z ａ
ｎｄ ７．７Ｈ_Z，Ｈ−１’），７．３０（１Ｈ，Ｓ，
Ｈ−６），８．９７（１Ｈ，ｂｒ，Ｎ−Ｈ） ＦＡＢ Ｍａｓｓ ｍ／ｚ：４２３（Ｍ＋Ｈ） ＵＶ：λｍａｘ₁２６４．６ｎｍ，λｍａｘ₂２０７．０
ｎｍ，λｍｉｎ２３８．０ｎｍ ＩＲ（ＫＢｒ）：２１８０ｃｍ^-1（−Ｃ≡Ｃ−）

【００３１】（２）化合物６［式（Ｉ）：Ｒ₁＝Ｍｅ，
Ｒ₂＝ＴＭＳ，Ｒ₃＝Ｍｅ，Ｒ₄＝Ａｃ］の合成 ５当量のよう化銅（Ｉ）（２４１ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ
ｅ）を５当量の臭化リチウム（１０４ｍｇ，１．２ｍｍ
ｏｌｅ）存在下、Ａｒ雰囲気下にてＴＨＦ（５ｍｌ）に
懸濁し、氷浴上０℃で１５分激しく攪拌した。このもの
に５当量のＭｅＭｇＢｒ（１．２ｍｌ，１．２ｍｍｏｌ
ｅ，ｆ＝１．０）を滴下し、１５分攪拌して［ＭｅＣｕ
・ＬｉＢｒ・ＭｇＢｒＩ］を調製した。ＴＨＦ（１ｍ
ｌ）に溶解した化合物５（１００ｍｇ，０．２４ｍｍｏ
ｌｅ）を滴下して加え、７ｈ攪拌した。ｓａｔＮＨ₄Ｃ
ｌを反応液に水層が青色を呈するまで加えて反応をと
め、分液（Ｅｔ₂Ｏ／Ｈ₂Ｏ＝３／２）し、Ｎａ₂ＳＯ₄で
有機層を乾燥した。ひだ濾紙濾過を行い、有機層を濃縮
後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｃ３００）
（ＡｃＯＥｔ／Ｈｅｘａｎｅ＝４／６）にて分離精製
し、化合物６（Ｒ体）を８８ｍｇ（収率９８％）得た。

【００３２】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δｐｐｍ：０．
１０（９Ｈ，Ｓ，ＴＭＳ），１．７３（３Ｈ，Ｓ，５−
Ｍｅ），１．９３（３Ｈ，Ｓ，Ｍｅ ｉｎ ａｌｌｅｎ
ｅ），２．１０（３Ｈ，Ｓ，−ＣＯＣＨ₃），２．５８
（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．５Ｈ_Z，６．２Ｈ_Z ａｎｄ
１５．８Ｈ_Z，Ｈ−２’），３．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝６．２Ｈ_Z ａｎｄ １５．８Ｈ_Z，Ｈ−２”），４．
１０〜４．１７（１Ｈ，ｍ，Ｈ−５’），４．２９（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．９Ｈ_Z ａｎｄ １１．９Ｈ_Z，Ｈ−
５”），４．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈ_Z，Ｈ−
４’），６．２６（１Ｈ，ｐｔ，Ｊ＝６．２Ｈ_Z ａｎ
ｄ ６．２Ｈ_Z，Ｈ−１”），９．１３（１Ｈ，ｂｒ，
Ｎ−Ｈ） ＦＡＢ Ｍａｓｓ ｍ／ｚ：３７９（Ｍ＋Ｈ），３７７
（Ｍ−Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ）：１９５５ｃｍ^-1（Ａｌｌｅｎｅ）

【００３３】（３）化合物７の合成 化合物６（２６ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌｅ）を１ｍｌの
ＮＨ₃／ＭｅＯＨに溶解し、室温で一夜攪拌した。反応
液をそのまま濃縮し、プレパラティブＴＬＣ（ＥｔＯＨ
／ＣＨＣｌ₃＝４／９６）で分離精製し、化合物７（Ｒ
体）を２３ｍｇ（収率９９％）得た。

【００３４】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δｐｐｍ：０．
１３（９Ｈ，Ｓ，ＴＭＳ），１．７４（３Ｈ，Ｓ，Ｍｅ
ｉｎ Ａｌｌｅｎｅ），１．９１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝
１．１Ｈ_Z，５−Ｍｅ），２．６４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ
＝１．５Ｈ_Z，５．５Ｈ_Z ａｎｄ１５．９Ｈ_Z，Ｈ−
２’），３．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．０Ｈ_Z ａｎ
ｄ１５．９Ｈ_Z，Ｈ−２”），３．７１（１Ｈ，ｄｐ
ｔ，Ｊ＝５．１Ｈ_Z，５．１Ｈ_Z ａｎｄ １１．９
Ｈ_Z，Ｈ−５’），３．８８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．
９Ｈ_Z，７．０Ｈ_Z ａｎｄ １１．９Ｈ_Z，Ｈ−
５”），４．６７（１Ｈ，ｂｒ，Ｈ−４’），６．２７
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．５Ｈ_Z，ａｎｄ ７．０Ｈ_Z，Ｈ
−１’），７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．１Ｈ_Z，Ｈ−
６），８．３５（１Ｈ，ｂｒ，Ｎ−Ｈ） ＦＡＢ Ｍａｓｓ ｍ／ｚ：３４１（Ｍ＋Ｈ），３６３
（Ｍ＋Ｎａ） ＩＲ（ＫＢｒ）：１９６０ｃｍ^-1（Ａｌｌｅｎｅ）¹³ Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δｐｐｍ：１９６．４ｐｐ
ｍ（ Ｃ＝Ｃ＝Ｃ ）

【００３５】実施例３：化合物１０［式（Ｉ）：Ｒ₁＝
Ｍｅ，Ｒ₂＝Ｐｈ，Ｒ₃＝Ｍｅ，Ｒ₄＝Ｈ］の製造 （１）化合物８［式（ＩＩ）：Ｒ₁＝Ｍｅ，Ｒ₂＝Ｐｈ，
Ｒ₄＝Ｔｒ，Ｒ₅＝Ａｃ］の合成 参考例で得た化合物１（３００ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ
ｅ）を２当量の４−ジメチルアミノピリジン（１２５ｍ
ｇ，１．０３ｍｍｏｌｅ）存在下、ピリジン５ｍｌに溶
解し、５当量のＡｃ₂Ｏ（０．２４ｍｌ，１．０３ｍｍ
ｏｌｅ）を加え、５０〜６０℃で加熱し、５時間攪拌し
た。Ｈ₂Ｏで反応をとめ、分液（ＣＨＣｌ₃／Ｈ₂Ｏ＝６
／５）し、有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥した。ひだ濾紙濾
過を行い、有機層を濃縮後、シリカゲルカラムクロマト
グラフィー（ＣＨＣｌ₃）にて分離精製し、黄色あわ状
の化合物８を３０７ｍｇ（収率９５％）得た。

【００３６】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δｐｐｍ：１．
７３（３Ｈ，Ｓ，５−Ｍｅ），１．８６（３Ｈ，Ｓ，−
ＣＯＣＨ₃），２．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．７Ｈ_Z
ａｎｄ１５．４Ｈ_Z，Ｈ−２’），３．０２（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝７．０Ｈ_Z ａｎｄ１５．４Ｈ_Z，Ｈ−２”），
３．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．９Ｈ_Z ａｎｄ １
０．３Ｈ_Z，Ｈ−５’），３．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
４．４Ｈ_Z ａｎｄ １０．３Ｈ_Z，Ｈ−５”），４．４
７（１Ｈ，ｐｔ，Ｊ＝４．４Ｈ_Z ａｎｄ ５．９Ｈ_Z，
Ｈ−４’），６．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．７Ｈ_Z
ａｎｄ ７．０Ｈ_Z，Ｈ−１’），７．２３〜７．５１
（２１Ｈ，ｍ，Ｔｒ，Ｐｈ ａｎｄ Ｈ−６），７．９
８（１Ｈ，ｂｒ，Ｎ−Ｈ） ＦＡＢ Ｍａｓｓ ｍ／ｚ：６２７（Ｍ＋Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ）：２２２０ｃｍ^-1（−Ｃ≡Ｃ−）

【００３７】（２）化合物９［式（Ｉ）：Ｒ₁＝Ｍｅ，
Ｒ₂＝Ｐｈ，Ｒ₃＝Ｍｅ，Ｒ₄＝Ｔｒ］の合成 ５当量のよう化銅（Ｉ）（４８９ｍｇ，２．４４ｍｍｏ
ｌｅ）を５当量の臭化リチウム（２１２ｍｇ，２．４４
ｍｍｏｌｅ）存在下、Ａｒ雰囲気下にてＴＨＦ（５ｍ
ｌ）に懸濁し、氷浴上０℃で１５分激しく攪拌した。こ
のものに５当量のＭｅＭｇＢｒ（２．４７ｍｌ，２．４
４ｍｍｏｌｅ，ｆ＝１．０１）を滴下し、１５分攪拌し
て［ＭｅＣｕ・ＬｉＢｒ・ＭｇＢｒＩ］を調製した。Ｔ
ＨＦ（２ｍｌ）に溶解した化合物８（３０６ｍｇ，０．
４９ｍｍｏｌｅ）を滴下して加え、３時間攪拌した。反
応液にｓａｔＮＨ₄Ｃｌａｑを水層が青色を呈するまで
加えて反応をとめ、分液（Ｅｔ₂Ｏ／Ｈ₂Ｏ＝３／２）
し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥した。ひだ濾紙濾過を行い、有機
層を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｃ
３００）（ＡｃＯＥｔ／Ｈｅｘａｎｅ＝３／７）にて分
離精製し、白色あわ状の化合物９を１９５ｍｇ（収率６
９％）得た。

【００３８】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δｐｐｍ：１．
４９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．１Ｈ_Z，５−Ｍｅ），２．０
８（３Ｈ，Ｓ，Ｍｅ ｉｎ Ａｌｌｅｎｅ），２．９３
（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．５Ｈ_Z，７．３Ｈ_Z ａｎｄ
１５．６Ｈ_Z，Ｈ−２’），３．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝６．２Ｈ_Z ａｎｄ １５．６Ｈ_Z，Ｈ−２”），３．
３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．０Ｈ_Z ａｎｄ １０．３
Ｈ_Z，Ｈ−５’），３．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．９
Ｈ_Z ａｎｄ １０．３Ｈ_Z，Ｈ−５”），４．８１（１
Ｈ，ｍ，Ｈ−４’），６．４２（１Ｈ，ｐｔ，Ｊ＝６．
２Ｈ_Z ａｎｄ ７．３Ｈ_Z，Ｈ−１’），７．０９〜
７．２８ ａｎｄ ７．３０〜７．４４（２０Ｈ，ｅａ
ｃｈ ａｓ ｍ， Ｔｒ ａｎｄ Ｐｈ），７．５９
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．１Ｈ_Z，Ｈ−６），８．１７（１
Ｈ，ｂｒ，Ｎ−Ｈ） ＦＡＢ Ｍａｓｓ ｍ／ｚ：６０５（Ｍ＋Ｎａ） ＵＶ：λｍａｘ２６１．８ｎｍ，λｍｉｎ２４１．４ｎ
ｍ ＩＲ（ＫＢｒ）：１９５５ｃｍ^-1（Ａｌｌｅｎｅ）¹³ Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δｐｐｍ：１９５．６ｐｐ
ｍ（ Ｃ＝Ｃ＝Ｃ ）

【００３９】また、化合物９は以下の方法によっても合
成することができる。すなわち、３当量のＣｕＢｒ・Ｍ
ｅ₂Ｓ（３１２ｍｇ，１．５ｍｍｏｌｅ）をＡｒ雰囲気
下にてＥｔ₂Ｏ（１２ｍｌ）に懸濁し、氷浴上０℃で激
しく攪拌した。このものに６当量のＭｅＬｉ（３．６ｍ
ｌ，３．０ｍｍｏｌｅ，ｆ＝１．２）を滴下し１５分攪
拌してＭｅ₂ＣｕＬｉを調製した。ＴＨＦ（５ｍｌ）に
溶解した化合物８（３１３ｍｇ，０．５ｍｍｏｌｅ）を
滴下して加え１．５時間攪拌した。反応液にｓａｔＮＨ
４Ｃｌａｑを水層が青色を呈するまで加えて反応をとめ
分液（Ｅｔ₂Ｏ／Ｈ₂Ｏ＝１／１）し有機層をＮａ₂ＳＯ₄
で乾燥した。ひだ濾紙濾過を行い、有機層を濃縮後、プ
レパラティブＴＬＣにて単離精製を行い、黄白色あわ状
の化合物９を６０ｍｇ（収率２１％）得た。

【００４０】（３）化合物１０の合成 化合物９（５６ｍｇ，０．１ｍｍｏｌｅ）を１当量のピ
リジニウム ｐ−トルエンスルホン酸（２５ｍｇ，０．
１ｍｍｏｌｅ）存在下ＭｅＯＨ１０ｍｌに溶解させ、油
浴上５０℃にて一夜攪拌した。反応溶液をそのまま分液
（ｓａｔＮａＨＣＯ₃ａｑ／ＣＨＣｌ₃＝１／４）し、有
機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥した。ひだ濾紙濾過を行い、有
機層を濃縮後、プレパラティブＴＬＣ（ＣＨＣｌ₃／Ｅ
ｔＯＨ＝９７／３）で分離精製し、化合物１０を２１ｍ
ｇ（収率６４％）得た。

【００４１】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δｐｐｍ：１．
９１ ａｎｄ １．９１（３Ｈ，ｅａｃｈ ａｓ ｄ，
ｅａｃｈ ａｓ Ｊ＝１．１Ｈ_Z，５−Ｍｅ），２．１
４ ａｎｄ ２．１６（３Ｈ，ｅａｃｈ ａｓ Ｓ，Ｍ
ｅ ｉｎ Ａｌｌｅｎｅ），２．８１〜２．９１（１
Ｈ，ｍ，Ｈ−２’），３．１８〜３．３０（１Ｈ，ｍ，
Ｈ−２’），３．７２ ａｎｄ ３．７３（１Ｈ，ｅａ
ｃｈ ａｓ ｄｄ，ｅａｃｈ ａｓ Ｊ＝４．４Ｈ_Z
ａｎｄ １２．１Ｈ_Z，Ｈ−５’），３．８５ ａｎｄ
３．８６（１Ｈ，ｅａｃｈ ａｓ ｄｄ，ｅａｃｈ
ａｓ Ｊ＝２．６Ｈ_Zａｎｄ １２．１Ｈ_Z，Ｈ−
５”），４．７１〜４．７３（１Ｈ，ｍ，Ｈ−４’），
６．２７〜６．３３（１Ｈ，ｍ，Ｈ−１’），７．１９
〜７．２３，７．３０〜７．３４，７．４０〜７．４２
ａｎｄ ７．４９〜７．５１（５Ｈ，ｅａｃｈ ａｓ
ｍ，Ｐｈ ｉｎ Ａｌｌｅｎｅ），７．８７ ａｎｄ
７．９２（１Ｈ，ｅａｃｈ ａｓ ｄ，ｅａｃｈ ａ
ｓ Ｊ＝１．１Ｈ_Z，Ｈ−６）ＦＡＢ Ｍａｓｓ ｍ／
ｚ：３４１（Ｍ＋Ｈ） ＵＶ：λｍａｘ２６１．２ｎｍ，λｍｉｎ２２９．４ｎ
ｍ ＩＲ（ＫＢｒ）：１９６０ｃｍ^-1（Ａｌｌｅｎｅ）¹³ Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δｐｐｍ：１９５．４ｐｐ
ｍ，１９５．６ｐｐｍ（ Ｃ＝Ｃ＝Ｃ ）

【００４２】実施例４：化合物１３［式（Ｉ）：Ｒ₁＝
Ｍｅ，Ｒ₂＝ＴＭＳ，Ｒ₃＝Ｍｅ，Ｒ₄＝Ｈ］の製造 （１）化合物１１［式（ＩＩ）：Ｒ₁＝Ｍｅ，Ｒ₂＝ＴＭ
Ｓ，Ｒ₄＝Ｔｒ，Ｒ₅＝Ａｃ］の合成 式（ＩＩ）でＲ₁＝Ｍｅ，Ｒ₂＝ＴＭＳ，Ｒ₄＝Ｔｒ，Ｒ₅
＝Ｈである化合物（３００ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌｅ）
を２当量の４−ジメチルアミノピリジン（１２６ｍｇ，
１．０３ｍｍｏｌｅ）存在下、Ｐｙｒｉｄｉｎｅ５ｍｌ
に溶解し、５当量のＡｃ₂Ｏ（０．２４ｍｌ，１．０３
ｍｍｏｌｅ）を加え、５０〜６０℃で加熱し、５時間攪
拌した。Ｈ₂Ｏで反応をとめ、分液（ＣＨＣｌ₃／Ｈ₂Ｏ
＝６／５）し、有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥した。ひだ濾
紙濾過を行い、有機層を濃縮後、シリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（ＣＨＣｌ₃）にて分離精製し、黄色あ
わ状の化合物１１を３１６ｍｇ（収率９８％）得た。

【００４３】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δｐｐｍ：０．
１２（９Ｈ，Ｓ，ＴＭＳ），１．７０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝
１．１Ｈ_Z，５−Ｍｅ），１．８１（３Ｈ，Ｓ，−ＣＯ
ＣＨ₃），２．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．７Ｈ_Z ａｎ
ｄ １５．２Ｈ_Z，Ｈ−２’），２．９２（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝７．３Ｈ_Z ａｎｄ １５．２Ｈ_Z，Ｈ−
２”），３．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．２Ｈ_Z ａｎ
ｄ １０．３Ｈ_Z，Ｈ−５’），３．５５（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝３．３Ｈ_Z ａｎｄ １０．３Ｈ_Z，Ｈ−
５”），４．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．３Ｈ_Z ａｎ
ｄ ６．２Ｈ_Z，Ｈ−４’），６．２３（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝３．７Ｈ_Z ａｎｄ ７．３Ｈ_Z，Ｈ−１’），７．
２３〜７．５２（１６Ｈ，ｍ，Ｈ−６ ａｎｄ Ｔ
ｒ），７．９８（１Ｈ，ｂｒ，Ｎ−Ｈ） ＦＡＢ Ｍａｓｓ ｍ／ｚ：６２３（Ｍ＋Ｈ），６４５
（Ｍ＋Ｎａ） ＩＲ（ＫＢｒ）：２２３０ｃｍ^-1（−Ｃ≡Ｃ−）

【００４４】（２）化合物１２［式（Ｉ）：Ｒ₁＝Ｍ
ｅ，Ｒ₂＝ＴＭＳ，Ｒ₃＝Ｍｅ，Ｒ₄＝Ｔｒ］の合成 ５当量のよう化銅（Ｉ）（４９３ｍｇ，２．４６ｍｍｏ
ｌｅ）を５当量の臭化リチウム（２１３ｍｇ，２．４６
ｍｍｏｌｅ）存在下、Ａｒ雰囲気下にてＴＨＦ（５ｍ
ｌ）に懸濁し、氷浴上０℃で１５分激しく攪拌した。こ
のものに５当量のＭｅＭｇＢｒ（２．４８ｍｌ，２．４
６ｍｍｏｌｅ，ｆ＝１．０１）を滴下し、１５分攪拌し
て［ＭｅＣｕ・ＬｉＢｒ・ＭｇＢｒＩ］を調製した。Ｔ
ＨＦ（２ｍｌ）に溶解した化合物１１（３０６ｍｇ，
０．４９ｍｍｏｌｅ）を滴下して加え、３時間攪拌し
た。反応液にｓａｔＮＨ₄Ｃｌａｑを水層が青色を呈す
るまで加えて反応をとめ、分液（Ｅｔ₂Ｏ／Ｈ₂Ｏ＝３／
２）し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥した。ひだ濾紙濾過を行い、
有機層を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
（Ｃ３００）（ＡｃＯＥｔ／Ｈｅｘａｎｅ＝３／７）に
て分離精製し、白色あわ状の化合物１２を１９２ｍｇ
（収率６８％）得た。

【００４５】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δｐｐｍ：１．
５８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．１Ｈ_Z，５−Ｍｅ），１．６
２（３Ｈ，Ｓ，Ｍｅ ｉｎ Ａｌｌｅｎｅ），２．６０
（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．５Ｈ_Z，６．２Ｈ_Z ａｎｄ
１５．２Ｈ_Z，Ｈ−２’），３．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝６．６Ｈ_Z ａｎｄ １５．２Ｈ_Z，Ｈ−２”），３．
２８〜３．２９（２Ｈ，ｍ，Ｈ−５’ ａｎｄ Ｈ−
５”），４．８３〜４．８４（１Ｈ，ｍ，Ｈ−４’），
６．３９（１Ｈ，ｐｔ，Ｊ＝６．２Ｈ_Z ａｎｄ６．６
Ｈ_Z，Ｈ−１’），７．２２〜７．３０ ａｎｄ ７．
４３〜７．４６（１６Ｈ，ｅａｃｈ ａｓ ｍ，Ｔｒ
ａｎｄ Ｈ−６），８．１８（１Ｈ，ｂｒ，Ｎ−Ｈ） ＦＡＢ Ｍａｓｓ ｍ／ｚ：５７９（Ｍ＋Ｈ），６０１
（Ｍ＋Ｎａ） ＵＶ：λｍａｘ２６６．０ｎｍ，λｍｉｎ２４３．４ｎ
ｍ ＩＲ（ＫＢｒ）：１９５５ｃｍ^-1（Ａｌｌｅｎｅ）

【００４６】（３）化合物１３の合成 化合物１２（９９ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌｅ）を１当量
のピリジニウム ｐ−トルエンスルホン酸（４４ｍｇ，
０．１７ｍｍｏｌｅ）存在下，ＭｅＯＨ（１７ｍｌ）に
溶解させ、油浴上５０℃にて一夜攪拌した。反応溶液を
そのまま分液し（ｓａｔＮａＨＣＯａｑ／ＣＨＣｌ₃＝
１／４）、有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥した。ひだ濾紙濾
過を行い、有機層を濃縮後、プレパラティブＴＬＣ（Ｃ
ＨＣｌ₃／ＥｔＯＨ＝９７／３）で分離精製し、化合物
１３を４０ｍｇ（収率７０％）得た。

【００４７】 ＦＡＢ Ｍａｓｓ ｍ／ｚ：３３７（Ｍ＋Ｈ） ＵＶ：λｍａｘ２６６．６ｎｍ，λｍｉｎ２３５．４ｎ
ｍ ＩＲ（ＫＢｒ）：１９５５ｃｍ^-1（Ａｌｌｅｎｅ）

【００４８】実施例５：化合物１４［式（Ｉ）：Ｒ₁＝
Ｍｅ，Ｒ₂＝Ｐｈ，Ｒ₃＝Ｐｈ，Ｒ₄＝Ｔｒ］の製造 参考例で得た化合物１（１００ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ
ｅ）を１当量の臭化リチウム（１５ｍｇ，０．１７ｍｍ
ｏｌｅ）存在下、Ａｒ雰囲気下にてＴＨＦ（２ｍｌ）に
溶解させ，−６０℃にて１５分攪拌した。次に３当量の
ｎＢｕＬｉ（０．５ｍｌ，０．５１ｍｍｏｌｅ，ｆ＝
０．９８）を滴下し３０分攪拌した後、２．４当量のＭ
ｓＣｌ（３２ｕｌ，０．４１ｍｍｏｌｅ）を滴下して１
時間攪拌した。このものに５当量のよう化銅（１７０ｍ
ｇ，０．８５ｍｍｏｌｅ）を５当量の臭化リチウム（７
４ｍｇ，０．８５ｍｍｏｌｅ）存在下、Ａｒ雰囲気下に
してＴＨＦ（５ｍｌ）に懸濁させ、氷浴上０℃で１５分
激しく攪拌し、５当量のＰｈＭｇＢｒ（０．８５ｍｌ，
０．８５ｍｍｏｌｅ，ｆ＝１．０）を滴下し、１５分攪
拌して調製した［ＰｈＣｕ・ＬｉＢｒ・ＭｇＢｒＩ］を
滴下し、５時間半攪拌した。ｓａｔＮＨ₄Ｃｌａｑを反
応液に水層が青色を呈するまで加えて反応をとめ、分液
（Ｅｔ₂Ｏ／Ｈ₂Ｏ＝３／２）し、有機層をＮａ₂ＳＯ₄で
乾燥した。ひだ濾紙濾過を行い、有機層を濃縮後、シリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（Ｃ３００）（ＡｃＯ
Ｅｔ／Ｈｅｘａｎｅ＝２／３）で分離精製し、白色あわ
状の化合物１４を（３２ｍｇ（収率２９％）得た。

【００４９】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δｐｐｍ：１．
４８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．１Ｈ_Z，５−Ｍｅ），２．３
０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．８３Ｈ_Z，７．０Ｈ_Z ａｎ
ｄ １５．８Ｈ_Z，Ｈ−２’），３．３３（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝６．６Ｈ_Z ａｎｄ １５．８Ｈ_Z，Ｈ−
２”），３．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．４Ｈ_Z ａｎ
ｄ １０．１Ｈ_Z，Ｈ−５’），３．４９（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝３．３Ｈ_Z ａｎｄ １０．１Ｈ_Z，Ｈ−
５”），４．９１（１Ｈ，ｍ，Ｈ−４’），６．４４
（１Ｈ，ｐｔ，Ｊ＝３．３Ｈ_Z ａｎｄ ７．０Ｈ_Z，Ｈ
−１’），７．１３〜７．４９（２５Ｈ，ｍ，Ｔｒ ａ
ｎｄ Ｐｈｓ ｉｎ Ａｌｌｅｎｅ），７．５１（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．１Ｈ_Z，Ｈ−６），８．２５（１Ｈ，
ｂｒ，Ｎ−Ｈ） ＦＡＢ Ｍａｓｓ ｍ／ｚ：６６７（Ｍ＋Ｎａ） ＵＶ：λｍａｘ２７０．４ｎｍ，λｍｉｎ２４６．２ｎ
ｍ ＩＲ（ＫＢｒ）：１９５５ｃｍ^-1（Ａｌｌｅｎｅ）

【００５０】また、上記のようにして得られた化合物１
４をメタノール中、ピリジニウムｐ−トルエンスルホン
酸で処理することにより５’位のトリチル基が除去され
たＲ₄が水素原子である化合物１５を合成することがで
きる。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ｒ₁は水素原子、ハロゲン原子または低級アル
   キル基を示し、Ｒ₂はアリール基、低級アルキル基また
   はシリル基を示し、Ｒ₃はアリール基または低級アルキ
   ル基を示し、Ｒ₄は水素原子または水酸基の保護基を示
   す。）で表される３’位にアレン構造を有するピリミジ
   ンヌクレオシド。
2. 【請求項２】 式（ＩＩ） 【化２】 （式中、Ｒ₁は水素原子、ハロゲン原子または低級アル
   キル基を示し、Ｒ₂はアリール基、低級アルキル基また
   はシリル基を示し、Ｒ₄は水素原子または水酸基の保護
   基を示し、Ｒ₅はアシル基およびスルホニル基を示
   す。）で表される化合物にＲ₃（Ｒ₃はアリール基または
   低級アルキル基を示す。）を有する有機銅試薬を反応さ
   せて、式（Ｉ） 【化３】 （式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₄は前記と同意義。）で
   表される化合物を得ることを特徴とする３’位にアレン
   構造を有するピリミジンヌクレオシドの製造法。