JPH05208995A

JPH05208995A - ビタミンｄ誘導体のための中間体および製造方法

Info

Publication number: JPH05208995A
Application number: JP4253404A
Authority: JP
Inventors: Percy Sarwood Manchand; パーシー・サーウツド・マンチヤンド; George Petros Yiannikouros; ジヨージ・ペトロス・イアニコウロス
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1991-08-09
Filing date: 1992-08-07
Publication date: 1993-08-20
Anticipated expiration: 2009-07-20
Also published as: EP0528209A1; DE69230274T2; ATE186538T1; DE69230274D1; DK0528209T3; JPH0653727B2; EP0528209B1; ES2139582T3

Abstract

(57)【要約】【構成】式【化１】式中、Ａは２３，２４−ビスノルステロイドまたは２
３，２４−ビスノル−９，１０−セコステロイド基であ
り、遊離原子価結合は２２−位置に存在し、そして存在
するヒドロキシ基は保護されており、Ｒ_１はｔ水素、カ
ルボキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルカ
ルボニルまたは非置換もしくは置換低級アルキルであ
り、そしてＲ_２はヒドロキシル、低級アルコキシまたは
非置換もしくは置換低級アルキルである、の化合物及び
その製造。【効果】上記化合物はカルシトリオール等のビタミン
Ｄ誘導体の合成中間体として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は、ビタミンＤ誘導体のための中間
体を製造する方法およびこれにより得られる新規な化合
物に関する。より詳しくは、本発明は、式

【化６】式中、Ａは２３，２４−ビスノルステロイドまたは２
３，２４−ビスノル−９，１０−セコステロイド基であ
り、その遊離原子価結合（ｆｒｅｅｖａｌｅｎｃｅｂ
ｏｎｄ）は２２−位置に存在し、そして存在するヒドロ
キシ基は保護されており、Ｒ_１は水素、カルボキシ、低
級アルコキシカルボニル、低級アルキルカルボニルまた
は非置換もしくは置換低級アルキルであり、そしてＲ_２
はヒドロキシル、低級アルコキシまたは非置換もしくは
置換低級アルキルである、の化合物を製造するにあた
り、１）式

【化７】の化合物を、ニッケル塩水和物または非水和ニッケル塩
と、プロトン源の存在下に、および還元剤と、有機溶媒
および配位子源の存在下に反応させ、その後、２）工程１の反応生成物を、式

【化８】ＡＸＩＩ式中、Ａは前に定義した通りであり、そしてＸはハロゲ
ンである、の化合物で処理して式ＩＶの対応する化合物
を生成せしめる、ことを特徴とする前記式ＩＶの化合物
の製造方法に関する。

【０００２】好ましくは、式ＩＩＩおよびＩＶにおい
て、Ｒ_１は水素であり、そしてＲ_２は低級アルコキシま
たは低級アルキルである。

【０００３】ここで使用するとき、用語「低級アルキ
ル」は、１〜７、好ましくは１〜４個の炭素原子を有す
る直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和炭化水素基、例えば、
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ
−ブチル、ネオペンチル、ペンチル、ヘプチルなどを意
味する。低級アルキル基は、例えば、ヒドロキシルまた
は低級アルコキシにより置換されていることができる。
用語「アルコキシ」は、アルキル基が上に定義した通り
であるアルキルエーテル、例えば、メトキシ、エトキ
シ、プロポキシ、ペントキシなどを意味する。さらにこ
こで使用するとき、用語ハロゲンは、好ましくは、ヨウ
素、臭素および塩素を包含する。

【０００４】用語「保護基」は、酸を触媒とする切り放
し、加水素分解または親核攻撃のとき、遊離ヒドロキシ
ル基を生ずるヒドロキシルを保護する基を意味する。適
当な保護基は、例えば、テトラヒドロピラニル、ベンジ
ル、ｔ−ブチルまたは４−メトキシ−テトラ−ヒドロピ
ラニルである。他の実施例は、ベンズヒドリル、トリチ
ル、アルファ−低級アルコキシ−アルキル、例えば、メ
トキシメチル、トリ（低級アルキル）シリル、例えば、
トリメチルシリル、ｔ−ブチルジエチルシリルまたはｔ
−ブチルジメチルシリルを包含する。

【０００５】用語「２３，２４−ビスノルステロイド
基」は、Ｃ_２３およびＣ_２４および引き続く炭素が通常
のステロイド鎖に存在せず、そしてその遊離原子価結合
を位置２２に有するステロイドを意味する。用語「２
３，２４−ビスノルセコステロイド」は、Ｃ_２３および
Ｃ_２４および引き続く炭素が通常のステロイド鎖に存在
せず、Ｃ_９およびＣ_１０が存在せず、そしてその遊離原
子価結合を位置２２に有するステロイドを意味する。前
記ステロイドにおいて、遊離ヒドロキシルが本発明の目
的に対して保護されていることが認められる。

【０００６】このようなステロイドの例は次の通りであ
る：

【化９】

【化１０】式中、Ｒ_３は水素またはＯＰであり、そしてＰは水素ま
たは保護基である。式ＩＶの化合物の例は、次の通りで
ある：

【化１１】式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、ＡおよびＰ前に定義した通り
である。式ＩＶａおよびＩＶｃの化合物は、また、本発
明の部分を形成する。

【化１２】式中、Ｒ_１、Ｒ_２、ＡおよびＸは前に定義した通りであ
り、そしてｎは０〜６の整数であり、ただしｎが０であ
るとき、プロトン源を反応のために必要とする。

【０００７】反応式Ｉにおいて、式ＩＩＩの化合物は既
知の化合物であるか、あるいは既知の方法に従い調製す
ることができ、式ＩＩＩの化合物をまずニッケル（Ｉ
Ｉ）塩、例えば、ニッケルアセトニルアセトネート、ハ
ロゲン化ニッケル、例えば、塩化ニッケルなどと、その
水和物として、あるいは、水和されていない場合、プロ
トン源の存在下に、反応させる。この反応は還元剤、例
えば、アルカリ土類金属またはアルカリ金属、好ましく
は亜鉛金属の存在下に、また配位子源である有機溶媒、
例えば、ピリジンまたは溶媒の混合物、例えば、ピリジ
ン−テトラヒドロフラン、ピリジン−アセトニトリルな
どの中で、あるいは有機溶媒、例えば、アルコールまた
はエーテルなどの中で、および配位子源、例えば、トリ
フェニルホスフィンなどの中で、便利には、０℃〜１５
０℃の範囲の温度において、５分〜２４時間かけて実施
して、式ＩＩＩの化合物のニッケル錯塩を生成する。

【０００８】次いで、生ずる錯塩を、その場で、式ＩＩ
の化合物の１種で、前述した溶媒または混合物の中で、
便利には、０℃〜１００℃の範囲の温度において、５分
〜２４時間かけて処理して、式ＩＶの対応する化合物を
生成する。式ＩＩの化合物は既知の化合物であるか、あ
るいは既知の方法に従い調製することができる。生ずる
式ＩＶの化合物を、既知の標準の方法、例えば、抽出お
よび引き続くクロマトグラフィーにより、単離および精
製することができる。

【０００９】プロトン源として、例えば、水、アンモニ
ウム塩、ピリジニウム塩などを使用することができる。

【００１０】ニッケル（ＩＩ）塩を触媒〜化学量論的量
で使用することができる。式ＩＩの化合物の例は、次の
式

【化１３】式中、Ｒ_３、ＰおよびＸは前に定義した通りである、の
化合物、ならびに次の化合物である：１（Ｓ），３
（Ｒ）−ビス−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−
２０（Ｒ）−（ヨードメチル）−９，１０−セコプレグ
ナ−５（Ｚ），７（Ｅ），１０（９）−トリエン；１
（Ｓ），３（Ｒ）−ビス−（ｔ−ブチルジメチルシリル
オキシ）−２２−ヨード−２３，２４−ビスノルコレス
タジエン；および３（Ｒ）−（ｔ−ブチルジメチルシリ
ルオキシ）−９，１０−セコプレグナ−５（Ｚ），７
（Ｅ），１０（９）−トリエン。

【化１４】式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびＰは前に定義した通りで
ある。

【００１１】反応式ＩＩにおいて、式ＩＶｂの化合物の
式ＩＶｃの化合物への転化は、二酸化硫黄のキレトロピ
ック（ｃｈｅｌｅｔｒｏｐｉｃｅｘｔｒｕｓｉｏｎ）
押出しの既知の方法、好ましくは弱塩基、例えば、重炭
酸ナトリウム、または有機塩基、例えば、ピリジンの存
在下に加熱することによって実施することができる。こ
の押出は溶媒、例えば、エタノールまたはピリジンの中
で３０〜１００℃の範囲の温度において実施する。生ず
る式ＩＶｃの生成物を普通の方法、例えば、抽出および
クロマトグラフィーにより単離する。

【００１２】式ＩＶｃの化合物は、光化学的異性化によ
り、例えば、４５０ワットの中圧ランプを使用して、便
利には０〜５０℃の範囲において、光増感剤、例えば、
９−アセチルアントラセンまたはチオキサンテンの存在
下に、式ＩＶｄの対応する化合物に転化することができ
る。異性化のための溶媒として、アルコール、例えば、
メタノール、炭化水素、例えば、ヘキサンを利用するこ
とができる。

【化１５】式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびＰは前に定義した通りで
あり、そしてＲ_４は低級アルキルである。

【００１３】反応式ＩＩＩにおいて、式ＩａまたはＩｂ
の最終生成物は、式ＩＶｃまたはＩＶｄの対応する化合
物から、有機金属試薬、例えば、Ｒ_４ＭｇＸまたはＲ_４
Ｌｉ、式中Ｒ_４は低級アルキルであり、そしてＸはハロ
ゲンである、エーテル溶媒、例えば、ジエチルエーテル
またはテトラヒドロフランの中で、約０℃〜７０℃の範
囲の温度において得ることができる。

【００１４】Ｐが式ＩａおよびＩｂの化合物中の保護基
であるとき、式Ｉａの化合物の脱保護は対応するビタミ
ンＤ３化合物に導く。式Ｉｂの化合物の場合において、
脱保護はトランス異性体に導き、これを前述したように
光増感してビタミンＤ_３化合物を生成することができ
る。

【化１６】式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４およびＰは前に定義した
通りである。

【００１５】反応式ＩＶにおいて、式ＩＶａの化合物
は、既知の化合物であり、後述するように、式Ｉａの既
知の化合物に転化することができる。

【００１６】このような転化は、例えば、次の参考文献
に記載されているように、有機金属試薬との反応および
引き続く光分解を包含する：（ａ）Ｊ．ツジ（Ｔｓｕｊｉ）ｅｔａｌ．、ＰＣＴ
国際出願ＷＯ９０００５６０（１９９０年１月２５
日）；Ｃ．Ａ．１９９０、１１２、２１７３５２ｇ；（ｂ）Ｂ．シェネッカー（Ｓｃｈｏｅｎｃｋｅｒ）ｅ
ｔａｌ．、テトラヘドロン・レターズ（Ｔｅｔｒａｈ
ｅｄｒｏｎＬｅｔｔｅｒｓ）１９９０、３１、１２５
７；Ｇｅｒ（Ｅａｓｔ）ＤＤ２７３，０６５（１９８
９、１１月１日）；Ｃ．Ａ．１９９０、１１２、２１７
３５１ｆ；（ｃ）シェネッカー（Ｓｃｈｏｅｎｃｋｅｒ）ｅｔ
ａｌ．、Ｇｅｒ（Ｅａｓｔ）ＤＤ２６８，９５６（１９
８９、６月１４日）；Ｃ．Ａ．１９９０、１１２、１１
９２４２６；および（ｄ）ファッスラー（Ｆａｓｓｌｅｒ）ｅｔａ
ｌ．、Ｇｅｒ（Ｅａｓｔ）ＤＤ２７２，０６８Ｃ．
Ａ．１９９０、１１２、１９８８９５ｔ。

【００１７】保護基は酸を触媒する切り放しにより除去
することができ、これは有機酸または無機酸で処理する
ことによって実施する。好ましい無機酸の例は、鉱酸、
例えば、硫酸、塩酸などである。好ましい有機酸の例
は、低いアルカン酸、例えば、酢酸、ｐ−トルエンスル
ホン酸などである。酸を触媒する切り放しは水性媒質ま
たは有機溶媒の媒質の中で実施できる。有機酸またはア
ルコールを使用するとき、有機酸またはアルコールは溶
媒の媒質であることができる。テトラ−ヒドロピラニル
の場合において、切り放しは一般に水性媒質中で実施す
る。このような切り放しを実施するとき、温度および圧
力は臨界的ではなく、そしてこの反応は室温において実
施することができる。

【００１８】シリル保護基の親核切り放しの場合におい
て、親核物質、例えば、フッ化物、臭化物、ヨウ化物を
既知の方法に従い使用することができる。

【００１９】次の実施例によって、本発明をさらに説明
する。すべての温度はセ氏である。

【００２０】

【実施例】

実施例１５８０ｍｌのジクロロメタン中の５０ｇの９，１０−セ
コ−３β−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２０
−（Ｓ）−（ヒドロキシメチル）−プレグナ−５
（Ｅ）、７（Ｅ），１０（１９）−トリエンのＳＯ_２付
加物、これはヘッセ（Ｈｅｓｓｅ）の方法（米国特許第
４，７７２，４３３号、１９８８年９月２０日）に従い
調製した、の溶液に、２０．５ｇのイミダゾールおよび
６０ｇのトリフェニルホスフィンを添加した。反応混合
物をアルゴン雰囲気下に−１０℃に冷却し、そして反応
温度を１０℃以下に保持しながら、２０分かけて冷却し
た。この混合物を０．５時間撹拌し、次いで冷却浴を除
去し、そして２時間撹拌した；薄層クロマトグラフィー
は反応が完結したことを示した。１５ｍｌのエタノール
を添加し、そしてこの混合物を１時間撹拌した。次い
で、この混合物に、１０ｍｌのＨ_２Ｏ中の１５ｇのチオ
硫酸ナトリウム５Ｈ_２Ｏを添加して（過剰のヨウ素をク
ェンチングし、そして０．５時間撹拌した。溶媒を真空
除去して乾固した。残留物を１．０リットルのジエチル
エーテルでスラリー化した。次いで、エーテル抽出液を
デカンテーションし、次いで追加の２×７５０ｍｌのエ
ーテル抽出液をデカンテーションした。一緒にした抽出
液を７５０ｍｌの１：１ブライン−Ｈ_２Ｏで洗浄し、次
いで硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空蒸発すると、
６０ｇの粗製Ｃ−２２−ヨード−ＳＯ_２−付加物のトリ
メチルシリルエーテルが得られた。これを５０ｍｌの
１：１酢酸エチル−ヘキサン中に溶解し、そしてヘキサ
ン中の５％の酢酸エチル中で詰めた８００ｇのシリカゲ
ル（２００〜４００メッシュ）のカラムに適用した。２
７０ミリバールの空気圧において、１０×５００ｍｌの
ヘキサン中の５％の酢酸エチル、および１０×１．０リ
ットルの１０％の酢酸エチル−ヘキサンで溶離する。分
画４〜２０を一緒にし、そして真空蒸発させると、５０
ｇ（７１％の収率）の９，１０−セコ−３−（ｔ−ブチ
ルジメチルシリルオキシ）−５（Ｅ），７（Ｅ），１０
（９）−トリエンの６（Ｒ，Ｓ）−ＳＯ_２付加物が淡黄
色泡として得られた。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ０．０５（６Ｈ，Ｍｅ_２
Ｓｉ）０．６０／０．６９（３Ｈ，ＣＨ_３−１８）、
０．９０（９Ｈ，ｔ−ＢｕＳｉ）、１．０２／１．０６
（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＣＨ_３−２１）、３．２０−
３．３０（２Ｈ，ｍ，ＣＨ_２Ｉ）３．６５（２Ｈ，ｂｒ
ｓ，ＣＨ_２ＳＯ_２）、４．００（１Ｈ，ｂｒｓ，Ｃ
ＨＯＳｉ）、４．５８（１Ｈ，ｄのｄ，Ｊ＝２および７
Ｈｚ，ＣＨ−６）、４．７２（１Ｈ，ｄのｄ，Ｊ＝２お
よび７Ｈｚ，ＣＨ−７）。

【００２１】実施例２（６３．０ｇ）の１（Ｓ），３（Ｒ）−ビス−（ｔ−ブ
チルジメチルシリルオキシ）−９，１０−セコエルゴス
タのＳＯ_２付加物〔（６Ｓ）−および６（Ｒ）〕の混合
物。４５０ｍｌのＣＨ_２Ｃｌ_２および１５０ｍｌのメタ
ノール中の５，７（Ｅ），１０（１９），２２（Ｅ）−
テトラエン〔カルベリレイ（Ｃａｌｖｅｒｌｅｙ）、テ
トラヘドロン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ）、１９８７、
Ｖｏｌ．４３、４６０９、の方法に従い調製した〕を−
１０℃に冷却し、そして１０分間オゾン処理した。この
混合物をアルゴンでパージし、１０．２５ｇの粉末状ホ
ウ水素化ナトリウムで処理し、次いで室温に加温した。
撹拌を室温において２．０時間撹拌し、そしてこの混合
物を真空濃縮乾固した。残留物を３５０ｍｌの塩酸およ
び２５０ｍｌの酢酸エチルの混合物で注意して処理し
た。有機相を分離し、そして水性相２５０ｍｌの酢酸エ
チルで再抽出した。一緒にした有機抽出液を１５０ｍｌ
の飽和プラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、
濾過し、そして蒸発すると、６５．４ｇの淡黄色ガラス
が得られた。これを５００ｇのシリカ（２３０〜４００
メッシュ）のクロマトグラフィーにかけ、３．６リット
ルのヘキサン中の１０％の酢酸エチル、３．６リットル
のヘキサン中の１５％の酢酸エチル、５．４リットルの
ヘキサン中の２０％の酢酸エチル、および２リットルの
２５％の酢酸エチルで溶離すると、４２．６４ｇ（８
５．５％）の所望の１（Ｓ），３（Ｒ）−ビス（ｔ−ブ
チルジメチルシリルオキシ）−２０（Ｓ）−（ヒドロキ
シメチル）−９，１０−セコプレグナ−５（Ｅ），７
（Ｅ），１０（９）−トリエンの６（Ｒ，Ｓ）−ＳＯ_２
付加物が得られた。主要な異性体の純粋な試料がガラス
として得られた：融点１００−１０３℃；〔α〕^２５ _Ｄ
＋２．５４°（ＣＨＣｌ_３，Ｃ＝１．０２６）；ＵＶ
（ＥｔＯＨ）２０３（ε＝２０，８８０）ｎｍ；ＩＲ
（ＣＨＣｌ_３）３６２５ｃｍ^−１；^１ＨＮＭＲ（ＣＤ
Ｃｌ_３）δ０．０５（２×Ｍｅ_２Ｓｉ）、０．６５（３
Ｈ，ｓ，ＣＨ_３−１８）、０．８５（２ｘ−ｔ−ＢｕＳ
ｉ）、１．０５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＣＨ_３−２
１）、３．４０（１Ｈ、ｄのｄ，Ｊ＝２および７Ｈｚ，
ＣＨ_ＡのＣＨ_２ＯＨ）、３．６０（１Ｈ，ｄ，ＣＨ_２Ｓ
Ｏ_２のＣＨ_Ａ）、３．６５（１Ｈ，ｄのｄ，ＣＨ_２ＯＨ
のＣＨ_Ｂ）、３．９５（１Ｈ，ｄのｄ，ＣＨ_２Ｓ
Ｏ_２）、４．２０（１Ｈ，ｂｒｓ，ＣＨＯＳｉ）、
４．３７（１Ｈ，ｄ，ＣＨ−６）、４．７１（１Ｈ，
ｄ，ＣＨ−７）；ＭＳｍ／ｚ５７４（Ｍ−Ｓ
Ｏ_２）。Ｃ_３４Ｈ_６２Ｏ_５ＳＳｉ_２についての計算値：Ｃ，６
３．９０；Ｈ，９．９８；Ｓ，５．０２。実測値：Ｃ，
６４．２９；Ｈ，９．９３；Ｓ，４．７５。

【００２２】実施例３３００ｍｌのジクロロメタン中の１９．５ｇのイミダゾ
ールおよび３６．６１ｇのトリフェニルホスフィンを３
３．１ｇのヨウ素で処理した。この混合物を１０℃にお
いて１５分間撹拌し、そして２００ｍｌの塩化メチレン
中の４１．６４ｇのエピマーのアルコール（実施例２に
おいて調製した）の溶液で処理した。室温において２．
５時間撹拌し、そしてこの混合物を濾過した。濾液を４
００ｍｌの２％のチオ硫酸ナトリウム、２００ｍｌの
０．５Ｎ塩酸、２００ｍｌの飽和ブラインで洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発させると、灰色の
固体が得られ、これを４００ｍｌのエーテルとともに１
５分間撹拌し（トリフェニルホスフィンオキシドを除去
するために）そして濾過した。濾液を蒸発させると、５
３．７ｇの６Ｓおよび６Ｒのエピマーのヨウ化物の粗製
混合物が得られた。４７５ｇのシリカゲル（２３０〜４
００メッシュ）のクロマトグラフィー（５ｐｓｉの圧力
下に）にかけ、１リットルのヘキサン、３．６リットル
のヘキサン中の５％の酢酸エチルおよび３．６リットル
のヘキサン中の１０％の酢酸エチルで溶離し、２００ｍ
ｌの分画を集めると、４０．７９ｇの１（Ｓ），３
（Ｒ）−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２
０（Ｓ）−（ヨードメチル）−プレグナ−５（Ｅ），７
（Ｅ），１０（９）−トリエンの６（Ｒ，Ｓ）−ＳＯ_２
付加物が得られた。ジアステレオマー（異性体Ａおよび
異性体Ｂ）の各の純粋な試料を上のクロマトグラフィー
から単離し、そして次のように特性決定された。異性体
Ａ：非晶質固体、融点７８−８２℃、〔α〕^２５ _Ｄ＋３
１．９４°（ＣＨＣｌ_３，Ｃ＝１．００）ＵＶ（ＥｔＯ
Ｈ）２０１（ε＝２３，１００）；^１ＨＮＭＲ（ＣＤ
Ｃｌ_３）δ０．０５（２×Ｍｅ_２Ｓｉ）、０．７０（３
Ｈ，ｓ，ＣＨ_３−１８）、０．９０（２×ｔ−ＢｕＳ
ｉ）、１．０３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＣＨ_３−２
１）、３．２１（１Ｈ，ｄのｄ，ＣＨ_２ｌのＣＨ_Ａ）、
３．３２（１Ｈ，ｄのｄ，ＣＨ_２ｌのＣＨ_Ｂ）、３．６
１（１Ｈ，ｄ，ＣＨ_２ＳＯ_２のＣＨ_Ａ）、３．９２（１
Ｈ，ｄ，ＣＨ_２ＳＯ_２のＣＨ_Ｂ）、４．２０（１Ｈ，Ｃ
ＨＯＳｉ）、４．３６（１Ｈ，ＣＨＯＳｉ）、４．６５
（１Ｈ，ｄ，ＣＨＳＯ_２）、４．７０（１Ｈ，ＣＨ−
７）；ＭＳｍ／ｚ５５２（Ｍ−ＳＯ_２−１３２）。Ｃ_３４Ｈ_６１ＩＯ_４ＳＳｉ_２についての計算値：Ｃ，５
４．５２；Ｈ，８．２１；Ｓ，４．２８；Ｉ，１６．９
４。Ｃ，５４．４８；Ｈ，８．４６；Ｓ，４．３８；
Ｉ，１７．２３。

【００２３】実施例４アルゴン入口バブラーでキャップされた凝縮器を装備し
そして磁気撹拌機を含有する、２５０ｍｌの丸底フラス
コに、５６ｍｌの９５％のエタノール（２Ｂ）中の５．
５ｇ（８．６ミリモル）の実施例２からのアルコールを
供給し、この混合物を５時間の間還流撹拌した。次い
で、それを真空（水スピレーター）下に濃縮乾固し、１
５０ｍｌのヘキサンで希釈し、そして濾過した。フィル
ターケークを多少のヘキサンで洗浄し、そして一緒にし
た濾液および洗液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過
し、そして蒸発させると、４．５３ｇの濃厚な黄色油が
得られた。これをヘキサン中で詰めた８６ｇのフラッシ
ュシリカゲル（４０μｍ）のクロマトグラフィーにか
け、ヘキサン中の２％、３％、および５％の酢酸エチル
で溶離し、薄層クロマトグラフィー（ヘキサン中の２５
％の酢酸エチル）によりクロマトグラフィーの進行☆お
モニターした。適当な分画を一緒にし、そして溶媒を蒸
発により除去すると、１．６５ｇの１（Ｓ），３（Ｒ）
−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２０
（Ｓ）−（ヒドロキシメチル）−９，１０−セコプレグ
ナー５（Ｅ），７（Ｅ），１０（９）−トリエンが白色
固体としてが得られた：融点１１６−１１７℃，〔α〕
^２５ _Ｄ＋４８．２０°（ＣＨＣｌ_３，Ｃ＝１．１４）；
ＵＶ（ＥｔＯＨ）２６９（ε＝２３，６００）ｎｍ；Ｉ
Ｒ（ＣＨＣｌ_３）３６２５ｃｍ^−１；^１ＨＮＭＲ（Ｃ
ＤＣｌ_３）０．６０（１２Ｈ，２×ＳｉＭｅ_２）。０．
５７（３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３−１８）、０．８６（９Ｈ，
ｓ，ｔ−ＢｕＳｉ）。０．９０（９Ｈ，ｓ，ｔ−ＢｕＳ
ｉ）、１．０６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＣＨ_３−２
１）、３．４０（１Ｈ，ｄのｄ，Ｊ＝１１および３Ｈ
ｚ，ＣＨ_２ＯＨのＨ_Ａ）、３．６６（１Ｈ，ｄのｄ，Ｊ
＝１１および３Ｈｚ，ＣＨ_２ＯＨのＨ_Ｂ）、４．２１
（１Ｈ，ｂｒ，ｓ，ＣＨＯＳｉ）、４．５３（１Ｈ，ｂ
ｒｓ，ＣＨＯＳｉ）。４．９４（１Ｈ，ｓ，ＣＨ−１
９）、４．９９（１Ｈ，ｓ，ＣＨ−１９）、５．８３
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，ＣＨ−７）、６．４５（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，ＣＨ−６）；ＭＳｍ／ｚ５
７４（Ｍ^＋，５）。Ｃ_３４Ｈ_６２Ｏ_３Ｓｉ_２についての計算値：Ｃ，７１．
０２；Ｈ，１０．８７。実測値：Ｃ，７１．０４；Ｈ，１０．９９。

【００２４】実施例５アルゴン入口バブラーおよび滴下漏斗を装備し、そして
磁気撹拌棒を含有する、１００ｍｌの３首丸底フラスコ
に、０．８６１ｇのイミダゾール、１．６６ｇのトリフ
ェニルホスフィン、２０ｍｌの塩化メチレン、および
１．４６ｇのヨウ素を供給した。この混合物を室温にお
いて１５分間撹拌し、１０℃に冷却し、そして１０ｍｌ
の塩化メチレン中の１．６５ｇの実施例４からのアルコ
ールの溶液で処理した。室温において１．５時間撹拌
し、そしてこの混合物を濾過した。フィルターケークを
２０ｍｌの塩化メチレンで洗浄し、そして一緒にした濾
液および洗液を３０ｍｌの冷（約１０℃）の０．５Ｎ塩
酸、２×５０ｍｌの飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥し、そして蒸発させると、半固体が得られ
た。これを５０ｍｌのエーテルでスラリー化し、濾過し
（トリフェニルホスフィンオキシドを除去するため）、
そして濾液を真空濃縮すると、２．７４ｇのガムが得ら
れた。ヘキサン中で詰めた４５ｇのシリカ（４０μｍ）
のフラッシュクロマトグラフィーにかけ、適当な分画を
集め、そして蒸発させると、ガムが得られ、これを高真
空（０．２７ミリバール）下に乾燥すると、１．７２ｇ
の１（Ｓ），３（Ｒ）−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリ
ルオキシ）−２０（Ｓ）−（ヨードメチル）−９，１０
−セコプレグナ−５（Ｅ），７（Ｅ），１０（９）−ト
リエンが泡として得られた：〔α〕^２５ _Ｄ＋２４．９９
°（ＣＨＣｌ_３，Ｃ＝１．０６８２）ＵＶ（ＥｔＯＨ）
２６７（ε＝２１，６００）ｎｍ；^１ＨＮＭＲδ０．
０５（１２Ｈ，２×ＳｉＭｅ_２）、０．５８（３Ｈ，
ｓ，ＣＨ_３−１８）、０．９０（１８Ｈ，（２ｘｔ−
ＢｕＳｉ）、１．０５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＣＨ_３
−２１）、３．２０（１Ｈ，ｄのｄ，ＣＨ_２ＩのＣ
Ｈ_Ａ）、３．３３（１Ｈ，ｄ，ＣＨ_２ＩのＣＨ_Ｂ）、
４．２２（１Ｈ，ｂｒｓ，ＣＨＯＳｉ）、４．５５
（１Ｈ，ｂｒｓ，ＣＨＯＳｉ）、４．９４（１Ｈ，
ｓ，ＣＨ_２−１９のＣＨ_Ａ）、４．９９（１Ｈ，ｓ，Ｃ
Ｈ_２−１９のＣＨ_Ｂ）、５．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２
Ｈｚ，ＣＨ−７）、６．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈ
ｚ，ＣＨ−６）。

【００２５】実施例６５０ｍｌの塩化メチレン中の２．５ｇの３β−（イソプ
ロピルジメチルシリルオキシ）−２２−ヒドロキシ−２
３，２４−ビスノルコレスタ−５−エンの撹拌した溶液
に、２．６２ｇ（１０ミリモル）のトリフェニルホスフ
ィン、２．５４ｇ（１０ミリモルのヨウ素、および１．
０２ｇ（１５ミリモル）のイミダゾールを添加した。こ
の混合物を室温において１．５時間撹拌し、濃縮し、そ
して残留物ををジエチルエーテルで希釈した。濾過しそ
して濾液を蒸発させると、３β−（イソプロピルジメチ
ルシリルオキシ）−２２−ヨード−２３，２４−ビスノ
ル−コレスタ−５−エンが得られ、これをそれ以上精製
しないで次の工程（実施例７）において使用した。

【００２６】実施例７１０ｍｌのピリジンおよびテトラヒドロフランの１：１
混合物中の０．６５ｇの亜鉛粉末、１．２ｇの塩化ニッ
ケル６Ｈ_２Ｏ、および２．０ｇ（２０ミリモル）のアク
リル酸エチルの混合物をアルゴン雰囲気下に６５℃にお
いて３０分間撹拌し、次いで３５℃に冷却した。次い
で、１０ｍｌのピリジンおよびテトラヒドロフランの
１：１混合物中の３．５ｇの実施例６からのヨウ化物の
溶液を反応混合物に５分かけて添加した。この混合物を
３５℃において２時間撹拌し、次いで１００ｍｌの酢酸
エチルで希釈した。この混合物を２×５０ｍｌの８％の
ＥＤＴＡおよび８％の重炭酸ナトリウムから成る溶液、
２×５０ｍｌの飽和ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム
で乾燥し、濾過し、そして蒸発すると、ガムが得られ、
これをシリカゲルのクロマトグラフィーにかけると、エ
チル３β−（イソプロピルジメチルシリルオキシ）−２
６，２７−ビスノル−コレスタ−５−エン−２５−オエ
ートが得られた：ＩＲ（ＣＨＣｌ_３）１７２５（エステ
ル）ｃｍ^−１；^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ０．０３
（Ｍｅ_２Ｓｉ）０．６５（ｓ，ＣＨ_３，ＣＨ_３−１
８）、０．７２（６Ｈ，ｓ，２ｘＣＨ_３）、０．８５
（６Ｈ，ｄ，Ｍｅ_２ＣＨ）、０．９２（ｄ，ＣＨ_３−２
１）０．９５（３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３−１９）、１．２５
（ＣＨ_３，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）３．４８（１Ｈ，ｍ，ＣＨ
−３）、４．１１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＣＨ
_２Ｏ）、５．３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，ＣＨ−６）。

【００２７】実施例８１１７ｍｌのアセトンおよび８ｍｌのジメチルスルホキシ
ド中の対応するＣ_２２アルコールから調製した、３．０
ｇの１α，３β−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ）−２２−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）−２
３，２４−ビスノル−コレスタ−５−エンの溶液を１．
５ｇのヨウ化ナトリウムで処理し、そしてこの混合物を
１８時間還流撹拌した。それを室温に冷却し、３０ｍｌ
の水で希釈し、そして７０ｍｌの酢酸エチルで抽出し
た。一緒にした抽出液を２×５０ｍｌの飽和ブラインで
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発させる
と、２．７５ｇの固体が得られ、これをエタノール−メ
タノール（１：２）の混合物から結晶化すると、１α，
３β−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２２
−ヨード−２３，２４−ビスノル−コレスタ−５−エン
が無色の結晶として得られた、融点１４４−１４６℃；
〔α〕_Ｄ＋２０．３８°（ＣＨＣｌ_３，Ｃ＝０．９２
７）。Ｃ_３４Ｈ_６３ＩＯ_２Ｓｉ_２についての計算値：Ｃ，５
９．４５；Ｈ，９．２４；Ｉ，１８．４７。実測値：
Ｃ，５９．５４；Ｈ，９．２９；Ｉ，１８．１７。

【００２８】実施例９１．５ｍｌのテトラヒドロフランおよび１．０ｍｌのピ
リジン中の２５０ｍｇの塩化ニッケル６Ｈ_２Ｏ、３５０
ｍｇの亜鉛ダストおよび０．５ｍｌのアクリル酸エチル
の撹拌した混合物を６０℃において２５分間撹拌し、次
いで室温に冷却した。生ずる煉瓦赤色の混合物に、２ｍ
ｌのテトラヒドロフラン中の５００ｍｇの実施例８にお
いて得られたヨウ化物を添加し、そして室温において一
夜撹拌し、次いで５０℃に４時間加熱した。この混合物
を７５ｍｌの酢酸エチルで希釈し、そしてセライト（Ｃ
ｅｌｉｔｅ）で濾過し、そして濾液を２×２５ｍｌの飽
和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そし
て蒸発させると、５４０ｍｇのガムが得られた。これを
２０ｇのシリカゲル（７０〜２３０メッシュ）のクロマ
トグラフィーにかけ、ヘキサン中の２５％の酢酸エチル
で溶離し、エーテル−メタノールから結晶化すると、エ
チル１α，３β−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ）−２６，２７−ビスノル−コレスタ−５−エン−２
５−オエートが得られた、３３０ｍｇ（６８．５％の収
率）、融点９７−１００℃；〔α〕^２５ _Ｄ＋１３．４８
°（ＣＨＣｌ_３，Ｃ＝０．９８６）。Ｃ_３９Ｈ_７２Ｏ_４Ｓｉ_２についての計算値：Ｃ，７０．
８５；Ｈ，１０．９８。実測値：Ｃ，７０．４７；Ｈ，１０．８５。

【００２９】実施例１０磁気撹拌機およびガスバブラーを装備した５００ｍｌの
３首フラスコに、Ｃ_１−Ｃ_３．１ｇの亜鉛ダストを供給
した。これに６０ｍｌのテトラヒドロフラン−ピリジン
の１：１混合物、および９．５ｇの塩化ニッケル６Ｈ_２
Ｏおよび１９．５ｍｌのアクリル酸エチルを添加した。
次いでこの混合物を６５℃に加熱し、その間アルゴン雰
囲気下に３０分間撹拌して、赤味がかった褐色溶液が得
られた。この混合物を３０℃に冷却し、そして１：１テ
トラヒドロフラン−ピリジン中の５０ｇのＣ−２２−ヨ
ードＳＯ_２付加物のトリメチルシリルエーテル（実施例
１から）の溶液を１時間かけて、反応温度を４５℃以下
に維持する速度で添加した。この混合物を周囲温度にお
いて２．５時間撹拌した。薄層クロマトグラフィー
（７：３ヘキサン−酢酸エチル）は反応の完結を示し
た。この混合物をセライト（Ｃｅｌｉｔｅ）のパッドを
通して濾過し、そして２×１００ｍｌの酢酸エチルです
すいだ。濾液を１／３の体積に濃縮し、次いで１．５リ
ットルの酢酸エチルを添加した。次いでこれを４×１０
０ｍｌのＥＤＴＡ溶液（１．０リットルに希釈した８０
ｇのＥＤＴＡ／８０ｇの重炭酸ナトリウム）、２×１０
０ｍｌの１：１ブライン−水、２×１００ｍｌの飽和ブ
ライン、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空蒸発させると、
３９ｇ（８％の収率）のエチル３（Ｒ）−（ｔ−ブチル
ジメチルシリルオキシ）−９，１０−セコ−２６，２７
−ビスノル−コレスタ−５（Ｅ），７（Ｅ），１０（１
９）−トリエン−２５−オエートの６（Ｒ，Ｓ）−ＳＯ
_２付加物が得られた。この物質をそれ以上精製しないで
そのまま次の工程において使用した。

【００３０】実施例１１３９ｇのＣ−２５−エチルエステルＳＯ_２付加物のトリ
メチルシリルエーテル（実施例１０から）、３５ｇの重
炭酸ナトリウムおよび５００ｍｌの９５％のエタノール
をアルゴン雰囲気下に２時間還流加熱した。冷却後、不
溶性物質を濾過により除去し、そして２×１５０ｍｌの
ＥｔＯＡｃですすいだ。濾液および洗液を蒸発させ、そ
して残留物をを１．０リットルの酢酸エチル中に取っ
た。これを３×５００ｍｌの１：１ブライン−水および
５００ｍｌのブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
し、そして蒸発乾固すると、４３ｇの粗生成物が得られ
た。これを３０ｍｌの酢酸エチル中に溶解し、そしてヘ
キサン中の５％の酢酸エチル中で前以て詰めた８０ｇの
フラッシュシリカ（２００〜４００メッシュ）に適用し
た。２７０ミリバールの空気圧において１０×５００ｍ
ｌのヘキサン中の５％の酢酸エチル（４：１ヘキサン／
ＥｔＯＡｃ）で溶離した。分画４〜７を一緒にし、そし
て真空蒸発させ、そして最後に０．５ｍｍＨｇにおいて
２時間真空蒸発させると、３１ｇ（８９％）のエチル
（３Ｒ）−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−９，
１０−セコ−２６，２７−ビスノル−コレスタ−５
（Ｅ），７（Ｅ），１０（１９）−トリエン−２５−オ
エートが無色の油として得られた。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ_３）δ０．０５（６Ｈ，ＳｉＭｅ_２）、０．５５（３
Ｈ，ｓ，ＣＨ_３−１８）、０．９３（９Ｈ，ｓ，ｔ−Ｂ
ｕＳｉ）、０．９５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＣＨ_３−
２１）、１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，エステルの
ＣＨ_３）、３．８２（１Ｈ，ｍ，ＣＨ−３）、４．１２
（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，エステルのＣＨ_２）、４．６
４（１Ｈ，ｓ，ＣＨ_Ａ−１９）、４．９２（１Ｈ，ｓ，
ＣＨ_Ｂ−１９）、５．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，
ＣＨ−７）、６．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，ＣＨ
−６）。

【００３１】実施例１２手順Ａ：機械的撹拌機、アルゴン入口および凝縮器を
装備した２５０ｍｌの３首丸底フラスコに、１７．２３
ｇ（０．２３６モル）の亜鉛ダスト，４０ｍｌの１：１
ピリジン／テトラヒドロフラン（ナトリウムベンゾフェ
ノンケチルからアルゴン雰囲気下にテトラヒドロフラン
をディーン−スタークトラップした）、１２．７８ｇの
粉末状塩化ニッケル６Ｈ_２Ｏおよび２５．８ｍｌのアク
リル酸エチルを供給した。この撹拌した混合物を６５〜
７０℃に３０分間加熱すると、オレンジ色の混合物が得
られ、室温に冷却し、そして４０ｍｌの１：１ピリジン
−テトラヒドロフラン中の４０．０ｇのＣ−２２ヨウ化
物（実施例３から）の溶液で処理した。この混合物を４
５℃において１．５時間撹拌した。薄層クロマトグラフ
ィー（１：４酢酸エチル／ヘキサン）が約５０％のみの
ヨウ化物の生成物への転化を示したので、４．０ｇの塩
化ニッケル６Ｈ_２Ｏおよび５．０ｍｌのアクリル酸エチ
ルを添加した。４５℃においてさらに３．５時間撹拌
し、そして反応混合物をアルゴン雰囲気下に０℃で一夜
貯蔵した。それは７０．０ｍｌの酢酸エチルで希釈し、
そしてセライトを通して濾過し、ｗｃ３×１００ｍｌの
部分の酢酸エチルで洗浄した。一緒にした濾液および洗
液を２００ｍｌの氷冷１Ｎ塩酸、３×２５０ｍｌの飽和
ブライン（多少の乳濁液）で洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥し、濾過し、そして蒸発させると、４０．７ｇの
エチル１（Ｓ），３（Ｒ）−ビス（ｔ−ブチルジメチル
シリルオキシ）−９，１０−セコ−２６，２７−ビスノ
ルコレスタ−５（Ｅ），７（Ｅ），１０（１９）−トリ
エン−２５−オエートの６（Ｒ，Ｓ）−ＳＯ_２付加物が
泡として得られた。薄層クロマトグラフィー（シリカゲ
ル、１：１酢酸エチル−ヘキサン）はＲｆ０．５７およ
びＲｆ０．４５に所望生成物を示した。出発ヨウ化物は
Ｒｆ０．７１およびＲｆ０．５１を有した。粗製エステ
ルの混合物を実施例１３Ａに記載されているようにトリ
エンに直接転化した。別々の実験において、１０ｍｌの
ヘキサン中の５％のアクリル酸エチル中のエステルの異
性体混合物のバッチを、５％の酢酸エチル中で詰めた６
０ｇのフラッシュシリカゲル（４０μｍ）のクロマトグ
ラフィーにより精製し、そしてヘキサン中の１０％の酢
酸エチルで溶離し、３０ｍｌの分画を集めた。異性体Ａ
（１．７ｇ）は分画１４〜２２の中に現れるが、純粋な
異性体Ｂは濾液ケーク３１〜４２（４３７ｍｇ）の中に
現れた。クロマトグラフィーの進行を薄層クロマトグラ
フィー（ヘキサン中の２０％の酢酸エチル）によりモニ
ターした。異性体Ａ：これは非晶質固体として得られた：融点６８
−７０℃；〔α〕_Ｄ＋１９．０９°（ＣＨＣｌ_３，Ｃ＝
０．９５８）；ＵＶ２０２（ε＝２２２１０）、２６６
（ε＝２３０）ｎｍ；ＩＲ（ＣＨＣｌ_３）１７２２ｃｍ
^−１；^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ０．０５（１２
Ｈ，２×Ｍｅ_２Ｓｉ）、０．６４（３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３−
１８）、０．８５（１８Ｈ，２×ｔ−ＢｕＳｉ）、０．
９５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＣＨ_３−２１）、１．２
５（３Ｈ，ｔ，エステルのＣＨ_３）、３．６１（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，ＣＨ_２ＳＯ_２のＣＨ_Ａ）、３．９５
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，ＣＨ_２ＳＯ_２のＣＨ_Ｂ）、
４．１２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，エステルのＣＨ
_２Ｏ）、４．１８（１Ｈ，ｂｒｓ，ＣＨＯＳｉ）、
４．３６（１Ｈ，ｂｒｓ，ＣＨＯＳｉ）、４．６５
（２ｈ，Ｑ，ＣＨ−７＋ＣＨ−６）；ＭＳ６５８（Ｍ
−ＳＯ_２）。異性体Ｂ：これはガムとして得られた、〔α〕_Ｄ−１
９．７６°（ＣＨＣｌ_３、Ｃ＝０．６８３０）。

【００３２】手順Ｂ：機械的撹拌機、温度計、およびア
ルゴン入口バブラーでキャッップした凝縮器を装備した
１００ｍｌの３首丸底フラスコに、２０ｍｌのピリジ
ン、２．３８ｇの粉末状塩化ニッケル６Ｈ_２Ｏ、３．２
７ｇの亜鉛ダストおよび４．８８ｍｌのアクリル酸エチ
ルを供給した。この混合物を６０℃においてアルゴン雰
囲気下に３０分間撹拌すると、それは深い赤色となっ
た。それを室温（２３℃）に冷却し、そして１０ｍｌの
ピリジン中の７．４９ｇのヨウ化物（実施例３から）の
溶液で処理した。わずかの発熱（２３℃→２８℃）が発
生した。この混合物を室温において２．５時間撹拌し、
５０ｍｌの酢酸エチルで希釈し、そしてセライトで濾過
した。セライトを１００ｍｌの酢酸エチルで洗浄し、そ
して一緒にした濾液および洗液を順次に１００ｍｌの飽
和ブライン：水（１：１）、２００ｍｌの１．０Ｎ塩
酸、１００ｍｌの１．０Ｎ塩酸、１００ｍｌの飽和ブラ
インで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そ
して蒸発させると、７．２２ｇの淡黄色の泡が得られ
た。これをヘキサン中で詰めた９５ｇのシリカゲルのク
ロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中の３％の酢酸エチ
ルで、次いでヘキサン中の５％の酢酸エチルで溶離し、
薄層クロマトグラフィーでモニターすると、溶媒の蒸発
後、５．２８ｇのエチル１（Ｓ），３（Ｒ）−ビス（ｔ
−ブチルジメチルシリルオキシ）−９，１０−セコ−２
６，２７−ビスノルコレスタ−５（Ｅ），７（Ｅ），１
０（１９）−トリエン−２５−オエートの６（Ｒ，Ｓ）
−ＳＯ_２付加物が得られた。

【００３３】実施例１３Ａ、機械的撹拌機およびアルゴン入口バブラーでキャッ
プされた凝縮器を装備した１リットルの３首丸底フラス
コに、３９．２ｇの３００ｍｌの９５％の２Ｂアルコー
ルおよび２０．４ｇの重炭酸ナトリウム中のエステルの
粗製混合物（実施例１２から）を供給した。この混合物
を２．２５時間還流撹拌し、約４５℃に冷却し、そして
真空濃縮した。１００ｍｌの酢酸エチルおよび引き続く
２５０ｍｌのヘキサンを添加し、そしてこの混合物を３
０分間撹拌した。それを濾過し、そしてフィルターケー
クを２×５０ｍｌのヘキサンで洗浄した。一緒にした濾
液および洗液を蒸発させると、Ｃ_３−Ｃ_６．８ｇの黄色
半固体が得られた。これを多少のヘキサン中に溶解し、
そして３８０ｇのシリカゲル６０（２３０〜４００メッ
シュ）のカラムに適用し、そしてヘキサン中の１％、３
％、５％および１０％の塩化メチレンで溶離して、薄層
クロマトグラフィー（１．１塩化メチレン−ヘキサン）
により明らかにされるように極性が低い不純物を除去
し、そして最後にヘキサン中の１０％の酢酸エチルで溶
離すると、適当な分画の収集（薄層クロマトグラフィー
により確認する、ヘキサン中の５０％の塩化メチレン）
および蒸発（水アスピレーター、次いで真空）後、２
０．７３ｇのエチル１（Ｓ），３（Ｒ）−ビス（ｔ−ブ
チルジメチルシリルオキシ）−９，１０−セコ−２６，
２７−ビスノルコレスタ−５（Ｅ），７（Ｅ），１０
（１９）−トリエン−２５−オエートが無色のワックス
状固体として得られた：融点６９−７１℃；〔α〕^２５
_Ｄ＋５１．３５°（ＣＨＣｌ_３，Ｃ＝０．９１９２）。
ＵＶ（ＥｔＯＨ）２６８（ε＝２４２２０）ｎｍ；ＩＲ
（ＣＨＣｌ_３）１７２５，８３５ｃｍ^−１；ＭＳｍ／ｚ
（Ｍ^＋，１２）。Ｃ_３９Ｈ_７０Ｏ_４Ｓｉ_２についての計算値：Ｃ，７１．
０６；Ｈ，１０．７０．実測値：Ｃ，７１．１９；Ｈ．１０．９５。

【００３４】Ｂ、酸素入口バブラーでキャップした凝縮
器、滴下漏斗を装備しそして機械的撹拌機を装備した５
０ｍｌの丸底フラスコに、５５０ｍｇの塩化ニッケル６
Ｈ_２Ｏ、１０ｍｌのピリジン、７６０ｍｇの亜鉛粉末お
よび１．１６ｍｌのアクリル酸エチルを供給した。この
混合物を５５〜６０℃℃において撹拌し、約５ｍｇのヨ
ウ素を添加し、そして５５〜６０℃において２０分間撹
拌して、暗い赤色の異種混合物が得られた。それを４０
℃に冷却し、そして５ｍｌのピリジン中の１．５９ｇの
実施例５からのヨウ化物の溶液で処理し、室温において
４５分間撹拌し、そして６０ｍｌの酢酸エチルで希釈し
た。この混合物をセライトで濾過し、そして濾液を５０
ｍｌの水、５０ｍｌの１．０Ｎ塩酸、５０ｍｌの飽和ブ
ラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、
そして蒸発させると、ガムが得られた。２５ｇのシリカ
ゲルのフラッシュクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン
中の１％の酢酸エチルで溶離し、適当な分画の収集およ
び蒸発後、１．１８ｇ（７７％）のエチル１（Ｓ），３
（Ｒ）−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−
９，１０−セコ−２６，２７−ビスノルコレスタ−５
（Ｅ），７（Ｅ），１０（１９）−トリエン−２５−オ
エートがガムとして得られた、実施例１３Ａからの試料
を同一。

【００３５】Ｃ、２８０ｍｌの（１：１）のメタノール
−ジクロロメタン中に溶解した３１ｇの実施例１１から
の化合物、１３．８ｇのＮ−メチルモルホリン−Ｎ−オ
キシドおよび２．３０ｇの二酸化セレンをアルゴン雰囲
気下に５時間還流加熱した。この混合物を冷却し、そし
て体積の１／３に真空濃縮した。次いで１．０リットル
の酢酸エチルを添加し、そしてこの混合物を３×５００
ｍｌ＝１．５リットルの１：１ブライン−水および５０
０ｍｌのブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、
そして蒸発乾固すると、３３ｇの粗製混合物が得られ、
これを５００ｍｌのジクロロメタン中に溶解し、そして
６．１ｇのイミダゾールおよび９．８ｇの塩化ｔ−ブチ
ルジメチルシリルで処理した。この混合物をアルゴン雰
囲気下に室温において１６時間撹拌した。不溶性物質を
濾過し、２×１５０ｍｌのジクロロメタンですすぎ、そ
して濾液および洗液を蒸発乾固した。残留物を１．０リ
ットル中に取り、そして３×５００ｍｌの１：１ブライ
ン−水および５００ｍｌのブラインで洗浄し、硫酸ナト
リウムで乾燥し、そして真空蒸発させ、そして最後に
０．７ミリバールで２真空蒸発させると、３８．６ｇの
粗生成物が得られた。これを５０ｍｌのジクロロメタン
−ヘキサン（１：２）中に溶解し、そしてジクロロメタ
ン−ヘキサン（１：２）中の前以て詰めた４００ｇのフ
ラッシュシリカゲル（２００〜４００メッシュ）に適用
した。２７０ミリバールの空気圧力下に２０×２５０ｍ
ｌの１：２ジクロロメタン−ヘキサンで、次いで４×５
００ｍｌの３：１ジクロロメタン−ヘキサンで溶離し
た。分画７〜２０を一緒にし、そして真空蒸発させ、最
後に０．５ｍｍＨｇにおいて真空蒸発させると、１５．
８５ｇ（２工程にわって４１％の収率）のエチル１
（Ｓ），３（Ｒ）−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシ）−９，１０−セコ−２６，２７−ビスノルコレス
タ−５（Ｅ），７（Ｅ），１０（１９）−トリエン−２
５−オエートが無色の非晶質固体として得られた、実施
例１３Ａおよび１３Ｂにおいて調製した試料と同一であ
った。

【００３６】実施例１４機械的撹拌機およびガスバブラーを装備した１００ｍｌ
の３首フラスコに、１６ｍｌのテトラヒドロフラン−ピ
リジンの１：１混合物の中に懸濁した２．２４ｇの亜鉛
ダストを供給した。この懸濁液に、４．１０ｇの塩化ニ
ッケル６Ｈ_２Ｏおよび３．０ｍｌのメチルビニルケトン
を添加し、その間反応混合物をゆっくり６５℃に加熱し
た。６５℃に３０分間加熱した後、この混合物を３５℃
に冷却し、そしてテトラヒドロフラン−ピリジンの１：
２混合物中の１０．６ｇの実施例１からのＣ−２２−ヨ
ードＳＯ_２付加物のｔ−ブチルジメチルシリルエーテル
の溶液を１０分間添加した。反応混合物を周囲温度にお
いて２時間撹拌した。薄層クロマトグラフィー（７：３
ヘキサン−酢酸エチル）は反応の完結を示した。この混
合物を２５０ｍｌの酢酸エチルで希釈し、そして焼結ガ
ラス漏斗を使用してセライトのパッドを通して濾過し
た。濾過を３×１００ｍｌ＝３００ｍｌのＥＤＴＡ溶液
（１．０リットルに希釈した８０ｇのＥＤＴＡ＋８０ｇ
の重炭酸ナトリウム）、２×１００ｍｌ＝ｍｌの１：１
ブライン−水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、回転
蒸発器で真空蒸発させ、最後に０．５ｍｍＨｇにおいて
２時間真空蒸発させると、１１ｇの粗製の３（Ｒ）−
（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２５−ケト−
９，１０−セコ−２７−ノル−コレスタ−５（Ｅ），７
（Ｅ），１０（９）−トリエンの６（Ｒ，Ｓ）−ＳＯ_２
付加物が得られ、これをそれ以上精製しないで直接次の
工程（実施例１５）において使用した。

【００３７】実施例１５１１．０ｇの実施例１４からのＣ−２５−ケトンＳＯ_２
−ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル、４．１ｇの重炭
酸ナトリウム、および５５ｍｌの９５％のエタノールを
アルゴン雰囲気下に２時間還流させた。薄層クロマトグ
ラフィー（９：１ヘキサン−酢酸エチル）は反応の完結
を示した。この反応混合物を２５０ｍｌの酢酸エチルで
希釈し、３×１００ｍｌの１：１ブライン−水および２
×１００ｍｌ＝２００ｍｌのブラインで洗浄し、硫酸ナ
トリウムで乾燥し、そして蒸発乾固した。粗製残留物を
クロマトグラフィー的に精製すると、５．３５ｇ（２工
程について６２％の収率）の３（Ｒ）−（ｔ−ブチルジ
メチルシリルオキシ）−２５−ケト−９，１０−セココ
レスタ−５（Ｅ），７（Ｅ），１０（９）−トリエンが
得られた。

【００３８】実施例１６１．１０ｇのＮ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド中の
２．３５ｇの実施例５からのＣ−２５−ケトントランス
−トリエンｔ−ブチルジメチルシリルエーテル、および
０．２６ｇの二酸化セレンを３０ｍｌのメタノール−ジ
クロロメタンの１：１混合物中に溶解した。この混合物
をアルゴン雰囲気下に２時間還流加熱し、そして薄層ク
ロマトグラフィー（４：１ヘキサン−酢酸エチル）は反
応の完結を示した。この反応混合物をその体積の１／３
に希釈し、１５０ｍｌの酢酸エチルで希釈し、そして３
×１２５ｍｌの１：１ブライン−水、１２５ｍｌのブラ
インで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固し、
そして最後に０．５ｍｍＨｇにおいて蒸発乾固すると、
２．４ｇの粗製の１（Ｓ，Ｒ）−ヒドロキシ，３（Ｒ）
−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２５−ケト−９，
１０−セコ−２７−ノル−コレスタ−５（Ｅ），７
（Ｅ），１０（９）−トリエンの混合物が得られ、これ
をそれ以上精製しないでそのまま次の工程（実施例１
７）において使用した。

【００３９】実施例１７５０ｍｌのジクロロメタン中の実施例１６からの１α−
および１β−ヒドロキシ化合物の粗製混合物を、０．５
ｇのイミダゾールおよび０．９ｇの塩化ｔ−ブチルジメ
チルシリルで処理した。この混合物をアルゴン雰囲気下
に室温において一夜撹拌した。不溶性物質を濾過し、２
×５０ｍｌのジクロロメタンですすぎ、そして蒸発乾固
した。残留物を１２５ｍｌの酢酸エチル中に溶解し、３
×５０ｍｌのブライン−水、５０ｍｌのブラインで洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空蒸発させ、そして
０．５ｍｍＨｇにおいて２時間真空蒸発させると、２．
９ｇの粗製生成物が得られた。これを３ｍｌのジクロロ
メタン−ヘキサン（１：１）中に溶解し、そしてジクロ
ロメタン−ヘキサン（１：１）中で前以て詰めた３００
ｇのベイカー（Ｂａｋｅｒ）フラッシュシリカゲル（２
００〜４００メッシュ）に適用した。２７０ミリバール
の空気圧力下に３０×１２５ｍｌの１：１ジクロロメタ
ン−ヘキサンで、次いで１２５ｍｌの２：１ジクロロメ
タン−ヘキサンで溶離した。分画１８〜２９を一緒に
し、そして真空蒸発させ、そして０．５ｍｍＨｇにおい
て２時間真空蒸発させると、１．０３ｇ（２工程につい
て３５％の収率）の１（Ｓ），３（Ｒ）−ビス（ｔ−ブ
チルジメチルシリルオキシ）−２５−ケト−９，１０−
セコ−２７−ノル−コレスタ−５（Ｅ），７（Ｅ），１
０（９）−トリエンが得られた。これをメチルマグネシ
ウム臭化物で実施例１９に記載するように１（Ｓ），３
（Ｒ）−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２
５−ケト−９，１０−ヒドロキシ−コレスタ−５
（Ｅ），７（Ｅ），１０（９）−トリエンに転化した。

【００４０】実施例１８１リットルの光化学的反応器に、１．０リットルのヘキ
サン中の９１３ｍｇの実施例１５からのエステルおよび
１６．７ｍｇの９−アセチル−アントラセンの溶液を供
給した。それを通してアルゴンを通入しながら、この溶
液を０〜５℃に冷却し、そして４５０ワットの中圧ラン
プで４５分間照射した。この溶液を濃縮すると、９２５
ｍｇのエチル１（Ｓ），３（Ｒ）−ビス（ｔ−ブチルジ
メチルシリルオキシ）−９，１０−セコ−２３，２４−
ビスノルコレスタ−５（Ｅ），７（Ｅ），１０（９）−
トリエン−２５−オエートが得られた：^１ＨＮＭＲ
（ＣＤＣｌ_３）δ０．０５（１２Ｈ，２×Ｍｅ_２Ｓ
ｉ）、０．５５（３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３−１８）、０．８５
（１８Ｈ，２×ｔ−ＢｕＳｉ）、０．９５（３Ｈ，ｄ，
Ｊ＝６，ＣＨ_３−２１）、１．２１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７
Ｈｚ，エステルのＣＨ_３）、４．１０（２Ｈ，ｑ，エス
テルのＣＨ_２）、４．１６（１Ｈ，ｂｒｓ，ＣＨＯＳ
ｉ）、４．３９（１Ｈ，ｂｒｓ，ＣＨＯＳｉ）、４．
８８（１Ｈ，ｓ，ＣＨ_Ａ−１９）、５．１８（１Ｈ，
ｓ，ＣＨ_Ｂ−１９）、６．０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１Ｈ
ｚ，ＣＨ−７）、６．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，
ＣＨ−６）。この物質を実施例１９の条件を使用してメ
チルマグネシウム臭化物と反応させ、そして誘導された
アルコールを実施例２１において定める条件下にフッ化
テトラブチルアンモニウムで脱塩すると、カルシトリオ
ールが得られた。

【００４１】実施例１９７５ｍｌの乾燥テトラヒドロフラン（Ｎａベンゾフェノ
ンケチルの存在下に蒸留した）中に溶解した１５．８５
ｇの実施例１３からのエステルを氷浴中で冷却した。こ
の撹拌した溶液に、２０ｍｌ（０．０６０モル）のメチ
ルマグネシウム臭化物（エーテル中の３．０モル）を５
分かけて添加した。氷浴を除去し、そして周囲温度にお
いてさらに３時間撹拌した。このゼロ混合物を０℃に冷
却し、そして８ｍｌの飽和塩化アンモニウムで注意して
クェンチングした。この混合物を８００ｍｌの酢酸エチ
ルで希釈し、次いで３×２５０ｍｌの１：１ブライン−
水および２５０ｍｌのブラインで洗浄し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、そして真空蒸発させると、１５．８ｇの粗
生成物が得られた。引き続いてこれを１５ｍｌの酢酸エ
チル中に溶解し、そして４：１ヘキサン−酢酸エチル中
で前以て詰めた３５０ｇのフラッシュシリカゲル（２０
０〜４００メッシュ）のカラムに適用した。２７０ミリ
バールの空気圧力下に１５×１２５ｍｌ＝２．２５リッ
トルの４：１へキサン−酢酸エチルで溶離した。分画５
〜１３を一緒にし、そして真空蒸発させ、そして０．５
ｍｍＨｇにおいて２時間真空蒸発させると、１２．７ｇ
（８２％の収率）の１（Ｓ），３（Ｒ）−ビス（ｔ−ブ
チルジメチルシリルオキシ）−９，１０−セコ−２５−
ヒドロキシ−コレスタ−５（Ｅ），７（Ｅ），１０
（９）−トリエンが無色の泡として得られた。〔α〕
^２５ _Ｄ＋３５．１４°；ＵＶ（ＥｔＯＨ）、２６９（ε
＝２２，５２０）ｎｍ；ＩＲ（ＣＨＣｌ_３）３６０５お
よび１７３０ｃｍ^−１；^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ
０．０５（１２Ｈ，２×Ｍｅ_２Ｓｉ）、０．５５（３
Ｈ，ｓ，ＣＨ_３−１８）、０．８５（９Ｈ，ｓ，ｔ−Ｂ
ｕＳｉ）、０．９０（９Ｈ，ｓ，ｔ−ＢｕＳｉ）、０．
９５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＣＨ_３−２１）、４．２
２（１Ｈ，ｂｒｓ，ＣＨＯＳｉ）、４．５５（１Ｈ，
ｂｒｓ，ＣＨＯＳｉ）、４．９３（１Ｈ，ｓ，ＣＨ_Ａ
−１９）、４．９９（１Ｈ，ｓ，ＣＨ_Ｂ−１９）、５．
８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，ＣＨ−７）、６．４６
（１Ｈ，ｓ，ＣＨ−６）；ＭＳｍ／ｓ６４４（１，
Ｍ^＋）。

【００４２】実施例２０３ｍｌのトリエチルアミンおよび増感剤として６３０ｍ
ｇのチオキサンテンを含有する８００ｍｌのメタノール
中に溶解した１２．５ｇ（０．０１９４モル）の実施例
１９からのアルコールを、４５０ワットのハノビア（Ｈ
ａｎｏｖｉａ）ランプで２時間照射した。反応器を空に
し、そして２×１００ｍｌ＝２００ｍｌのメタノールで
すすいだ。この混合物を真空蒸発させた。残留物を１０
０ｍｌの１：１ジクロロメタン−酢酸エチル中に溶解
し、１／３の体積に濃縮し、そして４：１ヘキサン−酢
酸エチル中で前以て詰めた５００ｇのフラッシュシリカ
ゲル（２００〜４００メッシュ）のカラムに適用した。
このカラムを２７０ミリバールの空気圧力下に２０×１
２５ｍｌの４：１ヘキサン−酢酸エチルで溶離した。分
画７〜１５を一緒にし、そして真空蒸発させ、そして
０．５ｍｍＨｇにおいて２時間真空蒸発させると、１
１．７ｇ（９３％の収率）の１（Ｓ），３（Ｒ）−ビス
（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−９，１０−セコ
−２５−ヒドロキシ−コレスタ−５（Ｚ），７（Ｅ），
１０（９）−トリエンが無色の固体として得られた。^１
ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ０．０５（１２Ｈ，２×Ｍ
ｅ_２Ｓｉ）、０．５５（３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３−１８）、
０．８５（１８Ｈ，２×ｔ−ＢｕＳｉ）、０．９２（６
Ｈ，ｓ，ＣＨ_３−２６＋ＣＨ_３−２７）、４．２０８１
Ｈ，ｂｒｓ，ＣＨＯＳｉ）、４．３８（１Ｈ，ｂｒ
ｓ，ＣＨＯＳｉ）、４．８４（１Ｈ，ｓ，ＣＨ_Ａ−１
９）、５．８（１Ｈ，ｓ，ＣＨ_Ｂ−１９）、６．０４
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，ＣＨ−７）。６．２４（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，ＣＨ−６）

【００４３】実施例２１機械的撹拌機およびアルゴン入口を装備した１リットル
の３首丸底フラスコに、５０ｍｌの無水テトラヒドロフ
ラン中の１９．０１ｇの実施例１９からの化合物および
３３７ｍｌのテトラブチルアンモニウムフルオライドの
１．０モルの溶液を供給した。この溶液を室温において
５．５時間撹拌し、４５℃において真空濃縮し、そして
生ずる濃厚な琥珀色の油を５００ｍｌの酢酸エチルおよ
び５００ｍｌの１：１水−飽和ブラインの混合物の間に
分配した。有機相を分離し、そして水性相を２×２５０
ｍｌの酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機抽出液を
３×２５０ｍｌの１：１ブラインで洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥し、そして５０℃において注意して蒸発さ
せると、１６．６ｇの灰色の固体が得られた。これを１
００ｍｌのヘキサン中の３０％の酢酸エチルとともに撹
拌し、０℃において一夜放置し、そして生成物を濾過に
より集めた。それを３×２０ｍｌのヘキサン中の５０％
の酢酸エチルで洗浄し、そして真空乾燥すると、９．９
４ｇ（８１％）の１（Ｓ），３（Ｒ），２５−トリヒド
ロキシ−９，１０−セココレスタ−５（Ｅ），７
（Ｅ），１０（９）−トリエン：融点１７０−１７３℃
〔α〕_Ｄ＋１６４．３９°（ＣＨＣｌ_３、ｃ＝０．９２
５）。

【００４４】実施例２２Ａ、１α，３β−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ）−９，１０−セコ−２５−ヒドロキシコレスタ−５
（Ｚ），７（Ｅ），１０（９）−トリエン。２５ｍｌの
テトラヒドロフラン（Ｎａベンゾフェノンケチルの存在
下に蒸留した）中の１１．５ｇの実施例２０からのアル
コールの溶液に、４１ｍｌのテトラブチルアンモニウム
フルオライド（テトラヒドロフラン中の１．０モル）の
溶液を添加した。反応混合物を４５℃においてアルゴン
雰囲気下に４時間撹拌した。薄層クロマトグラフィー
（３．７ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）は反応の完結を示し
た。この混合物を真空蒸発乾固した。残留物を６００ｍ
ｌの酢酸エチル中に取り、そして３×２００ｍｌの１：
１ブライン−水および２００ｍｌのブラインで洗浄し、
硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空蒸発させると、１
２．０ｇの粗生成物が得られた。これを１５ｍｌの３：
７ヘキサン−酢酸エチル中に溶解し、そして３：７ヘキ
サン−酢酸エチル中の詰めた２００ｇのフラッシュシリ
カゲル（２００〜４００メッシュ）のカラムに適用し
た。２７０ミリバールの空気圧力下に２４×１２５ｍｌ
の３：７ヘキサン−酢酸エチル、および２×５００ｍｌ
の酢酸エチルで溶離した。分画１０〜２６を一緒にし、
そして真空蒸発させると、６．８７ｇのカルシトリオー
ルが無色の泡としてが得られた。３０ｍｌのメチルホル
メートから再結晶化すると、５．３０ｇの１α，２５−
ジヒドロキシコレカルシフェロ−ル（カルシトリオー
ル）が無色の針状結晶として得られた、融点１１０−１
１３℃、〔α〕^２０゜ _Ｄ＝＋４９．１３°（ｃ＝１．
０、エタノール）。Ｂ、１（Ｓ），３（Ｒ），２５−トリヒドロキシ−９，
１０−セコ−コレスタ−５（Ｅ），７（Ｅ），１０
（９）−トリエン。１．０リットルのジャケット付き光
化学的反応器に、９．７９ｇの実施例２１からの化合物
および１．０リットルのメタノール中の０．４３ｇの９
−アセチルアントラセンを供給した。アルゴンを冷却し
た（０℃）溶液に通過させ、そしてウラニウムのフィル
ターを通して０〜５℃において４５０ワットの中圧ハノ
ビア（Ｈａｎｏｖｉａ）ランプで２時間照射した。この
溶液を３リットルの丸底フラスコに移し、そして４５℃
において濃縮すると、泡が得られた。これを３０ｍｌの
７０％の酢酸エチル中に溶解し、そしてこの溶液をヘキ
サン中の７０％の酢酸エチル中で詰めた１８０ｇのシリ
カゲル（４０μｍ）のカラムに適用した。圧力下に１リ
ットルヘキサン中の７０％の酢酸エチル（少量の非極性
物質を除去するために）で溶離し、１リットルヘキサン
中の８０％の酢酸エチルで溶離し、最後に１リットルの
ヘキサン中の９０％の酢酸エチルで溶離して、１００ｍ
ｌの分画を集めた。クロマトグラフィーの進行を薄層ク
ロマトグラフィー（酢酸エチル中の３０％のヘキサン）
によりモニターした。適当な分画を一緒にし、そして蒸
発させると、１０．１７ｇの泡が得られ、これを２２０
ｍｌのメチルホルメートから結晶化すると、６．５ｇの
カルシトロールが得られた、融点１１５−１１６℃；
〔α〕^２５ _Ｄ＋４５．５°（ＥｔＯＨ、ｃ＝１．０５
９）。

【００４５】本発明の主な特徴および態様は次の通りで
ある。

【００４６】１、式

【化１７】式中、Ａは２３，２４−ビスノルステロイドまたは２
３，２４−ビスノル−９，１０−セコステロイド基であ
り、その遊離原子価結合は２２−位置に存在し、そして
存在するヒドロキシ基は保護されており、Ｒ_１は水素、
カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルキル
カルボニルまたは非置換もしくは置換低級アルキルであ
り、そしてＲ_２はヒドロキシル、低級アルコキシまたは
非置換もしくは置換低級アルキルである、の化合物を製
造するにあたり、１）式

【化１８】の化合物を、ニッケル塩水和物または非水和ニッケル塩
と、プロトン源の存在下に、および還元剤と、有機溶媒
および配位子源の存在下に反応させ、その後、２）工程１の反応生成物を、式

【化１９】ＡＸＩＩ式中、Ａは前に定義した通りであり、そしてＸはハロゲ
ンである、の化合物で処理して式ＩＶの対応する化合物
を生成せしめる、ことを特徴とする前記式ＩＶの化合物
の製造方法。

【００４７】２、ハロゲン化ニッケル水和物を工程１）
において使用する上記第１項記載の方法。

【００４８】３、還元剤が亜鉛である上記第２項記載の
方法。

【００４９】４、式ＩＩの化合物が、

【化２０】式中、Ｘはハロゲンであり、Ｒ_３は水素またはＯＰであ
り、そしてＰは水素または保護基である、である上記第
３項記載の方法。

【００５０】５、Ｒ_３が水素であり、Ｘがヨウ素であ
り、そしてＰがｔ−ブチルジメチルシリルである上記第
４項記載の方法。

【００５１】６、式ＩＩＩの化合物において、Ｒ_１水素
であり、そしてＲ_２が低級アルキルまたは低級アルコキ
シである上記第５項記載の方法。

【００５２】７、式

【化２１】式中、Ｒ_１は水素、カルボキシ、低級アルコキシカルボ
ニル、低級アルキルカルボニルまたは非置換もしくは置
換低級アルキルであり、Ｒ_２はヒドロキシル、低級アル
コキシまたは非置換もしくは置換低級アルキルであり、
Ｒ_３は水素またはＯＰであり、そしてＰは水素または保
護基である、のジアステレオマー化合物またはそのジア
ステレオマー。

【００５３】８、Ｒ_１が水素であり、そしてＲ_２が低級
アルキルまたは低級アルコキシである上記第７項記載の
化合物。

【００５４】９、Ｐが水素またはｔ−ブチルジメチルシ
リルである、上記第８項記載の化合物。

【００５５】１０、エチル３（Ｒ）−（ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシ）−９，１０−セコ−２６，２７−ビ
スノル−コレスタ−５（Ｅ），７（Ｅ），１０（１９）
−トリエン−２５−オエートの６（Ｒ，Ｓ）−ＳＯ_２付
加物である上記第７項記載のジアステレオマー化合物。

【００５６】１１、３（Ｒ）−（ｔ−ブチルジメチルシ
リルオキシ）−２５−ケト−９，１０−セココレスタ−
５（Ｅ），７（Ｅ），１０（１９）−トリエンの６
（Ｒ，Ｓ）−ＳＯ_２付加物である上記第７項記載のジア
ステレオマー化合物。

【００５７】１２、エチル１（Ｓ），３（Ｒ）−ビス
（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−９，１０−セコ
−２６，２７−ビスノルコレスタ−５（Ｅ），７
（Ｅ），１０（１９）−トリエン−２５−オエートの６
（Ｒ，Ｓ）−ＳＯ_２付加物である上記第７項記載のジア
ステレオマー化合物。

【００５８】１３、式

【化２２】式中、Ｒ_１は水素、ヒドロキシカルボニル、低級アルコ
キシカルボニル、低級アルキルカルボニルまたは非置換
もしくは置換低級アルキルであり、Ｒ_２はヒドロキシ
ル、低級アルコキシ、または非置換もしくは置換低級ア
ルキルであり、Ｒ_３は水素またはＯＰであり、そしてＰ
は水素または保護基である、の化合物。

【００５９】１４、Ｒ_１が水素であり、そしてＲ_２が低
級アルキルまたは低級アルコキシである上記第１３項記
載の化合物。

【００６０】１５、Ｒ_３が水素であり、そしてＰが水素
またはｔ−ブチルジメチルシリルである上記第１４項記
載の化合物。

【００６１】１６、エチル３（Ｒ）−（ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシ）−９，１０−セコ−２６，２７−ビ
スノルコレスタ−５（Ｅ），７（Ｅ），１０（１９）−
トリエン−２５−オエートである上記第１３項記載の化
合物。

【００６２】１７、エチル１（Ｓ），３（Ｒ）−ビス
（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−９，１０−セコ
−２６，２７−ビスノルコレスタ−５（Ｅ），７
（Ｅ），１０（１９）−トリエン−２５−オエートであ
る上記第１３項記載の化合物。

【００６３】１８、３（Ｒ）−ｔ−ブチルジメチルシリ
ルオキシ−２５−ケト−９，１０−セコ−２７−ノル−
コレスタ−５（Ｅ），７（Ｅ），１０（１９）−トリエ
ンである上記第１３項記載の化合物。

【００６４】１９、１（Ｓ，Ｒ）−ヒドロキシ−３
（Ｒ）−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２５−ケト
−９，１０−セコ−２７−ノル−コレスタ−５（Ｅ），
７（Ｅ），１０（１９）−トリエンである、上記第１３
項記載の化合物。

【００６５】２０、１（Ｓ），３（Ｒ）−ビス（ｔ−ブ
チルジメチルシリルオキシ）−２５−ケト−９，１０−
セコ−２７−ノル−コレスタ−５（Ｅ），７（Ｅ），１
０（１９）−トリエン−２５−オエートである上記第１
３項記載の化合物。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者ジヨージ・ペトロス・イアニコウロスアメリカ合衆国ニユージヤージイ州07090 ウエストフイールド・ウエストサウスアベニユー721

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式【化１】式中、Ａは２３，２４−ビスノルステロイドまたは２３，２４
−ビスノル−９，１０−セコステロイド基であり、その
遊離原子価結合は２２−位置に存在し、そして存在する
ヒドロキシ基は保護されており、Ｒ_１は水素、カルボキ
シ、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルカルボニ
ルまたは非置換もしくは置換低級アルキルであり、そし
てＲ_２はヒドロキシル、低級アルコキシまたは非置換も
しくは置換低級アルキルである、の化合物を製造するに
あたり、１）式【化２】の化合物を、ニッケル塩水和物または非水和ニッケル塩
と、プロトン源の存在下に、および還元剤と、有機溶媒
および配位子源の存在下に反応させ、その後、２）工程１の反応生成物を、式【化３】ＡＸＩＩ式中、Ａは前に定義した通りであり、そしてＸはハロゲンであ
る、の化合物で処理して式ＩＶの対応する化合物を生成
せしめる、ことを特徴とする前記式ＩＶの化合物の製造
方法。
【請求項２】式【化４】式中、Ｒ_１は水素、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、
低級アルキルカルボニルまたは非置換もしくは置換低級
アルキルであり、Ｒ_２はヒドロキシル、低級アルコキシ
または非置換もしくは置換低級アルキルであり、Ｒ_３は
水素またはＯＰであり、そしてＰは水素または保護基で
ある、のジアステレオマー化合物またはそのジアステレ
オマー。
【請求項３】式【化５】式中、Ｒ_１は水素、ヒドロキシカルボニル、低級アルコキシカ
ルボニル、低級アルキルカルボニルまたは非置換もしく
は置換低級アルキルであり、Ｒ_２はヒドロキシル、低級
アルコキシ、または非置換もしくは置換低級アルキルで
あり、Ｒ_３は水素またはＯＰであり、そしてＰは水素ま
たは保護基である、の化合物。