TWI478934B - 磺達肝素鈉之製造方法 - Google Patents

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Description

磺達肝素鈉之製造方法
磺達肝素鈉(CAS 114870-03-0)係Choay,S.A.研發之化學名稱為O-[2-脫氧-6-O-磺酸基-2-(磺醯胺基)-α-D-吡喃葡萄糖]-(1--4)-O-(β-D-吡喃葡萄糖醛酸)-(1--4)-O-[2-脫氧-3,6-二-O-磺酸基-2-(磺醯胺基)-α-D-吡喃葡萄糖]-(1--4)-O-(2-O-磺酸基-α-L-吡喃艾杜糖醛酸)-(1--4)-O-[2-脫氧-1-O-甲基-6-O-磺酸基-2-(磺醯胺基)-α-D-葡萄吡喃糖苷]十鈉鹽之寡糖/肝素成員(參見US 4,818,816)。該化合物係合成五碳糖因子Xa抑制劑，其被指定為用於預防經矯形外科手術之患者之深層靜脈栓塞以及治療深層靜脈栓塞及肺栓塞之抗凝血劑藥物。其於2001年經美國食品藥物管理局(United States Food and Drug Administration)批准，以商品名ArixtraTM (其係經皮下投與)出售。
揭示於美國專利第4,818,816號中之磺達肝素鈉之製備方法不適於大規模製造，因為此方法採用60個步驟，得到具有低產率之最終產物。
美國專利第8,288,515號應用保護及去保護步驟來製備磺達肝素鈉。然而，去保護步驟導致低產率且消耗額外反應時間。
另一方法揭示於U.S.2011/0306757中，但疊氮化物之額外還原步驟需要進一步純化且最後N-磺化步驟仍具有低產率(68%)。
US 2012/0116066闡述磺達肝素鈉及其中間體之製備。然而，一 些中間體(例如EMod3)之製備需要管柱純化。此外，在C單體與D單體之偶合中之低α/β比率以及多個耗時程序並未得到優化。
鑒於以上，業內仍需要用於磺達肝素鈉工業製備之具有較高產率/純度之簡單方法。
本發明提供製備磺達肝素鈉之經濟方法。
在一態樣中，本發明提供製備磺達肝素鈉之方法，其包含在不超過9.0之反應pH下使式ABCDE4 化合物與三氧化硫-胺複合物接觸。
較佳地，三氧化硫-胺複合物係選自由下列組成之群：三氧化硫三烷基胺複合物，例如三氧化硫-三甲胺複合物、三氧化硫-三乙胺複合物及三氧化硫-二甲基乙胺複合物；三氧化硫-二烷基苯胺複合物，例如三氧化硫-二甲基苯胺複合物及三氧化硫-二甲基甲醯胺複合物及其混合物。更佳地，三氧化硫-胺複合物係三氧化硫-三甲胺或三氧化硫-三乙胺複合物。
先前，在pH 9-9.5下使用三氧化硫-吡啶複合物(SO3 -Py)來製備磺達肝素鈉且在最終產物中存在雜質。參見U.S.2012/0116066。一些雜質(例如脫硫雜質)之結構顯示於下文反應圖1 中。此外，使用SO3 -Py製備之磺達肝素鈉係在醫藥工業中不受偏愛之褐色固體。
反應圖1
已發現，與使用SO3 -Py之先前方法相比，使用三氧化硫-三甲胺複合物會減少雜質並得到呈白色固體形式而非褐色磺達肝素鈉。另外，使用本文所述方法減少上文反應圖1中所顯示脫硫雜質之出現。在一組實施例中，使用三氧化硫-三甲胺複合物製備之磺達肝素鈉達成在最終產物中小於約3%脫硫雜質、或在最終產物中小於約2%脫硫雜質、較佳地在最終產物中小於約1.55%脫硫雜質。
較佳地，使用三氧化硫-三甲胺複合物之硫酸化反應係在約8.0至 9.0之pH範圍下實施。更佳地，用於使用三氧化硫-三乙胺之硫酸化反應之反應混合物之pH係8.0。當反應混合物之pH高於9.0時，觀察到ABCDE4 之過硫酸化並獲得以下過硫酸化雜質(ABCDE4-4S-1 至ABCDE4-4S-6 ，顯示於下文反應圖2 中)作為主要雜質。
當比較不同反應pH範圍時，已發現，當在pH=8.5下實施反應時，過硫酸化雜質之總量較低(1.55%)，而當在pH=10.5下實施反應時產生較多雜質(13.37%)。此外，當將ABCDE4 溶液及反應混合物二者之pH值控制在pH 8.0-9.0範圍內時，磺達肝素鈉中來自過硫酸化之雜質之量進一步降低至0.7%。因此，目前所述方法減少最終磺達肝 素鈉產物中之雜質(包括脫硫雜質及過硫酸化雜質)。在一組實施例中，使用三氧化硫-三甲胺複合物製備之磺達肝素鈉達成在最終產物中小於約3%過硫酸化雜質、或在最終產物中小於約2%過硫酸化雜質、較佳地在最終產物中小於約1.55%過硫酸化雜質、更佳地在最終產物中小於約1%或0.8%過硫酸化雜質。在目前方法中，粗製磺達肝素鈉之純度為約90%。
Sanofi-Synthelabo在US2005020536中報導可在最終步驟中用活性炭來純化磺達肝素鈉以減少下文反應圖3 中所顯示之相關環己基雜質之含量。相比之下，本方法涉及在與三氧化硫胺複合物反應前用活性炭純化式ABCDE4 之中間體化合物。本發明應用活性炭以自中間體(即，自ABCDE4 混合物而非自最終產物(即，磺達肝素鈉))去除雜質。因此，目前闡述方法允許在於合成中稍晚出現之硫酸化步驟之前提早用活性炭去除環己基雜質，藉此進一步增加最終磺達肝素鈉產物之純度。
 I. 概述
本發明提供製備磺達肝素鈉之方法。本文所述新穎方法得到具有較高產率及較少雜質之磺達肝素鈉。發明性方法減少某些合成步驟所需之時間，藉此降低製造成本。
II. 定義
本文所用術語「接觸」係指使至少兩種不同物質接觸以使其可反應之方法。然而，應瞭解，所得反應產物可直接自所添加試劑之間之反應或自可在反應混合物中產生之來自所添加試劑中之一或多者之中間體製造。
除非另有說明，否則本文所用術語「烷基」單獨地或作為另一取代基之一部分意指直鏈或具支鏈烴基。烷基取代基以及其他烴取代基可含有指示取代基中碳原子數量之數量標識符(即，C1 -C8 意指1至8個碳)，但該等標識符可省略。除非另外指明，否則本發明之烷基含有1至12個碳原子。舉例而言，烷基可含有1至2個、1至3個、1至4個、1至5個、1至6個、1至7個、1至8個、1至9個、1至10個、1至11個、1至12個、2至3個、2至4個、2至5個、2至6個、3至4個、3至5個、3至6個、4至5個、4至6個或5至6個碳原子。烷基之實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第三丁基、異丁基、第二丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基及諸如此類。
當提及烷基、苯基及苄基時，本文所用術語「經取代」係指經選擇為無干擾取代基之一或多個取代基，通常為1至3個取代基，例如鹵素、胺基、羥基、硝基、氰基、低碳烷基(例如，C1-4 烷基)、低碳烷氧基(例如，C1-4 烷基-O-)、低碳烷基胺基(例如，C1-4 烷基-NH-)、二-低碳烷基胺基(例如，二-C1-4 烷基胺基)及鹵代烷基。熟習此項技術者當瞭解，已知其他經取代烷基、苯基及苄基且其可用於本發明之背景。
各種保護基團及保護試劑(包括羥基保護試劑)為熟習此項技術者所熟知且包括Protective Groups in Organic Synthesis ，第4版，T.W.Greene及P.G.M.Wuts，John Wiley & Sons,New York,2006中所揭示之化合物，其全文以引用方式併入本文中。
III. 本發明實施例
用於本文所述方法之起始材料ABCDE4 係藉由如下一系列步驟製備。首先，藉由以下步驟來製備ABC1 ：a)將式A4 化合物轉化
以提供式A5 化合物： b)使該式A5 化合物與式BC8 化合物
在足以提供式ABC1 化合物之條件下接觸
在上文步驟(a)中，A4 至A5 之轉化係在鹼及三氯乙腈存在下實施。在一組實施例中，鹼係有機胺(例如，DBU、吡啶、三乙胺、二異丙基乙胺、吡咯啶或任一其他該有機鹼)。在另一組實施例中，鹼係無機鹼(例如，碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉、碳酸銫、磷酸鉀或任一其他該無機鹼)。多種鹼可用於此轉化，尤其DBU、碳酸鉀及其混合物。較佳地，所用鹼係鹼金屬鹼。
在上文步驟(b)中，A5 與式BC8 化合物提供式ABC1 化合物之接觸將通常在有機溶劑中在促進劑存在下進行。多種溶劑係可用的，例如醚(例如，乙醚、四氫呋喃)、MTBE、IPE、二甘二甲醚、甲苯、DCM、DCE及其混合物。在一組實施例中，溶劑係選自乙醚、MTBE、IPE、二甘二甲醚、甲苯、DCM及其混合物。在一組實施例中，溶劑係0-20%甲苯或DCM於MTBE中之混合物。在其他實施例 中，溶劑係約15-25%甲苯於MTBE中之混合物、更佳地約20%甲苯於MTBE中之混合物。用於實施例之此步驟中之促進劑係選自三烷基矽烷、三氟甲磺酸酯及三烷基矽烷與三氟甲磺酸酯之混合物。在一組實施例中，促進劑係三氟甲磺酸三甲基矽基酯(TMSOTf)、三氟甲磺酸三乙基矽基酯(TESOTf)、三氟甲磺酸第三丁基二甲基矽基酯(TBSOTf)、三氟甲磺酸(TfOH)及其混合物。集體個別三氟甲磺酸三烷基矽烷酯(例如，TMSOTf、TESOTf及TBSOTf)或其混合物在本文中亦稱為「三烷基矽烷」。實例1提供用於製備ABC1 之例示性程序。熟習此項技術者應理解，可使用其他離去基團代替化合物A5 之三氯乙醯亞胺酯基團。熟習此項技術者應理解，與BC8 製備ABC1 之反應可在其他條件下實施，此取決於離去基團之選擇。
然後經由如下一系列步驟將ABC1 轉化為ABCDE4 。(1)首先在促進劑、有機溶劑、鹼及醯化劑存在下將ABC1 轉化為縮酮水解產物ABC2 。通常，該等反應係在約環境溫度(例如，20℃至30℃)下、視情況在提高之溫度下實施。適宜促進劑包括三烷基矽烷、三氟甲磺酸酯及三烷基矽烷與三氟甲磺酸酯之混合物。例示性縮酮水解及變旋異構醯化提供於實例2中。(2)在鹼及非質子溶劑存在下使在ABC2 變旋異構位置處之乙醯基解離以提供化合物ABC3 。非質子溶劑之實例包括甲苯、二甲苯、THF、EA、DCM、DCE及諸如此類。例示性乙醯基解離闡述於實例3中。(3)將離去基團引入ABC3 變旋異構位置以提供化合物ABC4 。適宜離去基團之實例包括鹵素、活性酯、乙醯亞胺酯或諸如此類。通常，該反應係在非質子溶劑中實施。非質子溶劑之實例包括甲苯、二甲苯、THF、EA、DCM、DCE及諸如此類。三氯乙醯亞胺酯基團(TCA)離去基團之例示性引入提供於實例4中。
(4)自ABC4 藉由在有機溶劑中在促進劑存在下使ABC4 與硫醇反應生成硫代供體化合物ABC5 。通常，該反應係在非質子溶劑中實 施。非質子溶劑之實例包括甲苯、二甲苯、THF、EA、DCM、DCE及諸如此類。適宜促進劑包括三烷基矽烷、三氟甲磺酸酯及三烷基矽烷與三氟甲磺酸酯之混合物。苯硫基之例示性引入闡述於實例4中。通常，反應混合物包括鹼。鹼之實例包括有機鹼，例如三乙胺、二異丙胺、二異丙基乙胺及諸如此類；或無機鹼，例如碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫及諸如此類。熟習此項技術者應理解，硫代供體部分之引入可能在不同條件下進行且取決於存於化合物中之離去基團。
(5)使硫代供體化合物ABC5 與受體化合物(例如DE4 )反應以獲得寡糖ABCDE1 。該反應係在自由基起始劑及/或促進劑存在下在有機溶劑中實施。通常，該反應係在非質子溶劑中實施。非質子溶劑之實例包括甲苯、二甲苯、THF、EA、DCM、DCE及諸如此類。該反應通常係在介於約-30℃至約40℃之間之溫度下實施。適宜促進劑包括三烷基矽烷、三氟甲磺酸酯及三烷基矽烷與三氟甲磺酸酯之混合物。自由基起始劑之非限制性實例包括N-碘琥珀醯亞胺、N-溴琥珀醯亞胺及諸如此類。供體與受體化合物之間之例示性反應顯示於實例5中。熟習此項技術者應理解，供體-受體反應可能在不同條件下進行且取決於存於化合物中之硫代供體部分及受體部分。
ABCDE1 至ABCDE5 之轉化係如下達成。(6)在非質子溶劑中在過氧化物及鹼存在下使ABCDE1 中之酯基解離以提供ABCDE2 。非質子溶劑之實例包括甲苯、二甲苯、THF、EA、DCM、DCE及諸如此類。該反應通常係首先在低於10℃之溫度下實施，然後升溫至環境溫度(例如，20℃至30℃)。實例6提供寡糖中酯解離之例示性程序。(7)然後在鹼存在下使ABCDE2 O-硫酸化以提供ABCDE3 。該反應通常係在非質子溶劑中藉由使用硫酸化試劑引入硫酸根基團，隨後添加鹼以引入硫酸根基團之抗衡離子來實施。實例7提供引入硫酸鈉基團之例示性程序。(8)在適宜條件下去除ABCDE3 中之Cbz保護基團以提供ABCDE4 。在一些情形下，使用亦將疊氮基還原成胺基的氫化反應。氫化通常係在環境溫度(例如，20℃至30℃)下實施1至5天、較佳1至3天之時段。實例8提供ABCDE3 至ABCDE4 之轉化之例示性程序。
在本文所提供方法中使用如上文所述製備之ABCDE4 。在一態樣中，本文提供製備磺達肝素鈉之方法，其包含將式ABCDE4 化合物
轉化為磺達肝素鈉：
其中該轉化係在不超過約9.0之反應pH下實施。
在一組實施例中，該轉化係硫酸化反應。在一組實施例中，該轉化係在約7.0至9.0、約7.5至9.0、約8.5至9.0、較佳地約8.0至9.0之反應pH下實施。在另一組實施例中，該轉化係在約7.0至8.5、或約7.5至8.5之反應pH下實施。
在一組實施例中，該轉化係在硫酸化試劑存在下實施。在一組實施例中，該轉化係在三氧化硫-胺複合物存在下實施。三氧化硫-胺 複合物通常係選自芳族或烷基胺三氧化硫複合物。在一組實施例中，三氧化硫胺複合物係選自由下列組成之群：三氧化硫-吡啶複合物、三氧化硫-三甲胺複合物、三氧化硫-三乙胺複合物、三氧化硫-二甲基乙胺複合物、三氧化硫-二甲基苯胺複合物及其混合物。在所選實施例中，三氧化硫-胺複合物係三氧化硫-三甲胺複合物。
在一情形下，當該轉化係使用ABCDE4 溶液且在約8.0至9.0之反應pH下實施時，使用上文所述方法形成之磺達肝素鈉含有小於約1%ABCDE4-4S-1 、ABCDE4-4S-2 、ABCDE4-4S-3 、ABCDE4-4S-4 、ABCDE4-4S-5 、ABCDE4-4S-6之 混合物，其中ABCDE4-4S-1 、ABCDE4-4S-2 、ABCDE4-4S-3 、ABCDE4-4S-4 、ABCDE4-4S-5 、ABCDE4-4S-6 係如在發明內容中所述。
在上文所述方法之一些實施例中，在轉化步驟前用活性炭純化式ABCDE4 化合物。在一些該等實施例中，與活性炭接觸之ABCDE4 係呈水溶液形式。在一些該等實施例中，ABCDE4 溶液與活性炭之接觸係在環境溫度(例如，20℃至30℃)下實施。在替代實施例中，ABCDE4 溶液與活性炭之接觸係在提高之溫度(例如，高於環境溫度且至高溶劑沸點之溫度)下實施。
在第二態樣中，本文提供製備磺達肝素鈉之方法，其包含在三氧化硫三烷基胺複合物存在下將式ABCDE4 化合物
轉化為磺達肝素鈉：
在上文所述方法之一組實施例中，三氧化硫-三烷基胺複合物係選自由下列組成之群：三氧化硫-三甲胺複合物、三氧化硫-三乙胺複合物及其混合物，較佳地三氧化硫-三烷基胺複合物係三氧化硫-三甲胺複合物。
在一組實施例中，在三氧化硫-三烷基胺複合物存在下實施之反應係硫酸化反應。在一組實施例中，該反應係在約7.0至9.0、約7.5至9.0、約8.5至9.0、較佳地約8.0至9.0之反應pH下實施。在另一組實施例中，該反應係在約7.0至8.5、或約7.5至8.5之反應pH下實施。
在第三態樣中，本文提供製備磺達肝素鈉之方法，其包含在約8.0至9.0之反應pH下在三氧化硫-三甲胺複合物存在下將式ABCDE4 化合物
轉化為磺達肝素鈉：
實例
給出以下實例以進一步詳細闡述本發明。然而，本發明決非受限於本文所述特定實施例。在說明書及實例中使用以下縮寫：DCM係二氯甲烷；EA係乙酸乙酯；THF係四氫呋喃；MTBE係甲基第三丁基醚；DMAc係二甲基乙醯胺；OTCA係三氯乙醯亞胺酯基團；DCE係二氯乙烷；IPE係異丙醚；CBz係羧苄基(胺基甲酸酯保護基團)。化合物BC8 可根據美國申請公開案第20120083594號製備。化合物A4 可根據J.Am Chem Soc. ,2005,127 ,3767-3773；或Tetrahedron：Asymmetry,2005,16 (2),411-424中之程序製備。
實例1 ABC1之製備
A4 至A5
四頸圓底燒瓶配備有機械攪拌棒及溫度計。在20℃至30℃及氮氣下向燒瓶中添加A4 (32g,75mmol，1.4當量)、甲苯(64mL)、K2 CO3 (52g,374mmol，7.0當量)及CCl3 CN(37mL,374mmol，7.0當量)。在20℃至30℃下將混合物攪拌4小時。過濾混合物並用甲苯(64mL)洗滌濾餅。合併濾液及洗液，得到存於甲苯溶液中之A5 。在冷卻至不超過-10℃後，A5 /甲苯溶液備用。
BC8 至ABC1
四頸圓底燒瓶配備有機械攪拌棒及溫度計。在20℃至30℃及氮氣下向此燒瓶中添加BC8 (32g,53mmol，1當量)及MTBE(576mL)。將混合物加熱至不超過45℃以使其溶解。在冷卻至20℃至30℃後，將3Å分子篩(15g)添加至混合物中並在此溫度下將所得混合物攪拌2小時。然後將混合物冷卻至-35℃至-25℃。在-35℃至-25℃下添加TBSOTf(5mL,21mmol，0.4當量)，並在此溫度下將混合物攪拌約15min。含有BC8 及3Å分子篩於MTBE中之所得混合物備用。
經30min向含有A5 /甲苯溶液之燒瓶中添加含有BC8 及3Å分子篩於MTBE中之混合物，同時將溫度維持在-35℃至-25℃下。在-35℃至-25℃下將混合物攪拌1小時。在-35℃至-25℃下依次添加三乙基胺(23mL,160mmol，3當量)及Ac2 O(5mL,53mmol，1當量)。將混合物加熱至約50℃並攪拌6小時。過濾混合物並用MTBE(64mL)洗滌濾餅。合併濾液及洗液並濃縮，得到粗製ABC1 溶液。使用矽膠管柱層析來純化粗製ABC1 溶液(洗脫溶劑：EtOAc/正庚烷(第一洗脫溶劑係1：4且然後2：3))且然後濃縮，得到存於EtOAc/正庚烷(1/1)溶液中之ABC1 (50g,88%)。
實例2 ABC2之製備
三頸圓底燒瓶配備有機械攪拌棒及溫度計。在20℃至30℃及氮氣下向燒瓶中添加先前保留之存於EtOAc/正庚烷溶液(162mL,1/1(v/v))中之ABC1 。在將混合物冷卻至0℃至10℃後，在此溫度下依次添加Ac2 O(16.3g,0.16mol，3.0當量)及TMSOTf(3.6g,0.02mol，0.3當量)。在0℃至10℃下將混合物攪拌不小於10小時。在0℃至10℃下緩慢地添加三乙基胺(45mL,0.27mol，6.0當量)。在0℃至10℃下將混合物攪拌1小時。在0℃至10℃下緩慢地添加20% NaCl(aq) (64mL，2體積)。將混合物攪拌2小時。丟棄經分離水性部分。含有存於EtOAc/正庚烷(1/1(v/v))溶液中之ABC2 之經分離有機部分備用於下一步驟中。
實例3 ABC3之製備
三頸圓底燒瓶配備有機械攪拌棒及溫度計。在20℃至30℃及氮氣下向燒瓶中添加先前保留之存於EtOAc/正庚烷(1/1(v/v))溶液中之ABC2 。在20℃至30℃下添加H2 NNH2 -H2 O(3.8g,80mmol，1.4當量)，並在此溫度下將混合物攪拌3小時。在20℃至30℃下添加5% NaCl(aq) 溶液(160mL)，並在此溫度下將混合物攪拌1小時。停止攪拌以便進行相分離。丟棄經分離水相。合併有機部分及乳液部分並濃縮，得到粗製存於EtOAc/正庚烷溶液中之ABC3 。利用管柱層析(矽膠；洗脫溶劑：丙酮/甲苯(含有0.05%(v/v)Et3 N，5/95(v/v)))來純化 粗製ABC3 溶液且然後濃縮，得到存於甲苯溶液中之ABC3 (44g,94%)。
實例4 ABC5之製備
ABC3 至ABC4
四頸圓底燒瓶配備有機械攪拌棒及溫度計。在20℃至30℃及氮氣下向燒瓶中添加ABC3 /甲苯溶液(約96mL，3體積)。在20℃至30℃下依次添加K2 CO3 (74g,0.53mol，10當量)及CCl3 CN(77g,0.53mol，10當量)。在20℃至30℃下將混合物攪拌不小於4小時。過濾混合物並用甲苯(64mL，2體積)洗滌濾餅。合併濾液及洗液，得到存於甲苯溶液中之ABC4 。在冷卻至不超過-5℃後，ABC4 /甲苯溶液(約160mL，5體積)備用。
ABC4 至ABC5
四頸圓底燒瓶配備有機械攪拌棒及溫度計。在20℃至30℃及氮氣下向燒瓶中添加苯硫酚(24g,0.2mmol，4當量)及甲苯(260mL)。將混合物冷卻至-20℃至-10℃。在-20℃至-10℃下添加TBSOTf(21g,0.08mol，1.5當量)。含有苯硫酚及TBSOTf於甲苯中之所得混合物備用。
經30min向含有ABC4 溶液之燒瓶中添加含有苯硫酚及TBSOTf於甲苯中之混合物，同時將溫度維持在-20℃至-10℃下。在-20℃至- 10℃下將混合物攪拌2小時。經約30min緩慢地添加Et3 N/甲苯(15mL/65mL)，同時維持溫度不超過-5℃。在不超過-5℃下將混合物攪拌30min。濃縮混合物，得到粗製存於甲苯中之ABC5 溶液。利用管柱(矽膠；洗脫溶劑：EtOAc/甲苯(含有0.05%(v/v)Et3 N，2/98(v/v)))來純化ABC5 溶液，得到存於甲苯溶液中之ABC5 (42g,88%)。
實例5 ABCDE1之製備
在20℃至40℃及氮氣下將ABC5 (35g,0.03mol，1.0當量)、DE4 (28g,0.033mol，1.1當量)及DCM(700g)添加至配備有機械攪拌棒及溫度計之四頸圓底燒瓶。在20℃至40℃下將混合物攪拌30min以獲得均勻溶液。在20℃至40℃下添加3Å分子篩(35g)，並在此溫度下將混合物攪拌1小時。
在將混合物冷卻至-30℃至-20℃後，在此溫度下添加N-碘-琥珀醯亞胺(NIS)(10.2g，1.5當量，0.045mol)並攪拌15min。在-30℃至-20℃下緩慢地添加存於DCM(10mL)中之TfOH(1.8g,0.012mol，0.4當量)，並在此溫度下將混合物攪拌2小時。在-30℃至-20℃下添加Et3 N(6.1g,0.06mol，2當量)，並在此溫度下將混合物攪拌30min。藉助矽藻土墊過濾混合物，並用DCM(140mL)洗滌所過濾濾餅。在20℃至40℃下向合併之濾液及洗液中添加30% Na2 S2 O3 ˙5H2 O(aq) (105mL，3體積)。在20℃至40℃下將混合物攪拌1小時後，停止攪拌約5min以進行相分離。丟棄經分離水性部分。濃縮經分離有機部分，得 到粗製存於DCM中之ABCDE1 溶液。利用管柱層析(矽膠；洗脫溶劑：EtOAc/甲苯(含有Et3 N(0.1%(v/v))1/9(v/v))來純化粗製ABCDE1 溶液，提供ABCDE1 於甲苯溶液中之溶液。
在氮氣下將存於甲苯溶液中之ABCDE1 (約105mL)添加至配備有機械攪拌棒及溫度計之四頸圓底燒瓶中。在將混合物加熱至35℃至45℃後，在此溫度下依次添加IPA(105mL)及正庚烷(105mL)。在35℃至45℃下添加ABCDE1 種晶(0.035g)，並在此溫度下將混合物攪拌1小時。在35℃至45℃下添加正庚烷(175mL)後，將混合物冷卻至15℃至25℃並攪拌1小時。過濾混合物並用正庚烷(70mL)洗滌濾餅。在不超過60℃下乾燥濕餅，得到呈白色固體形式之ABCDE1 (39g,65%)。
實例6 ABCDE2之製備
在20℃至40℃及氮氣下將THF(250mL)及ABCDE1 (50g,26.4mmol，1.0當量)裝入四頸圓底燒瓶中。將混合物冷卻至10℃，並在此溫度下添加35% H2 O2(aq) (102.5mL,1161mmol，44當量)。在10℃下添加2N NaOH(aq) (356mL,712.4mmol，27當量)。將混合物加熱至20℃至30℃並攪拌48小時。停止攪拌約5min以進行相分離。保存經分離有機部分，並丟棄經分離水性部分。向保留有機部分中添加30% Na2 S2 O3 ˙5H2 O(aq) (250mL，5體積)，並將混合物攪拌約5min。停止攪拌約5min以進行相分離。保存經分離有機部分，並丟棄經分離水性 部分。向保留有機部分中添加30% Na2 S2 O3 ˙5H2 O(aq) (250mL，5體積)，並將混合物攪拌約5min。停止攪拌約5min以進行相分離。保存經分離有機部分，並丟棄經分離水性部分。向保留有機部分中添加H2 O(500mL，10體積)，並添加1N HCl(aq) (45mL，0.9體積)直至混合物之pH達到4至5。添加丙酮(250mL，5體積)並在35℃至60℃下濃縮混合物直至體積達到約700mL。添加1N HCl(aq) (5mL)直至混合物之pH達到2.5至3.5。在20℃至30℃下攪拌後30min，過濾混合物並用H2 O(250mL)洗滌濾餅。在不超過60℃下乾燥濕餅，得到呈白色固體形式之ABCDE2 (38.4g，82%產率)。
實例7 ABCDE3之製備
在氮氣及20℃至40℃下將ABCDE2 (8g，1.0當量，5.02mmol)、SO3 -TMA錯合物(38.4g，55當量，275.92mmol)及DMAc(88mL)添加至配備有機械攪拌棒及溫度計之圓底燒瓶中。將漿液混合物加熱至55℃至65℃並攪拌6小時。在冷卻至不超過10℃後，在不超過30℃下向混合物中添加8% NaHCO3(aq) (40mL)。過濾混合物並用DMAc(96mL)洗滌濾餅。在將合併之濾液及洗液冷卻至不超過10℃後，緩慢地添加水(88mL)，同時將溫度維持在30℃下。由此獲得含有粗製ABCDE3 DMAc/水溶液之混合物。用HP20SS樹脂藉由洗脫溶劑經由NaCl(aq) (10%)且然後MeOH來純化ABCDE3 且然後與水進行溶劑交換，得到ABCDE3 水溶液。
實例8 ABCDE4之製備
在20℃至30℃下將ABCDE3 水溶液(基於8gABCDE2 )及10% Pd/C(3.2g，40重量%)添加至高壓釜中。在20℃至30℃下將混合物暴露於氫氣(0-0.5kg，表壓)48小時。藉助矽藻土墊來過濾混合物，並用水(32mL)洗滌濾餅。在20℃至30℃下向合併之濾液及洗液中添加活性炭(1.6g)後，在此溫度下將混合物攪拌3小時。藉助矽藻土墊來過濾混合物，並保存濾液。用水(32mL)沖洗反應物，藉助0.2微米過濾器來過濾溶液。合併兩份濾液，得到ABCDE4 水溶液。
實例9 磺達肝素之製備
在20℃至40℃下將ABCDE4 水溶液(基於8gABCDE2 )添加至配備有機械攪拌棒及溫度計之圓底燒瓶中。向混合物中添加1N HCl(aq) 直至pH達到8至9。在20℃至40℃下添加SO3 ˙TMA(23.04g，33當量，165.5mmol)後，將混合物加熱至40℃至50℃並攪拌10小時。將混合物冷卻至不超過10℃。過濾混合物並用水(32mL)洗滌濾餅。向濾液 中添加1N NaOH(aq) 直至pH達到9至10。將混合物加熱至45-55℃並攪拌20小時。將混合物冷卻至不超過30℃。由此獲得含有粗製磺達肝素鈉水溶液之混合物。
用Q Sepharose Fast Flow樹脂(QSFF)(190mL)使用洗脫溶劑經由0.4M NaCl(aq) 、0.8M NaCl(aq) 及2M NaCl(aq) 來純化粗製磺達肝素鈉水溶液(2.4g)，得到磺達肝素鈉溶液。使用Tangential Flow Filtration(TFF)藉由0.1m2 1kDa再生纖維素(RC)膜使磺達肝素鈉脫鹽且然後凍乾，得到磺達肝素(2.2g,80%)。
儘管出於清晰瞭解之目的已藉助說明及實例相當詳細地闡述了上述發明，但熟習此項技術者應瞭解，可在隨附申請專利範圍之範圍內實踐某些變化及修改。另外，本文所提供之每一參考文獻之全文皆以引用方式併入，其併入程度如同每一參考文獻個別地以引用方式併入一般。倘若本申請案與本文所提供參考文獻之間存在衝突，則應以本申請案為准。

Claims (8)

  1. 一種製備磺達肝素鈉(Fondaparinux sodium)之方法，其包含將式ABCDE4 化合物 轉化為磺達肝素鈉： 其中該轉化係在低於9.0之反應pH下實施。
  2. 如請求項1之方法，其中該轉化係在8.0至低於9.0之反應pH下實施。
  3. 如請求項1之方法，其中該轉化係在三氧化硫-胺複合物存在下實施。
  4. 如請求項3之方法，其中該三氧化硫-胺複合物係選自由下列組成之群：三氧化硫-吡啶複合物、三氧化硫-三甲胺複合物、三氧化硫-三乙胺複合物、三氧化硫-二甲基乙胺複合物、三氧化硫-二 甲基苯胺複合物及其混合物。
  5. 如請求項4之方法，其中該三氧化硫-胺複合物係三氧化硫-三甲胺複合物。
  6. 如請求項1之方法，其中當該轉化係使用ABCDE4 溶液且在8.0至低於9.0之反應pH下實施時，所形成磺達肝素鈉含有小於1%之ABCDE4-4S-1 、ABCDE4-4S-2 、ABCDE4-4S-3 、ABCDE4-4S-4 、ABCDE4-4S-5 、ABCDE4-4S-6 之混合物
  7. 如請求項1之方法，其中在該轉化前用活性炭纯化該式ABCDE4 化合物。
  8. 一種製備磺達肝素鈉之方法，其包含在8.0至低於9.0之反應pH下在三氧化硫-三甲胺複合物存在下將式ABCDE4 化合物 轉化為磺達肝素鈉：
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