CN111004292A - 庆大霉素衍生物及其制备方法 - Google Patents

庆大霉素衍生物及其制备方法 Download PDF

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CN111004292A CN201911315861.8A CN201911315861A CN111004292A CN 111004292 A CN111004292 A CN 111004292A CN 201911315861 A CN201911315861 A CN 201911315861A CN 111004292 A CN111004292 A CN 111004292A
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王庆林
王彬彬
游本加
张莹
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Abstract

本发明公开了具有通式(I)的庆大霉素衍生物，其中R1选自
Figure DDA0002325814610000011
R2选自‑(CH2)2OH或‑(CH2)3OH。制备方法包括：将庆大霉素C1a、甲醇、二水乙酸锌及三氟硫代乙酸‑乙酯混合，向反应液中加入三乙胺和PNZ‑琥珀酰亚胺，得到中间体1(6’‑三氟乙酰基‑2’，3‑二PNZ‑庆大霉素C1a)；将中间体1溶于N,N‑二甲基甲酰胺，向反应液中加入(N‑羟基‑5‑降冰片烯‑2,3‑二甲酰亚氨基)‑N‑PNZ—4‑氨基‑2(R)‑苯甲酰基‑丁酸酯及N，N‑二异丙基乙胺和Boc酸酐的混合液，得到中间体2；将中间体2、甲醇、氨水及乙酸乙酯混合，得到中间体3；将中间体3溶于甲醇，向其中加入乙醛及二氧化硅支撑的氰基硼氢化钠，得到中间体4；将中间体4、乙醇、乙酸及Pd/C混合，得到庆大霉素Cla。本发明开发出新的庆大霉素类半合成抗生素，能够降低毒性，提高抗菌活性及药物耐药性。

Description

庆大霉素衍生物及其制备方法
领域
本发明涉及药物化学领域，特别涉及庆大霉素衍生物及其制备方法，以及作为治疗或预防药物。
背景
庆大霉素是由2-脱氧链霉胺、绛红糖胺、加拉糖胺三个环装结构组成的多组分氨基糖苷类抗生素混合物，2-脱氧链霉胺分别在4,6位通过糖苷键连接绛红糖胺和加拉糖胺，因绛红糖胺C6上甲基化程度不同，形成C1、 C1a、C2、C2a共4个主要成分。由于各组分在化学结构上存在一定的差异，导致生物活性和毒性也不相同，其中，庆大霉素C1a(下式)的抗菌活性最强。
Figure BDA0002325814600000011
美国先令公司于1963年首先发现庆大霉素，并于1966年上市的氨糖类抗生素。庆大霉素上市后获得了广泛的临床使用，随之而来的是耳、肾毒副作用及愈来愈强的耐药性，使其临床应用受到了很大的限制，寻找低毒、高效、低耐药性的氨糖类抗生素具有很强的迫切性，现已有多个新的氨糖类药物上市，包括硫酸奈替米星，硫酸依替米星、硫酸异帕米星等。
现有技术开发出的庆大霉素类半合成抗生素，毒性高，抗菌活性和药物耐药性低。
概述
一方面，本公开涉及具有通式(I)的庆大霉素衍生物：
Figure BDA0002325814600000021
其中R1选自H或
Figure BDA0002325814600000022
R2选自H或-CHR3(CH2)n-OH，n为1-6；
R3选自H、环烷基、烷基、杂烷基、芳基或芳烷基，n为1-6；
R4选自H、环烷基、烷基、杂烷基、芳基或芳烷基，n为1-6；
R5选自H、环烷基、烷基、杂烷基、芳基或芳烷基，n为1-6。
另一方面，本公开涉及庆大霉素衍生物的合成方法，其步骤包括：
1)将庆大霉素C1a、甲醇、二水乙酸锌及三氟硫代乙酸-乙酯混合，向反应液中加入三乙胺和PNZ-琥珀酰亚胺，后处理得到中间体1(6’-三氟乙酰基-2’，3-二PNZ-庆大霉素C1a)，其中中间体1的结构式如下：
Figure BDA0002325814600000023
2)将中间体1溶于N,N-二甲基甲酰胺，向反应液中加入(N-羟基-5- 降冰片烯-2,3-二甲酰亚氨基)-N-PNZ—4-氨基-2(R)-苯甲酰基-丁酸酯及 N，N-二异丙基乙胺和Boc酸酐的混合液，后处理得到中间体2，其中中间体2的结构式如下：
Figure BDA0002325814600000031
3)将中间体2溶于甲醇，向反应液中加入氨水及乙酸乙酯，得到中间体3，其中中间体3的结构式如下：
Figure BDA0002325814600000032
4)将中间体3溶于甲醇，向其中加入乙醛及二氧化硅支撑的氰基硼氢化钠，得到中间体4，其中中间体4的结构式如下：
Figure BDA0002325814600000033
5)将中间体4、乙醇、乙酸及Pd/C混合，后处理得到庆大霉素Cla，其中庆大霉素Cla的结构式如下：
Figure BDA0002325814600000041
详述
在以下的说明中，包括某些具体的细节以对各个公开的实施方案提供全面的理解。然而，相关领域的技术人员会认识到，不采用一个或多个这些具体的细节，而采用其他方法、部件、材料等的情况下仍实现实施方案。
除非本公开中另有要求，在整体说明书和所附的权利要求中，词语“包括”、“包含”、“含有”和“具有”应解释为开放式的、含括式的意义，即“包括但不限于”。
在整体说明书中提到的“一实施方案”、“实施方案”、“在另一实施方案中”或“在某些实施方案中”意指在至少一实施方案中包括与该实施方案所述的相关的具体参考要素、结构或特征。因此，在整个说明书中不同位置出现的短语“在一实施方案中”或“在实施方案中”或“在另一实施方案中”或“在某些实施方案中”不必全部指同一实施方案，此外，具体要素、结构或特征可以任何适当的方式在一个或多个实施方案中结合。
定义
在本公开中，术语“环烷基”是石油行业对某些具有特殊结构的天然矿物油的属性定义，是以环烷烃为主要组份的混合物，是一种来自天然矿物环烷基原油中的环烷烃物质。
在本公开中，术语“烷基”意在包括碳原子键合于非氢基团所构成的基团，如卤代烷基(例如-CF3、-CH2CF3)和酰基(例如-C(O)CH3、-C(O)CF3、 -C(O)CH2OCH3等)。
在本公开中，术语“杂烷基”本身或者与另一术语联合表示稳定的直链的、支链的烃原子团或其组合物，有一定数目的碳原子和至少一个杂原子组成。
在本公开中，术语“芳基”表示多不饱和的芳族烃取代基，可以是单取代、二取代或多取代的，可以是一价、二价或者多价，它可以是单环或多环(比如1至3个环；其中至少一个环是芳族的)，它们稠合在一起或共价连接。
在本公开中，术语“芳烷基”意在包括芳基附着于烷基的那些原子团(例如苄基、苯乙基、吡啶基甲基等)，包括其中碳原子(如亚甲基)已经被例如氧原子代替的那些烷基，例如苯氧基甲基、2-吡啶氧甲基3-(1-萘氧基)丙基等。
在本公开中，术语“重结晶”是将晶体溶于溶剂或熔融以后，又重新从溶液或熔体中结晶的过程。重结晶可以使不纯净的物质获得纯化，或使混合在一起的盐类彼此分离。其中它是物理化学作用的结果。
在本公开中，术语“硅胶层析法的分离原理”是根据物质在硅胶上的吸附力不同而得到分离，一般情况下极性较大的物质易被硅胶吸附，极性较弱的物质不易被硅胶吸附，整个层析过程即是吸附、解吸、再吸附、再解吸过程。
在本公开中，术语“洗脱”是指洗脱法色谱操作中，流动相携带待测组分在色谱柱内向前移动并流出色谱柱的过程，所用流动相称为洗脱剂。
具体实施方式
一方面，本公开涉及具有通式(I)的庆大霉素衍生物：
Figure BDA0002325814600000051
其中R1选自H或
Figure BDA0002325814600000052
R2选自H或-CHR3(CH2)n-OH，n为1-6；
R3选自H、环烷基、烷基、杂烷基、芳基或芳烷基，n为1-6；
R4选自H、环烷基、烷基、杂烷基、芳基或芳烷基，n为1-6；
R5选自H、环烷基、烷基、杂烷基、芳基或芳烷基，n为1-6。
在某些实施方案中，R1为
Figure BDA0002325814600000061
或其混合物。
在某些实施方案中，R2为-(CH2)2OH、-(CH2)3OH或其混合物。
另一方面，本公开涉及庆大霉素衍生物的合成方法，其步骤包括：
1)将庆大霉素C1a、甲醇、二水乙酸锌及三氟硫代乙酸-乙酯混合，向反应液中加入三乙胺和PNZ-琥珀酰亚胺65g，后处理得到中间体1(6’-三氟乙酰基-2’，3-二PNZ-庆大霉素C1a)，其中中间体1的结构式如下：
Figure BDA0002325814600000062
2)将中间体1溶于N,N-二甲基甲酰胺，向反应液中加入(N-羟基-5- 降冰片烯-2,3-二甲酰亚氨基)-N-PNZ—4-氨基-2(R)-苯甲酰基-丁酸酯及 N，N-二异丙基乙胺和Boc酸酐的混合液，后处理得到中间体2，其中中间体2的结构式如下：
Figure BDA0002325814600000063
3)将中间体2溶于甲醇，向反应液中加入氨水及乙酸乙酯，得到中间体3，其中中间体3的结构式如下：
Figure BDA0002325814600000071
4)将中间体3溶于甲醇，向其中加入乙醛及二氧化硅支撑的氰基硼氢化钠，得到中间体4，其中中间体4的结构式如下：
Figure BDA0002325814600000072
5)将中间体4、乙醇、乙酸及Pd/C混合，后处理得到庆大霉素Cla，其中庆大霉素Cla的结构式如下：
Figure BDA0002325814600000073
在某些实施方案中，庆大霉素衍生物可以存在特定的几何或立体异构体形式，包括顺式和反式异构体、(-)-和(+)-对对映体、(R)-和(S)-对映体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体，及其外消旋混合物和其他混合物，例如对映异构体或非对映体富集的混合物，所有这些混合物都属于本发明的范围之内。烷基等取代基中可存在另外的不对称碳原子。
在某些实施方案中，庆大霉素的前药容易地在生理条件下发生化学变化从而转化成庆大霉素。此外，庆大霉素前体药物可以在体内环境中通过化学或生化方法被转换到庆大霉素。
在某些实施方案中，步骤1)的溶剂选自甲醇、乙醇、DMF、DMSO 或
其混合物。
在某些实施方案中，步骤1)的溶剂选自甲醇。
在某些实施方案中，步骤1)中，后处理包括：
将在所述步骤1)处理后反应液通过减压浓缩；
去离子水溶解后离子交换树脂柱层析；
通过低温冻干得到所述中间体1。
在某些实施方案中，步骤1)中，后处理离子交换树脂层析的洗脱液选自氨水，氨水质量百分比浓度为0.1％至2％。
在某些实施方案中，步骤1)中，后处理离子交换树脂层析的洗脱液选自氨水，氨水浓度为0.6％。
在某些实施方案中，步骤2)中，N，N-二异丙基乙胺和Boc酸酐体积比为1:1。
在某些实施方案中，步骤2)中，后处理包括：
将在所述步骤1)处理后反应液通过冰水萃取反应，反应时间为0至 10h，优选为0至4h，更优选为1h；
加入乙酸乙酯进行萃取分层；
加入饱和碳酸氢钠和食盐水洗涤有机层至中性；
加入无水硫酸镁干燥抽滤，滤液浓缩后经硅胶层析，得到所述中间体2。
在某些实施方案中，步骤3)中，得到中间体3前还经重结晶。
在某些实施方案中，重结晶溶剂选自四氢呋喃：水、丙酮或其混合物。
在某些实施方案中，重结晶溶剂选自四氢呋喃与水的混合物。
在某些实施方案中，四氢呋喃与水的体积比为1:2。
实施例1
本实施例公开了
1、6’-三氟乙酰基-2’，3-二PNZ-庆大霉素C1a(中间体1)
Figure BDA0002325814600000091
3L反应瓶中加入700ml甲醇和30g庆大霉素C1a，搅拌溶解，继续加入二水乙酸锌38g，加热溶解后缓慢加入三氟硫代乙酸-乙酯10ml，降至室温搅拌过夜，滴加三乙胺40ml和PNZ-琥珀酰亚胺65g(溶于1L四氢呋喃)，继续搅拌5h，反应液减压浓缩，残渣用1L去离子水溶解后离子交换树脂柱层析，0.6％氨水洗脱，收集产品洗脱液，低温冻干，得白色干粉21.7g， MS[M+1]+＝904.5
2、6’-三氟乙酰基-2’,3-二PNZ-1-(N-PNZ-4-氨基-2(R)-O-苯甲酰基- 丁酰基)-3”-Boc-庆大霉素C1a(中间体2)
Figure BDA0002325814600000092
25g中间体1溶于500MLDMF,继续加入23g(N-羟基-5-降冰片烯-2,3- 二甲酰亚氨基)-N-PNZ—4-氨基-2(R)-苯甲酰基-丁酸酯，室温搅拌过夜，滴加DIPEA25ml和Boc酸酐25ml的混合溶液，滴加过程控制温度不高于 12℃，滴加完毕，自然升温至室温并反应5h，100ml冰水萃灭反应1h，乙酸乙酯萃取萃取3次，合并有机层，用饱和碳酸氢钠和食盐水洗涤有机层至中性无水硫酸镁干燥抽滤，滤液浓缩后硅胶柱层析，得产品15.5g，MS [M+1]+＝1091.4
3、2’,3-二PNZ-1-(N-PNZ-4-氨基-2(R)-羟基-丁酰基)-3”-Boc-庆大霉素C1a(中间体3)
Figure BDA0002325814600000101
16g中间体2溶于300ml甲醇，继续加入30ml浓氨水，室温搅拌72h，加入乙酸乙酯300ml，分液后有机层用饱和碳酸氢钠和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥后抽滤，滤液浓缩，残渣用THF-水(1:2)重结晶，得白色固体8.94g，MS[M+1]+＝1188.5
4、6’-(2-羟基-乙基)-2’,3-二PNZ-1-(N-PNZ-4-氨基-2(R)-羟基-丁酰基)-庆大霉素C1a(中间体4)
Figure BDA0002325814600000102
8.2g中间体3溶于20ml甲醇，继续加入乙醛2ml和二氧化硅支撑的氰基硼氢化钠，回流反应4h，减压除去甲醇，残渣用乙酸乙酯溶解后，依次用盐水和饱和碳酸氢钠洗涤，无水硫酸镁干燥，旋蒸除去溶剂，不用纯化，直接用于下一步反应。
5、6’-(2-羟基-乙基)-1-(N-PNZ-4-氨基-2(R)-羟基-丁酰基)-庆大霉素C1a
Figure BDA0002325814600000111
12.4g中间体4溶于80ml乙醇，加入乙酸2.5ml，4g 10％Pd/C，氢气置换2次后室温搅拌12h，抽滤，滤饼用少量甲醇洗涤，减压除去溶剂，残渣 500ml去离子水溶剂，离子交换树脂柱层析，0.5％氨水洗脱，产品低温冻干，得白色固体5.1g，MS[M+Na]+＝617.2
实施例2
1、6’-(3-羟基-丙基)-2’,3-二PNZ-1-(N-PNZ-4-氨基-2(R)-羟基-丁酰基)-庆大霉素C1a(中间体5)
Figure BDA0002325814600000112
9.4g中间体3溶于20ml甲醇，继续加入丙醛2.5ml和二氧化硅支撑的氰基硼氢化钠，回流反应4h，减压除去甲醇，残渣用乙酸乙酯溶解后，依次用盐水和饱和碳酸氢钠洗涤，无水硫酸镁干燥，旋蒸除去溶剂，不用纯化，直接用于下一步反应。
2、6’-(3-羟基-丙基)-1-(4-氨基-2(R)-羟基-丁酰基)-庆大霉素C1a
Figure BDA0002325814600000121
13.8g中间体5溶于80ml乙醇，加入乙酸2.5ml，4g 10％Pd/C，氢气置换2次后室温搅拌12h，抽滤，滤饼用少量甲醇洗涤，减压除去溶剂，残渣 500ml去离子水溶剂，离子交换树脂柱层析，0.5％氨水洗脱，产品低温冻干，得白色固体5.9g，MS[M+Na]+＝631.5
实施例3
1、6’-三氟乙酰基-2’,3-二PNZ-1-(N-PNZ-5-氨基-2(R)-O-苯甲酰基- 戊酰基)-3”-Boc-庆大霉素C1a(中间体6)
Figure BDA0002325814600000122
25g中间体1溶于500MLDMF,继续加入23g(N-羟基-5-降冰片烯-2,3- 二甲酰亚氨基)-N-PNZ—5-氨基-2(R)-苯甲酰基-戊酸酯，室温搅拌过夜，滴加DIPEA25ml和Boc酸酐25ml的混合溶液，滴加过程控制温度不高于 12℃，滴加完毕，自然升温至室温并反应5h，100ml冰水萃灭反应1h，乙酸乙酯萃取3次，合并有机层，用饱和碳酸氢钠和食盐水洗涤有机层至中性无水硫酸镁干燥抽滤，滤液浓缩后硅胶柱层析，得产品15.5g，MS[M+1]+＝1278.4
2、2’,3-二PNZ-1-(N-PNZ-5-氨基-2(R)-羟基-戊酰基)-3”-Boc-庆大霉素C1a(中间体7)
Figure BDA0002325814600000131
16g中间体6溶于300ml甲醇，继续加入30ml浓氨水，室温搅拌72h，加入乙酸乙酯300ml，分液后有机层用饱和碳酸氢钠和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥后抽滤，滤液浓缩，残渣用THF-水(1:2)重结晶，得白色固体 8.94g，MS[M+1]+＝1188.5
3、6’-(2-羟基-乙基)-2’,3-二PNZ-1-(N-PNZ-5-氨基-2(R)-羟基-戊酰基)-庆大霉素C1a(中间体8)
Figure BDA0002325814600000132
9.4g中间体7溶于25ml甲醇，继续加入乙醛2ml和二氧化硅支撑的氰基硼氢化钠，回流反应4h，减压除去甲醇，残渣用乙酸乙酯溶解后，依次用盐水和饱和碳酸氢钠洗涤，无水硫酸镁干燥，旋蒸除去溶剂，不用纯化，直接用于下一步反应。
4、6’-(2-羟基-乙基)-1-(5-氨基-2(R)-羟基-戊酰基)-庆大霉素C1a
Figure BDA0002325814600000141
13.8g中间体8溶于80ml乙醇，加入乙酸6.3ml，20g 10％Pd/C，氢气置换2次后室温搅拌12h，抽滤，滤饼用少量甲醇洗涤，减压除去溶剂，残渣500ml去离子水溶剂，离子交换树脂柱层析，0.5％氨水洗脱，产品低温冻干，得白色固体5.1g，MS[M+Na]+＝631.1
实施例4
1、6’-(3-羟基-丙基)-2’,3-二PNZ-1-(N-PNZ-5-氨基-2(R)-羟基-戊酰基)-庆大霉素C1a(中间体9)
Figure BDA0002325814600000142
10.8g中间体7溶于25ml甲醇，继续加入丙醛2.5ml和二氧化硅支撑的氰基硼氢化钠，回流反应4h，减压除去甲醇，残渣用乙酸乙酯溶解后，依次用盐水和饱和碳酸氢钠洗涤，无水硫酸镁干燥，旋蒸除去溶剂，不用纯化，直接用于下一步反应。
2、6’-(3-羟基-丙基)-1-(5-氨基-2(R)-羟基-戊酰基)-庆大霉素C1a
Figure BDA0002325814600000143
15.1g中间体9溶于80ml乙醇，加入乙酸6.3ml，20g 10％Pd/C，氢气置换2次后室温搅拌12h，抽滤，滤饼用少量甲醇洗涤，减压除去溶剂，残渣500l去离子水溶剂，离子交换树脂柱层析，产品低温冻干，得白色固体 5.1g，MS[M+Na]+＝645.4
从前述中可以理解，尽管为了示例性说明的目的描述了本公开的具体实施方案，但是在不偏离本公开的精神和范围的条件下，本领域所述技术人员可以作出各种变形或改进、这些变形或修改都应落入本公开所附权利要求的范围。

Claims (10)

1.具有通式(I)的庆大霉素衍生物：
Figure FDA0002325814590000011
其中R1选自H或
Figure FDA0002325814590000012
R2选自H或-CHR3(CH2)n-OH，n为1-6；
R3选自H、环烷基、烷基、杂烷基、芳基或芳烷基，n为1-6；
R4选自H、环烷基、烷基、杂烷基、芳基或芳烷基，n为1-6；
R5选自H、环烷基、烷基、杂烷基、芳基或芳烷基，n为1-6。
2.如权利要求1所述的庆大霉素衍生物，其中所述R1选自
Figure FDA0002325814590000013
3.如权利要求1所述的庆大霉素衍生物，其中所述R2选自-(CH2)2OH或-(CH2)3OH。
4.庆大霉素衍生物的制备方法，其步骤包括：
1)将庆大霉素C1a、甲醇、二水乙酸锌及三氟硫代乙酸-乙酯混合，向反应液中加入三乙胺和PNZ-琥珀酰亚胺，后处理得到中间体1(6’-三氟乙酰基-2’，3-二PNZ-庆大霉素C1a)，其中中间体1的结构式如下：
Figure FDA0002325814590000021
2)将中间体1溶于N,N-二甲基甲酰胺，向反应液中加入(N-羟基-5-降冰片烯-2,3-二甲酰亚氨基)-N-PNZ—4-氨基-2(R)-苯甲酰基-丁酸酯及N，N-二异丙基乙胺和Boc酸酐的混合液，后处理得到中间体2，其中中间体2的结构式如下：
Figure FDA0002325814590000022
3)将中间体2溶于甲醇，向反应液中加入氨水及乙酸乙酯，得到中间体3，其中中间体3的结构式如下：
Figure FDA0002325814590000023
4)将中间体3溶于甲醇，向其中加入乙醛及二氧化硅支撑的氰基硼氢化钠，得到中间体4，其中中间体4的结构式如下：
Figure FDA0002325814590000031
5)将中间体4、乙醇、乙酸及Pd/C混合，得到庆大霉素Cla，其中庆大霉素Cla的结构式如下：
Figure FDA0002325814590000032
5.如权利要4所述的庆大霉素衍生物的制备方法，其中所述步骤1)的溶剂选自甲醇、乙醇、DMF、DMSO或其混合物，优选溶剂选自甲醇。
6.如权利要求4所述的庆大霉素衍生物的制备方法，其中所述步骤1)中，所述后处理包括：
将在所述步骤1)处理后的反应液通过减压浓缩；
用去离子水溶解，通过离子交换树脂柱层析：以及
通过低温冻干得到所述中间体1。
7.如权利要求4所述的庆大霉素衍生物的制备方法，其中步骤1)中，所述后处理离子交换树脂层析的洗脱液选自氨水，优选氨水质量百分比浓度为0.1％至2％，更优选氨水质量百分比浓度为0.6％。
8.如权利要求4所述的庆大霉素衍生物的制备方法，其中步骤2)中，所述N，N-二异丙基乙胺和Boc酸酐体积比为1:1。
9.如权利要求4所述的庆大霉素衍生物的制备方法，其中所述步骤2)中，所述后处理包括：
将在所述步骤1)处理后的反应液通过冰水萃取反应，反应时间为0至10h，优选为0至4h，更优选为1h；
加入乙酸乙酯进行萃取分层；
加入饱和碳酸氢钠和食盐水洗涤有机层至中性；以及
加入无水硫酸镁干燥抽滤，滤液浓缩后经硅胶层析，得到所述中间体2。
10.如权利要求4所述的庆大霉素衍生物的制备方法，其中所述步骤3)中，得到所述中间体3前还经重结晶，溶剂选自四氢呋喃：水、丙酮或其混合物，优选溶剂选自四氢呋喃与水的混合物，更优选四氢呋喃与水的体积比为1:2。
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