CN116462721B - 抗菌性氨基糖苷衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一类新的抗菌性氨基糖苷衍生物，和包含此类化合物的药物组合物，以及它们在制备治疗细菌感染相关疾病的药物中的应用。具体公开了式(I‑1)所示化合物、其互变异构体、立体异构体及其药学上可接受的盐。

Description

抗菌性氨基糖苷衍生物
技术领域
本发明涉及药物领域，具体涉及一类新的氨基糖苷衍生物及其药学上可接受的组合物，以及它们在制备治疗细菌感染相关病症的药物上的应用。
背景技术
在现代药物发现中，特别受到关注的是，开发通过结合RNA起作用的新颖小分子口服生物可利用药物。RNA作为DNA与蛋白质之间的信使，曾被认为是不具备显著结构的复杂性的完全柔性分子。近来的研究已显示，RNA的结构出人意料的复杂。RNA具有结构复杂的竞争性蛋白质，而不是像DNA一样的简单序列。基因组测序揭示出所述蛋白质与编码所述蛋白质的mRNA的序列。由于蛋白质是使用RNA模板合成，故可通过首先干扰mRNA的翻译以阻止所述蛋白质的产生，来抑制所述蛋白质。由于蛋白质和RNA都为潜在的药物靶向位点，故通过基因组测序揭示出的标靶的数目有效的翻倍。这些观察为制药工业开启了使用小分子靶向RNA的新篇章。
现代生物化学与分子生物学研究表明细菌核糖体30S亚基与tRNA的结合是蛋白质合成的关键步骤之一。至今，已有至少两种细菌（Thermus thermophiles和Escherichia coli）的核糖体30S亚基的晶体结构被成功报道，从其晶体结构中能清楚的分辨出与tRNA结合的3个位点：氨酰基位点A(Aminoacyl)，肽酰基位点P(Peptite)，E(Exit)位点。氨基糖苷类药物正是通过与细菌核糖体30S亚基的16S rRNA解码区A位点特异性结合来引起mRNA发生错译，从而干扰蛋白质的合成杀死病原菌。氨基糖苷类药物是高效广谱抗生素，是最常用的抗感染药物，大部分氨基糖苷类药物具有预期的药物动力学特性，而且与其他抗感染药物具有协同作用，使其成为治疗危及生命感染的优良品种，在过去几十年中，这一类抗生素中的许多品种在临床是深受欢迎。
氨基糖苷类药物的历史起源于1944年链霉素的发现，其后又成功上市了一系列具有里程碑意义的化合物（卡那霉素，庆大霉素，妥布霉素），确立了氨基糖苷类药物在治疗革兰氏阴性菌感染中的地位。20世纪70-90年代，半合成氨基糖苷类抗生素地贝卡星，阿米卡星，奈替米星，异帕米星及依替米星相继出现，表明通过半合成的途径可成功的获得对早期抗生素耐药的细菌有效且不良反应较低的氨基糖苷类抗生素，但氨基糖苷类抗生素发展的步伐慢了下来。与此同时，人们对氨基糖苷类药物进行了广泛的基础与临床研究，特别是对其杀菌机制和耐药机制的研究，不仅使我们对该类抗生素有了更深入的了解，而且这些研究结果，为我们临床合理用药，减少耐药菌，设计新的抗耐药菌的氨基糖苷类药物提供了理论基础。
氨基糖苷类药物是由氨基糖与氨基环醇通过氧桥连接而成苷类。有来自链霉菌的链霉素等，来自小单胞菌的庆大霉素等天然氨基糖苷类药物，还有依替米星，阿米卡星等半合成氨基糖苷类药物，均属广谱抗菌药。氨基糖苷类药物主要用于敏感的需氧革兰氏阴性杆菌所致的全身感染。虽然近年来有多种头孢菌素和喹诺酮类药物在临床的广泛应用，但由于氨基糖苷类药物对铜绿假单胞菌，肺炎杆菌，大肠杆菌等常见的革兰氏阴性杆菌的PAE较长，所以仍然被用于治疗需氧革兰氏阴性菌所致的严重感染。
随着氨基糖苷类药物在临床上长期而大量的使用，该类药物不可避免地出现了严重的耐药性问题，同时氨基糖苷类药物普遍存在的耳毒性和肾毒性等副作用也限制了氨基糖苷类药物的使用。近些年来的，出现了一些能解决传统抗生素耐药问题的药物分子，如Achaogen公司最新开发的Plazomicin（WO 2009067692），已于2018年上市。
本发明旨在解决传统抗生素如依替米星，阿米卡星，庆大霉素等对于钝化酶耐药严重以及存在耳毒性与肾毒性的问题。通过相对于现有技术更简单的合成方法制备得到抗菌谱更广，活性更好的新型氨基糖苷类药物。
发明内容
本发明提供了式 (I-1) 所示化合物、其互变异构体、立体异构体或其药学上可接受的盐：
(I-1)，
其中：R1和R2各自独立地为H、-NH2、C1-6烷基、-(CH2)m-C3-6环烷基或-(CH2)m-4-6元杂环烷基，其中所述C1-6烷基、-(CH2)m-C3-6环烷基和-(CH2)m-4-6元杂环烷基各自任选地被1、2或3个独立选自F、Cl、Br、I、-ORa、-NRbRc、-CN或-NO2的取代基所取代；
m为0、1或2；
或R1和R2与它们相连的N原子一起形成4-6元杂环烷基，其中所述4-6元杂环烷基任选被1、2或3个Rd所取代；
各Rd独立地为F、Cl、Br、I、-ORa、-NRbRc、-CN、-NO2或任选被1、2或3个独立选自F、Cl、Br、I、-ORa、-NRbRc、-CN或-NO2的取代基所取代的C1-4烷基；
R3为H、-NH2、或/>；
Re为-NH2或任选被1、2或3个独立选自F、Cl、Br、I、-ORa、-NRbRc、-CN、-NO2的取代基所取代的4-6元杂环烷基；
Ra、Rb和Rc各自独立地为H、甲基、乙基、正丙基或异丙基，其中所述甲基、乙基、正丙基或异丙基任选被1、2或3个独立选自F、Cl、Br、I、-OH、-NH2、-CN或-NO2的取代基所取代；
所述4-6元杂环烷基包含1、2或3个独立选自-O-、-S-、N或-NH-的杂原子或杂原子团。
在本发明的一些方案中，上述化合物、其互变异构体、立体异构体或其药学上可接受的盐，其具有式 (I-2) 所示结构：
(I-2)，
其中，环A为4-6元杂环烷基；n为0、1、2或3；Rd和R3如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述Ra、Rb和Rc各自独立地为H、甲基、乙基、或，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述R1和R2各自独立地为H、-NH2、C1-3烷基、C3-4环烷基、-CH2-C3-4环烷基、4-5元杂环烷基或-CH2-4-5元杂环烷基，其中所述C1-3烷基、C3-4环烷基、-CH2-C3-4环烷基、4-5元杂环烷基和-CH2-4-5元杂环烷基各自任选地被1、2或3个独立选自F、Cl、Br、I、-ORa、-NRbRc、-CN或-NO2的取代基所取代，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述R1和R2各自独立地为H、-NH2、甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、环丁基、氮杂环丁烷基或-CH2-氮杂环丁烷基，其中所述甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、环丁基、氮杂环丁烷基和-CH2-氮杂环丁烷基各自任选地被1、2或3个独立选自F、Cl、Br、I、-OH、-OCH3、-NH2、-NHCH3、-NH(CH3)2、-CN或-NO2的取代基所取代，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述R1和R2各自独立地为H、-NH2、甲基、乙基、正丙基、、/>、/>、/>、/>、/>、/>、/>、/>、/>、/>、/>、/>、/>、/>、/>、/>或/>，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述Rd为F、Cl、Br、I、-OH、-OCH3、-NH2、-CN、-NO2、甲基、乙基、、/>、/>、/>、/>、/>、/>、/>或/>，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述R1和R2与它们相连的N原子一起形成氮杂环丁烷、吡咯烷基、吗啉基、哌啶基或哌嗪基，其中，所述氮杂环丁烷、吡咯烷基、吗啉基、哌啶基或哌嗪基各自任选被1、2或3个Rd所取代，Rd及其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述R1和R2与它们相连的N原子一起形成、/>、、/>或/>，其中所述/>、/>、/>、/>和/>各自任选地被1、2或3个Rd所取代，Rd及其他变量如本发明所定义。
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在本发明的一些方案中，上述环A为、/>、/>、/>或，Rd、n及其他变量如本发明所定义。
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在本发明的一些方案中，上述Re为-NH2或任选被1、2或3个独立选自F、Cl、Br、I、-ORa、-NRbRc、-CN、-NO2的取代基所取代的氮杂环丁烷基、吡咯烷基或哌啶基，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述Re为-NH2、、/>、/>、/>、、/>、、/>、/>、/>或/>，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述R3为H、-NH2、、/>、/>、、/>、/>、/>、/>、/>、、/>或/>，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述化合物、其互变异构体、立体异构体或其药学上可接受的盐，其具有式 (I-3) 或 (I-4) 所示结构：
(I-3)或
(I-4)，
其中，R1、R2和Re如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述化合物、其互变异构体、立体异构体或其药学上可接受的盐，其具有式 (I-5) 所示结构：
(I-5)，
其中，W为单键、-(CH2)p-、-NH-CH2-或-O-CH2-；p为1或2；R3、Rd和n如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述化合物、其互变异构体、立体异构体或其药学上可接受的盐，其具有式 (I-6) ~ (I-10) 所示结构：
(I-6)、
(I-7)、
(I-8)、
(I-9)
或(I-10)，
其中，R3、Rd和n如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述化合物、其互变异构体、立体异构体或其药学上可接受的盐，其具有式 (I-11) ~ (I-20) 所示结构：
(I-11)、
(I-12)、
(I-13)、
(I-14)、
(I-15)、
(I-16)、
(I-17)、
(I-18)、
(I-19)或
(I-20)，
其中，Rd、n和Re如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述化合物、其互变异构体、立体异构体或其药学上可接受的盐，其具有式 (I-21) ~ (I-25) 所示结构：
(I-21)、
(I-22)、
(I-23)、
(I-24)、
或(I-25)，
其中，带“*”的碳原子为手性碳原子，以(R)或(S)单一对映体形式或富含一种对映体形式存在；
Rd和Re如本发明所定义。
本发明还有一些方案是由上述变量任意组合而来。
在本发明的一些方案中，上述化合物，其互变异构体、立体异构体或其药学上可接受的盐，选自：
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。
另一方面，本发明提供了一种药物组合物，包括作为活性成分的治疗有效量的上述化合物、其互变异构体、立体异构体或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。
本发明还提供了上述化合物、其互变异构体、立体异构体或其药学上可接受的盐以及上述药物组合物在制备治疗细菌感染相关病症的药物上的应用。在本发明的一些方案中，所述细菌为耐碳青霉烯类肠科杆菌。
技术效果
本发明通过更简单的制备方法合成了式 (I-1) 化合物及其互变异构体，获得一类新的氨基糖苷类抗生素，用于对抗由CRE (耐碳青霉烯类肠科杆菌) 等超级细菌引起的耐药性细菌感染，解决了传统抗生素钝化酶耐药以及存在耳毒性与肾毒性的问题。同时，本发明化合物的抗菌谱更广，活性更好，且无细胞毒性。
定义和说明
除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在具有下列含义。一个特定的术语或短语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。这里所采用的术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的盐，由本发明发现的具有特定取代基的化合物与相对无毒的酸或碱制备。当本发明的化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的碱与这类化合物的中性形式接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括钠、钾、钙、铵、有机氨或镁盐或类似的盐。当本发明的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的酸与这类化合物的中性形式接触的方式获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的实例包括无机酸盐，所述无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸，碳酸氢根，磷酸、磷酸一氢根、磷酸二氢根、硫酸、硫酸氢根、氢碘酸、亚磷酸等；以及有机酸盐，所述有机酸包括如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸和甲磺酸等类似的酸；还包括氨基酸（如精氨酸等）的盐，以及如葡糖醛酸等有机酸的盐（参见Berge et al., "PharmaceuticalSalts", Journal of Pharmaceutical Science 66: 1-19 (1977))。本发明的某些特定的化合物含有碱性和酸性的官能团，从而可以被转换成任一碱或酸加成盐。
优选地，以常规方式使盐与碱或酸接触，再分离母体化合物，由此再生化合物的中性形式。化合物的母体形式与其各种盐的形式的不同之处在于某些物理性质，例如在极性溶剂中的溶解度不同。
本文所用的“药学上可接受的盐”属于本发明化合物的衍生物，其中，通过与酸成盐或与碱成盐的方式修饰所述母体化合物。药学上可接受的盐的实例包括但不限于：碱基比如胺的无机酸或有机酸盐、酸根比如羧酸的碱金属或有机盐等等。药学上可接受的盐包括常规的无毒性的盐或母体化合物的季铵盐，例如无毒的无机酸或有机酸所形成的盐。常规的无毒性的盐包括但不限于那些衍生自无机酸和有机酸的盐，所述的无机酸或有机酸选自2-乙酰氧基苯甲酸、2-羟基乙磺酸、乙酸、抗坏血酸、苯磺酸、苯甲酸、碳酸氢根、碳酸、柠檬酸、依地酸、乙烷二磺酸、乙烷磺酸、富马酸、葡庚糖、葡糖酸、谷氨酸、乙醇酸、氢溴酸、盐酸、氢碘酸盐、羟基、羟萘、羟乙磺酸、乳酸、乳糖、十二烷基磺酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲烷磺酸、硝酸、草酸、双羟萘酸、泛酸、苯乙酸、磷酸、多聚半乳糖醛、丙酸、水杨酸、硬脂酸、亚乙酸、琥珀酸、氨基磺酸、对氨基苯磺酸、硫酸、单宁、酒石酸和对甲苯磺酸。
本发明的药学上可接受的盐可由含有酸根或碱基的母体化合物通过常规化学方法合成。一般情况下，这样的盐的制备方法是：在水或有机溶剂或两者的混合物中，经由游离酸或碱形式的这些化合物与化学计量的适当的碱或酸反应来制备。一般地，优选醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈等非水介质。
除了盐的形式，本发明所提供的化合物还存在前药形式。本文所描述的化合物的前药容易地在生理条件下发生化学变化从而转化成本发明的化合物。此外，前体药物可以在体内环境中通过化学或生化方法被转换到本发明的化合物。
本发明的某些化合物可以以非溶剂化形式或者溶剂化形式存在，包括水合物形式。一般而言，溶剂化形式与非溶剂化的形式相当，都包含在本发明的范围之内。
本发明的某些化合物可以具有不对称碳原子（光学中心）或双键。外消旋体、非对映异构体、几何异构体和单个的异构体都包括在本发明的范围之内。
除非另有说明，用楔形实线键（）和楔形虚线键（/>）表示一个立体中心的绝对构型，用波浪线（/>）表示楔形实线键（/>）或楔形虚线键（/>），用直形实线键（/>）和直形虚线键（/>）表示立体中心的相对构型。当本文所述化合物含有烯属双键或其它几何不对称中心，除非另有规定，它们包括E、Z几何异构体。同样地，所有的互变异构形式均包括在本发明的范围之内。
本发明的化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。本发明设想所有的这类化合物，包括顺式和反式异构体、(-)- 和 (+)-对映体、(R)- 和 (S)-对映体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体，及其外消旋混合物和其他混合物，例如对映异构体或非对映体富集的混合物，所有这些混合物都属于本发明的范围之内。烷基等取代基中可存在另外的不对称碳原子。所有这些异构体以及它们的混合物，均包括在本发明的范围之内。
可以通过的手性合成或手性试剂或者其他常规技术制备光学活性的(R)-和(S)-异构体以及D和L异构体。如果想得到本发明某化合物的一种对映体，可以通过不对称合成或者具有手性助剂的衍生作用来制备，其中将所得非对映体混合物分离，并且辅助基团裂开以提供纯的所需对映异构体。或者，当分子中含有碱性官能团（如氨基）或酸性官能团（如羧基）时，与适当的光学活性的酸或碱形成非对映异构体的盐，然后通过本领域所公知的常规方法进行非对映异构体拆分，然后回收得到纯的对映体。此外，对映异构体和非对映异构体的分离通常是通过使用色谱法完成的，所述色谱法采用手性固定相，并任选地与化学衍生法相结合（例如由胺生成氨基甲酸盐）。
术语“互变异构体”或“互变异构体形式”是指在室温下，不同官能团异构体处于动态平衡，并能很快的相互转化。若互变异构体是可能的 (如在溶液中)，则可以达到互变异构体的化学平衡。例如，质子互变异构体 (proton tautomer) (也称质子转移互变异构体(prototropic tautomer)) 包括通过质子迁移来进行的互相转化，如酮-烯醇异构化和亚胺-烯胺异构化。价键异构体 (valence tautomer) 包括一些成键电子的重组来进行的相互转化。其中酮-烯醇互变异构化的具体实例是戊烷-2,4-二酮与4-羟基戊-3-烯-2-酮两个互变异构体之间的互变。亚胺-烯胺互变异构化的具体实例如下所示，R2和R3具有本发明所述定义，式 (a) 和式 (b)之间存在一个化学平衡，这两种结构是共存的，即本发明化合物结构中只要存在这类基团，则必然存在结构中相应位置为/>基团的化合物，式 (a) 和式 (b) 互为互变异构体。除非另外指出，发明化合物的所有互变异构体形式都在本发明的范围之内。
本发明的化合物可以在一个或多个构成该化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素标记化合物，比如氚（3H），碘-125（125I）或C-14（14C）。本发明的化合物的所有同位素组成的变换，无论放射性与否，都包括在本发明的范围之内。
术语“药学上可接受的载体”是指能够递送本发明有效量活性物质、不干扰活性物质的生物活性并且对宿主或者患者无毒副作用的任何制剂或载体介质代表性的载体包括水、油、蔬菜和矿物质、膏基、洗剂基质、软膏基质等。这些基质包括悬浮剂、增粘剂、透皮促进剂等。它们的制剂为化妆品领域或局部药物领域的技术人员所周知。关于载体的其他信息，可以参考Remington:The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed.,Lippincott, Williams&Wilkins (2005)，该文献的内容通过引用的方式并入本文。
术语“赋形剂”通常是指配制有效的药物组合物所需要载体、稀释剂和/或介质。
针对药物或药理学活性剂而言，术语“有效量”或“治疗有效量”是指无毒的但能达到预期效果的药物或药剂的足够用量。对于本发明中的口服剂型，组合物中一种活性物质的“有效量”是指与该组合物中另一种活性物质联用时为了达到预期效果所需要的用量。有效量的确定因人而异，取决于受体的年龄和一般情况，也取决于具体的活性物质，个案中合适的有效量可以由本领域技术人员根据常规试验确定。
术语“活性成分”、“治疗剂”，“活性物质”或“活性剂”是指一种化学实体，它可以有效地治疗目标紊乱、疾病或病症。
“任选”或“任选地”指的是随后描述的事件或状况可能但不是必需出现的，并且该描述包括其中所述事件或状况发生的情况以及所述事件或状况不发生的情况。
术语“被取代的”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，可以包括重氢和氢的变体，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。当取代基为氧（即=O）时，意味着两个氢原子被取代。氧取代不会发生在芳香基上。术语“任选被取代的”或“任选地被……取代的”是指可以被取代，也可以不被取代，除非另有规定，取代基的种类和数目在化学上可以实现的基础上可以是任意的。
当任何变量（例如R）在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的。因此，例如，如果一个基团被0-2个R所取代，则所述基团可以任选地至多被两个R所取代，并且每种情况下的R都有独立的选项。此外，取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
当一个连接基团的数量为0时，比如-(CRR)0-，表示该连接基团为单键。
当其中一个变量选自单键时，表示其连接的两个基团直接相连，比如A-L-Z中L代表单键时表示该结构实际上是A-Z。
当一个取代基为空缺时，表示该取代基是不存在的，比如A-X中X为空缺时表示该结构实际上是A。当所列举的取代基中没有指明其通过哪一个原子连接到被取代的基团上时，这种取代基可以通过其任何原子相键合，例如，吡啶基作为取代基可以通过吡啶环上任意一个碳原子连接到被取代的基团上。当所列举的连接基团没有指明其连接方向，其连接方向是任意的，例如，中连接基团L为-M-W-，此时-M-W-既可以按与从左往右的读取顺序相同的方向连接环A和环B构成/>，也可以按照与从左往右的读取顺序相反的方向连接环A和环B构成/>。所述连接基团、取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
除非另有规定，环上原子的数目通常被定义为环的元数，例如，“5-7元环”是指环绕排列5-7个原子的“环”。
除非另有规定，术语“C1-6烷基”用于表示直链或支链的由1至6个碳原子组成的饱和碳氢基团。所述C1-6烷基包括C1-5、C1-4、C1-3、C1-2、C2-6、C2-4、C6和C5烷基等；其可以是一价（如甲基）、二价（如亚甲基）或者多价（如次甲基）。C1-6烷基的实例包括但不限于甲基 (Me)、乙基 (Et)、丙基 (包括n-丙基和异丙基)、丁基 (包括n-丁基，异丁基，s-丁基和t-丁基)、戊基 (包括n-戊基，异戊基和新戊基)、己基等。
除非另有规定，“C3-6环烷基”表示由3至6个碳原子组成的环状碳氢基团，其为单环和双环体系，所述C3-6环烷基包括C3-5、C3-4、C4-5和C5-6环烷基等；其可以是一价、二价或者多价。C3-6环烷基的实例包括，但不限于，环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
除非另有规定，“C3-6环烷基”表示由3至6个碳原子组成的饱和环状碳氢基团，其为单环和双环体系，所述C3-6环烷基包括C3-5、C4-5和C5-6环烷基等；其可以是一价、二价或者多价。C3-6环烷基的实例包括，但不限于，环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
除非另有规定，术语“4-6元杂环烷基”本身或者与其他术语联合分别表示由4至6个环原子组成的饱和环状基团，其1、2、3或4个环原子为独立选自O、S和N的杂原子，其余为碳原子，其中氮原子任选地被季铵化，氮和硫杂原子可任选被氧化 (即NO和S(O)p，p是1或2)。其包括单环和双环体系，其中双环体系包括螺环、并环和桥环。此外，就该“4-6元杂环烷基”而言，杂原子可以占据杂环烷基与分子其余部分的连接位置。所述4-6元杂环烷基包括4-5元、5-6元、4元、5元和6元杂环烷基等。4-6元杂环烷基的实例包括但不限于氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢噻吩基 (包括四氢噻吩-2-基和四氢噻吩-3-基等)、四氢呋喃基 (包括四氢呋喃-2-基等)、四氢吡喃基、哌啶基 (包括1-哌啶基、2-哌啶基和3-哌啶基等)、哌嗪基 (包括1-哌嗪基和2-哌嗪基等)、吗啉基 (包括3-吗啉基和4-吗啉基等)、二噁烷基、二噻烷基、异噁唑烷基、异噻唑烷基、1,2-噁嗪基、1,2-噻嗪基、六氢哒嗪基、高哌嗪基或高哌啶基等。
除非另有规定，Cn-n+m或Cn-Cn+m包括n至n+m个碳的任何一种具体情况，例如C1-12包括C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11、和C12，也包括n至n+m中的任何一个范围，例如C1-12包括C1-3、C1-6、C1-9、C3-6、C3-9、C3-12、C6-9、C6-12、和C9-12等；同理，n元至n+m元表示环上原子数为n至n+m个，例如3-12元环包括3元环、4元环、5元环、6元环、7元环、8元环、9元环、10元环、11元环、和12元环，也包括n至n+m中的任何一个范围，例如3-12元环包括3-6元环、3-9元环、5-6元环、5-7元环、6-7元环、6-8元环、和6-10元环等。s
术语“离去基团”是指可以被另一种官能团或原子通过取代反应（例如亲和取代反应）所取代的官能团或原子。例如，代表性的离去基团包括三氟甲磺酸酯；氯、溴、碘；磺酸酯基，如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、对溴苯磺酸酯、对甲苯磺酸酯等；酰氧基，如乙酰氧基、三氟乙酰氧基等等。
术语“保护基”包括但不限于“氨基保护基”、“羟基保护基”或“巯基保护基”。术语“氨基保护基”是指适合用于阻止氨基氮位上副反应的保护基团。代表性的氨基保护基包括但不限于：甲酰基；酰基，例如链烷酰基（如乙酰基、三氯乙酰基或三氟乙酰基）；烷氧基羰基，如叔丁氧基羰基(Boc)；芳基甲氧羰基，如苄氧羰基(Cbz)和9-芴甲氧羰基(Fmoc)；芳基甲基，如苄基（Bn）、三苯甲基(Tr)、1,1-二-（4'-甲氧基苯基）甲基；甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基（TMS）和叔丁基二甲基甲硅烷基（TBS）等等。术语“羟基保护基”是指适合用于阻止羟基副反应的保护基。代表性羟基保护基包括但不限于：烷基，如甲基、乙基和叔丁基；酰基，例如链烷酰基（如乙酰基）；芳基甲基，如苄基（Bn），对甲氧基苄基（PMB）、9-芴基甲基(Fm)和二苯基甲基（二苯甲基，DPM）；甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基（TMS）和叔丁基二甲基甲硅烷基（TBS）等等。
本发明的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本发明的实施例。
本发明所使用的溶剂可经市售获得。
本发明采用下述缩略词：
aq代表水；min代表分钟；FA代表甲酸；m-CPBA代表3-氯过氧苯甲酸；eq代表当量、等量；DCC代表N,N′-二环己基碳二亚胺；DCM代表二氯甲烷；PE代表石油醚；DIAD代表偶氮二甲酸二异丙酯；DMF 代表N，N-二甲基甲酰胺；DMSO代表二甲亚砜；EtOAc代表乙酸乙酯；EtOH代表乙醇；MeOH代表甲醇；Cbz代表苄氧羰基，是一种胺保护基团；Boc代表叔丁氧羰基，是一种胺保护基团；HOAc代表乙酸；CAN代表乙腈；BH3代表氰基硼氢化钠；r.t.代表室温；THF代表四氢呋喃；Boc2O代表二-叔丁基二碳酸酯；TFA代表三氟乙酸；DIEA代表二异丙基乙基胺；SOCl2代表氯化亚砜；CS2代表二硫化碳；TsOH代表对甲苯磺酸；NFSI代表N-氟-N-（苯磺酰基）苯磺酰胺；NCS代表1-氯吡咯烷-2,5-二酮；n-Bu4NF代表氟化四丁基铵；iPrOH代表2-丙醇；mp代表熔点；LDA代表二异丙基氨基锂；TEMPO代表2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧自由基或2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物；NaClO代表次氯酸钠；NaClO2代表亚氯酸钠；HOBt代表1-羟基苯并三氮唑；psi代表磅/平方英寸；DMF•SO3代表N,N-二甲基甲酰胺三氧化硫；KH2PO4代表磷酸二氢钾；Bu4HSO4代表四丁基硫酸氢铵；PPh3代表三苯基膦；NH2NH2•H2O代表水合肼；DPPF代表1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁；Pd2(dba)3代表三(二亚苄基丙酮)二钯(0)；HONB 代表N-羟基-5-降冰片稀-2,3-二酰亚胺；EDC代表1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺；DMF-DMA 代表N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛；PyBOP代表六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷；TBS-Cl代表二甲基叔丁基氯硅烷；MIC代表最小抑菌溶度。
化合物依据本领域常规命名原则或者使用ChemDraw®软件命名，市售化合物采用供应商目录名称。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明进行详细描述，但并不意味着对本发明任何不利限制。本文已经详细地描述了本发明，其中也公开了其具体实施例方式，对本领域的技术人员而言，在不脱离本发明精神和范围的情况下针对本发明具体实施方式进行各种变化和改进将是显而易见的。
实施例1: 化合物1
步骤1：
把安伯来特（离子交换树脂）IRA-402(OH) (500 g)加入到甲醇（500mL）中，将此溶液于20℃下搅拌1个小时，然后把混合物过滤，把滤渣加入到甲醇（500mL）中，再把化合物1-1加入到此混合液中，混合物于20℃下搅拌11个小时，反应过程中，化合物1-1溶解。将反应液过滤，把滤液浓缩即得到化合物1-2。
步骤2：
把化合物1-2(15 g, 33.52mmol, 1eq)溶解到甲醇中(150mL)，再把S-乙基2,2,2-三氟乙硫酯 (4.24 g, 26.82mmol, 0.8eq) 的甲醇(150mL)溶液逐滴加到化合物1-2的甲醇溶液中，将混合液于20℃下搅拌16小时，然后把醋酸锌(14.72 g, 80.44mmol, 2.4eq)加入到溶液中，再把（N-羟基-5-降冰片烯-2,3-二甲酰亚氨基）-叔丁酯(16.85 g,60.33mmol, 1.8eq) 和三乙胺(10.17 g, 100.55mmol, 14.00mL, 3eq)的四氢呋喃(170mL)溶液逐滴加入到混合液中，将反应液于20℃下搅拌30小时。把反应液用甘氨酸(7g)淬灭，然后浓缩，再用二氯甲烷(1000mL)稀释浓缩液，再分别用(300mL)（水：氨水=7:3）洗涤两次，将有机相浓缩。粗品用柱层析法 (SiO2, DCM/MeOH =50/1~5/1 (v/v)，含少量NH3 .H2O) 纯化得到化合物1-3。
步骤3：
把(2S)-4-(叔丁基氧羰基氨基)-2-羟基-丁酸 (6.85 g, 31.26mmol, 1.5eq)溶解到二甲基甲酰胺(150mL)里，向溶液中加入 HONB(5.60 g, 31.26mmol, 1.5eq)和EDC(4.85 g, 31.26mmol, 5.53mL, 1.5eq), 将反应液于20℃下搅拌2小时，再把化合物1-3(15.5 g, 20.84mmol, 1eq) 加入到反应液里，将反应液于20℃下搅拌16小时，然后用水（200mL）稀释，再分别用乙酸乙酯（50mL*3）萃取，合并的有机相用饱和食盐水（100mL）洗涤，再用无水硫酸钠干燥，过滤，把滤液浓缩得到混合物。将混合物用柱层析 (SiO2, DCM/MeOH=50/1~10/1 (v/v)) 纯化得到化合物1-4。
步骤4：
把化合物1-4(16.40 g, 17.35mmol, 1eq)，(Boc)2O(4.55 g, 20.83mmol,4.78mL, 1.2eq)，DIEA (2.69 g, 20.83mmol, 3.6mL, 1.2eq) 溶解到四氢呋喃 (170mL)里，氮气置换三次后，将反应液于20℃下搅拌16小时。将反应液加水（200mL）稀释，然后分别用二氯甲烷（100mL*2）萃取，合并的有机相依次用0.1M盐酸(20mL)和饱和食盐水(60mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，把滤液浓缩，得到固体混合物，将混合物用柱层析进行纯化(SiO2, PE/EtOAc=15/1~0/1 (v/v))得到目标化合物1-5。
步骤5：
把化合物1-5(15.00 g, 14.35mmol, 1eq) 和氨水 (63.70 g, 1.82 mol, 70mL,126.62eq)溶解到甲醇(80mL)里，将混合液于20 ℃下搅拌16小时。将反应液浓缩以除去溶剂，加入水（100mL）稀释，再用二氯甲烷（100mL*3）萃取，合并的有机相用饱和食盐水（200mL）洗涤, 再用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液浓缩。将浓缩后的混合物用柱层析纯化(SiO2, 先用PE/EtOAc =10/1~0/1 (v/v)后续用DCM/MeOH = 6/1 (v/v)，洗脱剂中含少量NH3 .H2O) 得到化合物1-6。
步骤6：
将甲亚胺乙酯盐酸盐(9.70 mg, 88.51 μmol)与化合物1-6(0.084 g, 88.51 μmol, 1eq) 的乙醇(2 mL)溶液在5-15℃搅拌16小时。反应液浓缩并通过制备-HPLC（柱子:Phenomenex Synergi C18 150*25*10μm; 流动相: [水(0.225%FA)-ACN]; B%: 23%-53%,10min）分离纯化得到化合物1-7。
步骤7：
冰水浴条件下，在0-5℃下将三氟乙酸(1 mL)加入到化合物1-7(0.025 g, 24.46μmol, 1eq, 甲酸盐) 的二氯甲烷 (2 mL) 溶液中。保持温度在0-5℃下继续搅拌1小时。将反应液浓缩并加水冻干得到化合物1。
1H NMR (400MHz, D2O) δ (ppm): 7.96 - 7.66 (m, 1H), 5.52 (s, 1H), 5.12- 5.07 (m, 1H), 5.00 (br d,J=8.4 Hz, 1H), 4.40 - 4.34 (m, 1H), 4.22 (m, 1H),4.18 - 4.02 (m, 2H), 4.00 - 3.94 (m, 2H), 3.91 - 3.80 (m, 2H), 3.78 - 3.67(m, 1H), 3.48 - 3.38 (m, 1H), 3.34 (br d,J=12.8 Hz, 1H), 3.28 - 3.20 (m, 1H),3.12 (br t,J=7.0 Hz, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.72 - 2.53 (m, 1H), 2.31 (br d,J=18.1 Hz, 1H), 2.21 - 2.04 (m, 2H), 1.96 - 1.65 (m, 2H), 1.27 (s, 3H)。
实施例2: 化合物2
步骤1：
将化合物2-1(0.05 g, 52.68 μmol, 1eq)与DMF-DMA(6.28 mg, 52.68 μmol,7.00 uL, 1eq)的甲醇（3mL）溶液在5-15℃下搅拌2小时。将反应液通过制备-HPLC(柱子:Phenomenex Synergi C18 150*25*10μm; 流动相: [水(0.225%FA)-ACN]; B%: 17%-47%,10min) 纯化得到化合物2-2。
步骤2：
冰水浴条件下，在0-5℃下将三氟乙酸(1 mL)加入到化合物2-2(0.04 g, 39.83 μmol, 1eq)的二氯甲烷(2 mL)溶液中。保持温度在0-5℃下继续搅拌2小时。将反应液浓缩并加水冻干得到化合物2。
1H NMR (400MHz, D2O) δ(ppm):7.83 - 7.60 (m, 1H), 5.49 (s, 1H), 5.15 -5.01 (m, 1H), 4.94 (br s, 1H), 4.34 (s, 1H), 4.21 - 3.97 (m, 4H), 3.96 - 3.89(m, 2H), 3.86 - 3.63 (m, 3H), 3.44 - 3.26 (m, 2H), 3.25 - 3.14 (m, 4H), 3.08(br t,J=7.3 Hz, 2H), 3.02 - 2.94 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.67 - 2.51 (m, 1H),2.27 (br d,J=18.2 Hz, 1H), 2.17 - 2.02 (m, 2H), 1.94 - 1.81 (m, 2H), 1.78 -1.57 (m, 1H), 1.23 (s, 3H)。
实施例3: 化合物3
步骤1：
将吗啡啉(2 g, 22.96 mmol, 2.02 mL, 1eq)与DMF-DMA (2.74 g, 22.96 mmol,3.05 mL, 1eq)的混合物在100℃下搅拌16小时，冷却得到化合物3-2。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ (ppm): 4.36 (s, 1H), 3.74 - 3.33 (m, 4H),3.34 (s, 6H) , 2.67 - 2.60 (m, 4H)。
步骤2：
将化合物3-1(0.1 g, 105.36 μmol, 1eq)与化合物3-2(25.48 mg, 158.04 μmol, 14.00 uL, 1.5eq)的甲醇（3mL）溶液在5-15℃下搅拌2小时。将反应液通过制备-HPLC(柱子: Phenomenex Synergi C18 150*25*10μm; 流动相: [水(0.225%FA)-ACN];B%:20%-50%,10min)纯化得到化合物3-3。
步骤3：
冰水浴条件下，在0-5℃下将三氟乙酸(1 mL)加入到化合物3-3(0.07 g, 66.91 μmol, 1eq)的二氯甲烷(2 mL)溶液中。保持温度在0-5℃下继续搅拌2小时。将反应液浓缩并加水冻干得到化合物3。
1H NMR (400MHz, D2O) δ (ppm): 7.85 - 7.57 (m, 1H), 5.50 - 5.41 (m,1H), 5.06 - 4.96 (m, 1H), 4.89 (br d,J=3.9 Hz, 1H), 4.30 (d,J=12.6 Hz, 1H),4.12 (dd,J=3.7, 9.3 Hz, 1H), 4.07 - 3.82 (m, 4H), 3.78 - 3.59 (m, 6H), 3.57 -3.43 (m, 3H), 3.39 - 3.28 (m, 1H), 3.20 - 3.13 (m, 1H), 3.02 (m, 2H), 2.96 -2.90 (m, 1H), 2.88 - 2.88 (m, 1H), 2.75 (s, 3H), 2.61 - 2.43 (m, 1H), 2.22(br d,J=18.3 Hz, 1H), 2.11 - 1.97 (m, 2H), 1.82 (dt,J=7.4, 15.3 Hz, 1H), 1.74- 1.55 (m, 1H), 1.17 (s, 3H)。
实施例4：化合物4
步骤1:
使化合物4-1(5.00 g 84.65 mmol)溶解在甲基叔丁基醚(50.00 mL)中，冷却至0oC下，向其中滴加氯甲酸乙酯(9.19 g, 84.65 mmol)，15min加料完毕，于40-45oC搅拌2小时，将反应混合物浓缩，用甲基叔丁基醚（20 mL*2）洗涤，用油泵减压干燥2小时得到化合物4-2。
步骤2:
将化合物4-3(0.17 g, 0.18 mmol)和三乙胺 (36.25 mg，0.36 mmol)溶解在甲醇(4 mL)中，然后向其中加入化合物4-2(26.56 mg，0.21 mmol)，使混合物在40-50oC反应1小时，将此混合物用制备-HPLC: 柱子: Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4μm;流动相:[水(0.225%FA)-ACN];B%: 30%-60%,10.5min分离得到化合物4-4。
步骤3:
将化合物4-4（90.00 mg, 89.99 mmol）溶解在无水二氯甲烷（1.00 mL）中，氮气氛围保护下冷却到0℃，然后向其中加入三氟乙酸（1.54 g, 13.51 mmol），所得混合物在此温度下搅拌1小时，然后在空气中浓缩并冻干，得到化合物4。
1H NMR (400 MHz, D2O)δ (ppm): 7.78 (s, 1H), 5.51-5.46 (m, 1H), 5.05(s, 1H), 5.03 (s, 1H), 4.15-4.02 (m, 3H), 3.93-3.83 (m, 2H), 3.78-3.72 (m,4H), 3.30-3.17 (m, 6H), 2.83-2.81 (m, 2 H), 2.78 (s, 3H), 2.65-2.60 (m, 1H),2.08 - 2.06 (m, 3H), 1.86 – 1.64 (m, 2H), 1.21 (s, 3H)；LCMS (ESI) m/z:590.3(M+1)。
实施例5: 化合物5
步骤1：
化合物 5-1(2 g, 4.47 mmol, 1eq) 和醋酸镍 (3.16 g, 17.88 mmol, 4eq) 溶解于甲醇 (140 mL)中，得到澄清液在冰水浴中冷却至0℃，加入白色固体(N-羟基-5-降冰片烯-2,3-二甲酰亚氨基）-4-硝基-苯甲酸酯(2.56 g, 7.15 mmol, 1.6eq)。反应混合液升温至25℃并搅拌反应16小时。反应体系中加入600 mg甘氨酸搅拌反应1小时，再浓缩得到绿色残留物，残留物加入60 mL氨水稀释后用乙酸乙酯(100 mL, 80 mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水（30 mL）洗，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到粗品，粗品经柱层析分离纯化(SiO2, DCM/MeOH = 50/1~10/1 (v/v)) 得到化合物5-2。
LCMS (ESI) m/z: 806.2 (M+1)。
步骤2：
化合物5-2(1.75 g, 2.17 mmol, 1eq)和醋酸锌(1.20 g, 6.52 mmol, 3eq) 溶于甲醇 (80mL) 中，冰水浴冷却至0℃，加入（N-羟基-5-降冰片烯-2,3-二甲酰亚氨基）-叔丁酯(606.56 mg, 2.17 mmol, 1eq)。反应液缓慢升至25℃并搅拌反应16小时。TLC (DCM/MeOH=10/1 (v/v)) 显示还有一半的原料没有反应完，补加90 mg （N-羟基-5-降冰片烯-2,3-二甲酰亚氨基）-叔丁酯，25℃搅拌继续反应2小时， LCMS显示还有31%的原料没有反应完，继续补加200 mg（N-羟基-5-降冰片烯-2,3-二甲酰亚氨基）-叔丁酯，25℃搅拌继续反应24小时，LCMS显示原料反应完全，加入甘氨酸 (200 mg)，所得混合物在25 ℃搅拌反应1小时，反应液减压浓缩得到残留物，加50 mL 氨水稀释后用乙酸乙酯(100 mL, 60 mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(50 mL)洗，干燥浓缩得到粗品。粗品经柱层析 (SiO2, DCM/MeOH=50/1~25/1 (v/v)) 分离纯化得到化合物5-3。LCMS (ESI) m/z: 906.2 (M+1)。
步骤3：
化合物5-3(1.43 g, 1.58 mmol, 1eq)溶于N,N-二甲基甲酰胺(15 mL)中，然后向溶液中加入N-Boc-4-氨基-(2S）-羟丁酸 (450.38 mg, 2.05 mmol, 1.3 eq) , 冷却至-40℃ 搅拌反应0.5 小时，再依次加入六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷(986.83 mg, 1.90 mmol, 1.2eq) 和N,N-二异丙基乙胺 (755.66 mg,5.85 mmol, 1.02mL, 3.7eq)，- 40℃搅拌反应2小时。反应液加入乙酸乙酯 (50 mL) 稀释后用水（50 mL）洗。水相再乙酸乙酯(50 mL*2)萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩得到残留物。残留物经柱层析(SiO2, DCM/MeOH = 1/0~20/1 (v/v)) 分离纯化得到目标化合物5-4。LCMS (ESI) m/z:1107.6 (M+1)。
步骤4：
化合物5-4(1.2 g, 1.08 mmol, 1eq)溶于四氢呋喃(15 mL)中，冷却至0 ℃，然后依次加入N-甲基吗啡啉(219.27 mg, 2.17 mmol, 238.33 uL, 2eq) 和Boc2O (473.11mg, 2.17 mmol, 498.01 uL, 2eq)。反应混合物升至25 ℃搅拌反应14小时。反应液加水(50 mL) 稀释后用乙酸乙酯(50 mL*2)萃取，合并的有机相用饱和食盐水（30 mL）洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得到残留物。残留物经柱层析 (SiO2, PE/EtOAc=5/1~0/1 (v/v)) 分离纯化得到目标化合物5-5。
LCMS (ESI) m/z: 1207.7 (M+1)。
步骤5：
将化合物5-5(0.82 g, 679.24 μmol, 1eq) 溶于乙醇 (8 mL) 和水 (4 mL) 中，在搅拌状态下加入1M 的氢氧化钠溶液(108.68 mg, 2.72 mmol, 2.72 mL, 4eq) 和保险粉(946.08 mg, 5.43 mmol, 1.18 mL, 8eq)，反应液加热至70 ℃搅拌反应16小时。反应液冷却至室温，有沉淀产生，过滤，滤饼用甲醇（30 mL）洗，滤液浓缩得到残留物。残留物溶解于水（10 mL）与醋酸（20 mL）的混合物中，其pH约为4，然后用乙酸乙酯(50 mL*2) 洗，水相氨水（约10 mL）调节pH 至12，加入2g 氯化钠后用乙酸乙酯(50 mL*2)萃取，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到残留物。残留物经柱层析 (SiO2, DCM/MeOH=15/0~10/1(v/v))分离纯化得到目标化合物5-6。
LCMS (ESI) m/z: 849.5 (M+1)。
步骤6：
将甲亚胺乙酯盐酸盐(38.71 mg, 353.37 μmol, 3eq)，化合物5-6(100 mg,117.79 μmol, 1eq)和三乙胺(47.68 mg, 471.16 μmol, 65.58 uL, 4eq)溶于无水乙醇(4mL) 中，混合物加热至45 ℃搅拌反应16小时。补加甲亚胺乙酯盐酸盐(20 mg, 182.56 μmol, 1.55eq) 和三乙胺(30 mg, 296.47 μmol, 41.27 uL, 2.52eq)，加热至40 ℃搅拌反应32小时。反应液直接用制备-HPLC (柱子: Kromasil 150*25mm*10μm; 流动相: [水(0.225%FA)-ACN];B%: 21% -51%,10min) 分离纯化得到化合物5-7。
LCMS (ESI) m/z: 452.2 (M/2+1)。
步骤7：
冰水浴条件下，将三氟乙酸(0.5 mL)滴加入到化合物5-7(40 mg, 44.30 μmol,1eq)的二氯甲烷(1 mL)溶液中。保持温度在0℃下继续搅拌2小时。将反应液浓缩，加水冻干得到化合物5。
1H NMR (400MHz, D2O) δ (ppm): 7.96 - 7.69 (m, 2H), 5.54 - 5.39 (m,1H), 5.15 - 4.96 (m, 2H), 4.21 (dd,J=3.6, 9.2 Hz, 1H), 4.16 - 4.00 (m, 2H),4.00 - 3.87 (m, 3H), 3.86 - 3.71 (m, 2H), 3.70 - 3.59 (m, 1H), 3.46 - 3.29(m, 2H), 3.24 (br d,J=11.2 Hz, 1H), 3.11 (br t,J=7.2 Hz, 2H), 2.89 - 2.76 (m,3H), 2.51 (br d,J=13.2 Hz, 1H), 2.33 - 2.20 (m, 1H), 2.21 - 2.04 (m, 2H),1.99 - 1.84 (m, 1H), 1.84 - 1.68 (m, 1H), 1.26 (s, 3H)；
LCMS (ESI) m/z: 302.2 (M/2+1)。
实施例6: 化合物6
/>
步骤1：
将哌啶(10 g, 117.44 mmol, 11.60 mL, 1eq)与DMF-DMA (13.99 g, 117.44mmol, 15.60 mL, 1eq) 混合，氮气保护下在100℃下搅拌16小时。反应冷却至室温，减压蒸馏收集48-52℃馏分得到目标化合物6-2。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ (ppm): 4.36 (s, 1H), 3.37 - 3.28 (m, 6H),2.64 - 2.52 (m, 4H), 1.55 - 1.41 (m, 6H)。
步骤2：
将化合物6-1(0.1 g, 105.36 μmol, 1eq) 与化合物6-2(21.81 mg, 136.97 μmol, 1.3eq)的甲醇（5mL）溶液在20-25℃下搅拌1小时。将反应液通过制备-HPLC (柱子:Phenomenex Synergi C18 150*25*10μm; 流动相: [水(0.225%FA)-ACN]; B%: 22%-49%,10min) 纯化得到化合物6-3。
步骤3：
冰水浴条件下，在0℃下将三氟乙酸(1 mL)加入到化合物6-3(50 mg, 47.88 μmol, 1eq)的二氯甲烷(2 mL)溶液中。保持温度在0℃下继续搅拌1小时。将反应液浓缩，加水冻干得到化合物6。
1H NMR (400MHz, D2O) δ (ppm): 7.74 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.69 - 7.55(m, 1H), 7.80 - 7.55 (m, 1H), 5.89 (d,J=6.6 Hz, 1H), 5.52 (s, 1H), 5.08 (dd,J=4.0, 6.6 Hz, 1H), 4.99 - 4.90 (m, 1H), 4.34 (s, 1H), 4.24 - 4.16 (m, 1H),4.15 - 4.00 (m, 2H), 3.98 - 3.86 (m, 2H), 3.86 - 3.65 (m, 3H), 3.57 - 3.38(m, 5H), 3.36 - 3.29 (m, 1H), 3.28 - 3.21 (m, 1H), 3.10 (br t,J=7.2 Hz, 2H),2.83 (s, 3H), 2.69 - 2.52 (m, 1H), 2.29 (br d,J=18.0 Hz, 1H), 2.19 - 2.03 (m,1H), 2.19 - 2.03 (m, 1H), 2.19 - 2.02 (m, 1H), 1.89 (td,J=7.6, 15.0 Hz, 1H),1.64 (br d,J=3.6 Hz, 6H), 1.25 (s, 3H)。
实施例7: 化合物7
/>
步骤1：
将四氢吡咯(10 g, 140.61 mmol, 11.74 mL, 1eq)与DMF-DMA (16.75 g,140.61 mmol, 18.68 mL, 1eq)混合，氮气保护下在90℃下搅拌16小时。反应冷却至室温，减压蒸馏收集24 ℃ 馏分得到目标化合物7-2。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ (ppm):4.41 (s, 1H), 3.30 (d,J=0.6 Hz, 6H),2.72 - 2.62 (m, 4H), 1.74 (td,J=3.2, 6.6 Hz, 4H)。
步骤2：
将化合物7-1(0.1 g, 105.36 μmol, 1eq) 与化合物7-2(22.95 mg, 158.04 μmol, 1.5eq)的甲醇（5mL）溶液在20-25℃下搅拌1小时。将反应液通过制备-HPLC (柱子:Phenomenex Synergi C18 150*25*10μm; 流动相: [水(0.225%FA)-ACN]; B%: 25%-49%,10min) 纯化得到化合物7-3。
步骤3：
冰水浴条件下，在0℃下将三氟乙酸(0.97 mL)加入到化合物7-3(50 mg, 46.46 μmol, 1eq, 甲酸盐) 的二氯甲烷(2 mL)溶液中。保持温度在0℃下继续搅拌1小时。将反应液浓缩，加水冻干得到化合物7。
1H NMR (400MHz, D2O) δ (ppm): 8.05 - 7.78 (m, 1H), 5.91 (d,J=6.6 Hz,1H), 5.53 (d,J=1.6 Hz, 1H), 5.10 (dd,J=4.0, 6.8 Hz, 1H), 4.97 (t,J=3.6 Hz,1H), 4.43 - 4.31 (m, 1H), 4.22 (dd,J=3.6, 9.2 Hz, 1H), 4.15 - 4.02 (m, 2H),4.00 - 3.92 (m,2H), 3.90 - 3.78 (m, 2H), 3.76 - 3.63 (m, 3H), 3.61 - 3.50 (m,1H), 3.49 - 3.30 (m, 4H), 3.29 - 3.22 (m, 1H), 3.16 - 3.04 (m, 2H),2.85 (s,3H), 2.70 - 2.54 (m, 1H), 2.31 (br d,J=18.4 Hz, 1H), 2.21 - 2.07 (m, 2H),2.03 (quin,J=6.6 Hz, 2H), 1.92 (qd,J=6.4,12.4 Hz, 3H), 1.83 - 1.64 (m, 1H),1.33 - 1.10 (m, 3H)。
实施例8：化合物8
步骤 1:
将化合物8-1(1.00 g，3.00 mmol)和甲酸乙酯(5.00 mL，62.16 mmol)的混合物在50-55℃反应16小时，将甲酸乙酯浓缩掉得产物8-2。
步骤 2:
将硫酸二甲酯(0.17 g，1.38 mmol)于0-5℃下加到化合物8-2(0.50 g, 1.38mmol)中，升温至50-55℃并搅拌3小时，将此混合物加到甲醇钠(74.69 mg，1.38 mmol)的甲醇溶液中并在25-30℃搅拌1小时，浓缩得化合物8-3。
步骤3:
将化合物8-3(130.86 mg, 0.32 mmol)加到化合物8-4(152.30 mg，0.16 mmol)的甲醇(2 mL)溶液中，所得反应液于25-30℃搅拌0.5小时后用制备-HPLC: 柱子:Phenomenex Synergi C18 150*25*10μm; 流动相: [水(0.225%FA)-ACN]; B%: 22%-46%,10min) 分离得到化合物8-5。
步骤4:
将化合物8-5（44.00 mg, 41.34 mmol）溶解在无水二氯甲烷（1.00 mL）中，氮气氛围保护下冷却到0℃并加入三氟乙酸（1.54 g, 13.51 mmol）搅拌1小时，然后在10-20℃下浓缩并冻干，得到化合物8。
1H NMR (400 MHz, D2O) δ (ppm): 7.78 (s, 1H), 5.51-5.46 (m, 1H), 5.05(s, 1H), 5.03 (s, 1H), 4.15-4.02 (m, 3H), 3.93-3.83 (m, 2H), 3.78-3.72 (m,4H), 3.30-3.17 (m, 6H), 2.83-2.81 (m, 2 H), 2.78 (s, 3H), 2.65-2.60 (m, 1H),2.08 - 2.06 (m, 3H), 1.86 – 1.64 (m, 2H), 1.21 (s, 3H)；
LCMS (ESI) m/z:664.5(M+1)。
实施例9：化合物9
步骤 1:
把化合物9-1(500.00mg, 4.94 mmol) 和甲酸乙酯 (366.19 mg, 4.94 mmol) 加入到微波管里，将反应液于70℃进行微波反应1小时。将反应液进行浓缩得到混合物，得到目标化合物9-2。
1H NMR (400MHz, CD3Cl) δ (ppm): 8.04 (s, 1H), 4.06 - 3.89 (m, 2H),3.63 (td,J=5.3, 13.2 Hz, 1H), 3.29 - 3.15 (m, 2H), 1.97 - 1.91 (m, 2H), 1.55(m, 2H)。
步骤 2:
将TBS-Cl (0.31 g，2.04 mmol) 和化合物9-2(0.24 g, 1.86 mmol) 溶解在二氯甲烷(5 mL)中，然后向溶液中加入咪唑(0.15g，2.23 mmol)，将此混合物在30℃搅拌16小时，浓缩此混合物的残留物再用乙酸乙酯 (100 mL) 溶解，溶液用水 (20 mL*2) 和饱和食盐水 (20 mL) 洗涤，无水硫酸钠干燥过滤浓缩得化合物9-3。
步骤3:
将硫酸二甲酯(51.82 mg，0.41 mmol)于0-5℃下加到化合物9-3(100.00 mg,0.41 mmol)中，升温至50-55℃搅拌3小时，将此混合物加到甲醇钠(22.19 mg，0.41 mmol)的甲醇(1 mL)溶液中并在25-30℃搅拌1小时，浓缩得化合物9-4。
步骤4:
将化合物9-4(128.72 mg, 0.44 mmol)加到化合物9-5(211.00 mg，0.22 mmol)的甲醇(2 mL)溶液中，所得混合物于25-30℃搅拌0.5小时，将此混合物用制备-HPLC: 柱子:Phenomenex Synergi C18 150*25*10μm; 流动相: [水(0.225%FA)-ACN]; B%: 35%-62%,10min)分离得到化合物9-6。
步骤5:
将化合物9-6（27.00 mg, 25.47 μmol）溶解在无水二氯甲烷（1.00 mL）中，氮气氛围保护下冷却到0℃，再加入三氟乙酸（1.54 g, 13.51 mmol），所得混合物搅拌1小时，然后在10-20℃下浓缩并冻干，得到化合物9。
1H NMR (400 MHz, D2O)δ (ppm): 7.75 (s, 1H), 5.84 (s, 1H), 5.03-5.02(m, 2H), 4.32-4.14 (m, 2H), 3.92-3.91 (m, 4H), 3.88-3.71 (m, 4H), 3.64 (s,1H), 3.29-3.26 (m, 3H), 3.19-3.14 (m, 2H), 3.11-3.04 (m, 1H), 3.05(t,J=7.2Hz,2H), 2.78 (s, 3H), 2.68-2.55 (m, 2 H), 2.08-2.05 (m, 4H), 1.92-1.90 (m, 4H),1.84-1.56 (m, 2H), 1.21 (s, 3H)；
LCMS (ESI) m/z: 660.5(M+1)。
实施例10：化合物10
步骤1:
将化合物10-1(407 mg, 4.67 mmol)和甲酸乙酯 (2.80 g, 37.79 mmol) 混合在一起于55-60℃反应16小时，将反应液进行浓缩得到化合物10-2。
步骤2:
将TBS-Cl(0.65 g，4.34 mmol)和化合物10-2(0.50 g, 4.34 mmol)溶解在二氯甲烷(10 mL)中，然后向其中加入咪唑(0.35g，5.21 mmol)，将此混合物在30℃搅拌16小时，浓缩此混合物，所得残留物用乙酸乙酯(100 mL)溶解后的溶液依次用水(20 mL*2)和饱和食盐水(20 mL)洗涤，无水硫酸钠干燥过滤，滤液浓缩得化合物10-3。
步骤3:
将硫酸二甲酯(223.79 mg，1.77 mmol)于0-5℃下加到化合物10-3(407.00 mg,1.77 mmol)中，升温至50-55℃搅拌3小时，然后将此混合物加到甲醇钠(95.85 mg, 1.77mmol)的甲醇(2 mL)溶液中，所得混合物在25-30℃搅拌1小时，浓缩得化合物10-4。
步骤4:
将化合物10-4(192.14 mg, 0.69 mmol)加到化合物10-5(331.00 mg，0.35 mmol)的甲醇(2 mL)溶液中并于25-30℃搅拌0.5小时，将此混合物用制备-HPLC: 柱子:Phenomenex Synergi C18 150*25*10μm; 流动相: [水(0.225%FA)-ACN]; B%: 25%-55%,10min)分离得到化合物10-6。
步骤5:
将化合物10-6（51.00 mg, 48.75 μmol）溶解在无水二氯甲烷（1.00 mL）中，氮气氛围保护下冷却到0℃并加入三氟乙酸（1.54 g, 13.51 μmol），所得混合物搅拌1小时，然后在10-20℃下浓缩并冻干得到化合物10。
1H NMR (400 MHz, D2O)δ (ppm): 8.03-7.88 (m, 1H), 6.41-6.08 (m, 1H),5.57-5.55 (m, 1H), 5.12-4.95 (m, 3H), 4.45~4.17 (m, 1H), 4.19-4.16 (m, 1H),4.11-3.99 (m, 2H), 3.93-3.89 (m, 2H), 3.82-3.64 (m, 5 H), 3.59-3.50 (m, 2H),3.42-3.34 (m, 1H), 3.3 (d,J=13.2Hz, 1H), 3.24-3.15 (m, 1H), 3.08(t,J=7.2Hz,2H), 2.81 (s, 3H), 2.63 - 2.53 (m, 1H), 2.32-2.25 (m, 1H), 2.14-2.04 (m, 3H),1.98 – 1.62 (m, 3H), 1.23 (s, 3H)；
LCMS (ESI) m/z: 646.2(M+1)。
实施例11：化合物11
步骤 1:
将TBS-Cl(1.16 g，7.68 mmol)和化合物11-1(1.00 g, 7.68mmol)溶解在二氯甲烷(10 mL)中，并加入咪唑(0.63g，9.22 mmol)，将此混合物在30℃搅拌16小时，浓缩此混合物后的残留物用乙酸乙酯(100 mL)溶解，所得溶液再依次用水(20 mL*2)和饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥过滤，滤液浓缩得化合物11-2。
步骤2:
将DMF-DMA(1.46g，12.27 mmol)和化合物11-2(3.00 g, 12.27 mmol)的混合物升温至100-110℃搅拌16小时，浓缩得化合物11-3。
步骤3:
将化合物11-3(226.20 mg, 0.71 mmol)加到11-4(337.00 mg，0.36 mmol)的甲醇(2 mL)溶液中，所得混合物于25-30℃搅拌1小时，将此混合物用制备-HPLC: 柱子:Phenomenex Synergi C18 150*25*10μm; 流动相: [水(0.225%FA)-ACN];B%: 25%-52%,10min)分离得到化合物11-5。
步骤4:
将化合物11-5（111.00 mg, 92.23 mmol）溶解在无水二氯甲烷（2.00 mL）中，氮气氛围保护下冷却到0℃并加入三氟乙酸（3.08 g, 27.01 mmol），所得混合物搅拌1小时，然后升至20-30℃继续搅拌13小时，然后在10-20℃下浓缩，用乙腈/甲基叔丁基醚 (4mL, 1/3(v/v)) 打浆两次并干燥得到化合物11。
1H NMR (400 MHz, D2O) δ (ppm): 8.01 (s, 1H), 5.54 (s, 1H), 5.06-4.98(m, 3H), 4.20-4.18 (m, 1H), 4.15-4.08 (m, 1H), 4.05~3.85 (m, 9H), 3.78-3.68(m, 3H), 3.65-3.51 (m, 3H), 3.45-3.30 (m, 5H), 3.24-3.20 (m, 2 H), 3.08(t,J=7.2Hz, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.63 - 2.53 (m, 1H), 2.31-2.75 (m, 1H), 2.14-2.04(m, 2H), 1.93 – 1.83 (m, 1H), 1.79-1.60 (m, 1H), 1.24 (s, 3H)；LCMS (ESI) m/z:689.2(M+1)。
实施例12：化合物12
/>
步骤 1:
将化合物12-1(1.00 g，3.00 mmol)和甲酸乙酯(5.00 mL，62.16 mmol)混合在一起于50-55℃反应16小时，将甲酸乙酯浓缩掉得产物12-2。
步骤 2:
将化合物12-2(1.10 g，3.04 mmol)溶解在二氯甲烷(10 mL)中，向其中依次加入吡啶(0.90 mL, 11.38 mmol)和乙酸酐(1.15g，11.22 mmol)，将此混合物在20-30℃搅拌65小时，反应完毕用乙酸乙酯(100 mL)稀释，用水(20mL*2)和饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得化合物12-3。
步骤3:
将化合物12-3(0.4 g, 3.05 mmol)和氯甲酸乙酯(0.33 g，3.05 mmol)混合在一起，然后升温至40-50℃搅拌4小时，反应完毕加入甲基叔丁基醚（4mL）洗涤两次，剩余物用油泵减压干燥2小时得粗产品12-4。
步骤4：
将化合物12-4(55.35 mg, 0.35 mmol)加到12-5(110.00 mg，0.12 mmol)的甲醇(2 mL)溶液中，所得混合物于20-30℃搅拌14小时，将此混合物用制备-HPLC(柱子:Phenomenex Synergi C18 150*25*10μm; 流动相: [水(0.225%FA)-ACN]; B%: 22%-46%,10min)分离得到化合物12-6。
步骤5:
将化合物12-6（53.00 mg, 51.95 μmol）溶解在无水二氯甲烷(1.00 mL)中，所得溶液在氮气氛围保护下冷却到0℃，加入三氟乙酸(1.54 g, 13.51 mmol)搅拌1小时，然后在10-20℃下浓缩并冻干得到化合物12。
1H NMR (400 MHz, D2O) δ (ppm): 7.92-7.72 (m, 1H), 5.14-5.10 (m, 1H),5.07-4.97 (1, 2H), 4.35-3.93 (m, 6H), 3.75-3.65 (m, 6H), 3.34-3.21 (m, 5H),3.10 (t,J= 6.8 Hz, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.79-2.75 (m, 1H), 2.31-2.28 (m, 1H),2.13-2.09 (m, 2H), 1.92-1.90 (m, 1 H), 1.88-1.71 (m, 1H), 1.25 (s, 3H)；
LCMS (ESI) m/z: 620.2(M+1)。
实施例13: 化合物13
步骤1：
将化合物 13-2(0.38 g, 1.64 mmol, 1eq)与 DMF-DMA (587.03 mg, 4.93mmol, 654.43 μL, 3eq)混合，氮气保护下在100℃下搅拌14小时。反应液浓缩得到目标化合物 13-3。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 4.42 - 4.32 (m, 1H), 3.93 - 3.81 (m, 1H),3.71 - 3.51 (m, 4H), 3.38 - 3.29 (m, 6H), 2.98 - 2.88 (m, 1H), 2.82 - 2.71(m, 1H), 2.53 - 2.40 (m, 1H), 2.22 - 2.08 (m, 1H), 0.96 - 0.87 (m, 9H), 0.10- 0.02 (m, 6H)。
步骤2：
将化合物 13-1(0.2 g, 210.73 μmol, 1eq) 与化合物 13-3(96.56 mg, 316.09μmol, 1.5eq)的甲醇（5mL）溶液在20-25℃下搅拌16小时。LCMS跟踪检测反应完全。将反应液通过制备HPLC (柱子: Phenomenex Synergi C18 150×25×10 μm;流动相: [水(0.225%FA)-ACN]; B%: 35%-59%,10min) 分离纯化得到化合物13-4。
步骤3：
冰水浴条件下，在0℃下，将三氟乙酸(1.29 mL)加入到化合物13-4(90 mg, 75.60umol, 1eq)的二氯甲烷(2 mL)溶液中。升温至20-25℃搅拌反应5小时。LCMS跟踪显示反应完全。将反应液浓缩，加水冻干得到化合物13。
1H NMR (400MHz, D2O) δ = 7.96 - 7.68 (m, 1H), 5.53 (s, 1H), 5.12 -5.05 (m, 1H), 4.97 (br s, 1H), 4.20 (br, dd,J=3.6, 9.2 Hz, 1H), 4.16 - 3.99(m, 3H), 3.98 - 3.91 (m, 2H), 3.90 - 3.50 (m, 10H), 3.46 - 3.28 (m, 3H), 3.28- 3.14 (m, 2H),3.10 (br t,J=7.2 Hz, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.57 (br d,J=17.6 Hz,1H), 2.30 (br d,J=18.4 Hz, 1H), 2.19 - 2.05 (m, 2H), 1.97 - 1.60 (m, 2H),2.03 - 1.60 (m, 1H), 1.25 (s, 3H)。
实施例14: 化合物14
步骤1：
将化合物14-2(5 g, 49.43 mmol, 4.81 mL, 1 eq) 和咪唑 (6.73 g, 98.87mmol, 2 eq) 溶于DCM (50 mL)中，在冰浴下分批加入TBSCl (9.69 g, 64.26 mmol, 7.87mL, 1.3 eq)。反应升至25℃搅拌反应14小时。LCMS跟踪检测显示反应完全。反应液加水（50mL）稀释，二氯甲烷萃取（50 mL×2）,合并的有机相用水洗（50 mL），饱和食盐水洗（50 mL），无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到粗品。粗品加入石油醚（20 mL）打浆，搅拌0.5小时，过滤，收集滤饼得到目标化合物14-3。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ (ppm)：3.92 - 3.80 (m, 1H), 3.76 - 3.63 (m,2H), 3.34 - 3.18 (m, 2H), 2.06 - 1.72 (m, 4H), 0.85 - 0.73 (m, 9H), 0.01 (d,J= 7.2 Hz, 6H)。
步骤2：
将化合物14-3(1 g, 4.64 mmol, 1 eq)与DMF-DMA (4.49 g, 37.64mmol, 5 mL,8.11 eq)混合，在100℃下搅拌16小时。反应液浓缩得到化合物14-4。
步骤3：
将化合物 14-1(0.1 g, 105.36 umol, 1eq) 与化合物14-4(61.00 mg, 210.73μmol, 2.0eq)的甲醇（3mL）溶液在20-25℃下搅拌1小时。LCMS跟踪检测反应完全。反应液加水（5mL）稀释，乙酸乙酯萃取（15mL×2），合并的有机相用饱和食盐水洗（10 mL），无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到粗品。粗品通过制备-HPLC (柱子: Phenomenex Synergi C18 150×25×10μm; 流动相:[水(0.225%FA)-ACN];B%: 38%-59%,10min)得到化合物14-5。
步骤4：
冰水浴条件下，在0℃下，将三氟乙酸(1 mL)加入到化合物14-5(40 mg, 34.06umol, 1eq)的二氯甲烷(2 mL)溶液中。在20-25℃下继续搅拌2小时。LCMS跟踪显示反应完全。将反应液浓缩，加水冻干得到化合物14。
1H NMR (400MHz, D2O) δ(ppm)：8.12 - 7.91 (m, 1H), 5.55 (d,J=1.6 Hz,1H), 5.18 - 5.08 (m, 1H), 5.08 - 5.07 (m, 1H), 5.05 - 4.95 (m, 1H), 4.22 (dd,J=3.6, 9.2 Hz, 1H), 4.17 - 3.94 (m, 5H), 3.93 - 3.64 (m, 5H), 3.61 - 3.39 (m,5H), 3.38 - 3.30 (m, 1H), 3.30 - 3.23 (m, 1H), 3.19 - 3.07 (m, 3H), 2.86 (s,3H), 2.72 - 2.55 (m, 1H), 2.32 (br d,J=18.4 Hz, 1H), 2.24 - 2.02 (m, 5H),1.99 - 1.61 (m, 5H), 1.33 - 1.22 (m, 3H)。
实施例15: 化合物15
步骤1：
将化合物 15-1(0.1 g, 105.36 μmol, 1eq) 与化合物 15-2(61.00 mg, 210.73μmol, 2.0eq)的甲醇（3mL）溶液在20-25℃下搅拌1小时。LCMS跟踪检测反应完全。反应液加水(5mL) 稀释，乙酸乙酯萃取（15mL×2），合并有机相，饱和食盐水洗（10mL），无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到粗品。粗品通过制备-HPLC (柱子: Phenomenex Synergi C18 150×25×10μm; 流动相: [水(0.225%FA)-ACN]; B%: 33%-60%,10min)纯化得到化合物 15-3。
步骤2：
冰水浴条件下，在0℃下将三氟乙酸(1 mL)加入到化合物15-3(30 mg, 25.54μmol, 1eq)的二氯甲烷(2 mL)溶液中。在20-25℃下继续搅拌2小时。LCMS跟踪显示反应完全。将反应液浓缩，加水冻干得到化合物15。
1H NMR (400MHz, D2O) δ = 8.16 - 7.88 (m, 1H), 5.61 - 5.51 (m, 1H),5.17 - 4.96 (m, 3H), 4.28 - 3.94 (m, 6H), 3.93 - 3.64 (m, 5H), 3.61 - 3.41(m, 4H), 3.40 - 3.24 (m, 2H), 3.14 (br t,J=7.2 Hz, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.74 -2.55 (m, 1H), 2.33 (br d,J=18.4 Hz, 1H), 2.24 - 2.00 (m, 5H), 1.98 - 1.65 (m,4H), 1.34 - 1.24 (m, 3H)。
实施例16: 化合物16
步骤1：
将叔丁氧基甲酰基肼(200.00 mg，1.51 mmol)和原甲酸三乙酯(5.00 mL，30.06mmol)的混合物在88℃反应36小时，将原甲酸三乙酯浓缩掉得产物16-2。
步骤2：
将化合物16-1(100 mg, 105.36 μmol, 1eq)与化合物16-2(100.00 mg, 531.03umol, 5.04eq)的乙醇（3mL）溶液在25℃下搅拌12小时。将反应液通过制备-HPLC(柱子:Phenomenex Synergi C18 150×25×10μm;流动相: [水(0.225%FA)-ACN];B%: 35%-65%,10min)纯化得到化合物16-3。
步骤3:
将化合物16-3（80.00 mg, 73.31 mmol）溶解在无水二氯甲烷（4.00 mL）中，氮气氛围保护下冷却到0℃并加入三氟乙酸（1.54 g, 13.51 mmol），所得混合物在0℃搅拌2小时，然后在10-20℃下浓缩，用乙腈（1.00 mL）/甲基叔丁基醚（2.00 mL）打浆两次，然后在10-20℃下浓缩并冻干得到化合物16。
1H NMR (400MHz, D2O δ(ppm): 11.13 (s, 3H), 10.77 - 10.56 (m, 1H),10.48 (qd,J=7.6, 14.9 Hz, 1H), 10.34 - 10.17 (m, 2H), 10.13 - 10.00 (m, 1H),9.99 - 9.68 (m, 1H), 9.55 (s, 3H), 9.33 - 9.21 (m, 2H), 9.15 (br d,J=10.7 Hz,1H), 9.06 (br d,J=12.9 Hz, 1H), 9.01 - 8.91 (m, 1H), 8.80 - 8.49 (m, 4H),8.47 - 8.39 (m, 2H), 8.38 - 8.14 (m, 4H), 6.98 - 6.73 (m, 1H), 4.55 - 4.24(m, 1H)。LCMS (ESI) m/z:591.4(M+1)。
实施例17: 化合物17
步骤1：
将化合物17-2(0.5 g, 2.68 mmol, 1eq)与DMF-DMA (7.18 g, 60.22 mmol, 8mL, 22.43eq)混合，在100℃下搅拌16小时。反应液浓缩得到化合物17-3。
步骤2：
将化合物 17-1(360 mg, 379.31 umol, 1eq)与化合物17-3(296.24 mg, 1.14mmol, 3eq) 的甲醇（2mL）溶液在25℃下搅拌0.2小时。LCMS跟踪检测反应完全。反应液旋干，用乙腈溶解，得到粗品。粗品通过制备-HPLC (柱子: Phenomenex Synergi C18 150×25×10μm; 流动相: [水(0.225%FA)-ACN]; B%: 24%-51%,10min)纯化得到化合物17-4。
步骤3：
冰水浴条件下，在0-5℃下将三氟乙酸(2.1 mL)加入到化合物17-4(480 mg,419.09 μmol, 1eq)的二氯甲烷(1.7 mL)溶液中。在0-5℃下继续搅拌3小时。LCMS跟踪显示反应完全。将反应液浓缩，加水冻干得到化合物17。
1H NMR (400MHz, D2O) δ(ppm):8.12 - 7.91 (m, 1H), 5.55 (d,J=1.6 Hz,1H), 5.18 - 5.08 (m, 1H), 5.08 - 5.07 (m, 1H), 5.05 - 4.95 (m, 1H), 4.22 (dd,J=3.6, 9.2 Hz, 1H), 4.17 - 3.94 (m, 5H), 3.93 - 3.64 (m, 5H), 3.61 - 3.39 (m,5H), 3.38 - 3.30 (m, 1H), 3.30 - 3.23 (m, 1H), 3.19 - 3.07 (m, 3H), 2.86 (s,3H), 2.72 - 2.55 (m, 1H), 2.32 (br d, J=18.4 Hz, 1H), 2.24 - 2.02 (m, 5H),1.99 - 1.61 (m, 5H), 1.33 - 1.22 (m, 3H)。
实施例18: 化合物18
步骤1：
将化合物18-2(2.1 g, 11.28 mmol, 1eq)与DMF-DMA (6.72 g, 56.38 mmol,7.49 mL, 5eq)混合，在100℃下搅拌6小时。反应液浓缩得到化合物18-3。
步骤2：
将化合物18-1(2 g, 2.11 mmol, 1eq) 与化合物18-3(1.65 g, 6.32 mmol,3eq) 的甲醇（10mL）溶液在25℃下搅拌1小时。LCMS跟踪检测反应完全。反应液旋干，用乙腈溶解，得到粗品。粗品通过制备-HPLC（柱子: Phenomenex Synergi C18 150×25×10μm;流动相: [水(0.225%FA)-ACN];B%: 27%-51%,10min）纯化得到化合物18-4。
步骤3：
冰水浴条件下，在0℃下将三氟乙酸(149.33 mg, 1.31 mmol, 96.97μL, 3eq)加入到化合物18-4(500 mg, 436.55 μmol, 1eq)的二氯甲烷(1mL)溶液中。在0℃下继续搅拌1小时。LCMS跟踪显示反应完全。将反应液浓缩，加水冻干得到化合物18。
1H NMR (400MHz, D2O) δ(ppm):8.12 - 7.91 (m, 1H), 5.55 (d,J=1.6 Hz,1H), 5.18 - 5.08 (m, 1H), 5.08 - 5.07 (m, 1H), 5.05 - 4.95 (m, 1H), 4.22 (dd,J=3.6, 9.2 Hz, 1H), 4.17 - 3.94 (m, 5H), 3.93 - 3.64 (m, 5H), 3.61 - 3.39 (m,5H), 3.38 - 3.30 (m, 1H), 3.30 - 3.23 (m, 1H), 3.19 - 3.07 (m, 3H), 2.86 (s,3H), 2.72 - 2.55 (m, 1H), 2.32 (br d,J=18.4 Hz, 1H), 2.24 - 2.02 (m, 5H),1.99 - 1.61 (m, 5H), 1.33 - 1.22 (m, 3H)。
实施例19: 化合物19
/>
步骤1：
将化合物19-2(3.3 g, 14.03 mmol, 1eq)溶于THF（20mL），在0-5℃氮气保护下滴加硼烷四氢呋喃溶液(3.62 g, 42.09 mmol, 3eq)，反应升至25℃搅拌反应10小时。LCMS跟踪检测显示反应完全。浓缩得到粗品。柱层析进行纯化(SiO2, PE/EtOAc=1/1 (v/v))收集滤液旋干，得到目标化合物19-3。
步骤2：
将化合物19-3(1.30 g, 5.88 mmol, 1eq)和三乙胺 (5 mL) 溶于DCM (30 mL)中，在0-5℃下分批加入TBSCl (1.06 g, 7.05 mmol, 863.99 uL, 1.2eq)。反应升至25℃搅拌反应10小时。LCMS跟踪检测显示反应完全。反应液加水（50 mL）稀释，二氯甲烷（20 mL×2）萃取,合并的有机相用饱和食盐水洗（20 mL），无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到化合物19-4
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ(ppm): 3.92 - 3.80 (m, 1H), 3.76 - 3.63 (m,2H), 3.34 - 3.18 (m, 2H), 2.06 - 1.72 (m, 4H), 0.85 - 0.73 (m, 9H), 0.01 (m,6H)。
步骤3：
将化合物19-4(0.6 g, 1.79 mmol, 1eq)溶于MeOH(10 mL)中，在氮气保护下添加Pd-C (10%, 70 mg)，在25℃下搅拌通H2，15psi条件下搅拌2小时。反应液过滤，滤液浓缩得到化合物19-5。
步骤4：
将化合物19-5(150 mg, 744.86 umol, 1eq)与DMF-DMA (443.79 mg, 3.72mmol, 494.75 μL, 5eq)混合，在120℃下搅拌10小时。反应液浓缩得到化合物19-6。
步骤5：
将化合物 19-1(130 mg, 136.97 μmol, 1eq)与化合物19-6(132.06 mg, 479.41umol, 3.5eq) 的甲醇（5 mL）溶液在25℃下搅拌0.5小时。LCMS跟踪检测反应完全。反应液浓缩得到粗品并通过制备-HPLC (柱子n: Phenomenex Synergi C18 150×25×10μm; 流动相: [水(0.225%FA)-ACN];B%: 40%-60%,7min) 纯化得到化合物 19-7。
步骤6：
冰水浴条件下，在0-5℃下将三氟乙酸(1 mL)加入到化合物19-7(20 mg, 17.23 μmol, 1eq)的二氯甲烷(0.6 mL)溶液中。在0℃下继续搅拌2小时。LCMS跟踪显示反应完全。将反应液浓缩，加水冻干得到化合物19。
实施例20: 化合物20
/>
步骤1：
将化合物20-2(0.5 g, 2.87 mmol, 1eq)与DMF-DMA (1.03 g, 8.61 mmol, 1.14mL, 3eq)混合，在80℃下搅拌15小时。反应液浓缩得到化合物20-3。
步骤2：
将化合物20-1(300 mg, 316.09 μmol, 1eq)与化合物20-3(235.47 mg, 948.27μmol, 3eq) 的甲醇（2 mL）溶液在25℃下搅拌0.5小时。LCMS跟踪检测反应完全。反应液浓缩得到粗品并通过制备-HPLC (柱子: Phenomenex Synergi C18 150×25×10μm; 流动相: [水(0.225%FA)-ACN];B%: 27%-51%,10min)纯化得到化合物20-4。
步骤3：
冰水浴条件下，在0℃下，将三氟乙酸(60.37 mg, 529.41 μmol, 39.20 μL, 3eq)加入到化合物20-4(0.2 g, 176.47 μmol, 1eq)的二氯甲烷(5 mL)溶液中。在0℃下继续搅拌0.2小时。LCMS跟踪显示反应完全。将反应液浓缩，加水冻干得到化合物20。
1H NMR (400MHz, D2O) δ(ppm):8.12 - 7.91 (m, 1H), 5.55 (d,J=1.6 Hz,1H), 5.18 - 5.08 (m, 1H), 5.08 - 5.07 (m, 1H), 5.05 - 4.95 (m, 1H), 4.22 (dd,J=3.6, 9.2 Hz, 1H), 4.17 - 3.94 (m, 5H), 3.93 - 3.64 (m, 5H), 3.61 - 3.39 (m,5H), 3.38 - 3.30 (m, 1H), 3.30 - 3.23 (m, 1H), 3.19 - 3.07 (m, 3H), 2.86 (s,3H), 2.72 - 2.55 (m, 1H), 2.32 (br d,J=18.4 Hz, 1H), 2.24 - 2.02 (m, 5H),1.99 - 1.61 (m, 5H), 1.33 - 1.22 (s, 3H)。
实施例21: 化合物21
/>
步骤1：
将化合物21-2(0.2 g, 1.16 mmol, 1eq)与DMF-DMA (691.90 mg, 5.81 mmol,3eq)混合，在110℃下搅拌10小时。反应液浓缩得到化合物21-3。
步骤2：
将化合物 21-1(150 mg, 158.05 μmol, 1eq) 与化合物21-3(116.78 mg,474.14 μmol, 3eq) 的甲醇（3 mL）溶液在25℃下搅拌0.5小时。LCMS跟踪检测反应完全。反应液浓缩得到粗品并通过制备-HPLC (柱子: Phenomenex Synergi C18 150×25×10μm;流动相: [水(0.225%FA)-ACN];B%: 25%-52%,10min) 纯化得到化合物21-4。
步骤3：
冰水浴条件下，在0℃下将三氟乙酸(8.47 mg, 74.25 μmol, 5.50 μL, 3eq)加入到化合物21-1(28 mg, 24.75 μmol, 1eq)的二氯甲烷(5mL)溶液中。在0℃下继续搅拌1小时。LCMS跟踪显示反应完全。将反应液浓缩，加水冻干得到化合物21。
1H NMR (400MHz, D2O) δ(ppm): 8.12 - 7.91 (m, 1H), 5.55 (d,J=1.6 Hz,1H), 5.18 - 5.08 (m, 1H), 5.08 - 5.07 (m, 1H), 5.05 - 4.95 (m, 1H), 4.22 (dd,J=3.6, 9.2 Hz, 1H), 4.17 - 3.94 (m, 5H), 3.93 - 3.64 (m, 5H), 3.61 - 3.39 (m,5H), 3.38 - 3.30 (m, 1H), 3.30 - 3.23 (m, 1H), 3.19 - 3.07 (m, 3H), 2.86 (s,3H), 2.72 - 2.55 (m, 1H), 2.32 (br d,J=18.4 Hz, 1H), 2.24 - 2.02 (m, 5H),1.99 - 1.61 (m, 5H), 1.22 (s, 3H)。
实施例22: 化合物22
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步骤1：
冰水浴条件下，保持温度在0-5℃，将CbzCl (1.43 g, 8.39 mmol, 1.19 mL,1.1eq) 滴加到化合物22-2(1 g, 7.63 mmol, 1eq) 与碳酸氢钠 (1.60 g, 19.07 mmol,741.48 uL, 2.5eq) 的1,4-二氧六环(1 mL)与水 (10 mL) 的混合溶液中。加毕，反应液升温至20-30℃并继续搅拌反应16小时。TLC检测显示反应完全。将乙酸乙酯（10mL）加入到反应液中，分层并收集水相。将水相用稀盐酸（1N）调pH到4并用乙酸乙酯（10 mL）萃取。将有机相用无水硫酸钠干燥过滤并浓缩得到目标化合物22-3。
步骤2：
冰水浴条件下，保持温度在0-5℃，将BH3-Me2S (10 M, 1.13 mL, 1.5eq)滴加到化合物22-3(2.00 g, 7.54 mmol, 1eq) 的THF (20 mL) 溶液中。加毕，反应液升温至66℃并继续搅拌反应16小时。TLC检测显示反应完全。反应液冷却至室温，并向反应液中加入水（10mL）并用乙酸乙酯（10mL×2）萃取。合并有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到化合物22-4。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ (ppm)：7.35 - 7.21 (m, 5H), 5.13 - 4.96 (m,2H), 4.24 (br s, 1H), 4.15 - 3.94 (m, 2H), 3.61 - 3.38 (m, 3H), 2.36 - 2.21(m, 1H), 1.92 - 1.79 (m, 1H)。
步骤3：
将化合物22-4(1.6 g, 6.37 mmol, 1eq)，TBSCl (2.02 g, 13.37 mmol, 1.64mL, 2.1eq)与咪唑(1.08 g, 15.92 mmol, 2.5eq)的DMF (20 mL)溶液在20-30℃下搅拌反应16小时。TLC与LCMS检测显示反应完全。向反应液中加入稀盐酸（0.1N，10 mL）并用乙酸乙酯（10 mL）萃取。有机相用饱和食盐水（20mL）洗并用乙酸乙酯（10m L）萃取。合并有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到化合物22-5。
步骤4：
氮气保护下，将化合物 22-5(1 g, 2.08 mmol, 1eq)加入到钯碳(0.1 g, 纯度10%)的甲醇(15 mL)悬浊液中。反应液在20-30℃下，15psi氢气压力下搅拌0.5小时。TLC检测显示反应完全。反应液过滤，滤液浓缩得到目标化合物22-6。
步骤5：
将化合物22-6(300.00 mg, 867.89 umol, 1eq)的DMF-DMA（5mL）溶液在100℃下搅拌16小时。将反应液浓缩得到化合物22-7。
步骤6：
将化合物22-1(0.25 g, 263.41 μmol, 1eq)与化合物22-7(213.74 mg, 526.82μmol, 2eq)的乙醇（5mL）溶液在25-30℃下搅拌10分钟。LCMS跟踪检测反应完全。反应液浓缩得到粗品。粗品通过制备-HPLC (柱子: Phenomenex Synergi C18 150×25×10μm; 流动相: [水(0.225%FA)-ACN];B%: 45%-75%,10min)纯化得到化合物22-8。
步骤7：
将化合物22-8(0.05 g, 38.32 umol, 1eq)与三乙胺三氢氟酸盐(30.89 mg,191.61 μmol, 31.23 μL, 5eq)的甲醇(1 mL)溶液在20-30℃搅拌反应16小时。LCMS跟踪显示反应完全。将反应液浓缩得到的粗品通过制备-HPLC(柱子: Phenomenex Synergi C18150×25×10μm; 流动相: [水(0.225%FA)-ACN]; B%: 20%-47%,10min)纯化得到化合物22-9。
步骤8：
冰水浴条件下，在0-5℃下将三氟乙酸(1mL)加入到化合物22-9(0.05 g, 46.46 μmol, 1eq) 的二氯甲烷(2mL)溶液中。在0-5℃下继续搅拌2小时。LCMS跟踪显示反应完全。将反应液浓缩，加水(5mL)，并用乙酸乙酯(5mL)洗。水相冻干得到化合物22。
1H NMR (400MHz, D2O) δ (ppm): 8.10 (s, 1H), 5.52 (s, 1H), 5.11 - 5.08(m, 1H), 5.00 (br s, 1H), 4.20 (dd,J=3.5, 9.1 Hz, 2H), 4.14 - 4.03 (m, 4H),4.01 - 3.92 (m, 4H), 3.88 - 3.65 (m, 10H), 3.42 (br d,J=12.2 Hz, 2H), 3.32(br d,J=12.8 Hz, 2H), 3.27 - 3.19 (m, 2H), 3.13 - 3.09 (m, 2H), 2.83 (s, 3H),2.69 - 2.51 (m, 2H), 2.39 - 2.30 (m, 2H), 2.20 - 2.11 (m, 2H), 1.93 - 1.77(m, 4H), 1.25 (s, 3H)。
实施例23:化合物23
步骤1：
冰水浴条件下，保持温度在0-5℃，将CbzCl (1.43 g, 8.39 mmol, 1.19 mL,1.1eq)滴加到化合物23-2(1.00 g, 7.63 mmol, 1eq)与碳酸氢钠(1.60 g, 19.07 mmol,741.48 μL, 2.5eq) 的1,4-二氧六环(1 mL)与水(10 mL)的混合溶液中。加毕，反应液升温至20-30℃并继续搅拌反应0.5小时。TLC检测显示反应完全。将乙酸乙酯（10 mL）加入到反应液中，分层并收集水相。将水相用稀盐酸（1N）调pH到4并用乙酸乙酯（10 mL）萃取。将有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩得到目标化合物23-3。
步骤2：
冰水浴条件下，保持温度在0-5℃，将BH3-Me2S (10 M, 1.02 mL, 1.5eq)滴加到化合物 23-3(1.8 g, 6.79 mmol, 1eq)的THF (15 mL) 溶液中。加毕，反应液升温至66℃并继续搅拌反应1小时。TLC检测显示反应完全。反应液冷却至室温，并向反应液中加入水（10mL）并用乙酸乙酯（10mL×2）萃取。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到化合物23-4。
步骤3：
将化合物23-4(1.6 g, 6.37 mmol, 1eq)，TBSCl (2.02 g, 13.37 mmol, 1.64mL, 2.1eq) 与咪唑(1.08 g, 15.92 mmol, 2.5eq)的DMF (20 mL)溶液在20-30℃下搅拌反应16小时。TLC与LCMS检测显示反应完全。向反应液中加入稀盐酸（0.1N， 10 mL）并用乙酸乙酯（10mL）萃取。有机相用饱和食盐水（20mL）洗并用乙酸乙酯（10mL）萃取。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到化合物23-5。
步骤4：
氮气保护下，将化合物 23-5(1 g, 2.08 mmol, 1eq) 加入到钯碳(0.1 g, 纯度10% )的甲醇(15 mL)悬浊液中。反应液在20-30℃下和15psi氢气压力下搅拌16小时。TLC检测显示反应完全。反应液过滤，滤液浓缩得到目标化合物 23-6。
1H NMR (400MHz, D2O) δ (ppm): 5.21 - 5.07 (m, 1H), 4.43 - 4.31 (m,1H), 3.74 - 3.60 (m, 2H), 3.34 - 3.08 (m, 1H), 3.03 - 2.78 (m, 2H), 2.18 -2.07 (m, 1H), 1.58 - 1.41 (m, 1H), 1.03 - 0.89 (m, 18H), 0.16 - 0.06 (m,12H)。
步骤5：
将化合物23-6(500.00 mg, 1.45 mmol, 1eq)的DMF-DMA（5mL）溶液在100℃下搅拌16小时。将反应液浓缩得到化合物23-7。
步骤6：
将化合物23-1(0.3 g, 316.06 μmol, 1eq)与化合物23-7(256.49 mg, 632.18μmol, 2eq) 的乙醇（5mL）溶液在25-30℃下搅拌10分钟。 LCMS跟踪检测反应完全。反应液浓缩得到粗品。粗品通过制备-HPLC (柱子: Phenomenex Synergi C18 150×25×10μm; 流动相: [水(0.225%FA)-ACN];B%: 50%-74%,10min)纯化得到化合物23-8。
步骤7：
将化合物23-8(0.05 g, 38.32 umol, 1eq)与三乙胺三氢氟酸盐(30.89 mg,191.61 μmol, 31.23 μL, 5eq)的甲醇(1 mL)溶液在20-30℃搅拌反应16小时。LCMS跟踪显示反应完全。将反应液浓缩得到的粗品通过制备-HPLC(柱子: Phenomenex Synergi C18150×25×10μm; 流动相: [水(0.225%FA)-ACN];B%: 20%-47%,10min)得到化合物23-9。
步骤8：
冰水浴条件下，在0-5℃下将三氟乙酸(1mL)加入到化合物23-9(0.036 g, 33.45μmol, 1eq)的二氯甲烷(2mL)溶液中。在0-5℃下继续搅拌2小时。LCMS跟踪显示反应完全。将反应液浓缩，加水(5mL)，并用乙酸乙酯(5mL)洗。水相冻干得到化合物23。
1H NMR (400MHz, D2O) δ (ppm): 8.10 (s, 1H), 5.57 - 5.47 (m, 1H), 5.05(br d,J=3.5 Hz, 1H), 4.96 (br s, 1H), 4.21 - 3.89 (m, 6H), 3.86 - 3.63 (m,6H), 3.43 - 3.35 (m, 2H), 3.31 (br d,J=12.8 Hz, 1H), 3.25 - 3.18 (m, 1H),3.08 (br t,J=7.2 Hz, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.67 - 2.50 (m, 1H), 2.37 - 2.23 (m,2H), 2.18 - 2.02 (m, 2H), 1.93 - 1.61 (m, 3H), 1.23 (s, 3H)。
实施例24: 化合物24
步骤1：
将化合物24-1(1 g, 3.98 mmol, 1eq)，TBSCl (1.26 g, 8.36mmol, 1.02 mL,2.1eq)与咪唑(677.34 mg, 9.95 mmol, 2.5eq)的DMF (15 mL)溶液在20-30℃下搅拌反应16小时。TLC检测显示反应完全。向反应液中加入稀盐酸（0.1N，10mL）并用乙酸乙酯（10 mL）萃取。有机相用饱和食盐水（20mL）洗并用乙酸乙酯（10mL）萃取。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到化合物24-2。
步骤2：
氮气保护下，将化合物 24-2(1.6 g, 3.33 mmol, 1eq)加入到钯碳(0.1 g, 纯度10%)的甲醇(15 mL)悬浊液中。反应液在20-30℃和15psi氢气压力下搅拌16小时。TLC检测显示反应完全。反应液过滤，滤液浓缩得到目标化合物 24-3。
1H NMR (400MHz, D2O) δ (ppm): 4.38 - 4.31 (m, 1H), 3.59 (dd,J=5.1, 6.1Hz, 2H), 3.45 - 3.40 (m, 1H), 3.08 (dd,J=5.0, 11.5 Hz, 1H), 2.76 (dd,J=3.1,11.4 Hz, 1H), 1.75 - 1.65 (m, 2H), 0.99 - 0.91 (m, 18H), 0.16 - 0.08 (m,12H)。
步骤3：
将化合物24-3(500.00 mg, 1.45 mmol, 1eq)的DMF-DMA（5mL）溶液在100℃下搅拌16小时。将反应液浓缩得到化合物24-4。
步骤4：
将化合物24-1(0.3 g, 316.06 μmol, 1eq)与化合物24-4(256.49 mg, 632.18μmol, 2eq)的乙醇（5mL）溶液在25-30℃下搅拌10分钟。LCMS跟踪检测反应完全。反应液浓缩得到粗品。粗品通过制备-HPLC (柱子: Phenomenex Synergi C18 150×25×10μm; 流动相: [水(0.225%FA)-ACN];B%: 42%-72%,10min)纯化得到化合物24-5。
步骤5：
将化合物24-5(0.08 g, 61.31 μmol, 1eq)与三乙胺三氢氟酸盐(49.42 mg,306.57 μmol, 49.97 μL, 5eq)的甲醇(1 mL)溶液在20-30℃搅拌反应16小时。LCMS跟踪显示反应完全。将反应液浓缩得到的粗品通过制备-HPLC(柱子: Phenomenex Synergi C18150×25×10μm; 流动相: [水(0.225%FA)-ACN];B%: 20%-47%,10min)得到化合物24-6。
步骤6：
冰水浴条件下，在0-5℃下将三氟乙酸(1mL)加入到化合物24-6(0.055 g, 51.10μmol, 1eq)的二氯甲烷(2mL)溶液中。在0-5℃下继续搅拌2小时。LCMS跟踪显示反应完全。将反应液浓缩，加水(5mL)，并用乙酸乙酯(5mL)洗。水相冻干得到化合物24。
1H NMR (400MHz, D2O) δ (ppm): 8.13 (s, 1H), 5.51 (s, 1H), 5.05 (br s,1H), 5.00 - 4.97 (m, 1H), 4.21 - 4.16 (m, 4H), 4.14 (s, 1H), 4.15 - 4.12 (m,1H), 4.07 (d,J=3.0 Hz, 1H), 4.05 - 4.03 (m, 4H), 4.00 - 3.91 (m, 6H), 3.86 -3.79 (m, 5H), 3.72 - 3.66 (m, 3H), 3.41 (br d,J=2.5 Hz, 2H), 3.33 - 3.29 (m,2H), 3.23 - 3.20 (m, 2H), 3.10 (br s, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.67 - 2.54 (m, 2H),2.34 - 2.22 (m, 2H), 2.13 - 2.08 (m, 4H), 1.93 - 1.83 (m, 4H), 1.24 (s, 3H)。
实施例25: 化合物25
/>
步骤1：
将化合物25-2(2 g, 9.12 mmol, 1eq)，N-Boc乙二胺 (1.46 g, 9.12mmol, 1.43mL, 1.0eq)与醋酸(547.83 mg, 9.12 mmol, 1.0eq)的DCM (10 mL)溶液在15-25℃下搅拌反应1小时。然后将三乙酰氧基硼氢化钠(3.32 g, 10.95 mmol, 1.2eq)加入到反应液中。反应液在15-25℃下搅拌反应2小时。TLC检测显示反应完全。向反应液中加入水（20 mL）并用二氯甲烷（10 mL）萃取。合并有机相用无水硫酸钠干燥过滤，滤液浓缩得到化合物25-3。
步骤2：
将化合物25-3(0.9 g, 2.48 mmol, 1eq), Boc2O (648.52 mg, 2.97 mmol,682.66 uL, 1.2eq)与三乙胺(501.15 mg, 4.95 mmol, 689.34 uL, 2eq)的甲醇（10 mL）溶液在15-25℃下搅拌1小时。TLC检测显示反应完全。向反应液中加入水（20 mL），并用乙酸乙酯（10mL×2）萃取。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到的粗品通过柱层析进行纯化 (SiO2, PE/EtOAc=10/1-3/1 (v/v))得到化合物25-4。
1H NMR (400MHz, D2O) δ (ppm): 7.41 - 7.30 (m, 5H), 5.20 - 5.09 (m,2H), 4.97 - 4.73 (m, 1H), 4.46 (br s, 1H), 3.74 - 3.57 (m, 2H), 3.40 - 3.15(m, 7H), 2.08 (br s, 1H), 1.66 - 1.49 (m, 4H), 1.49 - 1.43 (m, 18H)。
步骤3：
氮气保护下，将化合物25-4(0.28 g, 0.60401 mmol, 1eq) 加入到钯碳(0.05 g,10% 纯度)的甲醇(10 mL)悬浊液中。反应液在15-25℃和15psi氢气压力下搅拌1小时。TLC检测显示反应完全。反应液过滤浓缩得到目标化合物25-5。
步骤4：
将化合物25-5(180 mg, 0.54639 mmol, 1eq)的DMF-DMA（3mL）溶液在100℃下搅拌16小时。将反应液浓缩得到化合物25-6。
步骤5：
将化合物25-1(0.15 g, 158.05 μmol, 1eq)与化合物25-6(190.39 mg, 474.15μmol, 3eq)的乙醇（5mL）溶液在25-30℃下搅拌10分钟。 LCMS跟踪检测反应完全。反应液浓缩得到粗品。粗品通过制备-HPLC (柱子: Phenomenex Synergi C18 150×25×10μm; 流动相: [水(0.225%FA)-ACN]; B%: 32%-56%,10min)得到化合物25-7。
步骤6：
冰水浴条件下，将化合物25-7(0.08g, 62.09 μmol, 1eq) 的二氯甲烷(1.5 mL)与三氟乙酸（1 mL）溶液在0-5℃下继续搅拌1小时。LCMS跟踪显示反应完全。将反应液浓缩，加水冻干得到化合物25。
1H NMR (400MHz, D2O) δ (ppm): 8.03 (br s, 1H), 5.50 - 5.43 (m, 1H),5.01 - 4.98 (m, 1H), 4.89 (br s, 1H), 4.12 (m, 2H), 4.05 - 3.97 (m, 3H), 3.89- 3.83 (m, 2H), 3.81 - 3.76 (m, 1H), 3.74 - 3.55 (m, 5H), 3.42 - 3.34 (m,4H), 3.32 - 3.20 (m, 5H), 3.19 - 3.12 (m, 2H), 3.02 (m, 2H), 2.75 (s, 3H),2.59 - 2.46 (m, 2H), 2.29 - 2.14 (m, 2H), 2.09 - 2.02 (m, 2H), 1.87 - 1.72(m, 2H), 1.17 (s, 3H)。
实施例26: 化合物26
步骤1：
将化合物26-2(100 mg, 0.19931 mmol, 1eq)的DMF-DMA（1mL）溶液在100℃下搅拌16小时。将反应液浓缩得到化合物26-3。
步骤2：
将化合物26-1(0.12 g, 126.44 μmol, 1eq)与化合物26-3(104.07 mg, 379.31μmol, 3eq)的乙醇（2mL）溶液在5-15℃下搅拌10分钟。 LCMS跟踪检测反应完全。反应液浓缩得到粗品。粗品通过制备-HPLC (柱子: Phenomenex Synergi C18 150×25×10μm; 流动相: [水(0.225%FA)-ACN];B%: 22%-52%,10min)得到化合物26-4。
步骤3：
冰水浴条件下，将化合物26-4(0.1g, 86.25 μmol, 1eq)的二氯甲烷(1mL)与三氟乙酸（1mL）溶液在0-5℃下继续搅拌2小时。LCMS跟踪显示反应完全。将反应液浓缩，加水冻干得到化合物26。
1H NMR (400MHz, D2O) δ (ppm): 7.94 (s, 1H), 5.83 (d,J=6.4 Hz, 1H),5.47 (s, 1H), 5.01 (br d,J=3.8 Hz, 1H), 4.88 (br s, 1H), 4.16 - 3.93 (m, 8H),3.88 - 3.77 (m, 4H), 3.74 - 3.60 (m, 6H), 3.39 - 3.22 (m, 3H), 3.20 - 3.13(m, 2H), 3.12 - 3.08 (m, 1H), 3.03 (br t,J=7.2 Hz, 2H), 2.76 (s, 3H), 2.61 -2.45 (m, 2H), 2.23 (br d,J=17.9 Hz, 1H), 2.11 - 2.01 (m, 2H), 1.88 - 1.79 (m,2H), 1.74 - 1.56 (m, 2H), 1.18 (s, 3H)。
实施例27：化合物27
步骤 1:
将化合物27-1(2.00 g，19.77 mmol)溶解在二氯甲烷中(20.00 mL)中并依次加入TBS-Cl(2.98 g, 19.77 mmol)和咪唑(1.62 g, 23.73 mmol)，将此混合物在25-30℃反应12小时，然后浓缩，剩余物用乙酸乙酯(50 mL)稀释，用水(20 mL)洗涤两次，用饱和食盐水(20 mL)洗涤一次，无水硫酸钠干燥并浓缩有机相得化合物27-2。
步骤 2:
将化合物27-2(0.50 g，2.32 mmol)和DMF-DMA(4.49 g, 37.64 mmol)混合在一起并在100-110℃搅拌14小时，然后减压浓缩得化合物27-3。
步骤3：
将化合物27-3(136.04 mg, 0.47 mmol)加到27-4(223.00 mg，0.23 mmol)的甲醇(5 mL)溶液中并于25-30℃搅拌1小时，LCMS检测反应，将此混合物用制备-HPLC(柱子:Phenomenex Synergi C18 150×25×10μm; 流动相: [水(0.225%FA)-ACN];B%: 35%-59%,10min) 分离得到化合物27-5。
步骤4:
将化合物27-5（81.00 mg, 68.97 μmol）溶解在无水二氯甲烷(1.50 mL)中，氮气氛围保护下冷却到0℃，加入三氟乙酸(3.08 g, 27.02 mmol)，并于0-30℃搅拌6小时，然后在5-15℃浓缩，用乙腈/甲基叔丁基醚(4 mL, 1/1, v/v)打浆，过滤，收集固体产物并冻干得到化合物27。
1H NMR (400 MHz, D2O) 8.03-7.90 (m, 1H), 5.55 (s, 1H), 5.06 (s, 1H),4.97 (s, 1H), 4.17-3.92 (m, 6H), 3.67-3.44 (m, 4H), 3.43-3.42 (m, 4H), 3.22-3.06 (m, 5H), 2.82 (s, 3H), 2.65-2.56 (m, 1H), 2.25-2.31 (m, 1H), 2.08-2.02(m, 5H), 1.89-1.72 (m, 5H), 1.25 (s, 3H)；
LCMS (ESI) m/z: 660.2(M+1)。
实施例28：化合物28
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步骤 1:
将化合物28-1(0.34 g，1.82 mmol)溶解在盐酸/二氧六环(4 mL,4M)中，于13℃反应4小时，然后浓缩得化合物28-2。
步骤 2:
将化合物28-2(0.22 g，1.81 mmol)和三乙胺(0.76 mL,5.44 mmol)溶解在二氯甲烷(5 mL)和水(10 mL)中，搅拌下加入氯甲酸苄酯(0.37 g, 2.18 mmol)，所得混合物在13℃搅拌2小时，用二氯甲烷(50 mL)萃取产物，然后减压浓缩，残留物经柱层析(硅胶填料，洗脱剂乙酸乙酯/石油醚=0/1~1 (v/v))纯化得化合物28-3。
步骤3:
将化合物28-3(0.39 g, 1.76 mmol) 和咪唑 (144 mg，2.12 mmol)溶解在二氯甲烷(10 mL)中并加入TBS-Cl(265.68 mg, 1.76 mmol)于13℃搅拌12小时，TLC(乙酸乙酯/石油醚=1/10(v/v))检测反应完全，将此混合物用二氯甲烷(50 mL)稀释，水(20 mL×2)洗涤，柱层析(硅胶填料，洗脱剂乙酸乙酯/石油醚=0/1~1/1(v/v))分离得到化合物28-4。
步骤4:
将化合物28-4（0.43 g, 1.28 mmol）溶解在四氢呋喃(10.00 mL)中，冷却到0℃加入氢化钠(0.11 g, 2.56 mmol，60% 在植物油中)搅拌1小时，加入碘甲烷(0.36 g, 2.56mmol)于13℃搅拌2小时，用水淬灭反应，用乙酸乙酯(50 mL)稀释，水(20 mL×2)洗涤，有机相浓缩，柱层析(硅胶填料，洗脱剂乙酸乙酯/石油醚=0/1~1/1)分离得到化合物28-5。
步骤5:
将化合物28-5（100.00 mg, 0.29 mmol）溶解在四氢呋喃 (2.00 mL)中，加入钯碳(20 mg, 湿的，10%)，氢气(15 Psi)氛围下于15℃搅拌1小时，过滤，滤液浓缩得到化合物28-6。
步骤6:
将化合物28-6(120.00 mg，0.56 mmol)和DMF-DMA(2 mL)混合在一起并在100-110℃搅拌12小时，然后减压浓缩得化合物28-7。
步骤7:
将化合物28-8(100.30 mg, 0.11 mmol)加到28-7(91.50 mg，0.32 mmol)的甲醇(3 mL)溶液中并于15℃搅拌0.5小时，LCMS检测反应，将此混合物用制备HPLC(柱子:Phenomenex Synergi C18 150×25×10μm; 流动相: [水 (0.225%FA)-ACN];B%: 32%-62%,10min)分离得到化合物28-9。
步骤8:
将化合物28-9（105.00 mg, 89.40 μmol）溶解在无水二氯甲烷(2.00 mL)中，氮气氛围保护下冷却到0℃加入三氟乙酸(2 mL, 27.01 mmol)，所得混合物于0-5℃搅拌7小时，然后在空气中浓缩，用乙腈/甲基叔丁基醚(4 mL, 1/1, v/v)打浆，过滤，收集固体产物并冻干得到化合物28。
1H NMR (400 MHz, D2O) δ (ppm): 7.82-7.70 (m, 1H), 5.51 (s, 1H), 5.05(d,J=4 Hz1H), 4.94 (s, 1H), 4.43-4.37 (m, 2H), 4.17-4.05 (m, 3H), 3.94-3.74(m, 5H), 3.45-3.25 (m, 3H), 3.08-2.95 (m, 4H), 2.81 (s, 3H), 2.52-2.49 (m,3H), 2.25-2.24(m, 2H), 2.12-1.89 (m, 2 H), 1.75-1.63(m, 3H), 1.24 (s, 3H)；
LCMS (ESI) m/z: 660.2(M+1)。
实施例29：化合物29
/>
步骤 1:
将化合物29-1(2.00 g，26.63 mmol)溶解在二氯甲烷中(40.00 mL)，并依次加入TBS-Cl(3.81 g, 25.30 mmol)和咪唑(1.99 g, 29.29 mmol)，将此混合物在30℃反应2小时，然后浓缩，剩余物用乙酸乙酯(150 mL)稀释，用水(50 mL×2 )洗涤两次，用饱和食盐水(50 mL)洗涤一次，无水硫酸钠干燥并浓缩有机相得化合物29-2。
步骤 2:
将化合物29-2(2.00 g，10.56 mmol)和DMF-DMA(3.78 g, 31.68 mmol)混合在一起并在100-110℃搅拌14小时，然后减压浓缩得化合物29-3。
步骤3：
将化合物29-3(93.46 mg, 0.35 mmol)加到29-4(112.00 mg，0.12 mmol)的甲醇(3 mL)溶液中并于30℃搅拌14小时，LCMS检测反应，将此混合物用制备-HPLC(柱子:Phenomenex Synergi C18 150×25×10μm; 流动相: [水(0.225%FA) -ACN];B%: 30%-60%,10min)分离得到化合物29-5。
步骤4:
将化合物29-5（51.00 mg, 44.41μmol）溶解在无水二氯甲烷(2.00 mL)中，氮气氛围保护下冷却到0℃加入三氟乙酸(3.08 g, 27.02 mmol)，所得混合物于0-30℃搅拌5小时，然后在空气中浓缩，用乙腈/甲基叔丁基醚(4 mL, 1/1, v/v)打浆，过滤，收集固体产物并冻干得到化合物29。
1H NMR (400 MHz, D2O) δ (ppm): 7.88 (d,J= 6.4 Hz,1H), 5.52 (s, 1H),5.13 (s, 1H), 5.07 (s, 1H), 4.20-4.05 (m, 6H), 3.93-3.82 (m, 2H), 3.80-3.78(m, 2H), 3.55 (s, 2H), 3.30-3.23 (m, 5H), 3.19-3.07 (m, 5H), 2.82 (s, 3H),2.58-2.55 (m, 1H), 2.25-2.10 (m, 3H), 2.08-2.73 (m, 2H), 1.25 (s, 3H)；LCMS(ESI) m/z: 634.2(M+1)。
实施例30：化合物30
步骤1:
将化合物30-1(3.00 g，16.11 mmol)和DMF-DMA(9.60 g, 80.54 mmol)混合在一起并在100-110℃搅拌16小时，然后减压浓缩得化合物30-2。
步骤2:
将化合物30-2(211.30 mg, 0.88 mmol)加到30-3(253.00 mg，0.27 mmol)的甲醇(3 mL)溶液中，并于20-30℃搅拌14小时，LCMS检测反应，将此混合物用制备-HPLC (柱子:Phenomenex Synergi C18 150×25×10μm; 流动相: [水 (0.225%FA)-ACN];B%: 22%-52%,10min)分离得到化合物30-4。
步骤3:
将化合物30-4（89.00 mg, 77.71μmol）溶解在无水二氯甲烷(1.00 mL)中，氮气氛围保护下冷却到0℃加入三氟乙酸(1.54 g, 13.51 mmol)，所得混合物于0-5℃搅拌1.5小时，然后在空气中浓缩，用乙腈/甲基叔丁基醚(5 mL, 1/1, v/v)打浆，过滤，收集固体产物并冻干得到化合物30。
1H NMR (400 MHz, D2O) δ (ppm): 8.06-7.92 (m, 1H), 5.5 (s, 1H), 5.05(s, 1H), 4.93 (s, 1H), 4.37-4.14(m, 2H), 4.05-4.02 (m, 3H), 3.93-3.92 (m,3H), 3.89-3.88 (m, 3H), 3.64-3.59 (m, 3H), 3.29-3.19 (m, 3H), 3.07-3.03 (m,3H), 2.79 (s, 3H), 2.28-2.49 (m, 2H), 2.10-2.06 (m, 4H), 1.86-1.63(m, 2H),1.21 (s, 3H)；
LCMS (ESI) m/z: 645.2(M+1)。
实施例31：化合物31
步骤1:
将化合物31-1(2.00 g，26.63 mmol) 溶解在DMF中(40.00 mL)，并依次加入TBS-Cl(3.81 g, 25.30 mmol)和咪唑(1.99 g, 29.29 mmol)，将此混合物在30℃反应2小时，用乙酸乙酯（150 mL）稀释，用水(50 mL)洗涤两次，有机相用饱和食盐水(50 mL)洗涤一次，无水硫酸钠干燥，浓缩有机相得化合物31-2。
步骤2:
将化合物31-2(0.50 g，2.46 mmol)和DMF-DMA(4.49 g, 37.64 mmol)混合在一起并在95-100℃搅拌16小时，然后减压浓缩得化合物31-3。
步骤3:
将化合物31-3(338.38 mg, 1.22 mmol)加到31-4(231.00 mg，0.24 mmol)的甲醇(3 mL)溶液中并于30℃搅拌1小时，LCMS检测反应，将此混合物用制备-HPLC (柱子：Phenomenex Synergi C18 150×25×10μm; 流动相: [水(0.225%FA)-ACN]; B%: 40%-61%,10min)分离得到化合物31-5。
步骤4:
将化合物31-5（70.00 mg, 60.22μmol）溶解在无水二氯甲烷(1.00 mL)中，氮气氛围保护下冷却到0℃加入三氟乙酸(1.54 g, 13.51 mmol)，所得混合物于0-30℃搅拌5小时，然后在空气中浓缩，用乙腈/甲基叔丁基醚(5 mL, 1/1, v/v)打浆，过滤收集固体并冻干得到化合物31。
1H NMR (400 MHz, D2O) δ (ppm): 7.87-7.78 (m, 1H), 5.52 (s, 1H), 5.05(s, 1H), 5.03 (s, 1H), 4.77-4.46 (m, 2H), 4.15-4.03 (m, 6H), 3.92-3.90 (m,3H), 3.80-3.78 (m, 5H), 3.53-3.52 (m, 1H), 3.42-3.98 (m, 2H), 3.08-2.97 (m,3H),2.80 (s, 3H), 2.58-2.55 (m, 1H), 2.25-2.07 (m, 3H), 1.87-1.65 (m, 4H),1.22 (s, 3H)；
LCMS (ESI) m/z: 648.3(M+1)。
实施例32: 化合物32
步骤1：
将化合物32-2(0.5 g, 4.56 mmol, 1eq, HCl) 与咪唑 (621.40 mg, 9.13mmol, 2eq) 溶解在DCM (10 mL) 中，在0℃分批加入TBSCl (687.89 mg, 4.56 mmol,559.26 µL, 1eq)。然后升温到25℃反应搅拌12小时。TLC监测有一个新点生成。向反应液中加入DCM (20 mL) 后，依次用水 (10 mL)、饱和NH4Cl (10 mL) 和饱和NaHCO3(10 mL) 各洗一次。之后有机相用无水硫酸钠干燥后过滤，滤液旋干得到化合物32-3。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ (ppm): 4.58 (quin,J=6.6 Hz, 1H), 3.63-3.57(m, 2H), 3.57-3.50 (m, 2H), 2.55 (br s, 2H), 0.87 (s, 3H), 0.02 (s, 6H)
步骤2：
化合物32-3(260 mg, 1.39 mmol, 1eq) 与DMF-DMA (1.79 g, 15.06 mmol, 2mL, 10.85eq)的混合物在100℃下搅拌12小时。反应浓缩得到化合物32-4。
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ (ppm): 5.36 (s, 1H), 4.68-4.65 (m, 1H),4.29 (br d,J=7.8 Hz, 1H), 4.07-4.04 (m, 1H), 3.79 (br d,J=4.5 Hz, 1H), 3.52-3.50 (m, 1H), 3.20 (s, 6H), 0.81 (s, 9H), 0.00 (s, 6H)。
步骤3：
化合物32-1(200 mg, 210.73 µmol, 1eq) 、化合物32-4(165.27 mg, 632.18 µmol, 3 eq)与乙醇 (1 mL) 的混合物在25℃搅拌反应20分钟。LCMS跟踪显示看到目标MS。将反应液直接通过制备-HPLC (柱子: Phenomenex Synergi C18 150×30mm×4µm;流动相: [水(0.225%FA)-ACN];B%: 50%-68%,10.5min)纯化得到化合物32-5。
步骤4：
化合物32-5(200 mg, 210.73 µmol, 1eq) 和三乙胺·三氢氟酸盐 (36.56 mg,226.79 µmol, 36.97 µL, 10eq) 的乙醇 (1 mL) 混合物在25℃搅拌反应12 小时。LCMS跟踪显示看到目标MS。将反应液直接通过制备HPLC (柱子: Phenomenex Synergi C18 150×30mm×4µm; 流动相: [水(0.225%FA)-ACN];B%: 25%-52%,10.5min) 纯化得到化合物32-6。
步骤5：
化合物32-6(8 mg, 7.75 µmol, 1eq) 在三氟乙酸 (770.00 mg, 6.75 mmol,0.5 mL, 871.29eq) 和二氯甲烷 (1 mL) 中的混合物在0℃搅拌反应1 小时。LCMS跟踪显示看到目标MS。将反应液在0℃下浓缩得到粗品，粗品在乙腈 (1 mL) 和MTBE (4 mL) 的混合液在0℃搅拌10分钟，然后过滤，滤饼加入水 (1 mL) 冻干后得到化合物32。LCMS (ESI)m/z:632.3 (M+1)。
实施例33: 化合物33
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步骤1：
化合物33-2(0.2 g, 1.96 mmol, 254.45 µL, 1eq) 与DMF-DMA (233.25 mg,1.96 mmol, 260.03 µL, 1eq)的混合物在100℃下搅拌12小时。反应浓缩得到化合物33-3。
步骤2：
化合物33-1(100 mg, 105.36 µmol, 1eq) 和化合物33-3(37.14 mg, 210.73 µmol, 2eq) 在乙醇 (1 mL) 中的混合物在25℃搅拌反应20分钟。LCMS跟踪显示看到目标MS。将反应液直接通过制备-HPLC (柱子: Phenomenex Synergi C18 150×30mm×4µm; 流动相: [水(0.225%FA)-ACN];B%: 15%-45%,10.5min) 纯化得到化合物33-4。
步骤3：
化合物33-4(60 mg, 56.54 µmol, 1eq) 在三氟乙酸 (2.31 g, 20.26 mmol,1.5 mL, 358.34eq) 和二氯甲烷 (4 mL) 的混合物在0℃搅拌反应1 小时。LCMS跟踪显示看到目标MS。将反应液在0℃下浓缩得到粗品，粗品在乙腈 (1 mL) 和MTBE (6 mL) 混合液中有白色固体析出，过滤，滤饼加入水 (1.5 mL) 冻干后得到化合物33。
1H NMR (400MHz, D2O) δ (ppm): 8.06 (s, 1H), 5.53 (s, 1H), 5.06 (br d,J=3.8 Hz, 1H), 4.97-4.95 (m, 1H), 4.18 (dd,J=3.7, 9.4 Hz, 1H), 4.04-3.96 (m,3H), 3.95-3.91 (m, 2H), 3.84 -3.75 (m, 3H), 3.49-3.44 (m, 2H), 3.30 (br s,1H), 3.25-3.18 (m, 2H), 3.11-3.09 (m, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.88 (s, 6H), 2.81(s, 3H), 2.61-2.49 (m, 1H), 2.34-2.22 (m, 1H), 2.16-2.02 (m, 3H), 1.94-1.84(m, 2H), 1.34 (s, 2H), 1.24 (s, 3H)；LCMS (ESI) m/z:661.6 (M+1)。
实施例34: 化合物34
步骤1：
将化合物 34-2(500 mg, 6.17 mmol, 1eq) 与化合物 34-3(1.35 g, 6.17mmol, 1eq, 2.0eq) 在甲醇 (10 mL) 溶液中的混合物与18℃下搅拌0.5小时,加入醋酸硼氢化钠 (1.31 g, 6.17 mmol, 1eq) 后在18℃下搅拌12小时。LCMS跟踪显示看到目标MS。反应液浓缩得到粗品后，经柱层析进行纯化（硅胶，石油醚/乙酸乙酯/三乙胺=20/1/0.02到5/1/0.005（v/v/v））得到化合物34-4。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.33-7.26 (m, 5H), 5.90-5.58 (m, 1H),5.06 (d,J=1.5 Hz, 2H), 3.57-3.43 (m, 2H), 3.41-3.30 (m, 2H), 3.17-3.06 (m,1H), 2.90 (dt,J=4.2, 15.0 Hz, 2H), 2.04-1.96 (m, 1H), 1.72-1.63 (m, 1H)。
步骤2：
在20℃下，将化合物34-4(0.2 g, 703.48 µmol, 1 eq) 溶解在四氢呋喃 (1 mL)和水 (1 mL) 的混合溶剂，然后加入氢氧化钠 (56.27 mg, 1.41 mmol, 2 eq) 和Boc2O(184.24 mg, 844.18 µmol, 193.94 µL, 1.2 eq), 反应液在20℃搅拌12小时。LCMS跟踪显示目标MS。在反应液中加入水 (10 mL) 后用乙酸乙酯 (10mL×3) 进行萃取，合批后的有机相经无水硫酸钠干燥后浓缩得到粗品。粗品经制备硅胶板进行纯化（石油醚/乙酸乙酯=2/1（v/v））得到化合物34-5。
步骤3：
将化合物34-5(130 mg, 338.17 µmol, 1 eq) 溶解在乙醇 (5 mL) 中，然后加入湿钯碳 (20 mg, 338.17 µmol, 纯度10%)。反应体系抽真空充氢气三次后，反应液在氢气下于15℃搅拌1小时。LCMS跟踪显示目标MS。反应液经硅藻土过滤后，母液浓缩得到化合物34-6。
步骤4：
化合物34-6(62 mg, 247.72 µmol, 1 eq) 与DMF-DMA (4.49 g, 37.64 mmol, 5mL, 151.94 eq) 的混合物在105℃下搅拌12小时。反应浓缩得到化合物34-7。
步骤5：
化合物34-1(120 mg, 126.44 µmol, 1 eq) 和化合物34-7(80 mg, 246.64 µmol, 1.95 eq) 在乙醇 (2 mL) 中的混合物在19℃搅拌反应10分钟。 LCMS跟踪显示看到目标MS。将反应液直接通过制备HPLC (柱子: Phenomenex Synergi C18 150×30mm×4µm;流动相: [水(0.225%FA)-ACN];B%: 25%-55%,12min) 纯化得到化合物34-8。
步骤6：
化合物34-8(42 mg, 34.73 µmol, 1 eq) 在三氟乙酸 (1.54 g, 13.51 mmol, 1mL) 和二氯甲烷 (4 mL) 中的混合物于0℃搅拌反应1小时。LCMS跟踪显示目标MS。将反应液在0℃下浓缩后加入水 (1 mL) 冻干后得到产品34。LCMS (ESI) m/z: 709.6 (M+1)；
1H NMR (400MHz, D2O) δ (ppm): 8.14-8.06 (m, 1H), 6.44-6.13 (m, 2H),5.07 (d,J=3.9 Hz, 1H), 4.43-4.41 (m, 1H), 4.19 (br dd,J=3.7, 9.4 Hz, 2H),4.01-3.94 (m, 4H), 3.82-3.75 (m, 3H), 3.70-3.61 (m, 5H), 3.46-3.21 (m, 5H),3.09 (br t,J=7.3 Hz, 3H), 2.82 (s, 3H), 2.39-2.25 (m, 2H), 2.17-1.98 (m, 4H),1.95-1.85 (m, 2H), 1.25 (s, 3H)。
实施例35: 化合物35
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步骤1:
化合物 35-2(0.1 g, 499.31 µmol, 1 eq) 与DMF-DMA (1.79 g, 15.06 mmol,2 mL, 30.15 eq) 的混合物在100℃下搅拌12小时。反应液浓缩得到化合物35-3。
步骤2:
化合物35-1(100.00 mg, 105.36 umol, 1 eq) 和化合物35-3(86.72 mg,316.09 umol, 3 eq) 在乙醇 (0.5 mL) 中的混合物在20℃搅拌反应10分钟。LCMS跟踪显示目标MS。将反应液直接通过制备HPLC (柱子: Phenomenex Synergi C18 150×30 mm×4μm; 流动相: [水(0.225%FA)-ACN];B%: 25%-55%,10 min) 纯化得到化合物35-4。
步骤3:
化合物35-4(75 mg, 64.69μmol, 1 eq) 在三氟乙酸 (3.08 g, 27.01 mmol, 2mL, 417.56 eq) 和二氯甲烷 (4 mL) 中的混合物于0℃搅拌反应1小时。LCMS跟踪显示目标MS。将反应液在0℃下浓缩，加入水 (1 mL) 冻干后得到化合物35。LCMS (ESI) m/z:659.6 (M+1)。
1H NMR (400MHz, D2O) δ (ppm): 7.98 (s, 1H), 5.01-4.97 (m, 1H), 4.92-4.86 (m, 1H), 4.58-4.53 (m, 1H), 4.12 (br dd,J=3.3, 9.3 Hz, 1H), 3.96-3.87(m, 3H), 3.77-3.60 (m, 4H), 3.48-3.43 (m, 1H), 3.40-3.08 (m, 8H), 3.02 (br t,J=7.0 Hz, 3H), 2.93 (s, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.49 (br d,J=18.5 Hz, 1H), 2.40-2.13 (m, 3H), 2.11-1.98 (m, 3H), 1.86-1.69 (m, 2H), 1.17 (s, 3H)；
实施例36: 化合物36
步骤1：
将化合物36-2(100.00 mg,536.91 μmol, 1eq)的DMF-DMA（5mL）溶液在100℃下搅拌16小时。将反应液浓缩得到化合物36-3。
步骤2：
将化合物36-3(82.29 mg, 316.09μmol, 2 eq)和化合物36-1(0.15 g, 158.05μmol, 1 eq)溶解到无水乙醇（5mL）里，反应液于0-5℃下搅拌1分钟，LCMS跟踪检测目标产物生成。将反应液浓缩得到粗品，将粗品溶于乙腈（3mL）中，将此溶液通过制备-HPLC((柱子:Phenomenex Synergi C18 150×25×10μm;流动相: [水(0.225%FA)-ACN];B%: 22%-52%,10min))分离纯化得到化合物36-4。
LCMS (ESI) m/z: 1145.6(M+1)。
步骤3:
化合物36-4(23 mg, 20.08 umol, 1 eq) 在三氟乙酸 (3.08 g, 27.01 mmol, 2mL, 417.56 eq) 和二氯甲烷 (2 mL) 中的混合物于0℃搅拌反应1小时。LCMS跟踪显示原料已经反应完。将反应液在0℃下浓缩，然后加入水 (2 mL) 冻干后得到化合物36。LCMS(ESI) m/z: 645.4 (M+1)。
实施例37:化合物37
步骤1:
将化合物37-2(123.43mg, 474.14μmol, 3 eq)和化合物37-1(0.15 g, 158.05μmol, 1 eq)溶解到无水乙醇（5mL）里，反应液于0-5℃下搅拌10分钟，LCMS跟踪检测目标产物生成。将反应液浓缩得到粗品，将粗品加入到叔丁基甲醚（20mL）中并继续搅拌0.5小时，过滤，收集滤饼通过制备-HPLC((柱子: Phenomenex Synergi C18 150×25×10μm; 流动相: [水(0.225%FA)-ACN];B%: 20%-50%,9min))分离纯化得到化合物37-3。LCMS (ESI) m/z: 1241.6(M+1)。
步骤2:
化合物37-3(5 mg, 4.03 umol, 1 eq) 在三氟乙酸 (3.08 g, 27.01 mmol, 2mL, 417.56 eq) 和二氯甲烷 (2 mL) 中的混合物于0℃搅拌反应1小时。LCMS跟踪显示反应完成。将反应液在0℃下浓缩后加入水 (2 mL) 冻干后得到化合物37。
LCMS (ESI) m/z: 741.5 (M+1)。
实施例38: 化合物38
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步骤1：
将化合物38-2(2.3 g, 9.15 mmol, 1eq)，TBSCl (2.90 g, 19.22 mmol, 2.36mL, 2.1eq)与咪唑(1.56 g, 22.88 mmol, 2.5eq)的DMF (20 mL)溶液在20-30℃下搅拌反应16小时。LCMS检测显示反应完全。向反应液中加入稀盐酸（0.1N, 10mL）并用乙酸乙酯（10mL）萃取。有机相用饱和食盐水（20mL）洗并用乙酸乙酯（10mL）萃取。合并有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到化合物38-3。
步骤2：
氮气保护下，将化合物 38-3(4.2 g, 8.75 mmol, 1eq)加入到钯碳(0.2 g, 纯度10%)的甲醇(30 mL)悬浊液中。反应液在20-30℃下于15psi氢气压力下搅拌1小时。TLC检测显示反应完全。反应液过滤浓缩得到目标化合物38-4。
步骤3：
将化合物38-4(500.00 mg, 1.45 mmol, 1eq)的DMF-DMA（5mL）溶液在100℃下搅拌16小时。将反应液浓缩得到化合物38-5。
步骤4：
将化合物38-6(300 mg, 316.09μmol, 1 eq)和化合物38-5溶解到无水乙醇（1mL）里，反应液于20-30℃下搅拌0.2小时，LCMS跟踪检测原料还有少许存在，目标产物生成。将反应液浓缩得到粗品，将粗品溶于乙腈（3mL）中，将此溶液通过制备-HPLC(柱子:Phenomenex Synergi C18 150×25×10μm; 流动相: [水(0.225%FA)-ACN];B%: 55%-76%,7min)分离纯化得到化合物38-6。
LCMS (ESI) m/z: 1304.9(M+1)。
步骤5：
将化合物38-6(200 mg, 153.29μmol, 1 eq)和三乙胺三氢氟酸盐(123.56 mg,766.43μmol, 124.93μL, 5 eq)溶解到甲醇（3mL）里，将此混合物于20-30 ℃下搅拌16小时。LCMS显示原料反应完全，目标物生成。将反应液浓缩得粗品，粗品再用制备-HPLC纯化(柱子: Phenomenex Synergi C18 150×25×10μm; 流动相: [水(0.225%FA)-ACN];B%:15%-45%,10min)得到化合物38-7。
LCMS (ESI) m/z: 1076.2(M+1)
步骤3：
把化合物38-7(150 mg, 139.38μmol, 1 eq)和三氟乙酸(1.23 g, 10.81 mmol,0.8 mL, 77.53 eq)溶解到二氯甲烷(3 mL)里，将混合液于0℃下搅拌2小时。LCMS显示原料消失，产物生成。将反应液浓缩得到粗品，粗品加到10 mL乙腈和甲基叔丁基醚（乙腈/甲基叔丁基醚=1/2 (v/v)）的混合溶剂里，将此混合液于20-30℃搅拌3小时，过滤得到化合物38。
1H NMR (400 MHz, D2O) δ (ppm): 8.16 - 7.94 (m, 1H), 5.56 - 5.47 (m,1H), 5.55 - 5.45 (m, 1H), 5.08 - 5.01 (m, 2H), 4.46 - 4.38 (m, 1H), 4.2 -3.88 (m, 10H), 3.85 - 3.72 (m, 5H), 3.72 - 3.61 (m, 3H), 3.61 - 3.50 (m, 2H),3.47 - 3.36 (m, 2H), 3.33 - 3.26 (m, 2H), 3.25 - 3.17 (m, 2H), 3.11 - 3.04(t, 3H), 3.07 - 2.80 (m, 5H), 2.68 - 2.60 (m, 1H), 2.55 (m,1H), 2.27 (m, 1H),2.15 - 2.02 (m, 5H), 2.01 - 1.93 (m, 2H), 1.92 - 1.79 (m, 3H), 1.76 - 1.57(m, 2H), 1.25 - 1.19 (m, 1H), 1.23 (m, 3H), 1.25 - 1.18 (m, 1H)；LCMS (ESI) m/z: 676.4(M+1)。
实施例39: 化合物39
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步骤1：
把化合物39-2(260 mg, 1.40 mmol, 1eq)和DMF-DMA(2.69 g, 22.58 mmol, 3mL, 16.18 eq)的混合物于100℃下搅拌 18 小时。将反应液浓缩得粗品，不需要进一步的纯化，粗品直接用于下一步，即得到化合物39-3。
步骤2：
把化合物39-1(100 mg, 105.36μmol, 1 eq)和化合物39-3(27.43 mg, 105.36μmol, 1 eq)溶解到乙醇(4 mL)，将此混合液于20-30℃下搅拌16小时。LCMS显示目标产物生成。将反应液浓缩得粗品，将粗品溶于乙腈（3mL）里，把溶液用制备-HPLC (柱子:Phenomenex Synergi C18 150×25×10μm; 流动相: [水(0.225%FA)-ACN];B%: 25%-55%,10min )纯化后，冻干得到化合物39-4。
LCMS (ESI) m/z: 1146.4(M+1)。
步骤3：
把化合物39-4(40 mg, 34.92μmol, 1 eq)和三氟乙酸(616.00 mg, 5.40 mmol,0.4 mL, 154.69 eq)溶解到二氯甲烷 (1.5 mL)中，将反应液于0℃搅拌0.2小时。LCMS显示反应完全，目标产物生成。将反应液于0℃下浓缩得粗品。把粗品溶于5mL甲基叔丁基醚和乙腈=(甲基叔丁基醚/乙腈=2/1(v/v)）的混合溶剂里，将此混合物于0℃下搅拌1小时，过滤得滤饼，将滤饼浓缩除去少量溶剂即的化合物39。
1H NMR (400 MHz, D2O) δ (ppm): 8.11 - 8.00 (m, 1H), 4.23 - 3.88 (m,10H), 3.86 - 3.57 (m, 8H), 3.48 - 3.18 (m, 10H), 3.08 (t, J=7.3 Hz, 3H), 2.81(s, 4H), 2.17 - 2.00 (m, 5H), 1.94 - 1.82 (m, 2H), 1.73 - 1.58 (m, 2H), 1.24(s, 3H)；LCMS (ESI) m/z: 645.4(M+1)。
实施例40: 化合物40
步骤一：
把化合物40-2(110 mg, 489.48μmol, 1 eq) 和DMF-DMA (1.79 g, 15.06 mmol,2 mL, 30.76 eq)的混合物于100℃搅拌16小时。 将反应液浓缩得粗品， 并直接用于下一步，即得到化合物40-3。
步骤二：
将化合物40-1(100 mg, 105.36μmol, 1 eq)和化合物40-3(27.64 mg, 105.36μmol, 1 eq)溶解到乙醇 (4 mL),将此混合物于20-30℃下搅拌0.25小时。将反应液浓缩得粗品，将粗品用制备-HPLC(柱子: Luna C18 150×25×5μm; 流动相: [水(0.225%FA)-ACN];B%: 30%-50%,7.8min)纯化，得到化合物40-4。
LCMS (ESI) m/z: 1147.9(M+1)。
步骤三：
把化合物40-4(15 mg, 13.07μmol, 1 eq)和三氟乙酸(3.08 g, 27.01 mmol, 2mL, 2066.16 eq)溶解到二氯甲烷 (2 mL)中,将此混合液于0℃下搅拌0.5小时。 LCMS显示原料反应完全，将反应液于0℃下浓缩得化合物40。
1H NMR (400 MHz, D2O) δ (ppm): 8.00 - 7.82 (m, 1H), 5.59 - 5.51 (m,1H), 5.15 - 5.07 (m, 1H), 5.13 - 5.06 (m, 1H), 5.13 - 4.91 (m, 1H), 4.60 -4.33 (m, 1H), 4.27 - 3.92 (m, 6H), 3.90 - 3.67 (m, 3H), 3.65 - 3.40 (m, 5H),3.39 - 3.16 (m, 5H), 3.14 - 2.93 (m, 8H), 2.85 (s, 4H), 2.72 - 2.50 (m, 1H),2.37 - 2.23 (m, 1H), 2.21 - 1.84 (m, 6H), 2.37 - 1.84 (m, 1H), 1.83 - 1.63(m, 2H), 1.29 - 1.24 (m, 4H)；LCMS (ESI) m/z: 647.6(M+1)。
实施例41: 化合物41
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步骤一：
把化合物41-2(5.00 g, 38.13 mmol, 1eq)溶解到水(50 mL)里，在此溶液中加入氯甲酸卞酯(7.81 g, 45.76 mmol, 6.50 mL, 1.2 eq)和碳酸氢钠(6.73 g, 80.07 mmol,3.11 mL, 2.1 eq)，将此混合物于25-30℃下搅拌4小时，薄层色谱（石油醚：乙酸乙酯=0:1）显示原料反应完全。 用1mol/L的盐酸溶液调pH到1,然后用乙酸乙酯（60 mL）分三次萃取，合并的有机相用30 mL饱和食盐水洗涤，再用无水硫酸钠干燥，过滤。将滤液浓缩得到化合物41-3。
步骤二：
将化合物41-3(8.4 g, 31.67 mmol, 1eq)和硫酸(62.12 mg, 633.34 umol,33.76 μL, 0.02 eq)溶解到甲醇(84 mL)中，将反应液于60℃下搅拌16小时。LCMS显示原料反应完全，目标产物出现，用饱和碳酸氢钠水溶液调pH到9，然后用乙酸乙酯（60mL）分三次萃取，合并有机相，用饱和食盐水（30mL）洗涤，再用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到化合物41-4。LCMS (ESI) m/z: 280.2(M+1)。
步骤三：
将化合物41-4(7.1 g, 25.42 mmol, 1 eq)溶解到二氯甲烷(70 mL)里，再加入甲烷磺酰氯 (3.49 g, 30.51 mmol, 2.36 mL, 1.2 eq)和三乙胺 (3.09 g, 30.51 mmol,4.25 mL, 1.2 eq)，将反应液于0℃下搅拌8小时，LCMS显示反应完全，目标产物出现，反应液用饱和氯化铵（50 mL）淬灭，再用水（40 mL）稀释，乙酸乙酯（60 mL×3）萃取，合并有机相，用饱和食盐水（80 mL）洗涤，再用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液浓缩得到化合物41-5。LCMS (ESI) m/z: 358.2(M+1)。
步骤四：
把化合物41-5(7.8 g, 21.83 mmol, 1 eq)和叠氮钠(1.56 g, 24.01 mmol, 1.1eq)溶解到DMF (80 mL)中，将反应液置于80℃下搅拌16小时。薄层色谱(石油醚/乙酸乙酯= 1/1(v/v))显示反应完全，用饱和碳酸钠于0℃调反应液pH大于11，然后用水（100mL）稀释，用乙酸乙酯（480mL）分三次萃取，合并有机相，用饱和食盐水（50 mL）洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液除去大量乙酸乙酯，再向混合液中加入四氢呋喃（40mL），再浓缩得到粗品化合物41-6。
步骤五：
将化合物41-6(6.64 g, 21.82 mmol, 1 eq)溶解到四氢呋喃(70 mL)里，在反应液里加入三苯基膦 (6.87 g, 26.18 mmol, 1.2 eq)和水 (3 mL), 、将反应液置于20-30℃下搅拌14小时。LCMS显示反应完全，目标产物生成。将反应液浓缩除去大部分溶剂，粗品用乙酸乙酯(50mL)溶解，再用1mol/L的稀盐酸（30mL×3）萃取，合并水相，调整pH到10，再用乙酸乙酯（30mL×3）萃取，合并有机相，浓缩得到目标化合物41-7。
LCMS (ESI) m/z: 279.1(M+1)。
步骤六：
将化合物41-7(700 mg, 2.52 mmol, 1eq)溶解到二氯甲烷 (10 mL) 里，加入三乙胺 (305.42 mg, 3.02 mmol, 420.11μL, 1.2eq)和(Boc)2O (658.73 mg, 3.02 mmol,693.40μL, 1.2eq)，将反应液于20-28℃下搅拌16小时。薄层色谱(石油醚/乙酸乙酯=2/1(v/v))和LCMS显示反应完全，目标产物出现。将反应液浓缩得到粗品，将粗品用水（50 mL）溶解，用乙酸乙酯（300 mL）分三次萃取，合并有机相，用饱和食盐水（40mL）洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤,浓缩得到粗品。粗品再用柱层析(二氧化硅，石油醚/乙酸乙酯=40/1 到5/1(v/v))纯化即得到目标化合物41-8。
LCMS (ESI) m/z: 379.1(M+1)。
步骤七：
把氯化锂(176.45 mg, 4.16 mmol, 85.24μL, 3.5eq)和硼氢化钠(157.46 mg,4.16 mmol, 3.5eq) 溶解到乙醇(1.5 mL)和四氢呋喃(3mL)里，将反应液置于氮气保护下搅拌15分钟，再把化合物41-8(450 mg, 1.19 mmol, 1 eq)的四氢呋喃(1 ml)溶液逐滴加入到反应液里，将此混合液置于20-30℃下搅拌12小时。LCMS显示反应完全，目标产物出现。反应液用饱和氯化铵水溶液调pH到4，然后反应液用水（40mL）稀释,然后用乙酸乙酯（150mL）分别萃取三次，合并有机相，用饱和食盐水（30mL）洗涤， 用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到化合物41-9。LCMS (ESI) m/z: 295.0(M-56+1)。
步骤八：
把化合物41-9(245 mg, 699.18μmol, 1 eq) 溶解到二氯甲烷 (5 mL)里，将反应液里加入叔丁基二甲基氯硅烷 (147.54 mg, 978.86μmol, 119.95μL, 1.4 eq)和咪唑(66.64 mg, 978.86μmol, 1.4 eq)，将反应液于20-30℃下搅拌16小时，反应液用水（15mL）稀释，再用二氯甲烷（30 mL）分三次萃取，合并有机相，用饱和食盐水（20 mL）洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到粗品，粗品再用柱层析(二氧化硅,石油醚/乙酸乙酯=40/1到10/1)纯化，即得到目标化合物41-10。
步骤九：
把化合物41-10(260 mg, 559.54μmol, 1 eq)溶解到四氢呋喃(5 mL)里，在氮气保护下加入钯碳(60 mg, 纯度10%) ，再用氢气置换反应体系中的氮气三次，将反应液置于氢气 (15psi) 保护下，于20-30℃下搅拌30小时。薄层色谱(石油醚/乙酸乙酯=2/1)显示反应完全。将反应液过滤得滤液，再将滤液浓缩得到化合物41-11。
步骤十：
把化合物41-11(200 mg, 605.08μmol, 1 eq) 和DMF-DMA(3.59 g, 30.11 mmol,4 mL, 49.76 eq)的混合物于氮气保护下在100 ℃搅拌30小时。将反应液直接浓缩即得到化合物41-12。
步骤十一：
将化合物41-12(42.63 mg, 105.36μmol, 1 eq)溶解到乙醇 (3 mL) 里，加入化合物41-1(100 mg, 105.36μmol, 1 eq)，将反应液于20-30℃下搅拌5分钟。LCMS显示目标产物，反应液直接用制备-HPLC(柱子: Luna C18 150×25 5μm; 流动相: [水(0.225%FA)-ACN];B%: 42%-62%,7.8min)纯化即得到目标化合物41-13。LCMS (ESI) m/z: 1289.3(M+1)。
步骤十二：
将化合物41-13溶解到二氯甲烷(1.5 mL)里，加入三氟乙酸(2.31 g, 20.26mmol, 1.5 mL, 567.97eq)，将反应液于0℃下搅拌1小时。LCMS显示反应完全。将反应液于0℃下浓缩得到目标化合物41。
1H NMR (400 MHz, D2O) δ (ppm): 8.12 (s, 1H), 5.49 - 5.43 (m, 1H), 4.99(m,1H), 5.01 (m, 1H), 4.90 (m, 1H), 4.93 - 4.87 (m, 1H), 4.24 - 3.83 (m,13H), 4.24 - 3.83 (m, 1H), 3.82 - 3.41 (m, 11H), 3.40 - 3.09 (m, 6H), 3.02(m, 3H), 2.75 (s, 3H), 2.28 - 2.19 (m, 3H), 2.10 - 1.97 (m, 1H), 2.11 - 1.96(m, 2H), 1.88 - 1.76 (m, 2H), 1.68 (1H), 1.17 (s, 3H)；LCMS (ESI) m/z: 675.5(M+1)。
实施例42: 化合物42
步骤一:
把化合物42-2(100 mg, 499.31μmol, 1eq) 和DMF-DMA (59.50 mg, 499.31μmol, 66.33 μL, 1 eq) 的混合物于100℃下搅拌16小时。将反应液浓缩得到化合物42-3。
步骤二:
将化合物42-3(28.91 mg, 105.36μmol, 1 eq)溶于甲醇(4 mL)里，加入化合物42-1(100 mg, 105.36μmol, 1 eq)，将反应液于20-30℃下搅拌1小时。反应液直接用制备HPLC (柱子: Luna C18 150×25×5μm; 流动相: [水(0.225%FA)-ACN];B%: 29%-49%,7.8min)进行纯化，得到目标化合物42-4。
LCMS (ESI) m/z: 1159.5(M+1)。
步骤三:
将化合物42-4(15 mg, 12.94μmol, 1 eq) 和三氟乙酸(1.54 g, 13.51 mmol, 1mL, 1043.89 eq)溶于二氯甲烷 (2 mL)里，将反应液置于0℃下搅拌1小时，LCMS显示原料反应完全，将反应液于0℃下浓缩得到化合物42。1H NMR (400 MHz, D2O) δ (ppm): 8.04(m, 1H), 5.63 - 5.50 (m, 1H), 5.14 - 5.07 (m, 1H), 5.00 - 4.95 (m, 1H), 4.25- 4.02 (m, 6H), 4.02 - 3.93 (m, 3H), 3.91 - 3.67 (m, 6H), 3.63 - 3.38 (m,4H), 3.38 - 3.21 (m, 3H), 3.20 - 3.04 (m, 5H), 2.85 (s, 3H), 2.72 - 2.52 (m,2H), 2.40 - 2.26 (m, 2H), 2.22 - 2.07 (m, 2H), 2.06 - 1.99 (m, 1H), 1.98 -1.63 (m, 5H), 1.28 (s, 3H)；LCMS (ESI) m/z: 659.5(M+1)。
实施例43: 化合物43
步骤1：
将化合物43-2(0.4 g, 2.00 mmol, 1eq)，邻苯二甲酸酐（295.82 mg, 2.00mmol, 1eq）与三乙胺（36.35 mg,0.35923 mmol, 0.18eq）的甲苯（3mL）溶液在110℃下搅拌16小时。TLC检测显示反应完全。向反应液中加入水（10mL）并用乙酸乙酯（10mL）萃取。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到化合物43-3。
步骤2：
将化合物43-3(0.65 g, 1.97 mmol, 1eq) 的三氟乙酸（1mL）与二氯甲烷（5mL）溶液在15-25℃下搅拌1小时。TLC跟踪检测反应完全。反应液浓缩得到粗品。粗品用饱和碳酸氢钠溶液调pH到10并用二氯甲烷（20mL×3）萃取。合并有机相用无水硫酸钠干燥并过滤，滤液浓缩得到化合物43-4。
1H NMR (400MHz, D2O) δ (ppm): 7.88 - 7.80 (m, 2H), 7.77 - 7.66 (m,2H), 5.03 (m, 1H), 3.74 - 3.62 (m, 1H), 3.06 - 2.95 (m, 2H), 2.46 (s, 3H),2.38 - 2.26 (m, 2H)。
步骤3：
将化合物43-4(0.15 g, 0.65143 mmol, 1eq)，氯甲酸苄酯（122.24 mg, 0.71658mmol, 1eq）与三乙胺（131.84 mg,1.30 mmol, 2eq）的二氯甲烷（2mL）溶液在15-25℃下搅拌16小时。LCMS检测显示反应完全。向反应液中加入水（10mL），并用二氯甲烷（10mL）萃取。合并的有机相浓缩得到粗品并通过柱层析进行纯化(SiO2, PE/EtOAc=10/1 (v/v))得到化合物43-5。
步骤4：
将化合物43-5(0.18 g, 0.49397 mmol, 1eq)与水合肼（49.46 mg, 0.98794mmol, 2eq）的乙腈（2mL）溶液在15-25℃下搅拌16小时。LCMS检测显示反应完全。向反应液中加入水（10mL）并用二氯甲烷（10mL）萃取。合并的有机相浓缩得到粗品并通过柱层析进行纯化(SiO2, PE/EtOAc=10/1 (v/v))得到化合物43-6。
步骤5：
将化合物43-6(0.08 g, 341.45 μmol, 1eq)，Boc2O（89.42 mg, 409.74 μmmol,1.2eq）与三乙胺（69.10 mg,682.90 μmol, 2eq）的甲醇（2mL）溶液在15-25℃下搅拌48小时。TLC检测显示反应完全。向反应液中加入水（10mL）并用乙酸乙酯（10mL×2）萃取。合并的有机相用无水硫酸钠干燥并过滤。滤液浓缩得到化合物43-7。
步骤6：
氮气保护下，将化合物43-7(0.11 g, 328.94 μmol, 1eq)加入到钯碳(0.05 g,10% 纯度)的甲醇(5 mL)悬浊液中。反应液在15-25℃下于15psi氢气压力下搅拌16小时。TLC检测显示反应完全。反应液过滤浓缩得到目标化合物43-8。
步骤7：
将化合物43-8(60 mg, 299.58 μmol, 1eq)的DMF-DMA（3mL）溶液在100℃下搅拌3小时。将反应液浓缩得到化合物43-9。
步骤8：
将化合物43-1(0.08 g, 84.29 μmol, 1eq)与化合物43-9(69.38 mg,252.87μmol, 3eq)的乙醇（5mL）溶液在15-25℃下搅拌10分钟。LCMS跟踪检测反应完全。反应液浓缩得到粗品。粗品通过制备-HPLC (柱子: Phenomenex Synergi C18 150×25×10μm; 流动相: [水(0.225%FA)-ACN];B%: 20%-50%,10min)纯化得到化合物43-10。
步骤9：
冰水浴条件下，将化合物43-10(28 mg, 24.75 umol, 1 eq)的二氯甲烷(1mL)与三氟乙酸（8.47 mg, 74.25 μmol,5.50 μL, 3 eq）溶液在0-5℃下继续搅拌2小时。LCMS跟踪显示反应完全。将反应液浓缩，加水冻干得到化合物43。LCMS (ESI) m/z: 631.3(M+1)。
生物活性测试
实验例1：化合物抑菌作用检测（MIC）
用2株大肠杆菌E. coliNCTC 13476（IMP-1 型），E. coliATCC BAA-2523（OXA-48），E. coliATCC 25922，按照临床和实验室标准协会（Institute of clinical andlaboratory standard, CLSI）要求通过微量液体稀释法测定各化合物的最低抑菌浓度（MinimumInhibitoryConcentration，MIC）。在圆底96-孔板（Catalog# 3788，Corning）中加入2倍系列梯度稀释化合物（终浓度范围0.125 μg/mL- 128 μg/mL），从过夜辛顿米勒琼脂培养基Mueller Hinton II Agar（MHA, Cat. No. 211438，BD BBLTM）平板上挑取新鲜细菌单克隆，悬浮于灭菌生理盐水，调节浓度为1x108CFU/mL，再用阳离子调节的辛顿米勒培养基Cation-Adjusted Mueller Hinton II Broth（MHB, Catalog# 212332，BD BBLTM）稀释到5x105CFU/mL，取100 μL加入到含有药物的圆底96-孔板。平板倒置于37oC 培养 20-24h后读取MIC值，将抑制细菌生长的最低药物浓度定为MIC。结果见表1。
表1. 本发明实施例的抑菌作用检测 (MIC) 数据
由上表数据可以看出：本发明化合物对CRE菌株的MIC≤16μM，相对于传统的抗生素如依替米星、西索米星、庆大霉素、妥布霉素等具有更好的抗菌活性，克服了传统抗生素的耐药性问题。
实验例2：细胞毒性检测
选用人胚胎肾细胞（HEK-293）测试化合物对细胞的毒性。用添加胎牛血清（FBS,Cat. No.10099141, Invitrogen）的EMEM培养基（GNM-11700，吉诺）活化HEK293细胞，并用相同培养基调节密度为1.0x105cells/ml的细胞悬液。取198 μL 细胞悬液加入到96孔黑色/透明平底板（Catalog# 655090，Greiner），置于二氧化碳培养箱内孵育4.5小时。加入DMSO (2 μL) 2倍梯度稀释化合物（终浓度范围0.5 μg/mL-128 μg/mL）到含有细胞的96孔黑色/透明平底板，置于37℃，5%CO2，相对湿度55%的条件下培养43小时后加入20 μL的阿尔马蓝（AlamarBlue, Catalog# DAL1100, Invitrogen），于相同条件下继续培养3小时后读取每孔的荧光值（激发光540 nm/发射光585 nm）。其结果如表2所示。
表2 化合物对HEK-293和MRC-5的细胞毒性检测结果
从表2数据可以看出：化合物1无细胞毒性。

Claims (24)

1. 式 (I-1) 所示化合物或其药学上可接受的盐：
(I-1)，
其中：
R1和R2各自独立地为H、-NH2、C1-6烷基、-(CH2)m-C3-6环烷基或-(CH2)m-4-6元杂环烷基，其中所述C1-6烷基、-(CH2)m-C3-6环烷基和-(CH2)m-4-6元杂环烷基各自任选地被1、2或3个独立选自F、Cl、Br、I、-ORa、-NRbRc、-CN或-NO2的取代基所取代；
m为0、1或2；
或R1和R2与它们相连的N原子一起形成4-6元杂环烷基，其中所述4-6元杂环烷基任选被1、2或3个Rd所取代；
各Rd独立地为F、Cl、Br、I、-ORa、-NRbRc、-CN、-NO2或任选被1、2或3个独立选自F、Cl、Br、I、-ORa、-NRbRc、-CN或-NO2的取代基所取代的C1-4烷基；
R3为-NH2、或/>；
Re为-NH2；
Ra、Rb和Rc各自独立地为H、甲基、乙基、正丙基或异丙基，其中所述甲基、乙基、正丙基或异丙基任选被1、2或3个独立选自F、Cl、Br、I、-OH、-NH2、-CN或-NO2的取代基所取代；
所述4-6元杂环烷基包含1、2或3个独立选自-O-、-S-、N或-NH-的杂原子或杂原子团。
2. 根据权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐，其具有式 (I-2) 所示结构：
(I-2)，
其中，环A为4-6元杂环烷基；
n为0、1、2或3；
Rd和R3如权利要求1所定义。
3.根据权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述Ra、Rb和Rc各自独立地为H、甲基、乙基、或/>。
4.根据权利要求1或3所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述R1和R2各自独立地为H、-NH2、C1-3烷基、C3-4环烷基、-CH2-C3-4环烷基、4-5元杂环烷基或-CH2-4-5元杂环烷基，其中所述C1-3烷基、C3-4环烷基、-CH2-C3-4环烷基、4-5元杂环烷基和-CH2-4-5元杂环烷基各自任选地被1、2或3个独立选自F、Cl、Br、I、-ORa、-NRbRc、-CN或-NO2的取代基所取代。
5.根据权利要求4所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述R1和R2各自独立地为H、-NH2、甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、环丁基、氮杂环丁烷基或-CH2-氮杂环丁烷基，其中所述甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、环丁基、氮杂环丁烷基和-CH2-氮杂环丁烷基各自任选地被1、2或3个独立选自F、Cl、Br、I、-OH、-OCH3、-NH2、-NHCH3、-NH(CH3)2、-CN或-NO2的取代基所取代。
6.根据权利要求5所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述R1和R2各自独立地为H、-NH2、甲基、乙基、正丙基、、/>、/>、/>、/>、/>、/>、/>、、/>、/>、/>、/>、/>、/>、/>、/>或/>。
7.根据权利要求1或3所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述Rd为F、Cl、Br、I、-OH、-OCH3、-NH2、-CN、-NO2、甲基、乙基、、/>、/>、/>、/>、/>、/>、或/>。
8.根据权利要求7所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述R1和R2与它们相连的N原子一起形成氮杂环丁烷、吡咯烷基、吗啉基、哌啶基或哌嗪基，其中，所述氮杂环丁烷、吡咯烷基、吗啉基、哌啶基或哌嗪基各自任选被1、2或3个Rd所取代。
9.根据权利要求8所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述R1和R2与它们相连的N原子一起形成、/>、/>、/>或/>，其中所述/>、/>、/>、和/>各自任选地被1、2或3个Rd所取代。
10.根据权利要求9所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述R1和R2与它们相连的N原子一起形成、/>、/>、/>、/>、/>、/>、/>、、/>、/>、/>、/>、/>、/>、/>、、/>、/>、/>或/>。
11. 根据权利要求10所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述R1和R2与它们相连的N原子一起形成、/>、/>、/>、/>、/>、/>、/>、、/>、/>、/>、/>、/>、/>、/>、/>、、/>、/>、/>、/>或/>。
12.根据权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述结构单元为/>、/>、/>、/>、/>、、/>、/>、/>、/>、/>、、/>、/>、/>、/>、、/>、/>、/>、/>、、/>、/>、/>、/>、、/>、/>、/>、、/>、/>、/>、、/>、/>、/>、/>或；或
所述结构单元被替换为/>、/>、/>或。
13.根据权利要求2所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述环A为、、/>、/>或/>。
14.根据权利要求13所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述环A为、、/>、/>、/>、/>、/>、/>、/>、/>、、/>、/>、/>、/>、/>、/>、/>、、/>或/>。
15.根据权利要求14所述化合物或其药学上可接受的盐，所述环A为、/>、、/>、/>、/>、/>、/>、/>、/>、/>、、/>、/>、/>、/>、/>、/>、/>、、/>、/>或/>。
16. 根据权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐，其具有式 (I-3) 或 (I-4)所示结构：
(I-3)或
(I-4)，
其中，R1和R2如权利要求1所定义；
Re如权利要求1所定义。
17. 根据权利要求1或2所述化合物或其药学上可接受的盐，其具有式 (I-5) 所示结构：
(I-5)，
其中，W为单键、-(CH2)p-、-NH-CH2-或-O-CH2-；
p为1或2；
R3、Rd如权利要求1所定义；
n如权利要求2所定义。
18. 根据权利要求17所述化合物或其药学上可接受的盐，其具有式 (I-6) ~ (I-10)所示结构：
(I-6)、/>(I-7)、
(I-8)、
(I-9)
或(I-10)，
其中，R3、Rd和n如权利要求17所定义。
19. 根据权利要求18所述化合物或其药学上可接受的盐，其具有式 (I-11) ~ (I-20)所示结构：
(I-11)、
(I-12)、
(I-13)、/>(I-14)、
(I-15)、/>(I-16)、
(I-17)、
(I-18)、
(I-19)或
(I-20)，
其中，Rd和n如权利要求18所定义；
Re如权利要求1所定义。
20. 根据权利要求19所述化合物或其药学上可接受的盐，其具有式 (I-21) ~ (I-25)所示结构：
(I-21)、
(I-22)、
(I-23)、
(I-24)、
或(I-25)，
其中，带“*”的碳原子为手性碳原子，以(R)或(S)单一对映体形式或富含一种对映体形式存在；
Rd和Re如权利要求19所定义。
21. 下式化合物或其药学上可接受的盐，
、/>、
、/>、
、/>、
、/>、
、/>、
、/>、
、/>、
、/>、
、/>、
、/>、
、/>、
、/>、
、/>、
、/>、
、/>、
、/>、
、/>、
、/>、/>
、/>、
或/>。
22. 下式化合物或其药学上可接受的盐，
、/>、
、/>、
、/>、
、/>、/>
、/>、
、/>、
、/>或
。
23.一种药物组合物，包括作为活性成分的治疗有效量的根据权利要求1~22任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。
24.根据权利要求1~22任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或根据权利要求23所述的药物组合物在制备治疗耐碳青霉烯类肠科杆菌感染相关病症的药物上的应用。
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