JPS59108797A - アミカシンの６′−ｎ−ホルムイミドイルおよび６′−ｎ−アセトイミドイル誘導体 - Google Patents
アミカシンの６′−ｎ−ホルムイミドイルおよび６′−ｎ−アセトイミドイル誘導体Info
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- JPS59108797A JPS59108797A JP57218327A JP21832782A JPS59108797A JP S59108797 A JPS59108797 A JP S59108797A JP 57218327 A JP57218327 A JP 57218327A JP 21832782 A JP21832782 A JP 21832782A JP S59108797 A JPS59108797 A JP S59108797A
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- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
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- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、半合成アミノ配糖体抗生物質として耐性菌に
広く有効な新規化合物である６′−Ｎ−ホルムイミドイ
ルアミカシンおよび６’ −Ｎ−アセトイミドイルアミ
カシンおよびそれらの酸付加塩に関するものである。
広く有効な新規化合物である６′−Ｎ−ホルムイミドイ
ルアミカシンおよび６’ −Ｎ−アセトイミドイルアミ
カシンおよびそれらの酸付加塩に関するものである。
本発明者らは、すでに６′−アセチル転移［ツブ素を有
する耐性菌を阻止する化合物として６′−Ｎ−メチルア
ミカシンをはじめ種々のカナマイシン祷導体を合成した
（ジャーナル・オブ・アンチビオチフス、２８巻、４８
６頁、１９７５年）。さらに今回、本発明者らはアミカ
シンの６′−アミノ−）１（にホルムイミドイル基およ
びアセトイミドイル基を導入して、６′−アセチル転移
酵素を有するｊｍｔ性菌をはじめ神々の耐性菌に広く有
効な新μＬ化合物を合成して本発明を完成した。
する耐性菌を阻止する化合物として６′−Ｎ−メチルア
ミカシンをはじめ種々のカナマイシン祷導体を合成した
（ジャーナル・オブ・アンチビオチフス、２８巻、４８
６頁、１９７５年）。さらに今回、本発明者らはアミカ
シンの６′−アミノ−）１（にホルムイミドイル基およ
びアセトイミドイル基を導入して、６′−アセチル転移
酵素を有するｊｍｔ性菌をはじめ神々の耐性菌に広く有
効な新μＬ化合物を合成して本発明を完成した。
本発明における一般式（■）：
Ｃ０
ＨＯＨ
〔式中、Ｒは水素原子またはメチル基を示す〕で表わさ
れる新規化合物の理化学的ならびに生物学的性状は次の
とお９である。
れる新規化合物の理化学的ならびに生物学的性状は次の
とお９である。
（イ）６’−Ｎ−ホルムイミドイルアミカシン〔一般式
ｆｌ）において几が１１の場合〕の２硫酸塩・１．５水
和物は白色粉末で、分解点２０９〜２１５’Ｃ。
ｆｌ）において几が１１の場合〕の２硫酸塩・１．５水
和物は白色粉末で、分解点２０９〜２１５’Ｃ。
〔α〕甘せ４６°（ｃｌ、０、水）を示した。元素分析
直はＣ５２，９１％、 Ｉ−Ｉ ５．８７％、Ｎ１０．
３１チ。
直はＣ５２，９１％、 Ｉ−Ｉ ５．８７％、Ｎ１０．
３１チ。
８８、０１優を示し、Ｃ２３、［（４４Ｎ６Ｑ、３・２
Ｈ，Ｓ Ｏ，・３／２Ｈ２０の理論値（Ｃ５ろ、０５
俤、Ｈ６，１５チ、Ｎ１０．０５％、 ８７．６７ ％
）に合致した。質量分析（ＳＩｔＭ、８）でｍ／ｚ
６１３ （ＭＨ＋） ′ｆｒ：示した。セルロースの薄
層クロマトグラフィーで、プロパツール・ピリジン・酢
酸・水（１５：１０ ：３ ：１２容）の混液を展開溶
媒として几ｆＯ，１２に単一スポットにンヒドリン発色
）を示した。
Ｈ，Ｓ Ｏ，・３／２Ｈ２０の理論値（Ｃ５ろ、０５
俤、Ｈ６，１５チ、Ｎ１０．０５％、 ８７．６７ ％
）に合致した。質量分析（ＳＩｔＭ、８）でｍ／ｚ
６１３ （ＭＨ＋） ′ｆｒ：示した。セルロースの薄
層クロマトグラフィーで、プロパツール・ピリジン・酢
酸・水（１５：１０ ：３ ：１２容）の混液を展開溶
媒として几ｆＯ，１２に単一スポットにンヒドリン発色
）を示した。
（ロ）６’−Ｎ−アセトイミドイルアミカンン〔一般式
（１）においてＲがＣＨ３の場合〕の２硫阪塩・２水和
物は白色粉末で、分解点２０４〜２０７°Ｃ１〔α）”
＋４７°（ｃｌ、ｏ、水）を示した。元素分析値はＣ３
３、８９％ 、Ｈ６，４７チ 、Ｎ１０．０１ チ
、Ｓ７．２５％を示し、Ｃ２４Ｈ４６Ｎ、０１３・２
Ｈ２８０，・２Ｈ２０の理論値（Ｃ６６１，５６％ 、
Ｈ６，３４襲 、 Ｎ ９．７９ 襲 、 ８７
．４ ７％）に合致した。質量分析（ＳＩＭＳ）でｍ／
ｚ ６２７（ＭＨ”）を示した。前述のセルロースの薄
層クロマトグラフィーで、Ｒｆｏ、１２を示した。
（１）においてＲがＣＨ３の場合〕の２硫阪塩・２水和
物は白色粉末で、分解点２０４〜２０７°Ｃ１〔α）”
＋４７°（ｃｌ、ｏ、水）を示した。元素分析値はＣ３
３、８９％ 、Ｈ６，４７チ 、Ｎ１０．０１ チ
、Ｓ７．２５％を示し、Ｃ２４Ｈ４６Ｎ、０１３・２
Ｈ２８０，・２Ｈ２０の理論値（Ｃ６６１，５６％ 、
Ｈ６，３４襲 、 Ｎ ９．７９ 襲 、 ８７
．４ ７％）に合致した。質量分析（ＳＩＭＳ）でｍ／
ｚ ６２７（ＭＨ”）を示した。前述のセルロースの薄
層クロマトグラフィーで、Ｒｆｏ、１２を示した。
本発明で得られた６’ −Ｎ−ホルムイミドイルアミカ
シン・２硫酸場・１．５水オロ物（ＦＩ−バ）および♂
−Ｎ−アセトイミドイルアミカシン・２硫酸塩・２水和
物（ＡＩ−ＡＫ）の抗菌スペクトルをアミカシン硫酸塩
（ＡＫ）のそれと比較して第−表に示した。
シン・２硫酸場・１．５水オロ物（ＦＩ−バ）および♂
−Ｎ−アセトイミドイルアミカシン・２硫酸塩・２水和
物（ＡＩ−ＡＫ）の抗菌スペクトルをアミカシン硫酸塩
（ＡＫ）のそれと比較して第−表に示した。
最低発育阻止濃度（ＭＩＣ）は遊離塩基換算値で示し、
ミューラー・ヒントン寒天培地上で測定した。
ミューラー・ヒントン寒天培地上で測定した。
第 −表
第−表つすき
第−表つすき
第−表つすき
本発明における６′−Ｎ−ホルムイミドイルアミカシン
および６′−Ｎ−アセトイミドイルアミカシンは、いず
れも硫酸塩の形でマウスに対する静脈内投与による急性
−性試験（１４日間観察）をおこなったところ、いずれ
も２００ ｍｙ／／ｃｇ （遊離塩基換算値）の投与ｆ
ｉｌでマウスは金側生存し、きわめて低融性であること
が示された。
および６′−Ｎ−アセトイミドイルアミカシンは、いず
れも硫酸塩の形でマウスに対する静脈内投与による急性
−性試験（１４日間観察）をおこなったところ、いずれ
も２００ ｍｙ／／ｃｇ （遊離塩基換算値）の投与ｆ
ｉｌでマウスは金側生存し、きわめて低融性であること
が示された。
本発明における６′−Ｎ−ホルムイミドイルアミカシン
および６′−Ｎ−アセトイミドイルアミカシンは、遊離
塩基まブこは水和物または炭酸塩として得ることができ
るが、通常の方法により薬学的に許容できる酸を加えて
それらの任意の無毒性の酸付加塩とすることが、それら
の安定性に関連してよシ好ましい。付加すべき酸として
は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸、硝酸などの無機酸
、酢酸、リンゴ酸、クエン１妓、アスコルビン酸、メタ
ンスルホン酸などの有機酸が用いられる。
および６′−Ｎ−アセトイミドイルアミカシンは、遊離
塩基まブこは水和物または炭酸塩として得ることができ
るが、通常の方法により薬学的に許容できる酸を加えて
それらの任意の無毒性の酸付加塩とすることが、それら
の安定性に関連してよシ好ましい。付加すべき酸として
は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸、硝酸などの無機酸
、酢酸、リンゴ酸、クエン１妓、アスコルビン酸、メタ
ンスルホン酸などの有機酸が用いられる。
本発明による一般式（Ｉ）：
２′／／ＣＨＯＨ
〔式中、Ｒは水素原子またはメチル基を示す〕で表わさ
れる６′−Ｎ−ホルムイミドイルアミカシンおよび６′
−Ｎ−アセトイミドイルアミカシンの製造は、カナマイ
シンより出発して、その６′位のアミン基のみを公知の
アミン保護基で保護し、続いて３位および６″位のアミ
ン基ヲ、６′位のアミン基に使用したアミン保護基と異
なる公知のアミン保護基で保護し、残る１位のアミン基
を、アミノ基を保護したまたは無保護の４−アミノ−２
・−ヒドロキシ酪酸またはそれらの反応誘導体でアシル
化し、６′位のアミン保護基のみを選択的に脱離して、
次の一般式（ＩＩ） ： 〔式中、人が水素原子で、Ｂが１価のアミノ保護基であ
るか、ＡとＢが共同して２価のアミノ保護基であること
を示す〕で表わされるアミカシンの３．６“ ４／／／
）ソーＮ−保獲体を生成し、その６′位のアミン基
にホルムイミドイル基またはアセトイミドイ・ル基を導
入し、さらに６位、３〃位および４“７位のアミン保護
基を脱離することによって実施できる。
れる６′−Ｎ−ホルムイミドイルアミカシンおよび６′
−Ｎ−アセトイミドイルアミカシンの製造は、カナマイ
シンより出発して、その６′位のアミン基のみを公知の
アミン保護基で保護し、続いて３位および６″位のアミ
ン基ヲ、６′位のアミン基に使用したアミン保護基と異
なる公知のアミン保護基で保護し、残る１位のアミン基
を、アミノ基を保護したまたは無保護の４−アミノ−２
・−ヒドロキシ酪酸またはそれらの反応誘導体でアシル
化し、６′位のアミン保護基のみを選択的に脱離して、
次の一般式（ＩＩ） ： 〔式中、人が水素原子で、Ｂが１価のアミノ保護基であ
るか、ＡとＢが共同して２価のアミノ保護基であること
を示す〕で表わされるアミカシンの３．６“ ４／／／
）ソーＮ−保獲体を生成し、その６′位のアミン基
にホルムイミドイル基またはアセトイミドイ・ル基を導
入し、さらに６位、３〃位および４“７位のアミン保護
基を脱離することによって実施できる。
孜に本発明の化合物の製造方法の好ましい実施法につい
て述べる。
て述べる。
原料となるカナマイシンのアミン基を保櫓するアミン保
護基としては、通常のアミノ保護基が使用される。すな
わら、１価のアミノ保護基として第三ブトギンカルボニ
ル基、第三アミロキシカルボニル基などのアルコキシカ
ルボニル基、７クロヘキシルオキシカルボニル基などの
シクロアルキルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカ
ルボニル基、パラメトキシベンジルオキシカルボニル基
などのアシルキルオキシカルボニル基、トリノロロアセ
チル基、オルトニトロフェノキシアセチル基などのアシ
ル基などがあげられ、２価のアミン保護基としてフタロ
イル基、丑だザリチルアルデヒドなどのアルデヒドでシ
ック塩基の形にして保護することもできる。これらのア
ミノ保護基の導入はペプチド合成などで公知の方法によ
り、例えば酸ハライド、酸アジド、活性エステル、酸熱
水物などの方法で公知のアミノ保護基を導入することが
できる。本発明におけるカナマイシンのアミ７基の保諌
に当っては、その６′位にホルムイミドイル基またはア
セトイミドイル法を、１位のアミン基に４〜アミノ−２
−ヒドロキンブチリル基を導入しなければならないので
、各アミン基はそれぞれ異なったアミン保護基で別個に
脱離することができることが々子ましい。
護基としては、通常のアミノ保護基が使用される。すな
わら、１価のアミノ保護基として第三ブトギンカルボニ
ル基、第三アミロキシカルボニル基などのアルコキシカ
ルボニル基、７クロヘキシルオキシカルボニル基などの
シクロアルキルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカ
ルボニル基、パラメトキシベンジルオキシカルボニル基
などのアシルキルオキシカルボニル基、トリノロロアセ
チル基、オルトニトロフェノキシアセチル基などのアシ
ル基などがあげられ、２価のアミン保護基としてフタロ
イル基、丑だザリチルアルデヒドなどのアルデヒドでシ
ック塩基の形にして保護することもできる。これらのア
ミノ保護基の導入はペプチド合成などで公知の方法によ
り、例えば酸ハライド、酸アジド、活性エステル、酸熱
水物などの方法で公知のアミノ保護基を導入することが
できる。本発明におけるカナマイシンのアミ７基の保諌
に当っては、その６′位にホルムイミドイル基またはア
セトイミドイル法を、１位のアミン基に４〜アミノ−２
−ヒドロキンブチリル基を導入しなければならないので
、各アミン基はそれぞれ異なったアミン保護基で別個に
脱離することができることが々子ましい。
したがって、１りυえは既知物質である６’ −Ｎ−ベ
ンジルオキシカルボニルカナマイシン（用口洋う：ジャ
ーナル・オブ・アンチビオチフス、２５巻、６９５頁、
１９７２年）から出発して、６位のアミン基Ｋｆ；三ブ
トキシカルボニル基を導入し、続いて６惟のアミン基に
トリフロロアセチル基を導入したのら、１位のアミン基
を、４位のアミノ基を保護した４−アミノ−２−ヒドロ
キシ酪酸でアシル化し、６′位のアミン保護基のみを選
択的に脱離して一般式（ｎ）で表わされるアミカシンの
３ 、３″。
ンジルオキシカルボニルカナマイシン（用口洋う：ジャ
ーナル・オブ・アンチビオチフス、２５巻、６９５頁、
１９７２年）から出発して、６位のアミン基Ｋｆ；三ブ
トキシカルボニル基を導入し、続いて６惟のアミン基に
トリフロロアセチル基を導入したのら、１位のアミン基
を、４位のアミノ基を保護した４−アミノ−２−ヒドロ
キシ酪酸でアシル化し、６′位のアミン保護基のみを選
択的に脱離して一般式（ｎ）で表わされるアミカシンの
３ 、３″。
４’−）！ｊ−Ｎ−保護体を得るのが本発明の化合物を
製造するのに最も好唸しい一例である。６′−Ｎ−保護
カナマイシンの６位のアミン基を選択的に保護するに当
っては、本発明者らの特開昭５５−６４５９８号公報に
述べた亜鉛錯体を形成せしめる方法が有効に用いられ、
さらに６“位のアミン基をのジハロゲ゛ン化またはトリ
ハロゲン化アルカノイル基を導入する方法が好ましい。
製造するのに最も好唸しい一例である。６′−Ｎ−保護
カナマイシンの６位のアミン基を選択的に保護するに当
っては、本発明者らの特開昭５５−６４５９８号公報に
述べた亜鉛錯体を形成せしめる方法が有効に用いられ、
さらに６“位のアミン基をのジハロゲ゛ン化またはトリ
ハロゲン化アルカノイル基を導入する方法が好ましい。
６位、６′位および６“位のアミン基が採機されたカナ
マイシンの１位のアミン基を、アミン基が保護されたま
たは無保護の４−アミノ−２−ヒドロキン酪酸でアシル
化する反応は、ジシクロへキシルカルボジイミド法、混
合酸無水物法、アジド法、活性エステル法などあらゆる
公知のペプチド合成法によって実施できる。
マイシンの１位のアミン基を、アミン基が保護されたま
たは無保護の４−アミノ−２−ヒドロキン酪酸でアシル
化する反応は、ジシクロへキシルカルボジイミド法、混
合酸無水物法、アジド法、活性エステル法などあらゆる
公知のペプチド合成法によって実施できる。
一般式（ＩＩ）で表わされるアミカシンの６，６” ４
／／／−トＩＪ −Ｎ−保獲体の６′泣のアミン基にホ
ルムイミドイル基またはアセトイミドイル基を導入する
に当っては、次の一般式（４１１）コ ％式％（１） 〔式中、Ｗはメチル、エチル、ベンジルなどのアルキル
基又はアラルヤル基を示し、Ｒ２は水素原子またはメチ
ル基を下す〕で表わさｎるエチルホルムイミデート塩酸
塩、ベンジルホルムイミデート塩酸塩またはメチルアセ
トイミデート塩酸塩などが好んで用いられ、ジオキサン
、メタノールなどの有機溶媒中、または水溶液中で反応
する公知の方法で行なうことができる。ホルムイミドイ
ル基の導入に当っては６０℃以下の反応温度が好ましく
、アセＩ・イミドイル基の導入は６０℃付近の高温が望
ましい。
／／／−トＩＪ −Ｎ−保獲体の６′泣のアミン基にホ
ルムイミドイル基またはアセトイミドイル基を導入する
に当っては、次の一般式（４１１）コ ％式％（１） 〔式中、Ｗはメチル、エチル、ベンジルなどのアルキル
基又はアラルヤル基を示し、Ｒ２は水素原子またはメチ
ル基を下す〕で表わさｎるエチルホルムイミデート塩酸
塩、ベンジルホルムイミデート塩酸塩またはメチルアセ
トイミデート塩酸塩などが好んで用いられ、ジオキサン
、メタノールなどの有機溶媒中、または水溶液中で反応
する公知の方法で行なうことができる。ホルムイミドイ
ル基の導入に当っては６０℃以下の反応温度が好ましく
、アセＩ・イミドイル基の導入は６０℃付近の高温が望
ましい。
次に実施例を示して本発明の化合物を製造する方法を説
明する。
明する。
実施例１゜
６．３“４１／ −トリーＮ−第三ブトキシカルポニル
アミカシンの合成。
アミカシンの合成。
（イ）６’−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルカナマイシ
ン（１水和物） ２．０ ｇ （３，１４ミリモル）を
９０係ジメチルスルホキシド４０ＴＬｌにとかし、酢酸
亜鉛（Ｚｎ（ＯＣＯＣＨ３）２ ・２ Ｈ２０）６．４
ｇ （１５，５ミリモル）を加え、室温で５時間撹拌し
た。これに第三ブチルＳ −４、６−）メチルピリミド
−２−イルチオカルボネート１．１６ ｇ（４，８５ミ
リモル）全ジメチルスルホキンド２ ｙｎｌにとかした
溶液を加え、５０℃で６時間撹拌した。この反応液をｎ
−へキサ７５０Ｍで洗浄したのら、飽和塩化す） ＩＪ
ウム水溶液５００ｍ１を加え、１７チアンモニア水でｐ
Ｈ１１とし、ブタノール１００７ｄで２回抽出した。ブ
タノール層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧濃縮乾
固したのら、シリカゲル（ワコーゲ゛ルｃ −２００，
２００ｇ）のカラムクロマトグラフィー（クロロホルム
−メタノール−濃アンモニア水、６：６：１で展開）で
精製して６’ −Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−６−
Ｎ−第三ブトキシカルボニルカナマイシンの白色粉末１
．５７ ｇを得た。収率７０係。
ン（１水和物） ２．０ ｇ （３，１４ミリモル）を
９０係ジメチルスルホキシド４０ＴＬｌにとかし、酢酸
亜鉛（Ｚｎ（ＯＣＯＣＨ３）２ ・２ Ｈ２０）６．４
ｇ （１５，５ミリモル）を加え、室温で５時間撹拌し
た。これに第三ブチルＳ −４、６−）メチルピリミド
−２−イルチオカルボネート１．１６ ｇ（４，８５ミ
リモル）全ジメチルスルホキンド２ ｙｎｌにとかした
溶液を加え、５０℃で６時間撹拌した。この反応液をｎ
−へキサ７５０Ｍで洗浄したのら、飽和塩化す） ＩＪ
ウム水溶液５００ｍ１を加え、１７チアンモニア水でｐ
Ｈ１１とし、ブタノール１００７ｄで２回抽出した。ブ
タノール層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧濃縮乾
固したのら、シリカゲル（ワコーゲ゛ルｃ −２００，
２００ｇ）のカラムクロマトグラフィー（クロロホルム
−メタノール−濃アンモニア水、６：６：１で展開）で
精製して６’ −Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−６−
Ｎ−第三ブトキシカルボニルカナマイシンの白色粉末１
．５７ ｇを得た。収率７０係。
（ロ） 前項（イ）で得られた６′−Ｎ−ベンジルオキ
シカルボニル−３−Ｎ−４三ブトキシカルボニルカナマ
イシン７５０ ｍ９（１，０４ミリモル）をジメチルス
ルホキシド１０罰にとかし、トリフロロ酢酸エチルエス
テル０．１９ｍＪ （１，５６ミリモル）ｆ：加え、室
温で１時間撹拌した、反応液に、トリエチルアミン０．
２２ ｍＱ １．５６ミリモル）と（ｓ）−４−第三ブ
トキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ酪酸のＮ−ヒ
ドロキシコハク酸イミドエステル４９１η（，１，５６
ミリモル）を１１１Ｌｌのテトラヒドロフランにとかし
た溶液を加え、室温で４時間撹拌して１−Ｎ−アシル化
を行なった。反応後に水１．００ｍ１を加え、生ずる沈
澱を炉取した。沈澱を９０％トリフロロ酢酸１０Ｍにと
かし、室温で１時間撹拌して第三ブトキシカルボニル基
を除去した。反応液を減圧濃縮後、水１０罰にとかし、
１７％アンモニア水でｐＨ１１とし、′室温で１５時間
撹拌してトリフロロアセチル基を除去した。反応液に水
５０ｉｌを加え、６Ｎ塩酸でＩ）Ｈ６，５としたのら、
アンバーライトＣＧ−５０（ＮＩ４．＋） ２０ ｄ
’ｅつめたカラム（内径１２＋ｕ＋）を通し、水９Ｑｍ
ｌ、０．１Ｍアンモニア９０ｍＪで洗浄シ、続いて０．
３ Ｍアンモニアで重量した（３ＩＩＬ１分画）。分画
１３−２５を合してａ縮乾固し、６′−Ｎ−ベンジルオ
キシカルボニルアミカシンの白色粉末４５７〜を得た。
シカルボニル−３−Ｎ−４三ブトキシカルボニルカナマ
イシン７５０ ｍ９（１，０４ミリモル）をジメチルス
ルホキシド１０罰にとかし、トリフロロ酢酸エチルエス
テル０．１９ｍＪ （１，５６ミリモル）ｆ：加え、室
温で１時間撹拌した、反応液に、トリエチルアミン０．
２２ ｍＱ １．５６ミリモル）と（ｓ）−４−第三ブ
トキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ酪酸のＮ−ヒ
ドロキシコハク酸イミドエステル４９１η（，１，５６
ミリモル）を１１１Ｌｌのテトラヒドロフランにとかし
た溶液を加え、室温で４時間撹拌して１−Ｎ−アシル化
を行なった。反応後に水１．００ｍ１を加え、生ずる沈
澱を炉取した。沈澱を９０％トリフロロ酢酸１０Ｍにと
かし、室温で１時間撹拌して第三ブトキシカルボニル基
を除去した。反応液を減圧濃縮後、水１０罰にとかし、
１７％アンモニア水でｐＨ１１とし、′室温で１５時間
撹拌してトリフロロアセチル基を除去した。反応液に水
５０ｉｌを加え、６Ｎ塩酸でＩ）Ｈ６，５としたのら、
アンバーライトＣＧ−５０（ＮＩ４．＋） ２０ ｄ
’ｅつめたカラム（内径１２＋ｕ＋）を通し、水９Ｑｍ
ｌ、０．１Ｍアンモニア９０ｍＪで洗浄シ、続いて０．
３ Ｍアンモニアで重量した（３ＩＩＬ１分画）。分画
１３−２５を合してａ縮乾固し、６′−Ｎ−ベンジルオ
キシカルボニルアミカシンの白色粉末４５７〜を得た。
収率６１％。
（）→ 前項−）で得られた６′−Ｎ−ベンジルオキシ
カルボニルアミカシン４０ｕ＋ｎｇ（０゜５５６ミリモ
ル）ヲ水５Ｍとメタノール５シの混液にとかし、トリエ
チルアミン０．２３ηＬｅ（１，ロアミリモル）と、第
三ブチルＳ−４，６−シメチルピリミドー２−イルチオ
カルボネート６００ ｍ９ （２，５０ミリモル）全メ
タノール５Ｍにとかした溶液を加え６０℃で１６時間撹
拌した。反応液を娘縮乾固したのら、それぞれ３０ｍ１
の水およびｎ−ヘキサンで洗浄したのら、シリカゲル（
ワコーゲルＣ−２００，５０ｇ ）のカラムクロマトグ
ラフィー（クロロホルム−メタノール、６０：１で力１
１遍目）でオ青製して６’ −Ｎ−ベンジルオキシカル
ボニル−６、ゴ′、 ４／／ −）ソーＮ−第三ブトキ
シ力ルポニルアミカシンの白色粉末４０８ｍ９を得た。
カルボニルアミカシン４０ｕ＋ｎｇ（０゜５５６ミリモ
ル）ヲ水５Ｍとメタノール５シの混液にとかし、トリエ
チルアミン０．２３ηＬｅ（１，ロアミリモル）と、第
三ブチルＳ−４，６−シメチルピリミドー２−イルチオ
カルボネート６００ ｍ９ （２，５０ミリモル）全メ
タノール５Ｍにとかした溶液を加え６０℃で１６時間撹
拌した。反応液を娘縮乾固したのら、それぞれ３０ｍ１
の水およびｎ−ヘキサンで洗浄したのら、シリカゲル（
ワコーゲルＣ−２００，５０ｇ ）のカラムクロマトグ
ラフィー（クロロホルム−メタノール、６０：１で力１
１遍目）でオ青製して６’ −Ｎ−ベンジルオキシカル
ボニル−６、ゴ′、 ４／／ −）ソーＮ−第三ブトキ
シ力ルポニルアミカシンの白色粉末４０８ｍ９を得た。
収率７２襲。
（尊 前項（〕うで得られた６′−Ｎ−ベンジルオキシ
カルボニル−６，３“、４／１１− ）ジーＮ−第三ブ
トキシカルボニルアミカシン３５０ Ｍ９ （’０゜６
４６ミリモル）を９０％メタノール水３０ＴＬｌと酢酸
０．１コの混液にとかし、５チパラジウムー炭素３０１
ｎ９を加え、水素気流中室温で４時間撹拌し、加水系分
解した。
カルボニル−６，３“、４／１１− ）ジーＮ−第三ブ
トキシカルボニルアミカシン３５０ Ｍ９ （’０゜６
４６ミリモル）を９０％メタノール水３０ＴＬｌと酢酸
０．１コの混液にとかし、５チパラジウムー炭素３０１
ｎ９を加え、水素気流中室温で４時間撹拌し、加水系分
解した。
反応液を濃縮乾固し、シリカケ゛ル（ワコーゲルＣ−２
００、３ｏｇ ）のカラムクロマトグラフィー（クロロ
ホルム−メタノール−濃アンモニア水、３０：１０：１
で展開）で侑製して、ｓ 、 ３／／ 、 ４／／／
）。
００、３ｏｇ ）のカラムクロマトグラフィー（クロロ
ホルム−メタノール−濃アンモニア水、３０：１０：１
で展開）で侑製して、ｓ 、 ３／／ 、 ４／／／
）。
！Ｊ−Ｎ−ｇ三ブトキシカルボニルアミカシンの白色粉
末２６８ｍ９を得た。収率８８ｑ６゜実施例２゜ ６’−Ｎ−ホルムイミドイルアミカシンの合成：（イ）
実施例１（に）で得られた６１，５“ ４／／／−）
ジーＮ−第三ブトキシカルボニルアミカシン１５０ ｍ
？ （０，１６９ミリモル）を無水メタノール２０ｍ１
にとかし、これにエチルホルムイミデート塩酸塩５６
ｍ９ （０，５０７ミリモル）を無水メタノール１屑ノ
にとかした溶液を氷冷下滴加したのら、室温で１６時間
撹拌した。
末２６８ｍ９を得た。収率８８ｑ６゜実施例２゜ ６’−Ｎ−ホルムイミドイルアミカシンの合成：（イ）
実施例１（に）で得られた６１，５“ ４／／／−）
ジーＮ−第三ブトキシカルボニルアミカシン１５０ ｍ
？ （０，１６９ミリモル）を無水メタノール２０ｍ１
にとかし、これにエチルホルムイミデート塩酸塩５６
ｍ９ （０，５０７ミリモル）を無水メタノール１屑ノ
にとかした溶液を氷冷下滴加したのら、室温で１６時間
撹拌した。
反応液を濃縮乾固したのら、げ「酸エチル２０ｍ１で抽
出し再び濃縮乾固して、３ 、６／／、 ４／／／ −
）リーＮ”−４三ブトキシカルボニル−６’ −Ｎ−ホ
ルムイミドイルアミカシン塩酸塩の白色粉末１６０■を
得た。
出し再び濃縮乾固して、３ 、６／／、 ４／／／ −
）リーＮ”−４三ブトキシカルボニル−６’ −Ｎ−ホ
ルムイミドイルアミカシン塩酸塩の白色粉末１６０■を
得た。
収率８１％。
（ロ） 前項（イ）で得られた６、６“ ４＃−）ジー
Ｎ−第三ブトキシ力ルポニル−６’ −Ｎ−ホルムイミ
ドイルアミカシン塩酸塩１２０〜（０，１２６ミリモ）
Ｌ／）を９０俸トリフロロ酢酸５ＴＬｌにとかし、水冷
下２時間撹拌した。反応液を濃縮乾固し、水５ｍｌにと
かしてアンバーライトＩＲＡ−４００（Ｓｏ、’−）
１０ゴをつめたカラムを通しく１ゴ分画）、硫酸塩に変
換した。分画４−１１を合して凍結乾燥し、６′−Ｎ−
ホルムイミドイルアミカシン硫酸塩の白色粉末７８ｍ？
を得た。収率７４％。
Ｎ−第三ブトキシ力ルポニル−６’ −Ｎ−ホルムイミ
ドイルアミカシン塩酸塩１２０〜（０，１２６ミリモ）
Ｌ／）を９０俸トリフロロ酢酸５ＴＬｌにとかし、水冷
下２時間撹拌した。反応液を濃縮乾固し、水５ｍｌにと
かしてアンバーライトＩＲＡ−４００（Ｓｏ、’−）
１０ゴをつめたカラムを通しく１ゴ分画）、硫酸塩に変
換した。分画４−１１を合して凍結乾燥し、６′−Ｎ−
ホルムイミドイルアミカシン硫酸塩の白色粉末７８ｍ？
を得た。収率７４％。
実施例６゜
６′−Ｎ−アセトイミドイルアミカシンの合成：（イ）
実施例１に）で得られた３、５″、４“′−トリ〜Ｎ−
第三ブトキシ力ルポニルアミ力シン２００ ｍ９ （０
，２２６ミリモル）を無水メタノール２０７１＋！！に
とかじ、これにメチルアセトイミデート’−ＡｉＲ塩７
４ ｍ９ （０，６７８ミリモル）を無水メタノール１
ｍｌにとかした溶液を加え、６０℃６時間撹拌した。反
応液を濃縮乾固し、７リカゲル（ワコーゲルｃ −２０
０、２０ｇ ）のカラムクロマトグラフィー（クロロホ
ルム−メタノール、２：１で展開）で精製して６’ −
Ｎ−アセトイミドイル−３、３／／ 、 ４／Ｉ−）ソ
ーＮ−第三ブトキシ力ルポニルアミカシン塩岐塩の白色
粉末１１２〜を得た。収率５１チ。
実施例１に）で得られた３、５″、４“′−トリ〜Ｎ−
第三ブトキシ力ルポニルアミ力シン２００ ｍ９ （０
，２２６ミリモル）を無水メタノール２０７１＋！！に
とかじ、これにメチルアセトイミデート’−ＡｉＲ塩７
４ ｍ９ （０，６７８ミリモル）を無水メタノール１
ｍｌにとかした溶液を加え、６０℃６時間撹拌した。反
応液を濃縮乾固し、７リカゲル（ワコーゲルｃ −２０
０、２０ｇ ）のカラムクロマトグラフィー（クロロホ
ルム−メタノール、２：１で展開）で精製して６’ −
Ｎ−アセトイミドイル−３、３／／ 、 ４／Ｉ−）ソ
ーＮ−第三ブトキシ力ルポニルアミカシン塩岐塩の白色
粉末１１２〜を得た。収率５１チ。
（ロ）前項（イ）で得られた６′−Ｎ−アセトイミドイ
ル−３ｐＳ／／、 、Ｓ／／／−トリーＮ−第三プトキ
シカルボニルアミカシン塩酸塩１００ ｍ９ （０，１
０４ミリモル）を９０チドリフロロ目μ酸５罰にとかし
、水冷下２時間撹拌した。反応液を濃縮乾固し、水５Ｍ
にとかしてアンバーライトＩＭ−４００（８０，２−）
１０ゴをつめたカラムを通しく １ｒｎｌ！分画）、
硫酸塩に変換した。分画３−９を合して凍結乾燥し、６
’ −Ｎ−アセトイミドイルアミカシン硫酸塩の白色粉
末６９■を得た。収率７７係。
ル−３ｐＳ／／、 、Ｓ／／／−トリーＮ−第三プトキ
シカルボニルアミカシン塩酸塩１００ ｍ９ （０，１
０４ミリモル）を９０チドリフロロ目μ酸５罰にとかし
、水冷下２時間撹拌した。反応液を濃縮乾固し、水５Ｍ
にとかしてアンバーライトＩＭ−４００（８０，２−）
１０ゴをつめたカラムを通しく １ｒｎｌ！分画）、
硫酸塩に変換した。分画３−９を合して凍結乾燥し、６
’ −Ｎ−アセトイミドイルアミカシン硫酸塩の白色粉
末６９■を得た。収率７７係。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 ｔ 一般式（■）： ６“ 〆’ｌ／ ＣＨＯＨ ｓ” ＣＨ，ＣＨ２ＮＨ２ ４＃ （Ｉ） 〔式中、Ｒは水素原子またはメチル基を示す〕で表わさ
れるアミカシンの６′−Ｎ−ホルムイミドイルおよび６
′−Ｎ−アセトイミドイル誘導体およびそれらの醒伺加
塩。 ２．６’−Ｎ−ホルムイミドイルアミカシン〔一般式（
１）においてＲが水素原子の場合〕である特許請求の範
囲第１項記載の化合物１． ３．６’−Ｎ−アセトイミドイルアミカシン〔一般式（
１）においてＲがメチル基の場合〕である特許請求の範
囲第１項記載の化合物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP57218327A JPS59108797A (ja) | 1982-12-15 | 1982-12-15 | アミカシンの６′−ｎ−ホルムイミドイルおよび６′−ｎ−アセトイミドイル誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP57218327A JPS59108797A (ja) | 1982-12-15 | 1982-12-15 | アミカシンの６′−ｎ−ホルムイミドイルおよび６′−ｎ−アセトイミドイル誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS59108797A true JPS59108797A (ja) | 1984-06-23 |
| JPH0367076B2 JPH0367076B2 (ja) | 1991-10-21 |
Family
ID=16718109
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP57218327A Granted JPS59108797A (ja) | 1982-12-15 | 1982-12-15 | アミカシンの６′−ｎ−ホルムイミドイルおよび６′−ｎ−アセトイミドイル誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS59108797A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN116462721A (zh) * | 2023-04-18 | 2023-07-21 | 江南大学 | 抗菌性氨基糖苷衍生物 |
-
1982
- 1982-12-15 JP JP57218327A patent/JPS59108797A/ja active Granted
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN116462721A (zh) * | 2023-04-18 | 2023-07-21 | 江南大学 | 抗菌性氨基糖苷衍生物 |
| CN116462721B (zh) * | 2023-04-18 | 2024-02-02 | 江南大学 | 抗菌性氨基糖苷衍生物 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0367076B2 (ja) | 1991-10-21 |
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